Изучение роли серотонинергического компонента в механизме действия противопаркинсонического препарата гимантана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Зимин, Иван Алексеевич

• Зимин, Иван Алексеевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зимин, Иван Алексеевич

Список используемых сокращений.

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАРКИНСОНИЗМЕ.

2.1.1 Двигательные нарушения.

2.1.1.1 Вовлечённость серотонинергической системы в моторные симптомы и дискинезию, ассоциированную с приёмом левадопа-содержащих препаратов.

2.1.2. Психические нарушения.

2.1.2.1. Вовлечённость серотонинергической системы в развитие депрессии и тревожности.

2.1.2.2. Вовлечённость серотонинергической системы в развитие психозов.

2.1.3. Когнитивные расстройства.

2.1.3.1. Вовлечённость серотонинергической системы в формирование когнитивных нарушений.

2.1.3.2. Вовлечённость серотонинергической системы в гастроинтестинальную функцию организма.

2.2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА.

2.2.1. Этиологические факторы болезни Паркинсона.

2.2.2. Основные патогенетические звенья болезни Паркинсона.

2.2.2.1. Нарушение баланса «дофамин - серотонин» и патогенез паркинсонизма.

2.2.3. Экспериментальные модели паркинсонического синдрома.

2.3. СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА МОЗГА.

2.4. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ НЕЙРОХИМИЯ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА.

2.4.1. Синтез серотонина и его регуляция.

2.4.2. Высвобождение серотонина.

2.4.3. Структурно-функциональная характеристика нейрональных серотониновых рецепторов (5-НТ-Р).

2.4.3.1. 5-НТ-Р 1-ого типа.

2.4.3.2. 5-НТ-Р 2-ого типа.

2.4.3.3. 5-НТ-Р 3-ого типа.

2.4.3.4. 5-НТ-Р 4-ого типа.

2.4.3.5. 5-НТ-Р 5-ого типа.

2.4.3.6. 5-НТ-Р 6-ого типа.

2.4.3.7. 5-НТ-Р 7-ого типа.

2.4.3.8. 5-НТ-Р, регулирующие высвобождение других нейромедиаторов.

2.4.4. Система обратного захвата серотонина и её роль в регуляции серотонинергической трансмиссии. Серотониновый транспортёр (SERT).

2.4.4.1 Локализация и распределение SERT в центральной нервной системе.

2.4.4.2. Молекулярная структура белка SERT.

2.4.4.3. Регуляция SERT.

2.4.4.4. Фармакология SERT.

2.4.5. Катаболизм индоламинов.

2.5. ФАРМАКОТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА.

2.5.1. Нейропротекция.

2.5.2. Симптоматическая терапия.

2.5.3. Производные адамантана.

2.5.3.1. Фармакологические свойства нового противопаркинсонического препарата гимантан.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Материалы.

3.1.1. Животные.

3.1.2. Вещества.

3.2. Методы.

3.2.1. Радиолигандное связывание in vitro и ex vivo.

3.2.2. Синаптосомальный захват [3Н]-ДА и [3Н]-СТ.

3.2.3. Методика Вестерн-блота.

3.2.4. Экспериментальные модели паркинсонического синдрома.

3.2.4.1. МРТР модель паркинсонического синдрома.

3.2.4.2. МРР+ модель паркинсонического синдрома.

3.2.5. Статистическая обработка результатов.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Сравнительное изучение влияния адамантанов на основные группы рецепторов, вовлечённых в этиопатогенез болезни Паркинсона.

4.1.1. Сравнительное изучение влияния гимантана и других производных адамантана на гиппокампальные глутаматные рецепторы NMDA-подтипа, Эз-подтип дофаминовых рецепторов в стриатуме, гиппокампальные 5-нт1а-подтип серотониновых рецепторов и 5-НТ2а-подтип серотониновых рецепторов фронтальной коры крыс in vitro.

4.1.1.1. NMDA-подтип глутаматных рецепторов.

4.1.1.2. Бз-подтип дофаминовых рецепторов.

4.1.1.3. 5-НТ]а-подтип серотониновых рецепторов.

4.1.1.4. 5-НТ2а-подтип серотониновых рецепторов.

4.1.2. Изучение влияния субхронического введения гимантана на характеристики связывания селективных лигандов с рецепторами компетентных структур мозга крыс в норме и при МРР+-индуцированной патологии ex vivo.

4.1.2.1. Di-подтип дофаминовых рецепторов.

4.1.2.1. 5-HTia- и 5-НТ2а-подтипы серотониновых рецепторов.

4.2. Сравнительное изучение влияния адамантанов на обратный захват серотонина и дофамина.

4.2.1. Сравнительное изучение влияния гимантана и других производных адамантана на синаптосомальный захват [3Н]-ДА в стриатуме и [3Н]-СТ фронтальной коры крыс in vitro.

4.2.2. Изучение влияния гимантана на синаптосомальный захват [ Н]-СТ фронтальной коры крыс ex vivo.

4.3. Изучение эффектов адамантанов на уровень белка серотонинового и дофаминового транспортёров, SERT и DAT, в компетентных структурах мозга мышей линии С57В1/6 и культуре клеток.

4.3.1. Изучение эффектов гимантана и амантадина на уровень белка SERT в культуре клеток НТ-22 (in vitro).

4.3.2. Изучение влияние острого введения гимантана на содержание белка SERT в структурах мозга мышей линии С57В1/6 в норме и МРТР-индуцированной модели патологии (ex vivo)

4.3.3. Изучение эффектов острого и субхронического введения гимантана и амантадина на уровень белка DAT в гомогенатах стриатума и фронтальной коры мозга мышей линии С57В1/6 в норме и при МРТР-индуцированной модели патологии (ex vivo)

4.3.4. Изучение влияния острого и субхронического введения гимантана на синаптосомальный захват [ Н]-ДА в стриатуме мышей линии С57В1/6 ex vivo.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение роли серотонинергического компонента в механизме действия противопаркинсонического препарата гимантана»

Актуальность. Болезнь Паркинсона (БП) относится к числу распространённых заболеваний в современном обществе. Как показывают результаты многочисленных эпидемиологических исследований, частота БП неуклонно увеличивается с возрастом. Так, в группе до 65 лет она составляет около 1%, от 65 до 75 лет - 2% и у лиц старше 75 лет встречается с частотой 3-4% (Иллариошкин, 2006; Marion, 2001). Таким образом, в связи с тенденцией к постепенному старению населения актуальность данной проблемы будет постоянно возрастать.

Клинические проявления БП характеризуются тремором, брадикинезией, мышечной ригидностью, а также аффективными расстройствами (депрессией) и прогрессирующей деменцией (Hamani and Lozano, 2003). Изначально причиной заболевания считали нарушение исключительно дофаминергической передачи (Piccirilli, 1984). Однако было установлено, что наряду с указанными нарушениями в дофаминергической передаче, на развитие патологии могут влиять и изменения в других медиаторных системах. Так, при двигательных нарушениях, связанных с нейродегенеративными процессами в стриатуме, патологическим изменениям подвергается и серотониновая система. У больных паркинсонизмом в большинстве исследований in vivo и post mortem были обнаружены серьёзные нарушения серотонинергической трансмиссии (Chen, 1998; Hornykiewicz, 1998). Исследования показывают, что при БП значительно снижается уровень серотонина (CT) в коре, гиппокампе (Agid and Blín, 1987; Shannak, 1994), уменьшение содержания CT также выявляют в гипоталамусе и стриатуме (Kish, 2008).

Нарушения в серотонинергической системе проявляются рядом паркинсонических симптомов, таких как: моторные нарушения, изменения настроения, когнитивные расстройства, нарушения гастроинтестинальных функций организма (Schmitt, 2000; Fox, 2009). Считается, что серотонинергическая система также вовлечена в развитие дискинезии, вызванной приёмом L-DOPA (Fox, 2009).

Имеются данные, что связывание агонистов дофаминовых рецепторов с серотониновыми рецепторами (5-НТ-Р) может участвовать как в повышении их эффективности, так и в увеличении развития побочных эффектов. Так, для производных эрготамина (перголид, бромокриптин, лизурид) показано связывание с подтипами 5-НТ2 и 5-НТь Тогда как неэрготаминовые (ропинпрол, прамипексол) имеют большую селективность к 5-HTia-P (Millan, 2002). Воздействие с 5-НТгв-Р связывают с развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (изменение клапанов сердца, фибробластный митогенез (Hofmann, 2006; Fitzgerald, 2000)) и лёгких (плевральный и ретропеританиальный фиброз (Bleumink, 2002; Kvernmo, 2006)). 6

Клинические наблюдения показывают, что эрготаминовые производные чаще вызывают психические нарушения, что также может быть обусловлено связыванием с 5-НТ-Р (Dodd, 2005; Grosset, 2006).

Существуют данные о вовлечённости серотонина в развитии тремора при БП. Показано, что у больных с тремором снижено связывание с 5-HTia-P в ядрах шва (Doder, 2003). Миртазапин, агонист 5-HTiA-P и антагонист 5-НТ2- и 5-НТз-Р, и клозапин. инверсированный агонист 5-НТ2л/2с-Р> снижали тремор у пациентов с БП (Gordon, 2002; Bonuccelli, 1997). Однако механизм действия, а также подтип 5-НТ-Р, отвечающий за «антитреморную» активность, на данный момент до конца не известны.

Некоторые серотониновые рецепторы вовлечены в механизм формирования левадопа-индуцированных дискинезий (ЛИД). Так, несективный агонист 5-HTia-P буспирон, а также антидепрессант миртазапин снижали ЛИД без ухудшения моторных функций (Bonifati, 1994; Pact, 1999). Однако саризотан оказался не эффективным в снятии дискинезии, а при повышении дозы даже вызывал ухудшения моторных функций (Goetz, 2007). В то же время клозапин и кутиапин, инверсированные агонисты 5-НТ2л/2с-1\ улучшали моторную симптоматику (Durif, 2004; Katzenschlager, 2004).

Стоит отметить, что низкий уровень серотонина часто ассоциирован с предрасположенностью к депрессии (van Praag and de Haan, 1979; Muck-Seler, 1983). Серотонинергическая гипотеза депрессии при БП основывается на представлениях об антагонистическом взаимоотношении между дофамином (ДА) и серотонином (CT) (Mayeux, 1990). Данная гипотеза предполагает, что снижение серотонина при болезни Паркинсона- это компенсаторный механизм в ответ на снижение уровня ДА в стриатуме. Снижение уровня CT, в свою очередь, провоцирует повышенный риск возникновения депрессии у больных паркинсонизмом (Scholtissen, 2006). Однако, по мнению некоторых авторов, использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в качестве терапии тревожных расстройсв может ухудшать течение БП, усугублять моторные нарушения (Leo, 1996; Richard, 1999), хотя в эпидиомологических исследованиях по данному вопросу подтверждения получено не было (Arbouw, 2007).

Дегенеративные изменения в серотонинергической системе также влияют на формирование когнитивных нарушений, типичных для болезни Паркинсона, таких как ухудшение процессов консолидации памяти (Schmitt, 2000).

В связи с наличием нескольких патогенетических факторов БП, вовлечённости моноаминергической, глутаматергической, ацетилхолиновой и других систем, терапия данного заболевания подразумевает применение комбинаций противопаркинсонических средств (ППС) с различным механизмом действия (Морозов и др., 2001). Перспективными считаются препараты, способные воздействовать сразу на несколько нейрохимических систем, К таким веществам относятся производные адамантана (мидантан, глудантан) (Schwab, 1972; Вайншток, 1978), обладающие также нейропротективными свойствами (Ebadi, 1996; Danysz, 1997). Наиболее широкое применение в клинике получил 1-аминоадамантан — мидантан (Amantadine, Symmetrel) в виде гидрохлорида или сульфата. Считается, что данный препарат наиболее эффективен в отношении брадикинезии и ригидности, но менее полезен в лечении тремора и других гиперкинетических проявлений паркинсонизма (Кадыков, 1973; Щедеркин, 2005). Имеющиеся формы амантадина для внутривенных инфузий (амантадина сульфат) становятся незаменимыми для купирования и комплексного лечения акинетических кризов в клинической картине БП (Щедеркин, 2005). В качестве средства монотерапии мидантан используется при лёгких формах паркинсонического синдрома, чаще для коррекции экстрапирамидных расстройств, связанных с приёмом нейролептиков (Морозов, 2001; Садеков, 2001).

В НИИ фармакологии РАМН был синтезирован новый потенциальный противопаркинсонический препарат гимантан (1-(2-адамантил)-азациклогептан гидрохлорид), который превосходит мидантан по противопаркинсонической эффективности. В экспериментах in vitro и in vivo показано ингибирующее влияние гимантана на активность МАО-B (Вальдман, 2003). Подобно амантадину, гимантан неконкурентно блокирует канал NMDA-рецептора (Елшанская, 2001). Эффективность гимантана по способности устранять проявления паркинсонического синдрома, вызванного системным введением нейротоксина МРТР у мышей сопоставима с таковой мидантана и превосходит циклодол (Неробкова, 2000). В работе Абаимова Д. А. (2009) было продемонстрировано влияние гимантана на серотонинергические системы стриатума, которое выражалось в уменьшении уровня серотонина (CT) и его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК). Данные результаты хорошо согласуются с таковыми, полученными для микродиализатов стриатума (Андяржанова, 2001), и позволяют предположить влияние препарата на систему ферментативной деградации биогенных аминов. Положительные эффекты гимантана, выявленные на животных, были подтверждены в клинических исследованиях. Пилотные исследования гимантана на пациентах с БП показали, что препарат, который давали в дозе 25 мг/кг ежедневно в течение 12-и недель, хорошо переносится больными, вызывает значительное уменьшение двигательных расстройств (тремора) и оказывает положительный эффект на эмоциональную сферу. Клинические изменения были подтверждены электронейро-миографическими данными и показателями ЭЭГ (Катунина, 2008).

С учётом признанной сегодня вовлечённости серотониновой системы в патогенез БП и недостатка сведений о способности препарата влиять на серотонинергическую передачу, в том числе на моделях патологии, оценка серотонинергического компонента в нейрохимическом спектре действия гимантана представляется целесообразной и необходимой.

Цель исследования. Изучение пре- и постсинаптических серотонинергических звеньев и их взаимодействия с дофаминергическими компонентами нейрохимического механизма действия препарата гимантана в норме и при моделировании паркинсонического синдрома.

Для достижения указанной цели были сформулированы и поставлены следующие задачи:

1. Произвести сравнительное изучение с помощью метода радиолигандного связывания влияния гимантана и других производных адамантана на группы рецепторов, участвующих в этиопатогенезе болезни Паркинсона, - глутаматные (NMDA) рецепторы, дофаминовые D3- и серотониновые 5-HTia- и 5-НТ2л-рецепторы в условиях in vitro.

2. Исследовать влияния субхронического введения гимантана на характеристики связывания селективных лигандов с Di-, 5-HTia- и 5-нт2а-рецепторами компетентных структур мозга крыс в условиях ex vivo.

3. Произвести сравнительный анализ участия системы обратного захвата серотонина и дофамина в механизме модуляции гимантаном и другими производными адамантана нейропередачи моноаминов в головном мозге крыс в условиях in vitro.

4. Изучить влияния гимантана на синаптосомальный захват [ Н]-СТ фронтальной коры крыс в условиях ex vivo.

5. Исследовать влияние гимантана и препарата сравнения - амантадина на содержания белков SERT и DAT в компетентных структурах мозга мышей линии С57В1/6.

6. Исследовать влияние гимантана и препарата сравнения — амантадина на основные пре- и постсинаптические звенья серотониновой и дофаминовой нейросистем в условиях МРР+ и МРТР-индуцированных моделях патологии.

Научная новизна. Впервые методом радиолигандного связывания показано модулирующее воздействие нового противопаркинсонического препарата гимантана на Di-рецепторы стриатума, 5-НТ i д-рецепторы гиппокампа и 5-НТ2л-рецепторы фронтальной коры крыс, проявляющееся в изменении плотности рецепторов, без изменения их аффинности к селективным лигандам в указанных структурах как в норме, так и при МРР+-индуцированной патологии. Продемонстрирована способность гимантана и других производных адамантана модулировать обратный захват серотонина в экспериментах in vitro и ex vivo. Впервые методом иммуноблоттинга обнаружено, что при однократном системном введении гимантан вызывает увеличение содержания белка серотонинового транспортёра (SERT) как в исследовании на культуре мышиных иммортализованных гиппокампальных клеток НТ-22, так и в гомогенатах гиппокампа мышей линии С57В1/6 в норме и при МРТР-индуцированной патологии. Острое введение препарата уменьшает содержание белка дофаминового транспортёра (DAT) в гомогенатах стриатума мышей линии С57В1/6 в норме и при МРТР-индуцированной патологии, а субхроническое введение вызывает противоположный эффект.

Научно-практическая значимость. Исследования эффектов адамантанов на серотонинергическую систему расширили существующие представления о фармакологических мишенях препаратов адамантанового ряда, а также позволили углубить знания о нейрохимических механизмах их противопаркинсонического действия. Полученные результаты позволяют более рационально применять гимантан при болезни Паркинсона как для монотерапии, так и при комбинированном лечении. В частности, дают основания для применения в терапии пациентам с проявлениями аффективных и когнитивных расстройств. Обнаруженные эффекты спектра действия изученных производных адамантана на серотонинергическую нейропередачу свидетельствуют о перспективности поиска среди антагонистов глутаматных рецепторов новых веществ с противонаркинсонической активностью. Более детальное изучение серотонинергического компонента в нейрохимической фармакологии адамантанов открывает перспективу создания на их основе других противопаркинсонических препаратов с селективными эффектами на разные звенья серотонинергичсской системы.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Зимин, Иван Алексеевич

6. выводы

1. Методом радиолигандного анализа in vitro выявлено, что гимантан оказывает прямое влияние на глутаматные рецепторы NMDA-подтипа, имеет незначительную тропность к Оз-рецепторам и не влияет на серотониновые рецепторы 5-HTia- и 5-НТ2А-подгрупп.

2. Радиолигандным методом анализа in vitro показано, что 1-аминопроизводные адамантана обладают более высокой эффективностью в ингибировании обратного захвата о Н]-СТ, чем 2-аминопроизводные; при отсутствии влияния у оксипроизводных.

3. Интранигральное введение токсина МРР+ крысам вызывает снижение количества Di-рецепторов в стриатуме, 5-НТ1А-рецепторов в гиппокампе и 5-НТоЛ-рецепторон во фронтальной коре.

4. Методом иммуноблоттинга установлено, что системное введение МРТР приводит к уменьшению содержания белка DAT в стриатуме, но не в лобной коре, и к незначительному повышению уровня белка SERT в гиппокампе и фронтальной коре мозга мышей С57В1/6.

5. Субхроническое введение гимантана крысам вызывает увеличение количества Di-рецепторов в стриатуме и 5-НТ1л-рецепторов в гиппокампе и одновременное снижение количества 5-НТ2А-рецепторов во фронтальной коре, как в норме, так и при МРР+-вызванной патологии.

6. Однократное системное введение гимантана крысам увеличивает Vmax обратного о захвата [JH]-CT в синаптосомах фронтальной коры, а субхроническое — уменьшает; неизменность Km свидетельствует о неконкурентном типе ингибирования.

7. При однократном системном введении гимантан вызывает увеличение содержания белка SERT в гомогенатах гиппокампа мышей линии С57В1/6 в норме и при МРТР-индуцированной патологии. Аналогичные результаты получены в экспериментах на культуре гиппокампальных клеток НТ-22.

8. Острое введение гимантана не влияет на уровень белка DAT в стриатуме мышей линии С57В1/6, а также на скорость обратного захвата ["Т1]-ДА; совместное введение препарата с МРТР вызывает значительное снижение содержания DAT. Субхроническое введение гимантана и гимантана на фоне токсина, напротив, приводит к увеличению уровня DAT в стриатуме и фронтальной коре, а также увеличивает скорость обратного о захвата [ Н]-ДА в стриатуме.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Болезнь Паркинеона (БП) является распространённым нейродегенеративным заболеванием. Так, в Европе среди людей старше 65 лет оно составляет 1,6-1,8 случая на 100 человек (Tanner and Aston, 2000; de Lau and Breteler, 2006). Из-за старения населения Земли ожидается, что значение паркинсонизма как проблемы здравоохранения будет возрастать. В России число больных составляет не менее 300 тысяч. По статистике неврологических стационаров Москвы, болезнь стоит на 5-ом месте по частоте обращаемости и составляет около 3,5% от общего числа неврологических болезней (Федорова, 1996). Несмотря на успехи, достигнутые в области изучения течения заболевания, медицина до сих пор не имеет достаточно эффективных методов лечения БП.

Показано, что болезнь Паркинеона обусловлена дефицитом дофаминергической (ДАЭ) передачи в стриатуме (Carlsson, 1958; Hornykiewicz, 2006). В свою очередь дефицит ДАЭ передачи связан с дегенерацией нейронов компактной части чёрной субстанции (Отеллин, Арушанян, 1989). Выпадение ингибирующих влияний нигростриатных нейронов в стриатуме влечёт за собой гиперактивацию других нейромедиаторных систем полосатого тела: глутаматергической (Lange et al., 1997) и холинергической (Крыжановский и др., 1989). При активации глутаматергической системы реализуются токсические эффекты глутамата, что в ещё большей степени способствует дегенерации нейронов (Beal, 1992; Blandini et al., 1996). Также при нарушениях, связанных с нейродегенеративными процессами в стриатуме, патологическим изменениям подвергается и серотониновая система. У больных паркинсонизмом в большинстве исследований in vivo и post mortem были обнаружены серьёзные нарушения серотонинергической трансмиссии (Chen, 1998; Hornykiewicz, 1998). Показано, что при БП значительно снижается уровень серотонина в коре, гиппокампе (Agid and Blin, 1987; Shannak, 1994), уменьшение содержания CT также выявляют в гипоталамусе и стриатуме (Kish, 2008).

Роль серотонинергической системы в БП остаётся дискуссионной. Существует мнение, что CT оказывает ингибирующий эффект на дофаминергическую систему стриатума (Jacobs and Fornal, 1993; Di Matteo, 2002; De Deurwaerdere, 2004), тем самым усугубляя тяжесть течения заболевания. Сторонники альтернативной гипотезы представляют данные, свидетельствующие о том, что CT, напротив, существенно стимулирует высвобождение ДА (Benloucif and Galloway, 1991; Benloucif, 1993; Alex, 2007). Возникшее противоречие можно объяснить тем, что различные подтипы рецепторов серотонина оказывают противоположный эффект на дофаминергическую систему. Одни группы рецепторов (5-htia, 5-нтш, 5-нт2а, 5-нтз, 5-нт4) оказывают возбуждающее воздействие на высвобождение дофамина (Fink and Göthert, 2007; Alex and Pehek, 2007), другие же (5-НТгс), напротив, ингибирует его высвобождение (Pozzi, 2002; Alex and Pehek, 2007). Однако в мозге больных паркинсонизмом, а также у пациентов, длительно принимающих L-DOPA, эффекты CT на высвобождение ДА остаются не до конца изученными на данный момент, и решение данной проблемы представляет существенный научный интерес.

Клинические проявления БП характеризуются тремором, брадикинезией, мышечной ригидностью, а также аффективными расстройствами и прогрессирующей деменцией (Hamani and Lozano, 2003). В последнее время всё больше внимания уделяется изучению немоторных нарушений при БП: депрессии, когнитивным расстройствам. Известно, что депрессия - это наиболее распространённая форма тревожных расстройств у больных паркинсонизмом (Cummings, 1992). Распространённость депрессии при паркинсонизме достигает в среднем уровня 25 — 40% от общего числа больных (Leentjens, 2004). При этом доказано, что предрасположенность к депрессии часто ассоциирована с низким уровнем серотонина (van Praag and de Haan, 1979; Mück-Seler, 1983). Дегенеративные изменения в серотонинергической системе могут также вносить серьёзный вклад в формирование когнитивных нарушений, типичных для болезни Паркинсона, таких как ухудшение процессов консолидации памяти (Schmitt, 2000).

В связи с наличием нескольких патогенетических факторов БП, терапия данного заболевания подразумевает комплексный подход с применением комбинаций противо-паркинсонических средств (ППС) с различным механизмом действия (Морозов и др., 2001). Данная схема лечения обусловлена тем, что каждое ППС в отдельности имеет побочные эффекты, а комбинированное применение позволяет снизить дозу препарата и частично сгладить побочные действия используемых веществ. Такие схемы терапии включают назначение метаболического предшественника дофамина L-DOPA (Гусев, 2000; Бойко, 2004; Bertler, 1971), антихолинергические средства центрального действия (циклодол) (Садеков, 2001; Голубев, 2001; Dorshay and Constable, 1949), препаратов с дофаминопозитивными и нейропротекторными свойствами (Левин, 2003; Пилипович, 2003; Watts, 1997). Последние включают ингибиторы МАО-B (депренил) и КОМТ (Садеков, 2001; Федорова, 2001; Гольдштейн, 2002; Голубев, 2003; Birkmayer et al., 1975) и производные адамантана (мидантан, глудантан) (Садеков, 2001; Щедеркин, 2005; Schwab and England, 1969; Вайншток, 1978).

В настоящее время производные адамантана представляют перспективное направление в противопаркинсонической терапии, так как воздействуют сразу на несколько нейрохимических систем, а также обладают нейропротективными свойствами

Ebadi, 1996). Так, амантадин оказывает сложное многокомпонентное действие на нейромедиаторные системы стриатума. Показано, что в концентрации 1СГ1-10~5 M данный препарат ингибирует обратный захват дофамина (ДА) и норадреналина (НА) (Herblin, 1972), стимулирует синтез и высвобождение ДА в стриатуме (Toide 1990), проявляет центральные М-,Н-холиноблокирующие свойства (Buisson and Bertrand, 1998), а также прямо стимулирует адрено- и дофаминовые рецепторы мозга (Stone, 1976). Предполагается, что возможный нейропротективный эффект амантадина связан с неконкурентным антагонизмом NMDA-рецепторов (Kornhuber, 1994). Показана способность 1-аминопроизводных адамантана ингибировать обратный синаптосомальный захват серотонина, оказывать влияние на высвобождение нейромедиатора (Wesemann, 1978), а также потенцировать эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Maleki, 2008; Rogóz, 2009). Таким образом, разработка новых, более эффективных ППС в ряду производных адамантана представляет перспективное направление в поиске веществ для лечении БП.

В НИИ фармакологии РАМН было синтезировано потенциальное ППС гимантан (1-(2-адамантил)-азациклогептан гидрохлорид), превосходящее мидантан по противо-паркинсонической активности. Эффективность гимантана по способности устранять проявления паркинсонического синдрома у мышей, вызванного системным введением нейротоксина МРТР, сопоставима с таковой мидантана и превосходит L-DOPA и циклодол (Неробкова и др., 2000). В экспериментах in vitro и in vivo показано ингибирующее влияние гимантана на активность МАО-B (Вальдман и др., 2003). Подобно мидантану, гимантан неконкурентно блокирует канал NMDA-рецептора по типу «trapping block» (Елшанская и др., 2000). В микродиализных исследованиях на крысах показано увеличение внеклеточного содержания ДА в стриатуме (Андяржанова и др., 2001). Данные об оценке экспрессионного статуса генов ДААК, DAT и МАО-B в клетках стриатума крыс в ответ на введение гимантана хорошо согласуются с эффектами гимантана на различные звенья ДАЭ трансмиссии (Vakhitova, 2003). Глубокое всестороннее изучение влияния гимантана на различные нейрохимические звенья дофаминергического синапса было проведено сотрудниками нашей лаборатории (Абаимов, 2007, 2008, 2009; Ковалев, 2007). Было выявлено, что гимантан оказывает комплексное воздействие на ДАЭ передачу, улучшая её эффективность. Однако вопрос о способности препарата воспроизводить положительные эффекты на ДАЭ передачу на моделях патологии оставался открытым.

В связи с признанной сегодня вовлечённости серотониновой системы в патогенез БП и недостатка сведений о способности гимантана влиять на серотонинергическую передачу, в том числе на моделях патологии, целью настоящего исследования стало:

Изучение нейрохимических и молекулярно-биологических механизмов серотонин- и дофаминопозитивного действия противопаркинсонического препарата гимантана, а также сравнение этих эффектов при исследовании на интактных животных и при моделировании паркинсонического синдрома.

Одной из задач данного исследования стало изучение влияния производных адамантана на основные группы рецепторов, вовлечённых в патогенез БП, — глутаматные NMDA-рецепторы, дофаминовые и серотониновые 5-HTia- и 5-нт2а-рецепторы.

На первом этапе исследования было изучено влияние 1-аминопроизводных адамантана (амантадин, мемантин, 1-(1-адамантил)-азациклогептан (1-ААЦГ)), 2-аминопроизводных адамантана (2-аминоадамантан, гимантан, ладастен), а также оксипроизводного адамантана (кемантан) на связывание селективного канального лиганда фенциклидинового сайта [G-'H] (+)МК-801 (дизоцилпина) с глутаматными рецепторами NMDA-подтипа мембран гиппокампа крыс. Величина полуингибирования IC50 для гимантана попадала в диапазон большинства 1- и 2-аминопроизводных адамантана и соответствовала 20,03 мкМ. Поскольку именно с воздействием на NMDA-рецепторы связывают нейропротекторные свойства адамантанов (Lipton, 2004). можно предположить, что гимантан не уступает большинству исследованным 1- и 2-аминопроизводным адамантана по способности подавлять глутаматпую эксайтотоксичность.

Вторым этапом стало изучение влияния того же спектра производных адамантана на связывание с Оз-рецепторами стриатума крыс. Пресинаптические дофаминовые ауторецепторы D3 играют важную роль в процессах регуляции синтеза и высвобождения дофамина из пресинаптических окончаний (Aretha, 1995; Gobert, 1995; Koeltzow, 1998) и, следовательно, оказывают модулирующее влияние на уровень синаптически активного ДА. Кроме того, появились сведения о тесной взаимосвязи пресинаптических рецепторов D3 с системой обратного транспорта ДА (Joyce, 2004). Также существуют данные о вовлечённости Бз-рецепторов в развитие дискинезии, ассоциированной с приёмом L-DOPA, но потенциальная эффективность селективных лигандов к Бз-рецепторам пока остаётся не до конца подтверждённой (Sokoloff, 2006; Joyce and Millan, 2007). В наших о исследованиях по связыванию селективного меченого лиганда [G- Н] 7-ОН DPAT in vitro было обнаружено, что активными в отношении Бз-рецепторов оказались лишь гимантан (1С5о=330,ООмкМ) и новое производное 1 -аминоадамантана 1-ААЦГ (1С5о=155,10мкМ). Хотя величины IC50 достаточно велики для данных препаратов, можно предположить, что связывание гимантана и 1-(1-адамантил)-азациклогептана с Dj-рецепторами может вносить вклад в формирование дофаминпозитивного профиля действия данных веществ, а также снижать риск развития L-DOPA ассоциированной дискинезии.

Следующим этапом стало изучение влияния тех же производных адамантана на гиппокампальные б-НТ^-рецепторы и 5-НТ2л-рецепторы фронтальной коры крыс. В исследованиях по связыванию селективных меченых лигандов in vitro было обнаружено, что спектры изученных производных адамантана не включают в себя прямого стимулирующего действия на серотониновые рецепторы 5-HTia и 5-НТ2а подгрупп, поскольку значимого сродства к местам связывания стандартных лигандов данных рецепторов у изученных веществ обнаружено не было.

В сериях экспериментов по изучению влияния препаратов на рецепторы в условиях ех vivo нами было обнаружено, что моделирование паркинсонического синдрома с помощью интранигрального введения токсина МРР+ (3мкг/0,бмкл дистиллированной воды) спустя 7 дней приводит к снижению количества Di рецепторов в стриатуме, 5-НТ1л-рецепторов в гиппокампе и З-НТгд-рецспторов во фронтальной коре мозга крыс. Данные изменения, предположительно, происходят вследствие гибели части дофаминовых и серотониновых нейронов. Субхроническое введение гимантана (20мг/кг * 7 дней, в/б) оказывает одинаковый эффект на плотность Di-, 5-HTia- и б-НТгл-рецепторов как в норме, так и при МРР+-вызванной патологии у крыс, характеризующийся в увеличении количества Di-рецепторов в стриатуме и 5-НТ1д-рецепторов в гиппокампе с одновременным снижением количества 5-НТ2д-рецепторов во фронтальной коре крыс.

Известно, что дофаминергическая денервация пеостриатума при болезни Паркинсона ведёт к повышению активности структур, находящихся под контролем Бг-рецепторов, и снижению структур, регулируемых Di-рецепторами (Gerfen, 1992). В результате происходит серия функциональных изменений в базальных ганглиях (Albin et al., 1992). Обнаруженные в экспериментах эффекты гимантана могут предотвращать подобные патологические изменения в балансе подгрупп дофаминовых рецепторов. Выявленная нами способность гимантана воздействовать на профиль представленности серотониновых рецепторов может играть положительную роль в комплексной терапии БП, поскольку известно, что парциальные 5-HTia/b агонисты способны блокировать индуцированную леводопой (L-DOPA) дискинезию (Bibbiani, 2001), а 5-НТгл антагонисты обладают терапевтической эффективностью в снятии психозов, галлюцинаций, ассоциированных с длительным приёмом L-DOPA (Vanover, 2008). Известно также, что стимуляция рецепторов подтипа б-НТ^при одновременном ингибировании рецепторов 5-НТг приводит к выраженному противопаркинсоническому эффекту (Scholtissen, 2006).

Вполне возможно, что выявленные нами перестройки в подтипах серотониновых рецепторов связаны со способностью гимантана ингибировать обратный захват медиатора, так как возрастание концентрации синаптически активного СТ способно привести к опосредованному увеличению плотности 5-НТ1Л-ауторецепторов и к снижению популяции 5-НТ2л-рецепторов, локализованных преимущественно на постсинаптических мембранах (Fillion and Fillion, 1981). Подобная ситуация возникает при хроническом введении трициклических антидепрессантов (Snyder and Peroutka, 1982). Таким образом, в спектре действия гимантана, вероятно, содержится и антидепрессивная составляющая, которая может считаться положительным моментом в терапии БП.

Для проверки этой гипотезы нами были проведены серии экспериментов, направленных на изучение влияния гимантана и других производных адамантана на обратный захват [ Н]-серотонина в условиях in vitro и ex vivo, а также сравнение полученных эффектов со способностью данных производных ингибировать обратный захват [3Н]-дофамина.

В результате проведённых исследований in vitro было установлено, что большинство аминопроизводных адамантана эффективны в отношении обеих систем захвата. Гимантан ингибировал как [ Н]-ДА, так и [ Н]-СТ в диапазоне ICso=130,0±28,3 мкМ. 1аминопроизводные (амантадин, мемантин) оказались в 3 раза эффективнее в i ингибировании захвата чем 2-аминопроизводные, с ICso=50,0±7,5 мкМ. В отличие от аминопроизводных адамантана, оксипроизводное (кемантан) оказалось о т неэффективным в ингибировании как обратного захвата [ Н]-ДА, так и [ Н]-СТ.

В литературе широко представлено мнение относительно неспособности препаратов адамантанового ряда оказывать в физиологических концентрациях значимое влияние на дофаминергическую нейропередачу, в том числе и на такое важное её звено, как обратный захват медиатора в экспериментах in vivo и ex vivo. В частности полагают, что амантадин может вызывать увеличение экстраклеточной концентрации дофамина только при введении препарата в дозе, десятикратно превосходящей терапевтическую (Kornhuber, 1995; Danizs, 1997). В этой связи, полученные нами данные относительно влияния гимантана на обратный захват серотонина in vitro потребовали дальнейшего изучения и подтверждения на моделях ex vivo.

В результате ряда экспериментов, проведённых на крысах-самцах линии Wistar, нами было обнаружено, что гимантан в дозе 20 мг/кг при остром введении увеличивает л скорость обратного захвата [ Н]-СТ в синаптосомах фронтальной коры крыс: величина Vmax на фоне действия препарата увеличилась почти вдвое — с 505,20 фмоль/мин/мг белка в контроле до 815,40 фмоль/мин/мг белка в опыте (р<0,05, F-кригерий). Величина аффинности Km оставалась неизменной (0,15 мкМ), что свидетельствует о неконкурентном характере ингибирования. При субхроническом введении в дозе 20 мг/кг в течение 7 дней, гимантан, напротив, вдвое уменьшал кажущуюся величину Vmax обратного захвата [3Н]-СТ: с 974,20 фмоль/мин/мг в контрольной группе до 404,10 фмоль/мин/мг в опыте (р<0,05, F-критерий). Величина аффинности Km также оставалась неизменной. Полученные в нашей работе результаты свидетельствуют об участии транспортёра SERT в серотонинпозитивном механизме действия гимантана. Данный механизм может обуславливать снятие депрессивной симптоматики у больных с БП.

Ранее в нашей лаборатории было показано, что гимантан способен подавлять обратный синаптосомный захват [ Н]-дофамина в стриатуме крыс после острого введения препарата и увеличивать его после субхронического введения (Абаимов, 2007). В проведённом нами исследовании показано, что препарат действует на обратный синаптосомный захват [3Н]-серотонина противоположным образом. Наши исследования согласуются с теорией, согласно которой серотонин является сильным стимулятором высвобождения дофамина, в частности посредством 5-HTia, 5-НТш, 5-НТгл, 5-НТз, 5-НТ4-рецепторов (Benloucif, 1993; Alex, 2007). Снижение скорости обратного захвата серотонина приводит к увеличению его концентрации в синаптической щели. Свободный серотонин активирует высвобождение дофамина, повышается концентрация дофамина в межклеточном пространстве, что приводит к увеличению скорости обратного захвата дофамина (Maleki, 2008).

Следующей важной задачей нашего исследования стало изучение клеточных и молекулярно-биологических механизмов, лежащих в основе ингибируюгцего действия гимантана на обратный захват серотонина и дофамина.

На первом этапе было изучено влияние однократного введения гимантана и препарата сравнения - амантадина на содержание белка (SERT) в культуре мышиных иммортализованных гиппокампальных клеток НТ-22 (in vitro). В отличие от амантадина, который в концентрации

10"7 M вызывал уменьшение уровня белка SERT, гимантан увеличивал содержание SERT. При этом изменения носили куполообразную зависимость: отсутствие эффекта при концентрации 10"5 М, наибольшее увеличение при концентрации

Г ч

10" M (р<0,05) и менее выраженное увеличение при концентрации 10" M (р<0,05). Полученные нами результаты согласуются с мнениями, что концентрация 10"6М является фармакологически активной для гимантана. Так, именно эта концентрация вызывала достоверное снижение концентрации белка DAT в культуре клеток феохромоцитомы РС-12 (Абаимов, 2008), микромолярная концентрация гимантана образуется в стриатуме при введении препарата в дозе 20 мг/кг (Ковалев, 2003), в микромолярном диапазоне располагается Ki гимантана для канала NMDA-рецепторов (Елшанская, 2001).

На втором этапе, при изучении влияния острого введения гимантана (20мг/кг, 2 дня, 1 раз в сутки, в/б) на содержание белка SERT в структурах мозга мышей линии С57В1/6 в норме и МРТР-индуцированной патологии ex vivo, было выявлено, что в гиппокампе мышей, как и в гиппокампальных клетках НТ-22, препарат вызывал повышение содержания белка на 25% относительно контроля, а во фронтальной коре, наоборот, снижение на 32% относительно контроля. Данные изменения могут быть связаны с различиями в физиологических ролях данных структур мозга.

Введение токсина МРТР (30 мг/кг, 2 дня, 1 раз в сутки, в/б) приводило к незначительному увеличению содержания белка SERT в гиппокампе. Совместное же введение гимантана и МРТР вызывало снижение повышенного токсином содержания SERT во фронтальной коре и не изменяло его концентрацию относительно уровня МРТР в гиппокампе. Отсутствие эффекта МРТР на уровень белка SERT в ткани коры в сочетании с ингибирующим эффектом гимантана как на фоне физ. р-ра, так и на фоне токсина, позволяет предположить, что ведущую роль в этих группах играет именно препарат. Полученные результаты указывают на способность гимантана нормализовать нейрохимические сдвиги, вызванные нейротоксином МРТР, что согласуется с полученными ранее результатами при оценке влияния препарата на двигательные и ЭЭГ нарушения, вызванные введением токсина МРТР (Неробкова, 2000; Вальдман, 2004).

Следующим этапом стало изучение влияния гимантана и препарата сравнения — амантадина на содержание молекул дофаминового транспортёра (DAT) в структурах мозга мышей линии С57В1/6 в норме и МРТР-индуцированной патологии в условиях ех vivo. В результате проведенного исследования было обнаружено:

- моделирование паркинсонического синдрома с помощью внутрибрюшинного введения токсина МРТР (30 мг/кг, 2 дня, 1 раз в сутки) сопровождается незначительным уменьшением содержания белка DAT в стриатуме, но не в лобной коре мозга мышей С57В1/6.

- острое введение препаратов либо не влияет (гимантан, 20 мг/кг, в/б), либо уменьшает (амантадин, 13,9 мг/кг (эквимолярная доза 20 мг/кг гимантана), в/б) уровень белка DAT в стриатуме (-45%), тогда как совместное введение препарата (гимантана или амантадина) с МРТР вызывает значительное снижение уровня DAT (-38% и -50% соответственно).

- субхроническое введение гимантана (20мг/кг * 7 дней, в/б) и гимантана на фоне токсина приводит к увеличению уровня DAT в стриатуме (+10% и +58% соответственно) и фронтальной коре (+35% и +20% соответственно), тогда как амантадин (13,9мг/кг * 7 дней, в/б) индуцировал 2-кратное увеличение содержания белка DAT относительно эффекта токсина только в стриатуме.

Выявленные данные по острому введению гимантана хорошо согласуются с результатами Ю. В. Вахитовой (2003) и Д. А. Абаимова (2008) относительно влияния препарата на экспрессию DAT и позволяют сделать вывод о важном вкладе процессов экспрессии белка DAT в реализации дофаминопозитивного действия противо-паркинсонического препарата гимантана. Известно, что элиминация гена DAT у мышей может приводить к увеличению уровня экстраклеточного дофамина в мозге животных. Можно предположить, что гимантан вызывает угнетение экспрессии гена белка дофаминового транспортёра, последствием чего может являться многократное увеличение концентрации медиатора в синаптическом пространстве, аналогично тому, как это имеет место у животных, нокаутных по гену DAT (Jones, et al., 1998).

На основании полученных экспериментальных данных представляется затруднительным исчерпывающе объяснить механизм позитивного действия как гимантана, так и амантадина на фоне интоксикации, наблюдаемого в результате субхронического режима введения препаратов. Однако отсутствие эффекта МРТР на экспрессию белка DAT в ткани коры в сочетании со стимулирующим эффектом гимантана как на фоне плацебо, так и на фоне токсина, позволяет предположить, что ведущую роль в этих группах играет именно препарат. Действительно, в ткани лобной коры содержится существенно меньше объектов воздействия для МРТР (белка DAT), чем в стриатуме, тогда как для адамантанов специфических мишеней (скорее всего, NMDA-рецепторов) достаточно в обеих структурах мозга. Таким образом, можно сделать вывод, что токсин и производные адамантанов используют различные мишени первичного фармакологического действия, а не конкурируют за переносчик дофамина. Следовательно, увеличение уровня белка DAT в мозге мышей групп, получавших препарат и препарат + токсин, свидетельствует о модулирующем характере действия гимантана и амантадина на систему обратного захвата ДА.

Результаты по влиянию острого и субхронического введения гимантана на содержание белка дофаминового транспортёра DAT в гомогенатах головного мозга мышей линии С57В1/6 хорошо коррелируют с данными, полученными по эффектам л данного препарата на обратный синаптосомальный захват [ Н]-дофамина. Обнаружено, что гимантан при остром введении не влияет на скорость обратного захвата [3Н]-ДА синаптосомами стриатума мышей линии С57В1/6, так же как и на уровень белка DAT в стриатуме мышей той же линии. А при субхроническом введении увеличивает скорость обратного захвата [ Н]-ДА на 25%, которое, возможно, связано с выявленным нами ранее увеличением экспрессии белка DAT.

Обобщая полученные данные, можно предположить, что в процессе формирования противопаркинсонического эффекта гимантана задействованы, помимо дофамин-ергической и глутаматергической систем, ещё и серотонинергическая система, причём, важную роль в механизме регуляции нейропередачи играют, по-видимому, глутаматные гетерорецепторы группы NMDA, дофаминовый и серотониновый транспортёры, DAT и SERT. При этом эффект препарата на данные функциональные мишени обладает однонаправленным характером действия как на интактных животных, так и моделях патологии. Механизм данного воздействия может быть опосредован каскадом вторичных мессенджеров, таких как: цАМФ, Са2+, фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат и системой протеинкиназ, что требует дополнительных исследований. Вместе с тем, полученные данные и их интерпретация не исключает, но требует экспериментальной проверки следующих версий: возможным вариантом действия препарата является встраивание в мембрану и изменение белок-липидных взаимоотношений, изменение вязкости мембраны, изменение микроокружения рецептора и/или молекулы обратного транспортёра нейромедиатора. В пользу этого предположения свидетельствует: (а) липофильность структуры гимантана, (б) неконкурентное ингибирование ММВА-рецепторов и обратного захвата [3Н]-ДА и [3Н]-СТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зимин, Иван Алексеевич, 2011 год

1. Абаимов, Д. А. Влияние гимантана на основные подсистемы дофаминовых рецепторовстриатума крыс ex vivo Текст. / Д.А. Абаимов, И. А. Зимин, Г.И. Ковалёв // Экспер. и клин, фармакол.- 2008.-Т. 71, № 1.-С. 18-21.

2. Абаимов, Д. А. Изучение эффектов острого и хронического введения гимантана наобратный захват 3Н-дофамина синаптосомами стриатума крыс ex vivo Текст. / Д.А. Абаимов, Г.И. Ковалёв // Экспер. и клин, фармакол.- 2007-, Т.70.-№ 4.-С. 1114.

3. Андрезиня, Р. А. Результаты применения глудантана в психиатрической практике

4. Текст. / Р.А. Андрезиня, И.М. Камянов // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия.- 1985.-Т.14.-С. 14-19.

5. Багрий, Е. И. Адамантаны: Получение, свойства, применение Текст. / Е. И. Багрий //1. М.: Наука.- 1989.

6. Бойко, А. Н. Применение тремонорма при болезни Паркинсона: опыт амбулаторнойневрологической службы Московского городского здравоохранения Текст. / А. Н. Бойко, Т. Т. Батышева, Е. С. Чикина и др. // Журнал неврологии и психиатрии.-2004.-Т.12.-С.23-28.

7. Вальдман, Е. А. Противопаркинсоническая активность нового производногоадамантана Текст. / Е. А. Вальдман, Т. А. Воронина, Л. Н. Неробкова // Экспер. и клин, фармакол.- 1999.-Т. 62, № 4.-С. 3-6.

8. Вальдман, Е. А. Фармакологическая активность нового производного адамантана —потенциального противопаркинсонического препарата при субхроническомвведении Текст. / Е. А. Вальдман // Экспер. и клин, фармакол.- 2000.- Т. 63, № 5.- С. 3-6.

9. Вальдман, Е. А. Разработка фармакологического средства патогенетической терапиипаркинсонизма на основе анализа механизмов действия производных аминоадамантана Текст. / Е. А. Вальдман // автореферат,- М. 2001.

10. Вальдман, Е. А. Влияние нового противопаркинсонического препарата гимантана наактивность моноаминокидаз Текст. / Е. А. Вальдман, Т. А. Воронина, JI. Н. Аксенова, О. А. Бунеева, А. Е. Медведев // Экспер. и клин, фармакол,- 2003.- Т. 66, № 5.-С. 3-5.

11. Гехт, А. Б. Лечение болезни Паркинсона Текст. / А. Б. Гехт // Фарматека.- 2001 .-Т. 50,№ 8,- С. 20-28.

12. Голубев В. JI. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма / В. JI. Голубев, Я. И.

13. Левин, А. М. Вейн // М.: Мед-пресс, 1999.

14. Голубев, В. Л. Лечение болезни Паркинсона Текст. / В. Л. Голубев // Лечениенервных болезней.-2001-Т.2, №3 (5).-С.З-11.

15. Голубев, В. Л. Паркон в лечении болезни Паркинсона Текст. / В. Л. Голубев, Р. А

16. Садеков, А. А. Пилипович, Н. И. Гольдштейн // Лечение нервных болезней.-2003 -Т.4, №2(10).-С.26-30.

17. Гольдштейн, Н. И. Применение эндоназальных аппликаций препарата паркон вкомплексном лечении болезни Паркинсона Текст. / Н. И. Гольдштейн, В. Л. Найдин, Н. В. Федорова//Неврологический журнал.-2002.-Т.2, № 6.-С.45-48.

18. Гусев, Е. И. Болезнь Паркинсона. Основные направления лечения Текст. / Е. И. Гусев,

19. А. Б. Гехт // Media Consilium.-2000.- Т.2, № 2.-С.12-16.

20. Иллариошкин, С. Н. Паркинсонизм с ранним началом Текст. / С. Н. Иллариошкин //

21. Атмосфера. Нервные болезни.- 2006.- Т. З.-С. 14-20.

22. Кадыков, А. С. Лечение мидантаном больных паркинсонизмом Текст. / А. С.

23. Кадыков // Советская медицина.- 1973.- Т. 9.-С. 143-146.

24. Кадыков, А. С. Значение мидантана в комплексной фармакотерапии паркинсонизма

25. Текст. / А. С. Кадыков, Б. А. Кистенёв // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия.- 1984.-Т. 13, № 13.-С. 92-94.

26. Катунина, Е. А. Возможности применения гимантана при лечении болезни Паркинсона

27. Текст. / Е.А Катунина, A.B. Петрукхова, Г.Н. Авакян, Е. А. Вальдман, Л. Н.

28. Неробкова, Т. А. Воронина // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.- 2008.-Т. 108, № 6.-С. 24-27.

29. Ковалев, Г. И. Сравнительное изучение распределения 3Н.-гимантана в структурахмозга и вилочковой железе крыс Текст. / Г.И. Ковалев, А.П. Родионов, Е.С. Петренко, Ю.А.Золотарёв // Экспер. и клин, фармакол.- 2003.- Т.66, № З.-С.50-52.

30. Крыжановский, Г. Н. Синдром Паркинеона после введения ацетилхолина в хвостатыеядра Текст. / Г. Н. Крыжановский, М. А. Атаджанов, Т.А. Воронина, JI. Н. Неробкова//Бюлл. экспер. биол и мед.-1989.-Т. 5.-С. 522-527.

31. Крыжановский, Г. Н. Компенсаторные и восстановительные процессы припаркинсонизме Текст. / Г.Н. Крыжановский, И.Н Карабань, C.B. Магаева, Н.В. Карабань// Киев,- 1995.

32. Крыжановский, Г. Н. Влияние активной иммунизации коньюгатом серотонин-белок наразвитие экспериментального паркинсонического синдрома Текст. / Г. Н. Крыжановский, Н. А. Трекова, JI. А. Башарова // Бюлл. экспер. биол. мед.-1996.-Т. 4.-С. 392-395.

33. Левин, О. С. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинеона / О.

34. С. Левин // Лечение нервных болезней.-2003.-Т.4, №1 (9).-С.14-17.

35. Морозов, И. С. Механизм нейротропного действия бромантана Текст. / И. С.

36. Морозов, А. А. Спасов, С.А. Сергеева // Экспер. и клин, фармакол.-1999.-Т.62, № 1.-С. 11-14.

37. Морозов, И. С. Фармакология адамантанов Текст. / И. С. Морозов, В.И. Петров, С.А.

38. Сергеева // Волгоград: Волгоградская медицинская академия.- 2001.

39. Нежинская, Г. И. Иммунотропная активность потенциального противопаркинсонического средства гимантана Текст. / Г. И. Нежинская, Е. А. Вальдман, П. Г. Назаров, Т. А. Воронина // Экспер. и клин, фармакол.-2001.-Т. 64, № 2.-С. 60-63.

40. Отеллин, В. А. Нигрострионигральная система Текст. / В. А. Отеллин, Э. Б.

41. Арушанян // М.: Медицина,- 1989.

42. Петелин, Л. С. Глудантан в лечении паркинсонизма Текст. / Л. С. Петелин, В. Н.

43. Шток, В. А. Пигарев // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия.-1981.-Т. 10, № 10.-С. 71-73.

44. Пилипович, А. А. Проноран в лечении начальных стадий болезни Паркинеона Текст. /

45. A. А. Пилипович, Р. А. Садеков, В. Л. Голубев // Лечение нервных болезней.-2003 .-Т.4, №3 (11).-С.22-26.

46. Ратнер, А. В. Тетродотоксин Текст. / А. В. Ратнер, Г. К. Коротаев, В. Г. Гендель //

47. Фармация.- 1991.-Т. 3.- С.78-82.

48. Садеков, Р. А. Лечение паркинсонизма Текст. / Р. А. Садеков, А. М. Вейн // изд.1. МИА.- 2001.

49. Сергеев, П. В. Серотониновые рецепторы Текст. / П.В Сергеев, Н.Л. Шимановский,

50. B.И Петров // Рецепторы физиологически активных веществ: Монография.-Волгоград: изд. "Семь ветров", 1999.- С. 257-308.

51. Сергеев, С. И. Биохимическая фармакология серотонина Текст. / С.И. Сергеев, А.И.

52. Ханкоева, H.JI. Шимановский // Очерки биохимической фармакологии /- М.: изд. РЦ "Фармединфо", 1996,- С.232-251.

53. Смольникова, Н. М. Влияние гимантана на генеративную функцию и морфологиюгонад крыс Текст. / Н. М. Смольникова, Е. П. Немова, А.В. Сорокина, Е. А. Вальдман, А.Д. Дурнев // Экспер. и клин. фармакол.-2004.-Т. 67, № 6.- С.45-47.

54. Трифонов, Е. В. Психофизиология человека Русско-англо-русская энциклопедияэлектронный ресурс. / 14-е изд.- 2011

55. Федорова, Н. В. Стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона Текст. / Н. В.

56. Федорова, В. Н. Шток // Consilium medicum.-2001.- Т. 3, № 5.-С. 237 242.

57. Шпаков, А. О. Структурно-функциональная характеристика нейрональныхсеротониновых рецепторов и молекулярные механизмы их сопряжения с G-белками Текст. / А.О. Шпаков // Нейрохимия.-2009.- Т. 26, № 1.-С. 5-18.

58. Щедеркин, Р. И. Лечение болезни Паркинсона Текст. / Р. И. Щедеркин //

59. ФАРМиндекс-Практик.-2005.-Т.7.-С.38-47

60. Agid, Y. Nerve cell death in degenerative diseases of the central nervous system: clinicalaspects Текст. / Y. Agid, J. Blin // Ciba Found Symp.-1987.- Y.126.-P. 3-29.

61. Alex, K. D. Pharmacologic mechanisms of serotonergic regulation of dopamineneurotransmission Текст. / К. D. Alex and E. A. Pehek // Pharmacol Ther.-2007.- V 113, №2.- P. 296-320.

62. Ansanay, H. cAMP-dependent, long-lasting inhibition of a K+ current in mammalianneurons Текст. / H. Ansanay, A. Dumuis, M. Sebben et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1995.- V.-92.- P. 6635-6639.

63. Arbouw, M.E. Influence of initial use of serotonergic antidepressants on antiparkinsoniandrug use in levodopa-using patients Текст. / M.E. Arbouw, K.L. Movig, C. Neef, H.J. Guchelaar, T.C. Egberts // Eur J Clin Pharmacol.- 2007,- V.63.-P.181-187.

64. Arbuthnott, G. W. Dopamine release and metabolism in the rat striatum: an analysis by "invivo" brain microdialysis Текст. / G. W. Arbuthnott, I. S. Fairbrother, S. P. Butcher Pharmacol Ther.-1990.- V. 48, № 3.-P. 281-293.

65. Azmitia, E.C. The serotonin-producing neuron of the midbrain median and dorsal nuclei

66. Текст. / E.C. Azmitia // Handbook of psychopharmacology Vol.9 // L.L.Iversen, S.D.Iversen, and S.H. Snyder.-New York.- Plenum Press.-1978.- P. 233-314.

67. Bach, A. W. cDNA cloning of human liver monoamine oxidase A and B: molecular basis ofdifferences in enzymatic properties Текст. / A.W. Bach, N.C. Lan , D.L. Johnson et. al. // Proc Natl Acad Sci U S A.-1988.- V. 85, № 13.- P.4934-4938.

68. Bagdy, E. Reciprocal innervation between serotonergic and GABAergic neurons in raphenuclei of the rat Текст. / E. Bagdy, I. Kiraly and L.G. Harsing // Jr Neurochem Res.-2000.- V. 25.-P. 1465-1473.

69. Baker, L. P. Stimulation of type 1 and type 8 Ca2+/calmodulin-sensitive adenylyl cyclasesby the Gs-coupled 5-hydroxytryptamine subtype 5-НТ7Л receptor Текст. / L.P. Baker, M.D. Nielsen., S. Impey et al. // J. Biol. Chem.-1998.-V.273, № 28.-P. 17469-76.

70. Baneres, J. L. Molecular characterization of a purified 5-ht4 receptor: a structural basis fordrug efficacy Текст. / J.L. Baneres, D. Mesnier, A. Martin et al. // J. Biol. Chem.-2005.- V. 280,- P. 20253-20260.

71. Banes, A. K. Activation of the JAK7STAT pathway in vascular smooth muscle by serotonin

72. Текст. / A.K. Banes, S.M. Shaw, A. Tawfik et al. // Am J Physiol Cell Physiol.-2005.- V.288, № 4.-P.C805-812.

73. Beal, M. F. Mechanisms of excitotoxicity in neurologic diseases Текст. / M.F. Beal //

74. FASEB J.-1992.- V.6,№ 15.-P.3338-44.

75. Beasley, B. L. Fenfluramine hydrochloride treatment of parkinsonism Текст. / В. L.

76. Beasley, R. W. Davenport, T. N. Chase // Arch Neurol.- 1977.- V. 34, № 4.- P. 255-256

77. Bengel, D. Cellular localization and expression of the serotonin transporter in mouse brain

78. Текст. / D. Bengel, O. Johren, A.M. Andrews et al. // Brain Res.-1997.- V. 778.-P. 338-345.

79. Benloucif, S. Facilitation of dopamine release in vivo by serotonin agonists: studies withmicrodialysis Текст. / S. Benloucif, M. P. Galloway // Eur J Phannacol.-1991.- V. 200, № l.-P. 1-8.

80. Benloucif, S. Serotonin-facilitated dopamine release in vivo: pharmacologicalcharacterization Текст. / S. Benloucif, M.J. Keegan and M.P. Galloway // J Pharmacol Exp Ther.-1993.- V. 265.-P.373-377.

81. Berger, W. Memantine inhibits 3H.MK-801 binding to human hippocampal NMD Areceptors Текст. / W. Berger, J. Deckert, J. Hartmann // Neuroreport.-1994.- V.5, № 10.-P.1237-40.

82. Bergman, H. Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus

83. Текст. / H. Bergman, T. Wichmann, M. R. DeLong // Science.-1990.- V. 249, № 4975.-P. 1436-1438.

84. Berry, M. D. The functional role of monoamine oxidases A and В in the mammalian centralnervous system Текст. / M. D. Berry, A. V. Juorio, I. A. Paterson // Prog Neurobiol.-1994.- V. 42, № 3.-P. 375-391.

85. Bertler, A. Serial determinations of homovanillinic acid in the cerebrospinal fluid of

86. Parkinson patients treated with L-dopa Текст. / A. Bertler, P.G. Jeppsson, L. Nordgren, E. Rosengren // Acta Neurol Scand.-1971.- Y.47, № 4.-P.393-402.

87. Bethea, C. L. Steroid regulation of tryptophan hydroxylase protein in the dorsal raphe ofmacaques Текст. / C.L. Bethea, S.J. Mirkes, C.A. Shively, M.R. Adams // Biol Psychiatry.- 2000.- V.47, № 6.-P. 562-576.

88. Beyer, С. E. Intra-medial prefrontal cortex injection of quinpirole, but not SKF 38393,blocks the acute motor-stimulant response to cocaine in the rat Текст. / C.E. Beyer, J.D. Steketee // Psychopharmacology (Berl).-2000.- V.151, № 2-3.-P. 211-218.

89. Bianchi, C. Dual effects of 5-ht4 receptor activation on GABA release from guinea pighippocampal slices Текст. / С. Bianchi, D. Rodi, S. Marino, L. Beani, and A. Siniscalchi // Neuroreport.- 2002.- V.13.-P.2177-2180.

90. Bibbiani, F. Serotonin 5-HTja agonist improves motor complications in rodent and primateparkinsonian models Текст. / F. Bibbiani, J.D. Oh, T.N. Chase // Neurology.-2001.-V.57, № 10.-P. 1829-34.

91. Bickmeyer, U. Differential modulation of 1(h) by 5-HT receptors in mouse CA1 hippocampalneurons Текст. / U. Bickmeyer, M. Heine, T. Manzke, D.W. Richter // Eur. J. Neurosci.-2002.- V.16.- P. 209-218.

92. Birkmayer, W. The potentiation of the anti akinetic effect after L-dopa treatment by aninhibitor of MAO-B, Deprenil Текст. / W. Birkmayer, P. Riederer, M.B. Youdim, W. Linauer // J Neural Transm.-1975.- V.36, № 3-4.-P.303-26.

93. Blandini, F. Glutamate and Parkinson's disease Текст. / F. Blandini, R.H. Porter, J.T.

94. Greenamyre// MolNeurobiol.-1996.-V.12, № l.-P. 73-94.

95. Bleumink, G. S. Pergolide-induced pleuropulmonary fibrosis Текст. / G.S. Bleumink, M.

96. Molen-Eijgenraam, J.H. Strijbos, S. Sanwikarja, E.P. van Puijenbroek, B.H. Strieker // Clin Neuropharmacol.-2002.- V.25.-P. 290-293.

97. Blier, P. Possible serotonergic mechanisms underlying the antidepressant and anti-obsessivecompulsive disorder responses Текст. / P. Blier, and C. de Montigny // Biol. Psychiatry.-1998.- V. 44.-P. 313-323.

98. Boable-Bider, M. C. Tryptophan hydroxylase: increase in activity by electrical stimulation ofserotonergin neurons Текст. / M.C. Boable-Bider, J.N. Johannessen, N. Narasimhachari, T.-H. Phan//Neurochem. Int.-1986.- V.8.- P. 83-92.

99. Boable-Bider, M. C. Regulation of serotonin synthesis Текст. / M.C. Boable-Bider // Prog.

100. Biophys. Mol. BioL-1993.- V. 60.-P.1-15.

101. Bockaert, J. 5-HT4 receptors Текст. / J. Bockaert, S. Claeysen, V.Compan, A.Dumuis //

102. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord.-2004.- V. 3.-P. 39-51.

103. Bodner, R. A. Serotonin syndrome Текст. / R.A. Bodner, T. Lynch, L. Lewis, D.Kahn //

104. Neurology.- 1995.- V.45.-P. 219-223.

105. Bonifati, V. Buspirone in levodopa-induced dyskinesias Текст. / V. Bonifati, E. Fabrizio, R.

106. Cipriani, N. Vanacore, G. Meco // Clin Neuropharmacol.-1994.- V.17.-P.73-82.

107. Bonuccelli, U. Clozapine in Parkinson's disease tremor. Effects of acute and chronicadministration Текст. / U. Bonuccelli, R. Ceravolo, S. Salvetti et al. // Neurology.-1997.- V.49.-P. 1587-1590.

108. Bouchelet, I. Differential expression of sumatriptan-sensitive 5-hydroxytryptamine receptorsin human trigeminal ganglia and cerebral blood vessels Текст. / 1. Bouchelet, Z. Cohen, B. Case et al. // Mol. Pharmacol.-1996.- V.-50. P. 219-223.

109. Bové, J. Toxin-induced models of Parkinson's disease Текст. / J. Bové, D. Prou, C. Perier,

110. S. Przedborski //NeuroRx.-2005.- V.2, № 3.-P.484-494.

111. Braak, H. Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic

112. Parkinson's disease (preclinical and clinical stages) Текст. / H. Braak, K. Del Tredici, H. Bratzke, J. Hamm-Clement, D. Sandmann-Keil, U. Rub // J Neurol.-2002.- V.249 Suppl 3 III.-P.1-5.

113. Bramley, J. R. 5-НТщ receptormediated presynaptic inhibition of GABA release in thesuprachiasmatic nucleus Текст. / J.R. Bramley, P.J. Sollars, G.E. Pickard, and F.E. Dudek // J Neurophysiol.- 2005.- V.93.- P.3157-3164.

114. Buhot, M. C. Role of serotonin in memory impairment Текст. / M. C. Buhot, S. Martin, L.

115. Segu// Ann Med.-2000.-V.32, № 3.-P.210-21.

116. Buisson, B. Open-channel blockers at the human alpha4beta2 neuronal nicotinicacetylcholine receptor Текст. / В. Buisson, D. Bertrand // Mol Pharmacol.-1998.-V.53,№3.-P. 555-563.

117. Cai, X. Activity-dependent bidirectional regulation of GAB Ал receptor channels by the

118. HT4 receptor-mediated signalling in rat prefrontal cortical pyramidal neurons Текст. /X. Cai, J. Flores-Hernández, J. Feng, Z. Yan // J. Physiol.-2002.- V.540.-P.743-759.

119. Calabresi, P. A convergent model for cognitive dysfunctions in Parkinson's disease: thecritical dopamine-acetylcholine synaptic balance Текст. / P. Calabresi, B. Picconi, L. Pametti, M.Di Filippo // Lancet Neurol.-2006.- V.5, № 11 .-P. 974-983.

120. Carlsson, A. On the presence of 3-hydroxytyramine in brain Текст. / A. Carlsson, M.1.ndqvist, T. Magnusson, B. Waldeck // Science.-1958.- V.127, № 3296.-P.471.

121. Chase, T. N. Serotonergic mechanisms in Parkinson's disease Текст. / Т. N. Chase //

122. Arch Neurol.-1972.- V.27, № 4.-P. 354-356.

123. Chase, T. N. Levodopa therapy: consequences of the nonphysiologic replacement ofdopamine Текст. / Т. N. Chase //Neurology.-1998.-V. 50, № 5 (5).-P. S17-25.106.107.108,109.110.111.112,1. ИЗ,114.115,116,117,118,119,120,121,122,123,

124. Chen, с. P. Post-synaptic 5-HTja and 5-нтга receptors are increased in Parkinson's disease neocortex Текст. / С. P. Chen, J. T. Alder, L. Bray, A. E. Kingsbury, P. T. Francis, O. J. Foster // Ann N Y Acad Sci.-1998.- V.861.-P. 288-289.

125. Chen, J. Presynaptic dopamine release is enhanced by 5-НТз receptor activation in medial prefrontal cortex of freely moving rats Текст. / J. Chen, W.Paredes, H.M.Van Praag, J.H. Lowinson, and E.L. Gardner // Synapse.-1992.- V.10.-P. 264-266.

126. Cheng, A. V. Ferrier IN, Morris CM, et al. Cortical serotonin-S2 receptor binding in Lewy body dementia, Alzheimer's and Parkinson's diseases. J Neurol Sci 1991;106:50-55.

127. Chowdhury, I. Melatonin: fifty years of scientific journey from the discovery in bovine pineal gland to delineation of functions in human Текст. / I. Chowdhury, A. Sengupta, S.K. Maitra // Indian J Biochem Biophys.- 2008.- V.45, № 5.- P.289-304.

128. Clark, M. S. Tissue-specific glucocorticoid regulation of tryptophan hydroxylase mRNA levels Текст. / M.S. Clark, A.F. Russo // Brain Res Mol Brain Res.- 1997.- V.48, № 2.-P. 346-354.

129. Clarke, C. Parkinson's disease Текст. / С. Clarke, A. P. Moore // Clin Evid.-2005.-V.13.-P. 1658-1677.

130. Cohen, M. M. Pharmacotherapy of Parkinson's disease Текст. / M. M. Cohen, R. T. Scheife // Am J Hosp Pharm.-1977.-V. 34, № 5.-P. 531-8.

131. Collins, M. A. Beta-carboline analogues of N-methyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridine (MPTP): endogenous factors underlying idiopathic parkinsonism Текст. / M. A. Collins, E. Neafsey // J Neurosci Lett.-1985.- V.55, № 2.-P. 179-184.

132. Collins, M. A. Indole-N-methylated beta-carbolinium ions as potential brain-bio activated neurotoxins Текст. / M. A. Collins, E. J. Neafsey, K. Matsubara, R. J. Jr. Cobuzzi, H. Rollema // Brain Res.-1992.- Y.570, № 1-2.-P. 154-160.

133. Consolazione, A. CNS serotonin pathways Текст. / A. Consolazione, and A.C. Cuello // Biology of serotonergic transmission / N.N.Osborne.-Wiley, Chichester.-1982.-P.29-61.

134. Cortes, R. Autoradiography of antidepressant binding sites in the human brain: Localization using >H.-imipramine and [JI]-paroxetine [Текст] / R. Cortes, E. Soriano, A. Pazos, A. Probst, and J.M. Palacios //Neuroscience.-1988.- V.27.-P. 473-496.

135. Costa, Т. O. Occurrence of bufotenin in the Osteocephalus genus (Anura: Hylidae) Текст. / Т.О. Costa, R.A. Morales, J.P. Brito, M. Gordo, A.C. Pinto, C. Jr Bloch // Toxicon.-2005.- V. 46, № 4.-P.371-5.

136. Costall, B. The effect of the 5-НТз receptor antagonist, RS-42358-197, in animal models of anxiety Текст. / В. Costall, A. M. Domeney, M. E. Kelly et al. // Eur J Pharmacol.-1993.-V. 234, № 1.-P. 91-99.

137. Cummings, J. L. Depression and Parkinson's disease: a review Текст. / J.L. Cummings //Am J Psychiatry.-1992.- V.149, № 4.-P. 443-54.

138. Dahlstom, A. Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system I Текст. / A. Dahlstom, and K. Fuxe // Acta Physiol. Scand.-1964.-V.62.-P.1-55

139. Dahlstom, A. Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system II Текст. / A. Dahlstom, and K. Fuxe // Acta Physiol. Scand.-1965.-V.64.-P.7-36124.125.126.127,128.129.130.131.132,133134135136137138139140141

140. D'Amato, R. J. Selectivity of the parkinsonian neurotoxin MPTP: toxic metabolite MPP+ binds to neuromelanin Текст. / R.J. D'Amato, Z.P. Lipman, S.H. Snyder // Science.-1986,- V.231.-P. 987-989.

141. Danysz, W. Aminoadamantanes as NMDA receptor antagonists and antiparkinsonian agents preclinical studies Текст. / W. Danysz, C. G. Parsons, J.Kornliuber, W. J. Schmidt, G.Quack //Neurosci Biobehav Rev.-1997.- V.21, № 4.-P. 455-468.

142. Dauer, W. Parkinson's disease: mechanisms and models / W. Dauer, S. Przedborski // Neuron.-2003.- V.39.-P. 889-909.

143. Davies, P. A. The 5-НТзв subunit is a major determinant of serotonin-receptor function Текст. / P.A. Davies, M. Pistis, M.C. Hanna et al. // Nature.-1999.- V.397, № l.-P. 359-363.

144. Delarue, C. Serotonin stimulates corticosteroid secretion by frog adrenocortical tissue in vitro Текст. / С. Delarue, H. Lefebvre, S. Idres et al. // J. Steroid Biochem.-1988.-V.29.-P. 519-525.

145. Delarue, C. Serotonin synthesis in adrenochromaffln cells Текст. / С. Delarue, D. Becquet, S. Idres, F. Hery, H.Vaudry//Neuroscience.-1992.- T.46.-P. 495-500.

146. Di Giovanni, G. Serotonin/dopamine interaction focus on 5-HT2C receptor, a new target of psychotropic drugs Текст. / G. Di Giovanni, V. Di Matteo, E. Esposito // Indian J Exp Biol.-2002.-V.40, № 12.-P. 1344-1352.

147. Di Matteo, V. Role of serotonin(2c) receptors in the control of brain dopaminergic function Текст. / Y. Di Matteo, M. Cacchio, С. Di Giulio, E.Esposito // Pharmacol Biochem Behav.-2002.- V.71, № 4.-P. 727-734.

148. Dodd, M. L. Pathological gambling caused by drugs used to treat Parkinson disease Текст. / M.L. Dodd, K.J. Klos, J.H. Bower, Y.E. Geda, K.A. Josephs, J.E. Ahlskog // Arch Neurol.-2005.- V.62.-P. 13 77-1381.

149. Doder, M. Tremor in Parkinson's disease and serotonergic dysfunction: an 11С-WAY 100635 PET study Текст. / M. Doder, E.A. Rabiner, N. Turjanski, A.J. Lees, D.J. Brooks // Neurology.-2003.- V.60.-P.601-605.

150. Dorostkar, M. M. Modulation of spontaneous, but not evoked, synaptic transmission at inhibitory hippocampal synapses via presynaptic 5-НТз receptors Текст. / M.M. Dorostkar, S. Boehm // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol.-2005.- V.371.-P.R29.

151. Dorostkar, M. M. Opposite effects of presynaptic 5-НТз receptor activation on spontaneous and action potential-evoked GABA release at hippocampal synapses Текст. / M.M. Dorostkar, S. Boehm // J Neurochem.- 2007.- V.100.-P.395-405.

152. Doshay, L. J. Artane therapy for parkinsonism; a preliminary study of results in 117 cases Текст. / L. J. Doshay, K.Constable // J Am Med Assoc.-1949.- V.140, № 17.-P.1317-22.

153. Dray, A. Serotonin in the basal ganglia: functions and interactions with other neuronal pathways Текст. / A. Dray // J Physiol (Paris).-1981 .-T.77, № 2-3.-P. 393-403.

154. Dray, A. Supraspinal and spinal mechanisms in morphine-induced inhibition of reflexurinary bladder contractions in the rat Текст. / A. Dray, L. Nunan // Neuroscience.-1987.- V.22, № 1 .-P. 281 -287.

155. Drevets, W. C. Serotonin^ receptor imaging in recurrent depression: replication andliterature review Текст. / W.C. Drevets, M.E. Thase, E.L. Moses-Kolko et al. // Nucl Med Biol.-2007.- V.34.-P. 865-877.

156. Durif, F. Clozapine improves dyskinesias in Parkinson disease: a double-blind, placebocontrolled study Текст. / F. Durif, B. Debilly, M. Galitzky et al. // Neurology.-2004.-V.62.-P. 381-388.

157. Ebadi, M. Oxidative stress and antioxidant therapy in Parkinson's disease Текст. / M.

158. Ebadi, S. K. Srinivasan, M. D. Baxi // ProgNeurobiol.-1996,.- V.48, № l.-P. 1-19.

159. Eberle-Wang, K. Pattern of expressionof the 5-НТгс receptor messenger RNA in thebasal ganglia of adult rats Текст. / К. Eberle-Wang, Z.Mikeladze, K.Uryu, and M.F. Chesselet // J Comp Neurol.-1997.- V.384.-P. 233-247.

160. Estevez, M. The voltage-gated calcium channel UNC-2 is involved in stress-mediatedregulation of tryptophan hydroxylase Текст. / M. Estevez, A.O. Estevez, R.H. Cowie, K.L. Gardner // JNeurochem.- 2004.- V.88, №1.-P. 102-113.

161. Feldman, R. S. Serotonin Текст. / R.S. Feldman, J.S. Meyer, L.F. Quenzer // Principlesof Neuropsychopharmacology / Sinauer Associates, Inc., Publishers, Sunderland, Massachusetts.- 1997.-P. 356-357.

162. Fernandez, H.H. Quetiapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson'sdisease Текст. / H.H. Fernandez, J.H. Friedman, C. Jacques, M. Rosenfeld // Mov Disord.- 1999.- V.14.-P. 484-487.

163. Fernandez, H. H. Long-term outcome of quetiapine use for psychosis among

164. Parkinsonian patients Текст. / H.H. Fernandez, M.E. Trieschmann, M.A. Burke, C. Jacques, J.H. Friedman // Mov Disord.-2003.- V.l8.-P. 510-514.

165. Fernandez-Espejo E. Pathogenesis of Parkinson's disease: prospects of neuroprotectiveand restorative therapies Текст. / E. Femandez-Espejo // Mol Neurobiol.-2004.- V.29, № l.-P. 15-30.

166. Fillion, G. Modulation of affinity of postsynaptic serotonin receptors by antidepressantdrugs Текст. / G. Fillion , M.P. Fillion // Nature.-1981.- V.292, № 5821.-P. 349-51.

167. Fink, К. В. 5-HT Receptor Regulation of Neurotransmitter Release Текст. / К. В. Fink,

168. M. Góthert // Pharmacol Rev.-2007.- V.59, № 4.-P. 360-417.

169. Fitzgerald L. W. Possible role of valvular serotonin 5-НТгв receptors in the cardiopathyassociated with fenfluramine Текст. / L.W. Fitzgerald, T.C. Burn, B.S. Brown et al. // Mol Pharmacol.-2000.- V.57.-P.75-81.

170. Flomenbaum, N. Goldfrank's Toxicologic Emergencies. 8th Edition. Текст. / N.

171. Flomenbaum, L. Goldfrank et al. // McGraw Hill.- 2006.- P. 1121-2170.

172. Fowler, C. J. Selective inhibitors of monoamine oxidase A and B: biochemical,pharmacological, and clinical properties Текст. / С. J. Fowler, S.B. Ross // Med. Res. Rev.-1984.- V.4, № 3.-P.323-358.

173. Fox, S. H. 5-HT2c-receptor antagonists enhance the behavioural response to dopamine

174. Di-receptor agonists in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat Текст. / S. H. Fox, J. M. Brotchie // Eur J Pharmacol.-2000.- Y.398, № l.-P. 59-64.

175. Fox, S. H. Serotonin and Parkinson's Disease: On Movement, Mood, and Madness

176. Текст. / S. H. Fox, R. Chuang, and J. M. Brotchie // Movement Disorders.-2009.-V.24, № 9.-P. 1255-1266.

177. Fujio, M. N-l-(2-Phenylethyl)pyiTolidin-3-yl.-l-adamantanecarboxamides as novel 5-HT2 receptor antagonists / M. Fujio, Т. Kuroita, Y. Sakai, H. Nakagawa, Y. Matsumoto // Bioorg Med Chem Lett.-2000.- V.10, № 21.-P. 2457-61.

178. Gelb, D. J. Diagnostic criteria for Parkinson disease Текст. / D. J. Gelb, E.Oliver, S. Gilman // Arch Neurol.-1999.- V.56, № l.-P. 33-39.

179. Gerfen, C. R. The neostriatal mosaic: multiple levels of compartmental organization in the basal ganglia Текст. / С. R. Gerfen // Annu Rev Neurosci.-1992.- V.15.-P. 285320.

180. Gerlach, M. MPTP mechanisms of neurotoxicity and their implications for Parkinson's disease Текст. / M. Gerlach, P. Riederer, H. Przuntek, M.B. Youdim // Eur J Pharmacol,-1991.- V.208.-P. 273-286.

181. Gershon, M. D. Enteric serotonergic neurons Текст. / M.D. Gershon // Biology of serotonergic transmission / N.N.Osborne.- Wiley, Chichster.-1982.-P. 363-399.

182. Gilligan, B. S. Amantadine hydrochloride in the treatment of Parkinson's disease / B.S. Gilligan, J. Veale, J. Wodak // Med J.-1970.-Y.2, № 14.-P. 34-7.

183. Glowinski, J. Regional studies of catecholamines in the rat brain. I. The disposition of 3H.norepinephrine, [3H]dopamine and [3H]dopa in various regions of the brain [Текст] / J. Glowinski and L. L. Iversen // J Neurochem.-1966.- V.13, № 8.-P. 655-669.

184. Goetz, C. G. Sarizotan as a treatment for dyskinesias in Parkinson's disease: a doubleblind placebocontrolled trial Текст. / C.G. Goetz, P. Damier, C. Hicking et al. // Mov Disord.- 2007.-V.22.- P. 179-186.

185. Gordon, P. H. Mirtazapine in Parkinsonian tremor. Parkinsonism Текст. / Р.Ы. Gordon, S.L. Pullman, E.D. Louis, S.J. Frucht, S.Fahn // Relat Disord.-2002.-V.9.-P.125-126.

186. Greenshaw, A. J. Behavioural pharmacology of 5-НТз receptor antagonists: a critical update on therapeutic potential Текст. / A. J. Greenshaw // Trends Pharmacol Sci.-1993.-V.14, № 7.-P. 265-270.

187. Groenewegen, H. J. The prefrontal cortex and the integration of sensory, limbic and autonomic information Текст. / H.J. Groenewegen, H.B. Uylings // Prog Brain Res.-2000.-V.126.-P.3-28.

188. Grosset, K. A. Problematic gambling on dopamine agonists: Not such a rarity Текст. / K.A. Grosset, G. Macphee, G. Pal et al. // Mov Disord.-2006.- V.21.-P. 2206-2208.

189. Gu, H. Stable expression of biogenic amine transporters reveals differences in inhibitor sensitivity, kinetics, and ion dependence / H. Gu, S. C. Wall, G.Rudnick // J Biol Chem.-1994.-V.269, № 10.-P. 7124-7130.

190. Guillet-Deniau, I. Identification and localization of a skeletal muscle secrotonin 5-НТгл receptor coupled to the Jak/STAT pathway Текст. / I. Guillet-Deniau, A.F. Burnol, J. Girard//J. Biol. Chem.-1997.-V. 272.-P. 14825-14829.

191. Guttman, M. Current concepts in the diagnosis and management of Parkinson's disease Текст. / M. Guttman, S. J. Kish, Y. Furukawa // Cmaj.-2003.-V. 168, № 3.-P. 293-301.

192. Haacke, U. Induction of the platelet release reaction by 1.3-dimethyl-5-aminoadamantane, a new adamantane derivative Текст. / U. Haacke, W. Wesemann // Thromb Haemost.-1977.-V.37, № 1.-P.62-72.

193. Hald, A. Oxidative stress and inflammation in Parkinson's disease: is there a causal link? Текст. / Hald A, J. Lotharius // Exp Neurol.-2005.-V.193.-P.- 279-290.180.181.182.183.184.185.186.187.188.189,190.191192193194195196197198

194. Hamani, С. Physiology and pathophysiology of Parkinson's disease Текст. / С. Hamani, A. M. Lozano // Ann N Y Acad Sci.-2003.-V.991.-P.15-21.

195. Harvey, J. A. Role of the serotonin 5-НТгд receptor in learning Текст. / J. A. Harvey // Learn Mem.- 2003.- V.10, № 5,- P. 355-362

196. Hedlund, P. B. Functional, molecular and pharmacological advances in 5-ht7 receptor research Текст. / P.B. Hedlund, J.G. Sutcliffe // Trends Pharmacol. Sci.-2004.-V.25,-P. 481-486.

197. Herblin, W. F. Amantadine and catecholamine uptake Текст. / W. F. Herblin // Biochem Pharmacol.-1972.-V.21,№ 14.-P. 1993-1995.

198. Hillelors, M. Pharmacology of H.R(+)-7-OH-DPAT binding in the rat caudate-putamen [Текст] /М. Hillefors, G.von Euler//Neurochem Int.-2001.-V.38, № 1.-P.31-42.

199. Hoehn, M. M. Parkinsonism: onset, progression, and mortality Текст. / M.M. Hoehn, and M.D. Yahr//Neurology.-1967.- V.17.- P. 427-442.

200. Holmes, С. 5-НТ2Д and 5-HT2c receptor polymorphisms and psychopathology in late onset Alzheimer's disease Текст. / С. Holmes, M.J. Arranz, J.F. Powell et al. // Hum. Mol. Genet.-1998.-V.7.-P. 1507-1509.

201. Holzwarth, M. A. Serotonin coexists with epinephrine in the rat adrenal medullary cells Текст. / M.A. Holzwarth, and M.S. Brownfield // Neuroendocrinology.-1985.-V.41.-P. 230-236.

202. Horn, A. S. Dopamine uptake: a review of progress in the last decade Текст. / A. S. Horn // Prog Neurobiol.-1990.-V.34, № 5.-P.387-400.

203. Hornykiewicz, O. Biochemical aspects of Parkinson's disease Текст. / О. Hornykiewicz // Neurology.-l 998.-V.51, (2 Suppl 2).-P. S2-9.

204. Hornykiewicz, O. Dopamine miracle: from brain homogenate to dopamine replacement Текст. / О. Hornykiewicz // Mov Disord.-2002.-V.17, № 3.-P. 501-508.

205. Hornykiewicz, O. The discovery of dopamine deficiency in the parkinsonian brain Текст. / О. Hornykiewicz // J Neural Transm Suppl.-2006.-V.70.-P. 9-15.

206. Jenner, P. Noradrenaline and 5-hydroxytryptamine modulation of brain dopamine function: implications for the treatment of Parkinson's disease Текст. / P. Jenner, M. Sheehy, C. D. Marsden // Br J Clin Pharmacol.-1983.- V.15, № 2.-P. 277S-289S

207. Jenner, P. The pathogenesis of cell death in Parkinson's disease Текст. / P. Jenner, C. W. Olanow //Neurology.-2006,.-V.66 (10 Suppl 4).-P. S24-36.

208. Ji, S. P. Disruption of PTEN coupling with 5-HTac receptors suppresses behavioral responses induced by drugs of abuse Текст. / S.P. Ji., Y. Zhang, J.Van Cleemput et al. //Nat. Med.-2006.-V.12.-P. 324-329.

209. Jones, S. R. Mechanisms of amphetamine action revealed in mice lacking the dopamine transporter Текст. / S. R. Jones, R. R. Gainetdinov, R. M. Wightman, M. G. Caron // J Neurosci.-1998.-V.18, № 6.-P. 1979-1986.

210. Joyce, J. N. Dopamine d3 receptor agonists for protection and repair in Parkinson's disease Текст. / J. N. Joyce, M. J. Millan // Curr. Opin. Pharmacol.-2007.-V.7.-P. 100105.

211. Karkkiiinen, J. Nialamide, an MAO inhibitor, increases urinary excretion of endogenously produced bufotenin in man Текст. / J. Kiirkkainen, M. Raisanen // Biol Psychiatry.-1992.-V.32, № 11.-P.1042-8.

212. Katzenschlager, R. Low dose quetiapine for drug induced dyskinesias in Parkinson's disease: a double blind cross over study Текст. / R. Katzenschlager, A.J. Manson, A. Evans, H. Watt, A.J. Lees // J Neurol Neurosurg Psychiatry.-2004.-V.75.-P.295-297.

213. Kent, C. On uptake and storage of 5-hydroxytryptamine, 5-hydroxytryptophan and catecholamines by adrenal chromaffin cells and nerve endings / C. Kent, and R.E. Coupland // Cell Tissue Res.-l984.-V.236.-P. 189-195.

214. Kerenyi, L. Positron emission tomography of striatal serotonin transporters in Parkinson disease Текст. / L. Kerenyi, G.A. Ricaurte, D.J. Schretlen, U.McCann et. al. // Arch. Neurol.- 2003.- V.60.-P.1223-1229.

215. Kilpatrick, G. J. 5-НТз receptors Текст. / G.J. Kilpatrick, K.T. Bunce, M.B. Tyers // Med Res Rev.-1990.-V.10, № 4.-P. 441-75.

216. King, M. V. A role for the 5-HTia, 5-HT4 and 5-НТб receptors in learning and memory Текст. / King, M. V., Marsden, C. A., Fone, К. C. // Trends Pharmacol Sci.-2008.-V.29, № 9.- P. 482-492216.217.218.219.220.221.222.223.224.225.226,227228,229230231232

217. Kish, S. J. Preferential loss of serotonin markers in caudate versus putamen in Parkinson's disease / S.J. Kish, J.Tong, O. Hornykiewicz et al. // Brain.-2008.-V.131.-P.120-131.

218. Koeltzow, Т. E. Alterations in dopamine release but not dopamine autoreceptor function in dopamine D3 receptor mutant mice / Т. E. Koeltzow, M. Xu, D. C. Cooper et al. // J Neurosci.-1998.-V.18, № 6.-P. 2231-2238.

219. Kolb, B. Fundamentals of neuropsycology (3rd ed.) / B. Kolb, I.Q. Wihishaw // New York.-Freeman.- 1990.

220. Kopin, I. J. Catecholamine metabolism: basic aspects and clinical significance Текст. /1. Kopin // J. Pharmacol Rev.-1985.-V.37, № 4.-P. 333-364.

221. Kopin, I. J. MPTP: an industrial chemical and contaminant of illicit narcotics stimulates a new era in research on Parkinson's disease /1. Kopin // Environ Health Perspect.-1987.-V.75.-P.- 45-51.

222. Kornhuber, J. Affinity of 1-aminoadamantanes for the sigma binding site in post-mortem human frontal cortex Текст. / J. Kornhuber, K. Schoppmeyer, P.Riederer // Neurosci. Lett.- 1993.-V.163.-P. 129-131

223. Kornhuber, J. Amantadine and memantine are NMDA receptor antagonists with neuroprotective properties Текст. / J. Kornhuber, M. Weller, K.Schoppmeyer, P.Riederer // J Neural Transm.-1994.-V.43 .-P. 91-104.

224. Kornhuber, J. Therapeutic brain concentration of the NMDA receptor antagonist amantadine Текст. / J. Kornhuber, G. Quack, W. Danysz et al. // Neuropharmacology.-1995.-V.34, № 7.-P. 713-21.

225. Koyama, S. Presynaptic serotonergic inhibition of GABAergic synaptic transmission in mechanically dissociated rat basolateral amygdala neurons Текст. / S. Koyama, C. Kubo., J.S. Rhee, andN.Akaike //J Physiol.-1999.-V.518, № 2.-P. 525-538.

226. Koyama, S. Presynaptic 5-НТз receptormediated modulation of synaptic GABA release in the mechanically dissociated rat amygdala neurons Текст. / S. Koyama, N. Matsumoto, C. Kubo, and N. Akaike // J Physiol.- 2000.- V.529, № 2.-P.373-383.

227. Krueger, В. K. Kinetics and block of dopamine uptake in synaptosomes from rat caudate nucleus / В. K. Krueger // JNeurochem.-1990.-V.55, № l.-P. 260-267.

228. Kühn, D. M. Hydroxylases Текст. / D.M. Kühn, and W. Lovenberg // Handbook of Neourochemistry (2nd ed.) Vol.4 Enzimes in the nervous system / A. Lajtha, ed.- New York.-Plenum Press.-P. 133-150.

229. Kurlan, R. Quetiapine for agitation or psychosis in patients with dementia and parkinsonism Текст. / R. Kurlan, J. Cummings, R. Raman, L. Thai // Neurology.-2007.-V.68.-P.1356-1363.

230. MacDonald, J. F. Actions of ketamine, phencyclidine and MK-801 on NMDA receptor currents in cultured mouse hippocampal neurons Текст. / J.F. MacDonald, M.C. Bartlett, I. Mody et al. // J Physiol.-1991.-V.432.-P.483-508.

231. Maeda, T. Rapid induction of serotonergic hyperinnervation in the adult rat striatum with extensive dopaminergic denervation Текст. / T.Maeda, K. Kannari, H.Shen et al. // Neurosci Lett.-2003.-V.343, № 1.-P. 17-20.

232. Makita, H. Involvement of activator protein in the activation of tryptophan hydroxylase by cAMP-dependent protein kinase Текст. / H. Makita, S. Okuno, H. Fujisawa // FEBS Lett.-1990.-V.268.-P. 185-188.

233. Maley, В. E. Monoamine synaptic structure and localization in the CNS Текст. / B.E. Maley, M.G. Eagle, S. Humphreys et al.,// J. Electron Microsc. Tech.-1990.- V.15.-P.20-33.

234. Malmberg, A. Site-directed mutations in the third intracellular loop of the serotonin 5-HTia receptor alter G protein coupling from Gi to Gs in a ligand-dependent manner Текст. / A. Malmberg, P.G. Strange // J. Neurochem.-2000.-V.75.-P.1283-1293.

235. Malyshev, I.Yu. Nitric oxide donor induces HSP70 accumulation in the heart and cultured cells Текст. / I.Yu. Malyshev, A.V. Malugin, L.Yu. Golubeva, T.A. Zenina et al. // FEBS Letters.-1996.-V.5.-P.21-23.

236. Manji, H. K. Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to develop novel, improved therapeutics for difficult-to-treat depression Текст. / H. K. Manji, J. A. Quiroz, J. Sporn et al. // Biol. Psychiatry.-2003.-V.53.-P.707-742.

237. Marion, S. A. The epidemiology of Parkinson's disease. Current issues / S. A. Marion // AdvNeurol.-2001.-V.86.-P.163-172.

238. Matsubayashi, H. Amantadine inhibits nicotinic acetylcholine receptor function in hippocampal neurons Текст. / H. Matsubayashi, K. L. Swanson, E. X. Albuquerque // J Pharmacol Exp Ther.-1997.-V.281, № 2.-P.834-844.

239. Mayeux, R. The "serotonin hypothesis" for depression in Parkinson's disease Текст. / R. Mayeux // Adv Neurol.-1990.-V.53.-P.163-6.

240. Melton, S. T. Pharmacotherapy of HIV dementia / S. T. Melton, С. K. Kirkwood, S. N. Ghaemi // Ann Pharmacother.-1997.-V.31, № 4.-P.457-473.

241. Miller, К. J. Serotonin 5-НТгс receptor agonists: potential for the treatment of obesity Текст. / K.J. Miller // Mol Interv.-2005.-V.5.-P.282-291.

242. Miner, L. A Ultrastructural localization of serotonin2A receptors in the middle layers of the rat prelimbic prefrontal cortex Текст. / L.A. Miner, J.R. Backstrom, E. SandersBush, S.R. Sesack // Neuroscience.- 2003.-V.116.-P.107-117.

243. Morgante, L. Parkinson disease survival: a population-based study Текст. / L. Morgante, G. Salemi, F. Meneghini et al. // Arch Neurol.- 2000.-V.57, № 4.-P.507-12.

244. Morikawa, H. Regulation of central synaptic transmission by 5-НТш auto- and heteroreceptors Текст. / H. Morikawa, O. J. Manzoni, J. C. Crabbe, and J. T. Williams // Mol Pharmacol.-2000.-V.58.-P.1271—1278.

245. Moussa, В. H. Purification of pig brainstem tryptophan hydroxylase and some of its properties Текст. / В. H. Moussa, M. H. Youdim, and S. Bourgoin // Adv. Biochem. Psycopharmacol.-1974.-V. 11 .-P .13-17.

246. Muck-Seler, D. The acute effects of reserpine and NSD-1015 on the brain serotonin synthesis rate measured by an autoradiographic method Текст. / D. Muck-Seler, M. Diksic // Neuropsychopharmacology.-1995.-V.12, № 3.-P.251-262.

247. Mullins, U. L. Effects of antidepressants on 5-ht7 receptor regulation in the rat hypothalamus Текст. / U.L. Mullins, G. Gianutsos, A. S. Eison // Neuropsychopharmacology.-1999.- V.21.-P.352-367.

248. Murphy, D. L. Serotonin Transporter: Gene, Genetic Disorders, and Pharmacogenetics Текст. / D.L. Murphy, A. Lerner, G. Rudnick, and K.-P. Lesch // Molecular interventions.- 2004.-V.2.-P.109-123.

249. Namura, I. MPP+ (l-methyl-4-phenylpyridine) is a neurotoxin to dopamine-, norepinephrine- and serotonin-containing neurons Текст. / I. Namura, P. Douillet, C. J. Sun et al. // Eur J Pharmacol.-1987.-V.136, № 1.-P.31-37.

250. Naughton, M. A review of the role of serotonin receptors in psychiatric disorders Текст. / M. Naughton, J. B. Mulrooney, B.E. Leonard // Hum Psychopharmacol.-2000.-V.15.-P.397—415.

251. Nelson, D. L. 5-HTs receptors Текст. / D.L. Nelson // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord.-2004.-V.3.-P.53-58.

252. Nieuwenhuys, R. Chemoarchitecture of the brain Текст. / R. Nieuwenhuys // Berlin.-Springer-Verlag.-1985.

253. Noda, M: Multiple signal transduction pathways mediated by 5-HT receptors Текст. / M. Noda, H.Higashida, S.Aoki, K. Wada// Mol. Neurobiol.-2004.-V.29.-P. 31-39.

254. Norum J. H. Ras-dependent ERK Activation by the Human Gs-coupled Serotonin Receptors 5-НТш and 5-НТ7Л Текст. / J. H. Norum, K. Hart, F.O. Levy // J. Biol. Chem.-2003.-V.278.-P.3098-3104.

255. Nowak, G. Adaptive changes in the N-methyl-D-aspartate receptor complex after chronic treatment with imipramine and 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Текст. / G. Nowak, R. Trullas, R. Layer et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1993.-V.265.-P.1380-1386.

256. Numan, S. Increased expression of 5HT2 receptor mRNA in rat striatum following 6-OHDA lesions of the adult nigrostriatal pathway Текст. / S. Numan, К. H. Lundgren,288.289.290.291.292.293.294.295.296.297.298.299300301302303304

257. D. E. Wright, J. P. Herman, К. B. Seroogy // Brain Res Mol Brain Res.-1995.-V.29, № 2.-P. 391-396.

258. Orsetti, M. Acquisition, retention, and recall of memory after injection of RS67333, a 5-ht4 receptor agonist, into the nucleus basalis magnocellularis of the rat Текст. / M. Orsetti, A. Dellarole, S. Ferri, P. Ghi // Learn. Mem.-2003.-V.10.-P.420-426.

259. Orth, M. Models of Parkinson's disease Текст. / M. Orth, S. J. Tabrizi // Mov Disord.-2003.-V.18.-P.729-737.

260. Osborne, N. N. Evidence for serotonin being a neurotransmitter in the retina Текст. / N.N. Osborne // Biology of serotonergic transmission / Wiley, Chichester.-1982.-P. 401-430.

261. Pact, V. Mirtazapine treats resting tremor, essential tremor, and levodopa-induced dyskinesias Текст. /V. Pact, T. Giduz//Neurology.-1999.-V.53.-P.1154.

262. Page, G. Increased dopamine uptake in striatal synaptosomes after treatment of rats with amantadine Текст. / G. Page, M. Peeters, J. M. Maloteaux, E. Hermans // Eur J Pharmacol.- 2000.-V.403, № 1-2.-P.75-80.

263. Parkinson, J. An essay on the shaking palsy Текст. / Parkinson, J. // Sherwood, Nelly and Jones, London.- 1817.

264. Parks, C. L. Increased anxiety of mice lacking the serotoniniA receptor Текст. / P.S. Robinson, E. Sibille, T. Shenk, M. Toth // Proc Natl Acad Sci USA.-1998.-V.95.-P.10734-10739.

265. Pasqualetti, M. Distribution of the 5-HTsa serotonin receptor mRNA in the human brain Текст. / M. Pasqualetti, M. Ori, I. Nardi et al. // Brain Res. Mol. Brain Res.-1998.-V.56.-P.1-8.

266. Peeters, M. Hypersensitivity of dopamine transmission in the rat striatum after treatment with the NMDA receptor antagonist amantadine Текст. / M. Peeters, G. Page, J. M. Maloteaux, E. Hermans // Brain Res.-2002.-V.949, № 1-2.-P.32-41.

267. Peeters, M. Distinct effects of amantadine and memantine on dopaminergic transmission in the rat striatum Текст. / M. Peeters, J. M. Maloteaux, E. Hermans // Neurosci Lett.-2003.- V.343, № 3.-P.205-209.

268. Perez-Otano, I. Extensive loss of brain dopamine and serotonin induced by chronic administration of MPTP in the marmoset Текст. /1. Perez-Otano, M. T. Herrero, C. Oset et al. // Brain Res.-1991.-V.567.-P.127-132.

269. Peroutka, S. J. Species variations in 5-НТз recognition sites labeled by H-quipazme in the central nervous system Текст. / S. J. Peroutka // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.- 1988.-V.338, № 5.-P.472-5.

270. Piccirilli, M. Dopamine deficiency in Parkinson's disease Текст. / M. Piccirilli, G. L. Piccinin, L. Agostini //Neurology.-1984.-V.34. № 2.-P.265-266.

271. Ponimaskin, E. G. 5-HT4A receptor is coupled to the Galpha subunit of heterotrimeric G13 protein Текст. / E. G. Ponimaskin, J. Profirovic, R. Vaiskunaite, D. W. Richter, T. A. Voyno-Yasenetskaya/J. Biol. Chem.-2002.-V.277.-P.20812-20819.

272. Price, K. L. Transducing agonist binding to channel gating involves different interactions in 5-HT3 and GABAC receptors Текст. / К L. Price, K. S. Millen, S. C. Lummis // J Biol Chem.-2007.-V.282, № 35.-P.25623-30.

273. Przedborski, S. The parkinsonian toxin l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP): a technical review of its utility and safety Текст. / S. Przedborski, V. Jackson-Lewis, A. B. Naini // J Neurochem.-2001.-V.76.-P.l265-1274.

274. Rabey, J. M. Efficacy of memantine, an NMDA receptor antagonist, in the treatment of Parkinson's disease Текст. / J. M. Rabey, P. Nissipeanu, A. D. Korczyn // J Neural Transm Park Dis Dement Sect.-1992.-V.4.-277-282.

275. Rauser, L. Inverse agonist actions of typical and atypical antipsychotic drugs at the human 5-HT2C receptor Текст. / L. Rauser, J. E. Savage, H. Y. Meltzer, and B. L. Roth // J Pharmacol Exp Ther.-2001.-V.299.-P.83-89.

276. Ravina, B. Diagnostic criteria for psychosis in Parkinson's disease: report of an NINDS, NIMH work group Текст. / В. Ravina, К. Marder, H. H. Fernandez et al. // Mov Disord.- 2007.-V.22.-P. 1061-1068.

277. Raymond, J. R Multiplicity of mechanisms of serotonin receptor signal transduction Текст. / J. R. Raymond, Y. V. Mukhin, A. Gelasco et al. // Pharmacol. Ther.- 2001.-V.92.-P. 179-212.

278. Riad, M. Somatodendritic localization of 5-FIT 1 л and preterminal axonal localization of 5-HTib serotonin receptors in adult rat brain Текст. / M. Riad, S. Garcia, K.C. Watkins et al. / J. Сотр. Neurol.-2000.-V.417.-P. 181-194.

279. Richard, I. H. Do serotonin reuptake inhibitor antidepressants worsen Parkinson's disease? A retrospective case series Текст. / I. H. Richard, A. Maughn, R. Kurlan // Mov Disord.-1999.-V.14.-P. 155-157.

280. Rogoz, Z. Effect of repeated co-treatment with fluoxetine and amantadine on the behavioral reactivity of the central dopamine and serotonin system in rats Текст. / Z. Rogoz, G. Skuza// Pharmacol Rep.-2009.-V.61, № 5.-P.924-9.

281. Roth, G. S. Changes in tissue responsiveness to hormones and neurotransmitters during aging Текст. / G. S. Roth // Exp Gerontol.-1995.-V.30, № 3-4.-P.361-368.

282. Rydelek-Fitzgerald, L. NAN-190: agonist and antagonist interactions with brain 5-HTia receptors Текст. / L. Rydelek-Fitzgerald, M. Teitler // Brain Res.-1990.-V.532, № 1-2.-P.191-6.

283. Sammet, S. Kinetic analysis of the interaction between noradrenaline and Na+ in neuronal uptake: kinetic evidence for СО-transport Текст. / S. Sammet, К. H. Graefe // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.-1979.-V.309, № 2.-P.99-107.

284. Sanden, N. 5-НТгв receptors stimulate Ca2+ increases in cultured astrocytes from three different brain regions Текст. / N. Sanden, T. Thorlin, F. Blomstrand et al. // Neurochem. Int.-2000.-V.36.-P.427-434.

285. Santiago, M. Influence of serotoninergic dmgs on in vivo dopamine extracellular output in rat striatum Текст. / M. Santiago, E. R. Matarredona, A. Machado, J. Cano // J NeurosciRes.-1998.-V.52.-P.591-598.

286. Schapira, A. H. Science, medicine, and the future: Parkinson's disease Текст. / A. H. Schapira// BMJ.-1999.- V.318, № 7179.- P.311-314.

287. Schapira, A. H. Present and future drug treatment for Parkinson's disease Текст. / A. H. Schapira // J Neurol Neurosurg Psychiatry.-2005.-V.76, № 11.-P. 1472-1478.

288. Schmidt, C. J. The selective 5-HT2A receptor antagonist, MDL 100,907, increases dopamine efflux in the prefrontal cortex of the rat Текст. / С. J. Schmidt and G. M. Fadayel // Eur J Pharmacol.-1995.-V.273.-P.273-279.

289. Schmitt, J. A. Tryptophan depletion impairs memory consolidation but improves focussed attention in healthy young volunteers Текст. / J. A. Schmitt, B. L. Jorissen, S. Sobczak et al. // J Psychopharmacol.-2000.-V.14, № 1.-P.21-29.

290. Scholtissen, B. Serotonergic mechanisms in Parkinson's disease: opposing results from preclinical and clinical data Текст. / В. Scholtissen, F. R. Verhey, H. W. Steinbusch, A. F. Leentjens // J Neural Transm.-2006.-V.l 13, № 1.-P.59-73.

291. Schuldiner, S. Amphetamine derivatives interact with both plasma membrane and secretory vesicle biogenic amine transporters Текст. / S. Schuldiner, S. Steiner-Mordoch, R. Yelin, S. C. Wall, and G. Rudnick // Mol. Pharmacol.-1993.-V.44.-P.1227-1231.

292. Schultz, W. The catecholamine uptake blocker nomifensine protects against MPTP-induced parkinsonism in monkeys Текст. / W. Schultz, E. Scarnati, E. Sundstrom, T. Tsutsumi, G. Jonsson // Exp Brain Res.-1986.-V.63.-P.216-220.

293. Schwab, R. S. Amantadine in Parkinson's disease. Review of more than two years' experience Текст. / R.S. Schwab, D.C. Poskanzer, A.C. England Jr, R.R. Young // JAMA.-1972 .-V.222, № 7.-P.792-795.

294. Schwab, R. S. Amantadine in the treatment of Parkinson's disease Текст. / R.S. Schwab, A.C. England Jr, D.C. Poskanzer, R.R. Young // JAMA.-1969.-V.208, № 7.-P.1168-70.

295. Segman, R. H Schizophrenia, chronic hospitalization and the 5-HT2C receptor gene Текст. / R.H. Segman, R.P. Ebstein, U. Heresco-Levy et al. // Psychiatr. Genet.-1997.-V.7.-P.75-78.

296. Selby, G. Clinical features Текст. / G. Selby, G.M. Stern // Parkinson's disease / London.- Chapman and Hall.-1990.- P.333-388.

297. Sims, K. L. Rat brain L-3,4-dihydroxyphenylalanine and L-5-HT decarboxylase activities: Differential effect of 6-OHDA Текст. / K.L Sims, and F.E. Bloom // Brain Res.-1973.-V.49.- P.165-175.

298. Smeyne, R. J. The MPTP model of Parkinson's disease Текст. / R. J. Smeyne, V. Jackson-Lewis // Brain Research.-2005.-V.134.-P.57- 66.

299. Snyder, S. H. A possible role of serotonin receptors in antidepressant drug action / S.H. Snyder, S.J. Peroutka//Pharmacopsychiatria.-l982.-V. 15, №4.-P.131-4.

300. Sokoloff, P. The dopamine D3 receptor: a therapeutic target for the treatment of neuropsychiatric disorders Текст. / P. Sokoloff, J. Diaz, B. Le Foil et al. // CNS Neuro. Disord. Drug Targets.-2006.-V.5.-P.25-43.

301. Sotnikova, T. D. Molecular biology, pharmacology and functional role of the plasma membrane dopamine transporter Текст. / Т. D. Sotnikova, J. M. Beaulieu, R. R. Gainetdinov, M. G. Caron // CNS Neurol Disord Drug Targets.-2006.-V.5, № 1.-P.45-56.

302. Sternbach, H. The serotonin syndrome Текст. / H. Sternbach // Am J Psychiatry.-1991.-V.148.-P.705-713.

303. Stone, T. W. Responses of neurones in the cerebral cortex and caudate nucleus to amantadine, amphetamine and dopamine Текст. / Т. W. Stone // Br J Pharmacol.-1976.-V.56, № 1.-P.101-110. •

304. Struppler, A. An overview on the pathophysiology of Parkinsonian and other pathological tremors Текст. / A. Struppler, F. Erbel, F. Velho // Prog. Clin. Neurophysiol.- 1978.-V.5.-P.l 14-128.

305. Sullivan, K.L. Tegaserod (Zelnorm) for the treatment of constipation in Parkinson's disease Текст. / K.L. Sullivan, J.F. Staffetti, R.A. Hauser, P.B. Dunne, T.A. Zesiewicz // Mov Disord.-2006.-V.21 .-P. 115-116.

306. Takahashi, M. A possible role of influenza A virus infection for Parkinson's disease Текст. /М. Takahashi, T. Yamada//AdvNeurol.-2001.-V.86.-P.91-104.

307. Tamir, H. Serotonin binding protein: synthesis, secretion, and recycling Текст. / H. Tamir, K.-P. Liu, S.-C. Hsiung, M. Adlersbeg, M.D. Gershon // J. Neurochem.-1994.-V.63.-P.97-107.

308. Tamir, H. Serotonin-storing secretory vesicles Текст. / H. Tamir, and M.D. Gershon // Ann. N.Y. Acad.Sci.-1990.-V.600.-P.53-67.

309. Tan, E. K. Variability and validity of polymorphism association studies in Parkinson's disease Текст. / E. K. Tan, M. Khajavi, J.I. Thornby et al. // Neurology.-2000.-V.55.-P.533-538.

310. Tanaka, H. Role of serotonergic neurons in L-DOPA-derived extracellular dopamine in the striatum of 6-OHDA-lesioned rats Текст. / H. Tanaka, K. Kannari, T. Maeda, M. Tomiyama, T. Suda, M. Matsunaga//Neuroreport.-1999.-V.10.-P.631-634.

311. Tanner, С. M. Epidemiology of Parkinson's disease and akinetic syndromes Текст. / С. M. Tanner, D. A. Aston // Curr Opin Neurol.-2000.-V.13, № 4.-P.427-430.

312. Tazawa, S. KDR-5169, a new gastrointestinal prokinetic agent, enhances gastric contractile and emptying activities in dogs and rats Текст. / S. Tazawa, N. Masuda, T. Koizumi, M. Kitazawa, T. Nakane, FI. Miyata // Eur J Pharmacol.-2002.-V.434.-P.169-176.

313. Thomas, D. R. 5-ht7 receptors Текст. / D.R. Thomas, J.J. Hagan // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord.-2004.-V.3.-P.81-90.

314. Tipton, K. F. Advances in our understanding of the mechanisms of the neurotoxicity of MPTP and related compounds Текст. / K.F. Tipton, T.P. Singer // J Neurochem.-1993.-V.61.-P.1191-1206.

315. Toide, K. Effects of amantadine on dopaminergic neurons in discrete regions of the rat brain Текст. / К. Toide // Pharm Res.-1990.-V.7, № 6.-P.670-2.

316. Tork, I. Anatomy of the serotonergic system / I. Tork, // Ann. N.Y. Sci.-1990.-V.600.-P. 9-35.360.361.362.363.364.365.366.367.368,369370371372373374375376377

317. Torres, G. E. Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function Текст. / G. E. Torres, R. R. Gainetdinov, M. G. Caron // Nat Rev Neurosci.-2003.-Y.4, № 1.-P. 13-25.

318. Tracqui, P. Model of brain serotonin metabolism II. Physiological interpretation Текст. / P. Tracqui, Y. Morot-Gaudry, J.F. Staub et al. // Am. J. Physiol.-1983.-V.244.- P.206-215.

319. Upton, N. 5-НТб receptor antagonists as novel cognitive enhancing agents for Alzheimer's disease Текст. / N. Upton, Т. T. Chuang, A. J. Hunter, D. J. Virley // Neurotherapeutics.-2008.-V.5, № 3,- P.458-469

320. Vanover, К. E. А 5-НТ2Д receptor inverse agonist, ACP-103, reduces tremor in a rat model and levodopa-induced dyskinesias in a monkey model Текст. / K.E. Vanover, A.J. Betz, S.M. Weber et al. // Pharmacol Biochem Behav.-2008.-V.90, № 4.-P.540-4.

321. Varrault, А. 5-НТ1Л receptor synthetic peptides. Mechanisms of adenylyl cyclase inhibition Текст. / A. Varrault, D. de Nguyen, S. McClue et al. // J. Biol. Chem.-1994.-V.269,- P. 16720-16725.

322. Vingerhoets, F ,J. Positron emission tomographic evidence for progression of human MPTP-induced dopaminergic lesions Текст. / F.J. Vingerhoets, B.J. Snow, J.W. Tetrud et al. // Ann Neurol.-1994.-V.36.-P.765-770.

323. Voigtlander, P. F. Nigro-striatal pathway: stimulation-evoked release of 3H.-dopamine from caudate nucleus [Текст] / P. F. Voigtlander, К. E. Moore // Brain Res.-1971.-V.35, № 2.-P.580-583.

324. Watts, R. L. The role of dopamine agonists in early Parkinson's disease / R. L. Watts // Neurology.-1997.- V.49, № 1.-P.34-48.

325. Weintraub, D. Antidepressant studies in Parkinson's disease: a review and meta-analysis Текст. / D. Weintraub, K.H. Morales, P.J. Moberg et al. // Mov Disord.-2005.-V.20.-P.l 161-1169.

326. Weisstaub, N. V. Cortical 5-НТ2Л receptor signaling modulates anxiety-like behaviors in mice Текст. /N.V. Weisstaub, M. Zhou, A. Lira et al. // Science.-2006.-V.313.-P.536-540.

327. Wesemann, W. In vitro studies on the possible effects of 1-aminoadamantanes on the serotonergic system in M. Parkinson Текст. / W. Wesemann, G. Dette-Wildenhahn, and H. Fellehner // J. Neural Transmission.-1979.-V.44.-P.263-285.

328. Westerink, В. H. C. Effect of precursor loading on the synthesis rate and release of dopamine and serotonin in the striatum: a microdialysis study in the conscious rats Текст. / B.H.C. Westerink, and J.B. De Vries // J. Neurochem.-1991.-V.56.-P.228-233.

329. Westlund, K. N. Distinct monoamine oxidase A and В populations in primate brain Текст. / K.N. Westlund, R.M. Denney, L.M. Kochersperger, R.M. Rose, C.W. Abell // Science.-1985.-V.230.-P. 181-183.

330. Westlund, K. N. Localization of distinct monoamine oxidase A and monoamine oxidase В cell populations in human brainstem Текст. / K.N. Westlund, R.M. Denney, R.M. Rose, C.W. Abell //Neuroscience.-1988.-V.25, № 2.-P.439-456.

331. Woolley, M. L. 5-НТб receptors Текст. / M.L. Woolley, C.A. Marsden, K.C. Fone // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord.-2004.-V.3.-P.59-79.

332. Xu, Z. Selective alterations of gene expression in mice induced by МРТР Текст. / Z. Xu, D. Cawthon, K. F. McCastlain et al. // Synapse.-2005.-V.55.-P.45-51.

333. Yasumoto, S. Inhibitory effect of selective serotonin reuptake inhibitors on the vesicular monoamine transporter 2 Текст. / S. Yasumoto, К. Tamura, J. Karasawa et al. // Neurosci Lett.-2009.-Y.454, № 3.-P.229-232.7