Влияние бромпроизводного аминоадамантана - ладастена на активность протеинкиназ и фосфорилирование белков в клетках головного мозга и печени крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Салимгареева, Миляуша Хамитовна

• Салимгареева, Миляуша Хамитовна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Салимгареева, Миляуша Хамитовна

Введение.

1. Обзор литературы.

Фармакологические свойства и механизмы действия бромпроизводного ами-ноадамантана - ладастена

1.1. Общие сведения о препарате.

1.2. Фармакологические свойства ладастена.

1.2.1. Иммуностимулирующие свойства.

1.2.2. Актопротекторные свойства.

1.2.3. Психостимулирующие свойства.

1.2.4. Другие фармакологические активности ладастена.

1.3. Внутриклеточные системы сигналинга.

1.3.1. Фосфорилирование-дефосфорилирование белков.

1.3.2. цАМФ-зависимые протеинкиназы.

1.3.3. Са2+-фосфолипидзависимые протеинкиназы.

1.3.4. Са2+-кальмодулинзависимые протеинкиназы.

1.3.5. Механизмы Са2+-сигнализации в клетках.

1.3.6. Митоген-активируемые протеинкиназные каскады.

2. Объекты и методы исследования

2.1. Объект исследований.

2.2. Выделение белков цитоплазмы.

2.3. Выделение белков мембраны.

2.4. Выделение лимфоцитов крови.

2.5. Приготовление тотального клеточного лизата для иммуноблоттинга.

2.6. Фосфорилирование белков in vivo.

2.7. Определение активности протеинкиназ.

2.8. Электрофорез белков.

2.9. Определение Са2+-АТФазы.

2.10. Иммуноблоттинг.

2.11. Статистический анализ результатов исследований.

2.12. Реактивы и материалы.

3. Результаты и их обсуждение.

Влияние ладастена на активность протеинкиназ и фосфорилирование белков

3.1. Фосфорилирование белков in vivo.

3.2. Влияние ладастена на активность цАМФ-зависимых протеинкиназ в клетках головного мозга и печени крыс.

3.3. Влияние ладастена на активность Са -фосфолипидзависимых протеин-киназ в клетках головного мозга и печени крыс.

3.4. Влияние ладастена на активность Са /кальмодулинзависимых протеинкиназ II в клетках стриатума и гипоталамуса головного мозга крыс.

3.5. Влияние ладастена на активность митоген-активируемых киназ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние бромпроизводного аминоадамантана - ладастена на активность протеинкиназ и фосфорилирование белков в клетках головного мозга и печени крыс»

Актуальность темы. Фармакологические средства, созданные на основе адамантана, используются в клинической практике с середины 60-х годов, и с тех пор интерес фармакологов к лекарственным препаратам производным аминоадамантана, не снижается. Это связано как с уникальными свойствами самой молекулы адамантана, так и с широким спектром фармакологической активности его производных (Багрий, 1989). К числу фармакологических препаратов, производных адамантана, относятся хорошо известное противовирусное средство ремантадин; противопаркинсонические - ми-дантан, гимантан; иммуномодулирующее средство - кемантан; психостимулятор - адапромин; эффективный при болезни Альцгеймера - мемантин и др. (Davies et al., 1964; Schwab, 1969; Stromberg et al., 1970; Галегов и др:, 1979; Шмарьяни др., 1980; Атрошенко, 1997; Арцимович, Галушина, 1999).

Среди производных адамантана имеются соединения, способные повышать адаптационные возможности организма к действию комплекса экстремальных факторов среды обитания и деятельности - так называемые акто-протекторы. Наиболее активными в этом отношении оказались производные 2-аминоадамантана, в частности, ладастен, содержащий Вг" в фенильном радикале у азота 2-аминоадамантана; адаптоген экстренного типа действия — хлодантан; комбинация бемитила с ладастеном - бромитил (Жирнов, 1991; Кундашев, 1992; Красных, 1995).

Производное 2-аминоадамантана - ладастен (1М-(2-адамантил)-М-п-бромфениламин) разработан в качестве средства фармакологической коррекции изменений функционального состояния организма в условиях действия стрессорных факторов различной природы. Его особенностью является сочетание психостимулирующих и анксиолитических свойств, что, как полагают, обусловлено его регулирующим влиянием на центральные дофамин-, серото-нин- и ГАМК-ергические медиаторные системы (Сергеева, 1993; Девойно, 1993; Морозов и др., 1995, 1999; Лосев и др., 1995). В то же время, большое разнообразие фармакологических эффектов ладастена предполагает разные механизмы их реализации, которые, как известно, сопряжены с активацией определенных внутриклеточных систем сигнальной: трансдукции и/или их взаимодействием. В связи с этим особый интерес представляет изучение функционального состояния протеинкиназ, активируемых различными молекулами-посредниками, в частности, циклическим АМФ, Са и др. С активацией этих систем сопряжены такие фундаментальные клеточные процессы, как пролиферация, дифференциация, иммунный ответ и др. В то же время для более эффективного и безопасного использования фармакологических средств необходимо детальное знание путей их воздействия на клетку, ткань и организм в целом. Следовательно, изучение внутриклеточных систем сигнальной трансдукции, участвующих в; реализации фармакологических эффектов ладастена, позволит понять некоторые молекулярные механизмы его действия.

При выборе органов (мозг, печень), в клетках которых изучали динамику активности протеинкиназ, руководствовались данными о фармакокине-тике и фармакодинамике препарата при однократном его применении (Сергеева, Красных, 1995). Ладастен проявляет избирательную тропность к тканям мозга, через 10 мин после перорального введения коэффициент распределения составляет Кр=2.29±0.1, что свидетельствует о высокой проницаемости препарата через гематоэнцефалический барьер. Также ладастен быстро и в высоких концентрациях проникает в печень, максимальная концентрация наблюдается через 40 мин (Кр=6.5±0.32).

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось выявление основных внутриклеточных сигнальных систем, задействованных в реализации биологических эффектов ладастена.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. выявить влияние ладастена на включение [ Р] in vivo в белки мембран и цитоплазмы клеток головного мозга и гепатоцитов крыс;

2. изучить влияние ладастена на активность цАМФ-зависимых протеинкиназ в сочетании с уровнем фосфорилирования белков в клетках головного мозга и гепатоцитах крыс;

3. исследовать эффект ладастена на активность Са -фосфолипид-зависимых протеинкиназ в клетках головного мозга и гепатоцитах крыс;

4. оценить активность фосфорилированных форм Са /кальмодулин-зависимых протеинкиназ II типа в клетках гипоталамуса и стриатума, а также в клетках мозга в целом под влиянием ладастена;

5. определить уровень экспрессии митоген-активируемых киназ (ERK1/ERK2) и их активность в клетках головного мозга крыс и культуре клеток Т-лимфоцитов крови человека под действием ладастена.

Научная новизна работы. Впервые показано участие цАМФ-, Са -фосфолипид-, Са -кальмодулинзависимых протеинкиназ II, МАП—киназ (ERK1/2 и pERKl/2) в реализации биологического действия ладастена. Выявлена основная роль Са2+-активируемых систем сигнальной трансдукции в этом процессе. Впервые обнаружена дифференциальная активация Са /кальмодулинзависимых протеинкиназ II в клетках стриатума и гипоталамуса через разные промежутки времени. Впервые экспериментально показано, что комитогенный эффект ладастена в культуре Т-лимфоцитов сопряжен с активацией конечного эффектора МАП-киназного каскада ERK2.

Практическая значимость работы. Полученные результаты вносят вклад в познание отдельных молекулярных механизмов действия фармакологических препаратов аминоадамантанового ряда, в частности ладастена, и могут использоваться для разработки новых фармакологических модуляторов отдельных этапов сигналинга. Результаты работы могут быть использованы также в лекционном материале при чтении курсов по биохимии и фармакологии.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на 2-ом Съезде Российского Научного Общества Фармакологов (Москва, 2003); 7-ой

Пущинской школе-конференции молодых ученых (Пущино, 2003); Международной конференции "Рецепция и внутриклеточная сигнализация" (Пущино, 2003); Научно-практической конференции "Проблемы создания новых лекарственных средств" (Уфа, 2003); FEBS Special Meeting 2003 on Signal Transduction (Belgium, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования; главы, посвященной результатам собственных исследований, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 1 таблицей и 29 рисунками. Библиографический указатель включает 69 отечественных и 107 зарубежных источников литературы.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Салимгареева, Миляуша Хамитовна

ВЫВОДЫ

1. Впервые выявлено, что реализация биологических эффектов

Л I ладастена на начальных этапах действия связана преимущественно с Са -зависимыми системами внутриклеточного сигналинга, что проявляется в увеличении активности ПКС более чем в 2 раза с последующим включением механизмов, нормализующих уровень Са2+. л I

2. Показано, что увеличение внутриклеточной концентрации Са связано как с высвобождением их из кальциесом, так и с активацией

Л I мембранных Са -каналов L-типа, ингибируемых нифедипином.

3. Выявлено, что внутрижелудочное введение ладастена способствует дифференциальной активации Са /кальмодулинзависимой протеинкиназы II в разных структурах головного мозга крыс: в клетках стриатума через 0.5 ч, а в клетках гипоталамуса через 2 ч после введения препарата.

4. Впервые экспериментально показаны индуцированные ладастеном изменения цАМФ-зависимой протеинкиназной активности в растворимой фракции белков клеток головного мозга и печени крыс на начальных этапах действия препарата.

5. Выявлено, что однократное введение ладастена ингибирует экспрессию МАП-киназ ERK1/ERK2 в клетках головного мозга крыс и снижает содержание их фосфорилированных форм через 1.5 ч.

6. Показано, что ладастен в концентрации 0.1 (хМ при опосредованной через Т-клеточный рецептор стимуляции Т-лимфоцитов увеличивает содержание фосфорилированной формы ERK2 киназы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученный нами экспериментальный материал свидетельствует о том, что фармакологическое действие ладастена на клетку сопряжено с активацией различных сигнальных систем, что вероятно, закономерно, учитывая достаточно широкий спектр его фармакологической активности. В то же время, доминирующими являются пути, зависящие от внутриклеточной концентрации ионов; кальция. Так, однократное - воздействие ладастена уже через 0.5 ч приводит к существенному увеличению активности одной из Са -зависимых киназ - протеинкиназы С. Ее активация, как известно, происходит I. только при достаточно высокой концентрации Са (Крутецкая и др., 2001). Поэтому можно предположить, что наиболее ранним и, возможно, первичным событием действия ладастена на клетку является активация механизмов, обеспечивающих увеличение внутриклеточной концентрации I.

Са . Естественно возникает вопрос о том, как ладастен способствует притоку Са в клетку? В литературе описано множество механизмов, I. обеспечивающих достаточно быстрое увеличение Са в клетке (Крутецкая и др., 2001). Одним; из них, возможно, задействованных и при введении ладастена, является активация потенциалзависимых мембранных ионных каналов, в частности, кальциевых каналов; Ингибиторный анализ показал снижение активности протеинкиназы С в клетках головного мозга при одновременном введении ладастена и нифедипина, селективного блокатора быстроактивируемых кальциевых каналов L-типа. Результаты этих экспериментов свидетельствуют о том, что ладастен действительно оказывает влияние на функциональное состояние мембранных кальциевых каналов.

Подтверждением этому, на наш взгляд, очень важному выводу, служат следующие обстоятельства: во-первых, это результаты наших экспериментов с использованием радиоактивно меченого ортофосфата in vivo. Нами показано, что при однократном введении ладастена происходит более интенсивное включение радиоактивного фосфора в мембранные белки, чем в растворимые белки цитоплазмы. Оно более чем в пять раз превышает сходные показатели в белках, выделенных из контрольных животных. Во-вторых, в качестве одного из механизмов активации мембранных кальциевых каналов можно рассматривать селективное фосфорилирование одной из их субъединиц протеинкиназой А. Как показывают наши исследования динамики активности протеинкиназы А под действием ладастена, регистрируемое изменение ее активности отмечается на; начальных этапах действия препарата, что, возможно, также имеет отношение к первичным механизмам действия исследуемого нами препарата. В-третьих, убедительным доказательством влияния ладастена на системы, обеспечивающие интенсивный приток Са в клетку является заметная

Л I Л I активация основной Са -транспортирующей молекулы — Са -АТФазы. Как показывают наши эксперименты, в зависимости от исследованных органов под действием ладастена активность Са2+-АТФазы увеличивается в 3-8 раз, по сравнению с контролем. Причем, этот эффект наблюдается в двух временных интервалах, в первые 0.5 ч и через 8-12 ч после введения препарата с небольшими осцилляциями. Надо отметить, что регистрацию активности Са2+-АТФазы мы начали только через 0.5 ч после действия препарата, что фактически совпадает с пиковыми значениями активности ПКС. Видимо, ее активация происходит значительно раньше, что будет предметом наших дальнейших исследований. Как известно, диффузия Са2+ из межклеточного пространства в клетку, кроме рецептор-ионных каналов, может обеспечиваться и рецепторами отдельных; аминокислот, в: частности, NMDA-рецепторами. В литературе достаточно много сведений о влиянии различных ксенобиотиков на функциональное состояние данного рецептора, в то же время практически отсутствуют данные о влиянии на них фармакологических препаратов со спектром действия, присущего ладастену. Поэтому этот вопрос также должен быть предметом пристального внимания.

Результаты наших исследований4 показывают, что.и увеличении л I внутриклеточной концентрации Са под действием ладастена, вероятно, значительная роль принадлежит и депонированному в кальциесомах Са . Об этом свидетельствуют данные об ингибировании активности протеинкиназы С под действием циннаризина - блокатора экзоцитоза Са из кальциесом ЭР. Не исключено, что механизм действия ладастена связан и с использованием г митохондриального резерва Са2+, но по ряду технических причин этот вопрос нами не исследовался.

Таким образом, изложенный выше материал свидетельствует о том, что одним из первичных механизмов действия ладастена на клетку является включение: множественных систем, обеспечивающих резкое увеличение л I внутриклеточной концентрации Са в ограниченном интервале времени. Можно предположить, что реализация фармакологических эффектов ладастена связана, в первую очередь, с активацией Са2+-зависимых протеинкиназ, в частности, протеинкиназы С и кальмодулин-зависимой протеинкиназы. Что касается последней, то чрезвычайно интересным, на наш взгляд, является дифференциальная во времени ее активация в клетках разных структур мозга, а именно, стриатума и гипоталамуса. Причем, резкое увеличение активности CaMKII наблюдается уже через 0.5 ч после введения препарата. Не исключено, что наблюдаемый региональный эффект сопряжен с необходимостью усиления синтеза нейромедиаторов, в частности дофамина. В качестве одного из механизмов нами предположена следующая последовательность процессов. Поскольку ладастен повышает л I внутриклеточную концентрацию Са , то при определенном пороговом их значении, он может индуцировать экзоцитоз нейромедиатора из пресинаптических терминалей в синаптическую щель. Часть нейромедиатора, связавшись со специфическими рецепторами на постсинаптической мембране, будет способствовать стимуляции передачи нервных импульсов, активируя центральную нервную систему, а часть, связавшись со специфическими транспортными белками, пополнит везикулярный пул нейромедиатора. Особенностью действия ладастена является угнетение обратного захвата нейромедиатора, > что, несомненно, приводит к его дефициту в пресинаптических везикулах. Следовательно, необходим ресинтез нейромедиатора, и, вероятно, этот процесс сопряжен с активацией СаМКП, которые: селективно фосфорилируя транскрипционные факторы, усиливают экспрессию генов ферментов, участвующих в биосинтезе катехоламинов. Справедливость данного предположения подтверждается тем, что ладастен действительно через 1-1.5 ч после введения животным усиливает экспрессию ключевого фермента биосинтеза катехоламинов — тирозингидроксилазы в клетках головного мозга (Ю. В. Вахитова, неопубликованные данные). Важно также подчеркнуть, что последовательность активации СаМКН и дофаминпозитивных нейронов в клетках стриатума и гипоталамуса в целом не противоречит имеющимся в литературе данным, и в первой главе отмечалось, что после введения ладастена; снижение концентрации нейромедиатора в первую очередь наблюдается в клетках стриатума.

Особого внимания заслуживает выяснение механизма усиления экспрессии гена тирозингидроксилазы в клетках головного мозга под действием ладастена. Следует отметить, что структура данного гена и регулирующих его активность нуклеотидных последовательностей изучена достаточно подробно. Примечательно, что в 5-прилегающей области гена тирозингидроксилазы идентифицированы последовательности, специфически связывающиеся с транскрипционными факторами, экспрессия которых усиливается при активации протеинкиназы A (CREB), протеинкиназы С (SP1), митоген-активируемых киназ (АР-1) и др. К сожалению, полученного нами на данный момент экспериментального материала недостаточно для однозначной интерпретации взаимосвязи между активацией протеинкиназ и уровнем; экспрессии гена тирозингидроксилазы при однократном воздействии ладастена. В то же время, можно предположить, что к изменению экспрессионного статуса гена тирозингидроксилазы под действием исследуемого нами препарата причастны как цАМФ-, так и Са2+-зависимые протеинкиназы. В литературе достаточно много примеров, описывающих взаимовлияние (как ингибирование, так и усиление) протеинкиназ, активируемых через G-белки. В последнем случае разные протеинкиназы могут фосфорилировать один и тот же белок, но по различающимся по локализации сериновым, треониновым или тирозиновым остаткам. Известно, что множественность фосфорилированных сайтов определяет прочность взаимодействия со специфическими нуклеотидными последовательностями в промоторной области и уровень экспрессии того или иного гена. По-видимому, взаимосвязь разных путей передачи сигнала обусловлена необходимостью включения целой совокупности клеточных реакций в ответ на внешние воздействия, в данном случае ладастена, что требует их комплексной регуляции.

Примером множественной регуляции являются и исследованные нами пути передачи сигналов, т.е. активность протеинкиназ А, С и МАП-киназ (ERK1/ERK2). Дело в том, что стимуляция активности протеинкиназы С может активировать и Ras-зависимый МАП-киназный каскад, конечными киназами которого являются ERK1/ERK2, путем ингибирования Gap-белка. Активация ERK1/ERK2 киназ в конечном счете определяет функциональное состояние онкогена c-fos, который в комплексе с продуктом гена c-jun, формирует гетеродимер АР-1, транскрипционный фактор, имеющий сайты связывания в регуляторной области многих генов, в частности, упомянутого выше гена тирозингидроксилазы, генов циклинов и др. Однако, активность гена c-fos определяется функциональным состоянием не только МАП-киназ, но и других протеинкиназ, в частности, протеинкиназ А и С. Анализ имеющихся в литературе механизмов активации гена c-fos показывают взаимодействие ПКА и ПКС-зависимых путей, чаще взаимоподавляющего действия этих путей на разных этапах передачи сигнала. Известно, что одним из компонентов ПКС-пути являются Gj-белки. Их ингибирование понижает активность фосфолипазы С. В то же время они служат антагонистами Gs-белков, активирующих аденилатциклазу (Кухарь и др., 1992). Следовательно, стимуляция ПКС-пути, включающего Gj-белки, приведет к подавлению цАМФ-зависимого пути. С другой стороны, обработка клеток ксенобиотиками, повышающими уровень цАМФ, блокирует распад фосфотидилинозитидов. Кроме того, фосфорилирование каталитического домена белка Raf-1 протеинкиназой А подавляет его активность и препятствует его фосфорилированию протеинкиназой С или тирозинкиназой Lck (Rhee et al., 1989; Hafner et al., 1994). Вероятно, цАМФ-зависимые факторы, препятствуют также и взаимодействию белков Ras и Raf (Cook, MeCormick, 1993). Несмотря на столь сложное взаимодействие, на1 уровне конечной мишени, т.е гена c-fos, их действие носит однонаправленный, активирующий характер.

Результаты наших исследований показали, что ладастен в клетках головного мозга ингибирует как экспрессию, так и; содержание активированных форм МАП-киназ — ERK1/ERK2, по крайней мере, в первые часы действия. Эти данные позволяют придти по крайней мере к двум существенным; выводам: во-первых, об отсутствии у ладастена эффекта, стимулирующего синтез ростовых факторов; во-вторых, о его митогенной активности. В то же время, в культивируемых клетках Т-лимфоцитов выявлена комитогенная его активность (Вахитова и др., 2002). Наши исследования показали, что она может быть связана с повышением активности МАП-киназы ERK2 (но не ERK1) в культивируемых клетках.

Таким образом, изложенный выше материал свидетельствует о том, что исследование отдельных систем сигнальной трансдукции в клетках разных органов и тканей дает возможность уточнить спектр и обосновать фармакологической активности лечебных препаратов.

90

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Салимгареева, Миляуша Хамитовна, 2004 год

1. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций.-М.: Наука, 1994.- 228 с.

2. Кухарь В.П., Луйк А.И., Могилевич С.Е. Химия биорегуляторных процессов.- Киев, Наукова думка, 1992.-368 с.

3. Альберте Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберте К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки.- М.: Мир, 1994.- Т. 2.- 539 с.

4. Априкян А.Г., Нестерова М.В., Глухов А.И., Северин Е.С. Связывание холофермента и субъединиц цАМФ—зависимой протеинкиназы с ядрами // Биохимия.- 1987.-Т. 52, №8.- С. 1300-1306.

5. Арцимович Н.Г., Галушина Е.С., Фадеева Т.А. Адамантаны лекарства XXI века // International J. on Immunorehabilitation - 2000.- V. 2, №1- P. 5460.

6. Арцимович Н.Г., Галушина T.C. Синдром хронической усталости.-Краснодар.- 1999.- 258 с.

7. Атрошенко О.Н. Поиск фармакологических корректоров работоспособности в постгипоксический период в ряду производных 3-оксипиридина// Дисс. .канд. биол. наук.- М 1997.

8. Багрий- Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение.- М.: Наука, 1989.-264 с.

9. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф., Лосев С.С., Смирнов А.В. Фармакологическая коррекция утомления // М.: Медицина 1984 - 203 с.

10. Бойко С.С., Жердев В.П., Кисляк Н.А. Использование метода газожидкостной хроматографии для изучения фармакокинетики иметаболизма производных адамантана // Хим.-фарм. журн.- 1991- Т. 25, №1- С. 57-59.

11. Вахитова Ю.В., Сибиряк С.В., Курчатова Н.Н., Середенин С.Б. Влияние ладастена на пролиферативную активность и апоптоз Т-лимфоцитов периферической крови // Эксперим. и клинич. фармакология.-2002.- №6 С. 49-52.

12. Галегов Г.А., Пушкарская H.JL, Леонтьева Н.А. Ремантадин как ингибитор репродукции вируса гриппа // Вопросы вирусологии.- 1979.-№3.- С. 306-308.

13. Галушина Т.С., Фадеева Т.А., Арцимович Н.Г. Исследование роли нейротропного препарата бромантана в регуляции гуморального иммунитета // Иммунология.- 1996.- №4.- С. 28-30.

14. Галушина Т.С., Фадеева Т.А., Арцимович Н.Г. Исследование роли нейротропного препарата бромантана в регуляции гуморального иммунитета//Иммунология 1996.- №4 — С. 31—45.

15. Галушина Т.С., Фадеева Т.А., Арцимович Н.Г. Экспериментальная оценка роли нового нейротропного препарата бромантана в регуляции клеточного иммунитета // Иммунология. — 1996.- №4 — С. 28-30.

16. Ганелина Л.Ш. цАМФ-зависимое фосфорилирование белков и его регуляторная роль в клетке // Цитология 1985.- Т. 28, №8 - С. 851-864.

17. Гусев Н.Б. Внутриклеточные Са-связывающие белки: Классификация и структура. Структура и механизм функционирования // Соросовский образовательный журнал 1998.- №5- С. 2-16.

18. Гусев Н.Б. Протеинкиназы: строение, классификация, свойства и биологическая роль // Соросовский образовательный журнал.- 2000 Т.б, №12.- С. 4-12.

19. Дзгоев G.E., Иванова Л.Н., Фосфорилирование белков папиллярной зоны почки эндогенными цАМФ-зависимыми протеинкиназами // Биохимия.- 1990.- Т. 55, №5.- С. 814-821.

20. Долгачева Л.П, Абжалелов Б.Б., Баумуратов А.С., Зинченко В.П., Бронников Г.Е. Аденилатциклазный путь участвует в регуляции внутриклеточного уровня Са2+ в преадипоцитах бурого жира // Цитология.- 2002 Т.44, №1- С. 56-60.

21. Ефимова Л.П. Влияние фармакологических средств корректоров качества операторской деятельности на сердечно-сосудистую и симпатоадреналовую системы //Дисс. .канд. биол. наук.- М - 1990.

22. Жирнов Е.Н. Новая комплексная методика оценки действия лекарственных средств на психофизиологическое состояние и качество деятельности операторов // Дисс.канд. мед. наук.- М., 1991.— 194 с.

23. Золотов Н.Н., Сергеева С.А., Лосев С.С. Определение антирадикальной активности лекарственных препаратов производных адамантана // Тез. докл. УГ конф. «Биоантиоксидант» - М - 1993- Т. Г.— G. 20-21.

24. Иежица И.Н., Бугаева Л.И., Спасов А.А., Морозов И.С. Влияние бромантана на неврологический статус крыс при двухмесячном введении // Экспер. и клин, фармакол 2000-Т. 63, №5 - С. 13-17.

25. Ильенко В.И., Прозорова И.Н., Киселева И.В., Ветласенин А.В. Механизм защитного действия ремантадина в организме // Ремантадин и: другие ингибиторы вирусов —Рига: Зинатне, 1982.- С. 144—153.

26. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия.-2000.- Т. 65, №1.-С. 5-33.

27. Костюк П.Г. Кальций и клеточная возбудимость.- М.- 1986- 255 с.

28. Коэн Ф. Регуляция ферментативной активности.-М.: Мир, 1986—144 с.

29. Крапивин С.В., Сергеева С.А., Морозов И.С. Количественный фармакоэлетроэнцефалографический анализ действия бромантана // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1993.- №11.- С. 515-518.

30. Красных Л.М. Фармакокинетика актопротекторов — производных адамантана//Дисс. . канд. биол. наук.-М., 1995 164 с.1. Л I

31. Крутецкая З.И., Лебедев О.Е. Механизмы Са сигнализации в клетках // Цитология.- 2001.- Т.43, №1.- С. 5-32.

32. Крутецкая: З.И., Лебедев О.Е., Курил ова Л.С. Механизмы внутриклеточной сигнализации.- СПб., 2003.- 208 с.

33. Кудрин B.C., Сергеева С.А., Красных Л.М., Мирошниченко И.И., Грехова Т.В., Гайнетдинов P.P. Влияние бромантана на дофамин- и серотонинергические системы мозга крыс // Эксперим., и клинич. фармакология.- 1995.- №4 С. 8-11.

34. Кундашев У.К. Фармакологическая коррекция работоспособности человека в условиях вертикальных перемещений из среднегорья в высокогорье // Дисс. . канд. мед. наук -М.—1992:- 156 с.

35. Морозов И.С., Клейменова Н.Н. Влияние бромантана на физическую работоспособность лабораторных животных // Эксперим. и клинич. фармакология. -1998.- №6,— С. 51-53.

36. Морозов И.С., Климова Н.В., Сергеева С.А., Иванова И.А., Барчуков

37. B.Г., Ковалев Г.И., Пятин Б.М., Авдюнина Н.И. Производные адамантана, повышающие устойчивость организма к экстремальным воздействиям // Вестник АМН.- 1999.- №3.- С. 28-32.

38. Морозов И.С., Пухова Г.С., Авдулов Н.А., Сергеева С.А., Спасов А.А, Иежица И.Н. Механизмы нейротропного действия бромантана // Эксперим. и клинич. фармакология.- 1999.- №1- С. 11—14.

39. Мышкин В.А., Сергеева С.А., Алехин Е.К. Влияние актопротекторов на перекисное окисление липидов в мозге при отравлении крыс карбофосом. // IV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» М.: 1997 — С. 278.

40. Нестерова М.И., Барбашев С.Ф., Арипжанов А.А., Абдукаримов А., Северин Е.С. Транслокация в ядро и влияние цАМФ — зависимой протеинкиназы на процесс транскрипции // Биохимия 1980 - Т. 45, №6—1. C. 979-991.

41. Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза (под ред. Шевченко Ю.Л.) М.: ГЭОТАР- МЕД, 2004.- 222 с.

42. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса Новосибирск, 1983231 с.

43. Потехина Е.С., Надеждина Е.С. Митоген-активируемые протеинкиназные каскады и участие в них Ste-подобных протеинкиназ // Успехи биологической химии.- 2002 Т. 42 - С. 235-256.

44. Саевец А.Н. Иммунофармакологический профиль некоторых стимуляторов центральной нервной системы // Дис. . канд. биол. наук — М.- 1990.

45. Северин Е.С., Кочеткова М.Н. Роль фосфорилирования в регуляции клеточной активности.- М.: Наука, 1985.- 286с.

46. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ.- М.- Волгоград, 1999 638 с.

47. Сергеева С. А., Красных Л.М. Кинетика распределения бромантана по органам и тканям крыс при однократном введении // Хим-фарм. журн-1995.-№4.-С. 27-29.

48. Сергеева С. А. Механизмы действия производных адамантана, обладающих защитными эффектами в экстремальных условиях // Дисс. .докт. биол. наук М., 1993.

49. Скулачев В.П. Соотношение окисления и фосфорилирования в дыхательной цепи.- М.:Изд-во АН СССР, 1962.- 156 с.

50. Сытина Л.И. Фармакологическая коррекция эмоционального стресса в условиях высокогорной гипоксии // Дисс. . канд. мед. наук М.- 1990.190 с.

51. Тарчевский И.А. Сигнальные системы клеток растений.- М.: Наука, 2002.- 294с.

52. Ткачук В.А. Мембранные рецепторы и внутриклеточный кальций // Соросовский образовательный журнал.- 2001.- Т. 7, №1,- С. 10-15.

53. Ульмасов Х.А., Нестерова М.В., Северин E.G. Автофосфорилирование цАМФ-зависимой протеинкиназы из мозга свиньи // Биохимия.— 1980 —Т. 45; №4.-С. 661-668.

54. Ульмасов Х.А., Нестерова М.В., Северин Е.С. цАМФ-зависимая протеинкиназа из мозга свиньи: субъединичная сруктура, механизм автофосфорилирования: и диссоциации на субъединицы под действием цАМФ // Биохимия 1980.- Т. 45, №5.- С. 835-844.

55. Фадеева Т.А., Галушина Т.С., Арцимович Н.Г. Роль бромантана в регуляции иммунитета // Тез. докл. VII конф. «Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений» — Волгоград, 1995.-С. 24-25.

56. Халимов А.Р., Насыров Х.М., Сергеева С.А. Влияние бромантана на уровень кортизола и инсулина в сыворотке крови крыс // Здравоохранение Башкортостана 1997.-№3- С. 7-10.

57. Хамидова Т.В., Бугаева Л.И., Морозов И.С., Спасов А.А. Влияние бромантана при курсовом введении на репродуктивную функцию крыс II Экспер. и клин, фармакол.- 2000.- Т. 63^ №3.- С. 36-39.

58. Хамидова Т.В., Бугаева Л.И., Морозов И.С., Спасов А.А. Влияние бромантана при курсовом введении на репродуктивную функцию крыс // Экспер. и клин, фармакол 2000 - Т. 63, №3 - С. 36-39.

59. Ходоров Б.И. Общая физиология возбудимых мембран.- М., 1975 — 406 с.

60. Хухо Ф. Нейрохимия: основы и принципы.- М.: Мир, 1990.- 384 с.

61. Шмарьян М:И:, Климова Н.В., Лаврова Л.Н:, Вихляев Ю.И, Морозов И.С. Оксипроизводные адамантила, обладающие антикаталептической; активностью // Авторское свидетельство № 731714. Бюлл. открытия. Изобретения.- 1980.- Т.5, №58.

62. Элиот Б., Надь 3., Набхольц М.В кн. Методы исследований в иммунологии (под ред. Лефковитса И., Перниса Б.)- М.: Мир, 1981,— С. 300-319.

63. Юдаев Н.А., Афиногенова С.А., Покровский Б.В., Протасова Т.Н. Циклические нуклеотиды // Успехи современной биологии — 1975.- Т. 80, №3.- С. 254-261.

64. Allibritton N.L., Oancea Е., Kuhn М.А. Meyer Т. Source of nuclear calcium signals // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994.- V. 91.- P. 12 458-12 462.

65. Atkins C.M., You M., Groome N.P., Sweatt D.J. Regulation of myelin basic protein phosphorylation by mitogen-activated protein kinase during increased action potential firing in the hippocampus // J. Neurochem.-1999.- V. 73.- P. 1090-1097.

66. Babcock D.F.,Hille B. Mitochondrial oversightof cellular Ca2+ signaling // Curr. Opin. Neurobiol 1998.-V. 8-P. 394-404.

67. Basu A. The potential of protein kinase С as a target for anticancer treatment // Pharmac. Ther.- 1993.- V. 59.- P. 257-280.

68. Beavo J.A., Mumby M.C. Cyclic AMP-dependent protein phosphorilation // Handbook of Experimental Pharmacology 1982 - V. 581- P. 363-392.

69. Berridge M.J. Capacitative calcium entry // Biochem. J.- 1995.- V.312.- P. 1-11.

70. Berridge M.J. Inositol trisphosphate and calcium signaling // Nature.- 1993. -V.361.- P. 315-325.

71. Berridge M.J., Bootman M.D., Lipp P. Calcium a life and death signal // Nature.- 1998.- V. 395.- P. 645-648.

72. Bloom F.E., Veda Т., Battenberg E., Greengard P. Immynocytochemical localization in synapses of protein and endogenous substrate for protein kinase in mammalian // Proc. Natl. Acad. Sci.- 1979.- V. 76.- P. 5982-5986.

73. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the guantitation of microgram guantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Anal. Biochem.- 1976.- V. 72, №1, 2.- P. 248-254.

74. Brindle P. Protein kinase A dependent activator in transcription factor CREB reveals new roles for CREM repressors // Nature.- 1993.- V. 364.- P. 821-824.

75. Brunet A., Brondello J.M., L'Allemain G., Lenormand P., McKenzie F., Pagus G., Pouyssegur J. MAP kinase module: role in the control of cell proliferation // C. R. Seances Soc. Biol. Fil.- 1995.- Vol. 189.- P. 43-57.

76. Buxton I.L.O., Brunton L.L. Compartments of cyclic AMP and protein kinase in mammalian cardiomyocites // J. Biol. Chem- 1983 V. 258 - P. 10 223-10 239.

77. Chawla S. Regulation of gene expression by Ca2+ signals in neuronal cells // European Journol of Pharmacology.- 2002.- Vol. 447- P. 131-140.

78. Chawla S. Regulation of gene expression by Ca2+ signals in neuronal cells // European J. of Pharmacology.- 2002-V. 447.- P. 131-140.

79. Cheifetz S., Moscarello M.A. Effect of bovine basic protein charge microheterogeneity on protein-induced aggregation of unilamellar vesicles contaning a mixture of acidic and neutral phospholipids // Biochemistry.-1985.-V. 24.-P. 1909-1914.

80. Chen R.H., Sarnecki C., Blenis J. Nuclear localization and regulation of erk- and rsk- encoded protein kinase // Mol. Cell. Biol 1992.- №12 - P. 915927.

81. Chiariello M., Gomez E., Gutkind J.S. Regulation of cyclin-dependent kinase (Cdk 2) Thr-160 phosphorylation and activity by mitogen-activated protein kinase in late Gi phase // Biochem. J 2000 - V. 349 - P. 869-876.

82. Choguet D., Sarihou P., Primi D. Cyclic AMP-modulated potassium channels in murine В cells and their precursors // Science.- 1987.- V. 235.- P. 1211-1214.

83. Coghlan V.M., Perrino B.A., Howard M., Langeberg L.K., Hicks J.B., Gallatin W.M., Scott J.D. Association of protein kinase A and protein phosphatase 2B with a common anchoring protein // Science.- 1995.- V. 267-P. 108-111.

84. Cohen P. The role of protein phosphorylation of rabbit skeletal muscle phosphorylase kinase GMP dependent protein kinase // FEBS Lett.- 1980. -V. 119.-P. 301-306.

85. Cook S.J., McCormick F. Inhibition by cAMP of Ras-dependent activation of Raf// Science.- 1993.- V. 262.- P. 1069-1072.

86. Cooper D.M.F., Mons N., Karpen J.W. Adenylyl cyclases and the interaction between calcium and signalling // Nature 1995 — V. 374 - P. 421424.

87. Corbin J.D., Keely S.L. Characterization and regulation of heart adenosine 3',5'-monophosphate-dependent protein kinase isozymes // J. Biol. Chem-1978.-V. 252.-P. 910-918.

88. Corbin J.D., Kelly S.L., Park C.R. cAMP-dependent protein kinase of skiletal: measurement and properties // J. Biol. Chem.- 1977.- V. 244.- P. 7134-7142.

89. Corbin J.D., Kelly S.L., Park C.R. The distriution and dissotiation of cyclicadenosin 3',5'-monophosphat-dependent protein kinase in adipose, cardiac and other tissues // J. Biol. Chem.- 1975.- V. 250.- P. 218-225.

90. Crivici A., Ikura M. Molecular and structural basis of target recognition by calmodulin // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct.- 1995.- V. 24.- P. 85-116.

91. Crooke S.T., Bennet C.F. Mammalian phosphoinositide-specific phosholipase С isoenzymes // Cell calcium 1989 - V. 10 - P. 309-323.

92. Druummond R.M., Mix T.C.H., Tuft R.A., Walsh J.V., Fay F.S. Mitochondrial Ca2+ homeostasis during Ca2+ influx and Ca2+ release in gastric myocytes fromBufo marinus // J.Physiol.- 2000- V. 522.3-P. 375-390.

93. Erlichman J., Rosenfeld R., Rosen O.M. Phosphorylation of cyclic adenosine 3',5-monophosphate-dependent protein kinase from bovine cardiacmuscle // J. Biol: Chem.- 1974.- V. 249.- P. 5000-5003.f) 2+

94. Fagan K.A., Mons N., Cooper L.M.F. Dependence of the Ca -inhibitable adenylyl cyclase of C6 2B glioma cells on capacitative Ca entry // J. Biol. Chem.- 1998.- V. 273.- P. 9297-9305.

95. Ferreira M.C.D.J., Helies Toussaint C., Imbert - Teboul M., Bailly C.,2+

96. Verbavartz J. M., Bellanger A. — C., Chabardes D. Co - expression of a Ca -inhibitable adenylyl cyclase and of a Ca2+-sensing receptor in the cortical thick asending limb cell of the rat kidney // J. Biol. Chem- 1998 - V. 273.- P. 15 192-15 202.

97. Flokhart D.A., Corbin J.D. Regulatory mechanisme in the control of protein kinases // CRC Crit. Rev. Biochem.- 1982 V.12 - P. 133-186.

98. Geahlen R.L., Carmihael D.F., Hashimoto E., Krebs E.G. Phosphorilation of cAMP dependent protein kinases subunit // Adv. Enzyme Regul.- 1982.- V. 20.- P. 195-208.

99. Gerasimenko O.V., Gerasimenko J.V., Tepikin A.V., Petersen O.H. Calcium transport patways in the nucleus // Pflugers Arch 1996 - V. 432 - P. 1-6.

100. Gonzalez G.A. Characterization of motifs which are critical for activity of the cyclic AMP responsive transcription factor CREB // Mol. Cell. Biol.- 1991.-V. 11.- P. 1306-1312.

101. Greengard P. Phosphorylated proteins as physiological effectors // Science.— 1977.-V. 199.-P. 146-152.

102. Gunter Т.Е., Gunter K.K., Sheu S. S., Gavin C.E. Mitochondrial calcium transport: physiological and pathological relevance // Am. J. Physiol - 1994. -V. 267.-P. 313-339.

103. Hafner S., Adler H.S., Mishak H., Janosch P., Heidecker G., Wolfman A., Pippig S., Lohse M., Ueffing M., Kolch W. Mechanism of inhibition of Raf-1 by protein kinase A // Molecular and Cellular Biology.- 1994.- V. 14.- P. 66966703.

104. Hepler P.K, Wayne R.O. Calcium and plant development // Ann. Rev. Plant. Physiol.- 1985.- V. 36.- P. 397-439.

105. Hille В. Ion channels of excitable membranes // 3rd Edition. Sinauer Associates Inc., Sunderland, USA.-2001 P. 725 .

106. Hille B. Ionic channels of excitable membranes // 2nd Edition. Sinauer Associates Inc., Sunderland, USA.- 1992-P. 607.

107. Hofman F., Beavo J.A., Bechtel P.J., Krebs F.G. Comparison of adenosine 3',5' dependent protein kinases from rabbit skeletal and bovine heart muscle // J. Biol. Chem.- 1975.-V. 250, № 22.-P. 7795-7801.

108. Jain M.K., Yen-Min W.N., Morgan Т.К. Phase transmission in a lipid belaied membrane. II Influence of adamantane derivatives // Chem. Phys. Lipids.- 1976.- V. 1.- P. 71-78.

109. Jayasree S.N., DaFoneseca C.J., Tjernberg A., Darnell J., Brian T. Reguirment of Ca and CaMKII for Statl Ser-727 phosphorylation in response to IFN-y // PNAS- V. 99, №9.- P. 5971-5976.

110. Kalab P., Kubiak J.Z., Verlhac M.H., Colledge W.H., Maro B. Activation of p90rsk during meiotic maturation and first mitosis in mouse oocytes and eggs: MAP kinase- independent and -dependent activation // Development.- 1996.-Vol. 122.-P. 1957-1964.

111. Kawasaki H., Kretsinger R. Protein Profile. Calcium-binding Proteins.-1994.- V. 261.- P. 2638-2644.

112. Keenan S.M., Bellone C., Baldassare J.J. Cyclin-dependent kinase 2 nucleocytoplasmic translocation is regulated by extracellular regulated kinase // J. Biol. Chem.- 2001.- V. 276.- P. 22 404-22 409.

113. Kerlavage A.R., Taylor S.S. site-specific cyclic nucleotide binding and dissociated of the holoenzyme of cAMP-dependent protein kinases // J. Biol. Chem.- 1982.- V. 253.-P. 1744-1754.

114. Kikkawa U., Minakuchi R., Takoi Y., Nishizuka Y. Calcium activated phospholipid dependent protein kinase (Protein kinase C) from rat brain // Methods Enzymology.- 1983.- V. 99.- P. 288-289.

115. Komalavilas P., Lincoln T.N. Phosphorylation of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor by cyclic GMP-dependent protein kinase // J. Biol. Chem.- 1994.-V. 269.-P. 8701-8707.

116. Komalavilas P., Lincoln T.N. Phosphorylation of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor by cyclic GMP-dependent protein kinase // J. Biol. Chem.- 1996.- V. 271.- P. 21 933-21 938.

117. Kretsinger R. Calmodulin and myosin-light chain kinase: how helices are bent// Science.- 1992.- V. 258.- P. 50-51.

118. Krupinski J., Coussen F., Bakalayr H.A., Tang W.-I., Feistein P.G., Orth K., Slaugter C., Reed R.R., Gilman A.G. Adenylyl cyclase amino acid seguence: possible channel- or transporter-like structure // Science.- 1989.- V. 244 P. 1558-1564.

119. Laemmli U.K. Clevage of structural proteins during the assembly of nead of bacteriophag T4 // Nature.- 1970.- V. 227, №5259.- P. 680-685.

120. Lander H.M., Jacovina A.T., Davis R.J., Tauras J.M. Differential activation of mitogen-activated protein kinase by nitric oxide-related species // J. Biol. Chem.- 1996.- V. 271.- P. 19 705-19 709.

121. Lavoie J.N., L'Allemain G., Brunet A., Muller R., Pouyssegur J. Cyclin D1 expression is regulated positively by the p42/p44 МАРК and negatively by the p38/HOGMAPK pathway // J. Biol. Chem.- 1996.- V. 271.-P. 20 608-20 616.

122. Levitan I.B. Modulation of ion channels by protein phosphorilation and de phosphorilation// Annu. Rev. Physiol.- 1994-V. 56.-P. 193-212.

123. Levitan I.B. Phosphorilation of ion channels // J. Membr. Biol.- 1985 V. 87.-P. 177-190.

124. Liang C.T., Sacrator B. // Biochim. et biophis. acta- 1977 V. 466, №3-p. 434-487.

125. Licata S.C., Pierce C.R. The roles of calcium/calmodulin and Ras/mitogen-activated protein kinases in the development of psichostimulant-induced behavioral sensitization//!. ofNeurochemistry-2003.- V. 85.- P. 14-22.

126. Lohmann S.M., Walter V. Regulation of Cellular and Subcellular Concentrations and Distribution of Cyclic Nucleotide-dependent protein kinases // Adv. in Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Research — 1984-V. 45.-P. 12-18.

127. Maeno H., Reyes R.L., Ueda Т., Rudolph S.A., Greengard P. Autophosphorylation of adenosine 3',5'-monophosphate-dependent protein kinase from bovine brain // Arch. Biochem. Biophys.- 1974.- V. 164.- P. 551559.

128. Maj J. The influence of dopaminergic agents on serotonin neurons // Antipsychot. Drugs. Pharmacodyn. and Pharmacokinet. Pros. Int. Symp. -Stockholm, 1974.-Oxford.- 1976.-P. 235-241.

129. Marshall K. The МАРК cascade // Curr. Opin. Gen. Develop. 1994.- №4.-P. 82-90.

130. Matsuda S., Kawasaki H., Moriguchi Т., Gotoh Y., Nishida E. Activation on protein kinase cascades by osmotic shock // J. Biol. Chem.- 1995.- V. 270.- P. 12 781-12 786.

131. Mayr В., Montminy M. Transcriptional regulation by the phosphorylation-dependent factor CREB // Nature Reviews Molecular Cell Biology.- 2001.- V. 2.- P. 599-609.

132. Mignery G.A., Sudhof T.C. The ligand binding site and transduction mechanism in the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor // EMBO J 1990 - V. 9.-P. 3893-3898.

133. Mochly Rosen D., Khaner H., Lopez J. Identification of intracellular receptor proteins for activated protein kinase С // Proc. Natl. Acad. Sci. USA-1991.-V. 88.-P. 3997-4000.

134. Morgenroth V.H., Hegstrand L.R., Roth R.H., Greengard P. Evidence for involvement of protein kinase in the activation by adenosine 3',5' — monophosphate of brain tyrosine 3 — monooxygenase // J. Biol. Chem — 1975 — V. 250.-P. 1946-1948.

135. Naumov A.P., Kiselyov K.I., Mamin A.G., Kaznacheyeva E.V., Kuryshev Yu.A., Mozhayeva G.N. ATP-operated calcium permeable channels activated via a guanine nucleotide-dependent mechanism in rat macrophages // J. Physiol.- 1995.-V. 486.2.-P. 339-347.

136. Naumov A.P., Kuryshev Yu.A., Kaznacheyeva E.V., Mozhayeva G.N.1. Л I

137. ATP-activated Ca -permeable channels in rat peritoneal macrophages // FEBS Lett.- 1992.- V. 313.- P. 285-287.

138. Nishizuka Y. Protein kinase С and lipid signaling for sustained cellular responses // FASEB J.- 1995.- V. 9.- P. 484-496.

139. Nishizuka Y. Studies and perspectives of protein kinase С // Science.- 1986.-V. 233.- P. 305.

140. Nishizuka Y. The molecular heterogeneity of protein kinase С and its implication for cellular regulation // Nature.- 1988.- V.334 P. 661-665.

141. Nishizuka Y. The role of protein kinase С in cell surfase signal transduction and tumor promotion // Nature.- 1984.- V. 308.- P. 693-698.

142. Ozanne B.W., McGarry L., Spense H.J., transcriptional regulation of cell invasion: AP-1 regulation of a multigenic invasion programme // Eur. J. Cancer.- 2000.- V. 36, №13.- P. 1640-1648.

143. Putney J.W. A model for reseptor regulated calcium entry // Cell Calcium.- 1986.-V. 7.-P. 1-13.

144. Putney J.W. Capacitative calcium entry revisited // Cell Calcium— 1990-V. 11.-P. 611-624.

145. Randall A.D. The molecular basis of voltage-gated Ca2+ chanell diversity: is it time for T?//J. Membrane Biol.- 1998.-V. 161.-P. 207-213.

146. Rangel-Aldao R., Rosen O.M. Dissociation and reassociation of the phosphorylated and non phosphorylated forms of adenosine 3',5'— monophosphate-dependent protein kinase from bovine cardiac muscle // J. Biol. Chem.- 1977.-V. 251.-P. 3375-3380.

147. Rangel-Aldao R., Rosen O.M. Mechanism of self-phosphorylation of 3',5'-monophosphate-dependent protein kinase from bovine cardiac muscle // J. Biol. Chem.- 1979.-V. 251.-P. 7526-7529.

148. Rhee S.G., Sun P.-G., Ruy S.-H., Lee S.Y. Studies of inositol phospholipid-specific phospholipase С // Science.- 1989.- V. 244.- P. 546-550.

149. Ricken S., Leipziger J., Greger R., Nitschke R. Simultaneous measurements of cytosolic and mitochondrial Ca transients in HT29 cells // J. Biol. Chem.— 1998.- V. 273.-P. 34 961-34 969.

150. Ron D., Chen C-H:, Caldwell J., Jamieson L., Orr E., Rosen D.-M. Cloning of an intracellular receptor for protein kinase C: a homolog of the P subunit of G proteins //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994.-V. 91.-P. 839-843.

151. Rubin C.S. Characterization and comparison of membrane — associated and cytosolic cAMP-dependent protein kinases // J. Biol. Chem.- 1979 — V. 254.-P. 12 439-12 449.

152. Rubin C.S., Rangel-Aldao R., Sarcar D., Erlihman J., Flescher N. Characterization and comparison of membrane-associated and cytosolic cAMP-dependent protein kinases // J. Biol. Chem 1979 - V. 254. P. 37973805.

153. Rubin C.S., Rosen O.M. Phosphorylation-dephosphorylation of enzymes // Annu. Rev. Biochem.- 1975. V. 44.- P. 831-887.

154. Sarcar D., Erlichman J., Rubin C.S. Identification of a calmodulin (CaM) binding protein that co-purifies with the regulatory subunit (R II) of braine protein kinases // Fed. Proc 1983.- V. 42- P. 2250.

155. Schwab R.S. Amantadine-HCl (simmetrel) into relation to L-Dopa in thetreatment of Parkinson's disease // Trans. Amer. Neur. Ass.- 1969.- V. 94.- P. 85-90.

156. Sherr C.J., Roberts J.M. Cdk inhibitors: positive and negative regulators of Gi-phase progression//Genes. Develop.- 1999.-№13-P. 1501-1512.

157. Sloboda R.D., Rudolph S.A., Rosenbaum J.L., Greengard P. Cyclic AMP-dependent endogenous phosphorylation of a microtubule-associated protein // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1975.-V. 72, № 1.-P. 177-181.

158. Stromberg U., Svensson Т.Н., Waldeek B. On the mode of action ofamantadine // J. Pharm. Pharmacol.- 1970.- V. 22.- P. 959-962.

159. Supattapone S., Danoff S.K., Theibert A., Joseph S.K., Steiner J., Snyder S.H. Cyclic AMP-dependent phosphorylation of a brain inositol trisphosphate reseptor decreases its release of calcium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1988-V. 85.-P. 8747-8750.

160. Sutherland E., Rail T. Fractional and characterization of a cyclic adenine ribonucleotide formed by tissue particles // J. Biol. Chem.- 1958.-V. 232.- P. 1077-1091.

161. Walsh D.A., Ashby C.D., Gonzales C., Calkins D., Fischer E.H., Krebs E.G. Purification; and characterization of a protein inhibitor of adenosine 3',5'-monophosphate-dependent protein kinase // J. Biol. Chem.- 1971- V. 246.— P. 1977-1985.

162. Walter U., Kanof P., Schulman H., Greengard P. Adenosine 3',5-monophosphate receptor proteins in mammalian brain // J. Biol. Chem.- 1978.-V.253.- P. 6275-6280.

163. Wilkinson M.G., Millar J.B.A. Control of the eukariotic cell cede by MAP kinase signaling pathways // FASEB- 2000.- №14.- P. 2147-2157.