Лимфогранулематоз: клинико-морфологические сопоставления и эффективность терапии I линии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Чернова, Наталья Геннадьевна

• Чернова, Наталья Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чернова, Наталья Геннадьевна

Список сокращений.

1. Введение.

1.1 Определение.

1.2 Актуальность работы.

1.3 Цель и задачи работы.

1.4 Научная новизна.

1.5 Научно-практическая ценность.

1.6 Внедрение результатов исследования.

1.7 Положения, выносимые на защиту.

2. Обзор литературы.

2.1 - Определение

2.2 - Исторический обзор.

2.21 - Распространенность заболевания.

2.22 - Этиология и клональность лимфогранулематоза

2.23 - Цитогенетические изменения при лимфогранулематозе.

2.3 - Гистологические варианты

2.4 - Иммунофенотип лимфогранулематоза.

2.5 - Саркома Ходжкина

2.6 - Дифференциальная диагностика серой зоны.

2.7 - Клиническая картина лимфогранулематоза

2.8 - Лечение лимфогранулематоза

2.9 - Лимфогранулематоз пожилых

3. Материалы и методы.

3.1 - Общая часть

3.2 - Протокол обследования больного лимфогранулематозом

3.3 - Стадирование

3.4 - Протоколы лечения

3.5 - Гонадопротекция во время химиотерапии.

3.6 - Результаты обследования первичных больных ЛГР.

3.7 - Принципы анализа морфологической картины.

3.8 - Методы статистической обработки

4. Результаты лечения первичных больных лимфогранулематозом по программе MOPP/AB VD и СОРР/АВVD.

4.1 - Клиническая характеристика.

4.2 - Результаты лечения.

5. Результаты лечения первичных больных лимфогранулематозом по программе АВ VI).

5.1 - Клиническая характеристика.

5.2 - Результаты лечения.

6. Результаты лечения первичных больных лимфогранулематозом по программе 8ТА1ЧГО1Ш-У.

6.1 - Клиническая характеристика.

6.2 - Результаты лечения.

7. Результаты лечения первичных больных лимфогранулематозом по программе ВЕАСОРР I.

7.1 - Клиническая характеристика.

7.2 - Результаты лечения.

8. Результаты лечения первичных больных лимфогранулематозом по программе ВЕАСОРР II.

8.1 - Клиническая характеристика.

8.2 — Результаты лечения.

9. Анализ клинических и морфологических особенностей у пациентов с резистентным, прогрессирующим, рецидивным течением лимфогранулематоза.

9.1 - Клиническая характеристика.

9.2 - Морфологическая характеристика.

10. Оценка влияния клинических и морфологических признаков на эффективность терапии I линии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лимфогранулематоз: клинико-морфологические сопоставления и эффективность терапии I линии»

1.1. Определение

Лимфогранулематоз - первичное опухолевое заболевание лимфатической системы. По данным онкологической статистики лимфогранулематоз в России занимает второе место (18%) в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями кроветворной и лимфатической ткани. Заболеваемость ЛГР составляет 2.5 на 100.000, т.е. 25 человек на 1 млн. населения [27].

1.2. Актуальность работы

Лимфогранулематоз или лимфома Ходжкина, как первичное локальное опухолевое заболевание органов лимфатической системы с последующей генерализацией процесса и вовлечением любых органов и тканей, описан Томасом Ходжкиным в 1832 году. Термин введен в литературу в начале XX века [58]. В начале XX века до появления цитостатического лечения исследователи выделяли и быстро прогрессирующую форму заболевания. В 1937 году в классификации Jackson Н.и Parker F. [52, 53, 54] была описана саркома Ходжкина, как один из вариантов лимфогранулематоза. Этот вариант характеризовался поражением лимфатических узлов в виде опухолевых конгломератов, вовлечением экстранодальных органов и тканей. Также были отмечены гистологические особенности саркомного варианта лимфогранулематоза: полная стертость рисунка лимфоузла за счет разрастания гигантских опухолевых клеток, ядра которых содержали нуклеолы неправильной формы. Больные с саркомным вариантом погибали значительно быстрее, чем пациенты с другими вариантами заболевания. Первые позитивные результаты лечения лимфогранулематоза получены с открытием рентгеновских лучей. В 1902 г. W.Pussey предпринял попытку лучевого лечения больных лимфогранулематозом. Облучение очагов опухолевого поражения и прилежащих к ним зон позволило достигнуть десятилетней общей выживаемости у 25% больных [47, 79]. Программа радикальной лучевой терапии в нашей стране была введена А.С.Павловым, В.А.Анкундиновым [18], Г.Д.Байсоголовым [1] и другими. Химиотерапия впервые применена в 1943 г. L.S.Goodman и соавторы [51]. Первым химиопрепаратом, использованным для лечения больных ЛГР, был выделенный из горчичного газа нитроген мустард, впоследствии названный мустаргеном или эмбихином [13, 22, 107]. Монотерапия мустаргеном давала лишь временный положительный эффект. На протяжении последующих десятилетий спектр химиопрепаратов, используемых в лечении ЛГР, пополнялся новыми лекарствами. В 50-годы XX века были сформулированы основные положения противоопухолевой химиотерапии: применение препаратов в максимально переносимых дозах, проведение не одного, а нескольких курсов лечения даже при достижении полного эффекта после первого из них [14]. В 1964 г. V.DeVita предложил использовать для лечения лимфогранулематоза 2-недельную схему из четырех препаратов с 2 недельным интервалом, MOPP [41], с помощью которой удалось достигнуть полную ремиссию у 80% больных с II-IV стадиями ЛГР, половипа из них выздоровела [40]. В 1968 г. Henry Kaplan разработал программу комбинированной терапии, в которой после 6 курсов химиотерапии проводилось радикальное облучение [64]. Одновременное применение химиотерапии и облучения позволило добиться лучших результатов лечения, однако увеличился риск развития вторичных опухолей [7]. Другой химиотерапевтический режим ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) был предложен A.Santoro и G.Bonadonna в 1975 г. [33, 50]. Частота достижения полных ремиссий составила 72%, а безрецидивная и общая выживаемость были сопоставимы с результатами лечения по схеме MOPP. Препараты, входящие в программы MOPP и ABVD не имели перекрестной резистентности. Программы MOPP/ABVD и COPP/ABVD с последующим облучением долгие годы были «золотым стандартом» лечения, позволяя достигать у 80% первичных больных полных ремиссий. При локальных ранних стадиях заболевания эффективность программы приближалась к 100%, а при распространенных стадиях заболевания ее эффективность была существенно ниже и составляла около 60% [34, 41]. Эволюция развития химиотерапевтического лечения лимфогранулематоза заключалась в применении нескольких цитостатических агентов одновременно, влияющих на разные фазы клеточного цикла, увеличения доз препаратов, сокращения интервалов между курсами. В дальнейшем были разработаны и предложены в 1997 г. новые более интенсивные химиотерапевтические программы, эффективность которых при генерализованном опухолевом процессе была выше, чем программы МОРР/АВУБ и СОРР/АВУЭ [42, 31]. Вместе с тем стал выше риск развития тяжелых токсических и инфекционных осложнений, вторичных неоплазий [8, 16, 17, 36, 95, 98]. Во всей популяции больных лимфогранулематозом у одних пациентов можно получить полную ремиссию заболевания на менее интенсивных курсах химиотерапии, не подвергая риску развития тяжелых инфекционных и токсических осложнений, вторичных неоплазий. У других больных без применения исходно интенсивной терапии долгосрочные ремиссии можно было получить лишь в 50% случаев.

Таким образом, нам показалось целесообразно проанализировать группу больных с различными стадиями ЛГР, с различной клинико-морфологической картиной, получивших различные по интенсивности режимы химиотерапии. Также оценить причины неудач в лечении, исследовать связь клинических особенностей с морфологической картиной и эффективностью терапии, для того чтобы обозначить критерии дифференцированного подхода к лечению.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Чернова, Наталья Геннадьевна

ВЫВОДЫ

1. Эффективность программ MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, STANFORD-V, BEACOPP I зависит от стадии и прогностического индекса Хасенклевера-Диля и варьирует от 33% до 100%. Эффективность программы BEACOPP II не зависит от стадии и прогностического индекса Хасенклевера-Диля и составляет 95%.

2. У 96.9% пациентов с резистентным, прогрессирующим и рецидивным течением ЛГР отмечены клинические признаки: стремительная манифестация, дебют с B-симптомов, боль в результате сдавления СНП, лимфостаз, вовлечение лимфатических узлов нетипичных локализаций, инвазивный рост опухоли по протяжению; и морфологические признаки: уменьшение количества элементов реактивной популяции, увеличение доли опухолевых клеток, синтициальный тип роста опухолевых клеток, наличие митозов, наличие атипичных аналогов клеток Березовского-Штернберга.

3. У пациентов, достигших стойкой полной ремиссии, в дебюте заболевания отмечены неблагоприятные клинические признаки в 68.6% случаях, а неблагоприятные морфологические признаки в 64.3% случаях. У 67.2% первичных пациентов отмечено сочетание неблагоприятных клинических и морфологических признаков.

4. Эффективность программ MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, STANFORD-V, BEACOPP I зависит от неблагоприятных морфологических и клинических признаков и варьирует от 35% до 100%. Эффективность программы BEACOPP II не зависит от неблагоприятных морфологических и клинических признаков и составляет 94%.

5. Программа BEACOPP II может быть рекомендована как терапия выбора для пациентов с неблагоприятными морфологическими, клиническими и лабораторными признаками.

Заключение

За несколько последних десятилетий лимфогранулематоз из неизлечимого заболевания перешел в разряд наиболее курабельных. С помощью комбинированного химиолучевого лечения стало возможным достижение стойких полных ремиссий у большей части первичных больных. Эффективность программ МОРР, АВУЭ, МОРР/АВУО, 5ТАКРСЖГ>-У во всей популяции первичных больных составляла 80%, а при распространенном опухолевом процессе около 60%. Таким образом, было показано, что распространенность опухолевого процесса имеет большое прогностическое значение. В дальнейшем было замечено, что наличие в дебюте заболевания симптомов интоксикации также является прогностически неблагоприятным. Это нашло отражение в классификации СОТ8\\Ю1Л)8 в 1989 г. Для лечения больных с распространенным опухолевым процессом с выраженными симптомами интоксикации в дебюте заболевания были разработаны новые более интенсивные программы химиотерапии ВЕАСОРР базовый и ВЕАСОРР усиленный, позволившие значительно увеличить процент излечившихся пациентов. Вместе с этим увеличилась вероятность развития тяжелых токсических и инфекционных осложнений, а также вторичных опухолей. Принцип интенсификации этих программ основан на эскалации доз, уменьшении интервалов между курами терапии. Еще до цитостатического лечения было замечена зависимость течения заболевания от гистологической картины. При появлении цитостатического лечения отмечены прогностически неблагоприятные гистологические варианты лимфогранулематоза - лимфоидное истощение и нодулярный склероз II типа.

Таким образом, необходимо оценить эффективность различных химиотерапевтических программ не только в зависимости от распространенности опухолевого процесса, наличия симптомов интоксикации, но и от клинико-морфологической картины. На сегодняшний день при наличии интенсивных эффективных программ лечения, но в то же время токсичных, необходимо найти надежные клинические, а также морфологические критерии, позволивших выработать дифференцированный подход к лечению больных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Общая часть.

Обработаны архивные истории болезни 130 (48%) больных наблюдавщихся в отделении с 1994 по 2000 гг. и истории 141 (52%) больных, наблюдавшихся с 2000 по 2004 гг. в отделении химиотерапии гематологических заболевания и интенсивной терапии (руководитель - д.м.н. проф. А.В.Пивник 1994-2001 гг., к.м.н. С.К.Кравченко 2001-2004 гг., заведующая - заслуженный врач РФ А.М.Кременецкая) Гематологического научного центра РАМН (директор - академик А.И.Воробьев). В исследование были включены первичные пациенты, получившие курсы МОРР/АВУО и СОРР/АВУБ, АВУЭ, ЗТАКРОШЭ-У, ВЕАСОРР в стандартных дозах (ВЕАСОРР I) и ВЕАСОРР в эскалированных дозах (ВЕАСОРР II) (приложение 1.1-1.5), у которых терапии I линии были прекращена из-за ее неэффективности или продолжительность первой полной ремиссии не менее 4 месяцев.

В исследование были включены больные, у которых:

Диагноз лимфогранулематоза установлен на основании гистологического исследования первичных биоптатов лимфоузлов или пересмотра архивного материала в лаборатории патологической анатомии ГНЦ РАМН г. Москвы (гистологи: член-корр. РАМН проф. Г.А.Франк и к.м.н. И.Б.Капланская).

У Полное первичное клиническое и параклиническое обследование больных.

На момент обработки материала продолжительность первой ремиссии была более 4 месяцев.

3.2. Протокол обследования больного лимфогранулематозом.

На основании проанализированного материала был предложен протокол обследования первичных больных с направительным диагнозом лимфогранулематоз (приложение 1.6).

Протокол включает в себя: физикальный осмотр и опрос больного; общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, цитологическое исследование биопсийных отпечатков (клиническая лаборатория - заведующая Л.Ю.Тихонова), коагулограмму (лаборатория коагулогии, руководитель д.м.н. С.А.Васильев); иммунохиммическое исследование сыворотки крови и мочи (лаборатория гуморального иммунитета, заведующая к.м.н. ЕЛО.Варламова); лучевые исследования, ЭКГ (отделение рентгенорадиологии, руководитель д.м.н. Л.Н.Готман), трепанобиопсию, биопсию лимфоузла, гистологическое и иммуногистохимическое исследования (патологоанатомическое отделение -руководитель член.-корр. РАМН проф. Г.А.Франк).

Увеличение периферических лимфатических узлов определялось при первичном осмотре пальпаторно, увеличенными лимфатическими узлами считались увеличенные в размерах более 1.0 см в диаметре. Увеличение и изменение структуры абдоминальных, забрюшинных лимфатических узлов, печени и селезенки определялось с помощью КТ и УЗИ брюшной полости. Увеличение медиастинальных лимфатических узлов определялось с помощью КТ, рентгенограммы органов грудной клетки и УЗИ средостения.

Проводилась оценка показателей периферической крови, они считались измененными при следующих значениях: ЛДГ > 480 (N до 480 u/л), ЩФ > 190 (N до 190 и/л), альбумин < 40 г/л, фибриноген > 5 г/л, СОЭ > 30 мм/ч, лейкоцитоз > 16 х 109/л., лимфопения < 8%, гемоглобин < 105 г/л, тромбоцитоз > 300 х 109/л.

При исходной спленомегалии, гепатомегалии и/или изменения их структуры по данным УЗИ и/или КТ, повышение уровня ЩФ, ЛДГ, ACT,

АЛТ, с 1994 по 1998 г. проводилась лапароскопия с пункционной и щипковой биопсией печени и фрезовой биопсией селезенки (к.м.н О.А.Фадеев, к.м.н.

В.С.Шавлохов - отделение хирургии ГНЦ РАМН, руководитель отделения

102].

ВА.Климанский

3.3. Стадирование.

На основании лабораторно-инструменталыюго обследования проводилось стадирование в соответствии с классификациями Ann Arbor и Cotswold. Повторные обследования, включающие общий анализ крови, биохимический, коагулограмму, рентгенограмму органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости, сердца, средостения, КТ органов грудной, брюшной полостей, трепанобиопсию при исходном поражении костного мозга, проводились после 2, 4, 6 курсов, после завершения химиотерапевтического лечения перед лучевой терапией и через 3 месяца после завершения облучения. Контроль за ремиссией, включающий вышеперечисленные исследования, проводился 1 раз в 3 месяца в течение первого года, 1 раз в 6 месяцев в течение 2-го года после завершения лечения и далее 1 раз в год в течение 5 лет.

3.4. Протоколы лечсння.

Больные наблюдались в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии (ХГЗиИТ), в стационаре дневного пребывания больных ГНЦ РАМН (заведующий к.м.н. Н.Н.Цыба), а также в онкологических и гематологических отделениях областных и городских больниц гг. Москвы, Воронежа, Брянска, Белгорода. Облучение проводилось в РНЦРР г. Москвы (руководитель д.м.н. В.М.Сотников), в отделении лучевой терапии ГНЦ РАМН (заведующая Н.И.Скидан), на кафедре медицинской радиологии РМАПО (руководитель академик РАМН А.С.Павлов), а также в специализированных учреждениях по месту жительства больных по рекомендациям радиологов ГНЦ РАМН.

В качестве терапии I линии первичным пациентам были проведены следующие химиотерапевтические программы: M(C)OPP/ABVD 95 (35.0%), ABVD 35 (12.9%), STANFORD-V 28 (10.3%), ВЕАСОРР I 49 (18.1%) и ВЕАСОРР II 64 (23.6%) пациентам. Курсы химиотерапии проводили в полных дозах при лейкоцитах более 1.5 х 109/л (без признаков инфекции, содержание гранулоцитов не менее 50%), тромбоциты не менее 80 х 109/л (без геморрагического синдрома). При более низких показателях введение химиопрепаратов откладывалось до их порогового повышения. Концентрация гемоглобина не являлась определяющей.

При отсутствии прогрессирования на фоне терапии больным было проведено 6-8 курсов. Общее количество курсов химиотерапии рассчитывалось согласно принципу: проведение минимум двух консолидирующих курсов ПХТ после получения полной ремиссии до общего количества курсов не менее 6. Большинству больных, у которых была достигнута полная ремиссия на фоне ПХТ, была проведена лучевая терапия с целью консолидации полученного эффекта. Облучение начиналось не ранее, чем через 1 месяц после завершения химиотерапии. Дозы и объем облучения различались при разных схемах химиотерапии, также зависели от распространенности первоначального опухолевого поражения. При IA стадии проводилось 4 курса химиотерапии по схемам MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, затем проводилось облучение лимфатических коллекторов выше диафрагмы. Больным со IIB, III i А стадиях проводилось 6-8 курсов MOPP/ABVD, COPP/ABVD, ABVD или 3 блока STANFORD-V с последующей лучевой терапией по субрадикальной программе (без облучения пахово-подвздошных областей). При Ш2А, HIB, IV стадиях больным, получившим 6-10 курсов химиотерапии по программам MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD или 3 блока STANFORD-V, проводилась радикальная лучевая терапия с облучением пахово-подвздошных областей. Облучение проводилось в дозах 40-44 Гр на исходно вовлеченные очаги, 32-36 профилактически, а на исходно массивные или резидуальные очаги после окончания химиотерапии - дополнительно 5-10 Гр. Больным с IIB, IIIjA HI2A, HIB, IV стадиями лимфогранулематоза, получившим 6 - 10 курсов химиотерапии по программе BEACOPP I проводилась лучевая терапия с уменьшением доз облучением - исходно вовлеченных очагов в дозе 30 Гр, 30 Гр профилактически, а на исходно массивные или резидуальные очаги после окончания химиотерапии - дополнительно до 36-40 Гр. После терапии по программе ВЕАСОРР II проводилась лучевая терапия на исходно вовлеченные очаги в дозе 30 Гр. и 36-40 Гр. на исходно массивные или резидуальные очаги после окончания химиотерапии. Облучение при отсутствии резидуальных очагов начинали с лимфатических коллекторов выше диафрагмы, затем после 3-4 недельного перерыва облучали поддиафрагмальные регионы. При наличии резидуальных или исходно массивных очагов облучение начинали именно с этих областей, далее облучали прочие лимфатические коллекторы и зоны поражения. При лучевой терапии на пахово-подвздошную область пациенткам в возрасте до 40 лет за 7-10 дней производилась овариопексия с целью вывода яичников из области облучения, яичники фиксировались к задней поверхности матки.

Оперативные вмешательства больным лимфогранулематозом проводились: верификация диагноза при отсутствии увеличения периферических лимфатических узлов биопсия печени, селезенки, средостения и опухолевых образований других локализаций; г* проведение дифференциальной диагностики между остаточными фиброзными изменениями и сохраняющейся активной лимфогранулематозной тканью в исходно пораженных органах; спленэктомия для ликвидации явлений гиперспленизма; овариопексия; оперативные вмешательства, связанные с диагностикой осложнений лечения.

Эффект на терапию оценивали как:

Полная ремиссия (ПР) - полное исчезновение всех клинических, рентгенологических, лабораторных симптомов лимфогранулематоза. Неподтвержденная полная ремиссия (НПР) - полное исчезновение всех клинических, лабораторных симптомов лимфогранулематоза при наличии рентгенологических и УЗ-признаков наличия остаточной опухоли. С целью дифференциальной диагностики между сохраняющейся активной лимфогранулематозной ткани и резидуальным фиброзом проводились сцинтиграфия с цитратом Ga67, доплерография остаточного медиастинального образования, KT с внутривенным контрастированием. Эта работа проводилась совместно с д.м.н. Л.Н.Готманом, А.А.Шевелевым, Э.Д.Исхаковым. В диагностически неясных случаях при отсутствии других признаков опухоли проводилось радикальное удаление остаточного образования с последующим гистологическим исследованием. Ремиссия считалась полной, если она продолжалась не менее 4 месяцев; при рецидиве, развившемся в течение меньшего срока, заболевание трактовалось как первично рефрактерное (отсутствие ремиссии).

Стойкая полная ремиссия (СПР) - учитывает пациентов, у которых была достигнута первая полная ремиссия, не отмечено рецидивов, без учета смертей от осложнений лечения и вторичных опухолей и других, несвязанных с заболеванием причин.

Прогрессия - возобновление клинических, рентгенологических, лабораторных признаков заболевания, увеличение ранее редуцированных или исходно не пораженных лимфатических узлов во время терапии. Частичная ремиссия (4P) - редукция клинических, рентгенологических, лабораторных симптомов лимфогранулематоза не менее, чем на 50%. Меньшая степень ответа или его отсутствие трактовались как отсутствие ремиссии.

Ранний рецидив - возобновление клинических, рентгенологических, лабораторных признаков заболевания менее чем через год после завершения химиолучевого лечения.

Поздний рецидив - возобновление клинических, рентгенологических, лабораторных признаков заболевания более чем через год после завершения химиолучевого лечения.

При отсутствии ответа на проводимую химиотерапию на разных этапах лечения, частичной ремиссии, прогрессии, ранних рецидивах заболевания больные после обязательной гистологической верификации лимфогранулематоза переводились на терапию II линии. Таким пациентам проводились следующие программы II линии: Оеха-ВЕАМ, БНАР, ЕБНАР, последовательная высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией СКК или КМ на заключительном этапе, гемзарсодержащие курсы.

На основании полученных данных первичного обследования, анамнеза заболевания, особенностей морфологии, клинической картины, эффективности терапии I линии предложен протокол лечения первичных больных лимфогранулематозом (приложение 1.7).

3.5. Гоиадопротекция во время химиотерапии.

Мужчинам детородного возраста перед началом лечения проводилось исследование спермограммы. В случае достаточного количества и нормальной активности сперматозоидов, а также при отсутствии в недавнем анамнезе применения химиопрепаратов, пациентам с их согласия проводилась криоконсервация спермы. Женщинам детородного возраста с нормальной овуляцией при отсутствии гинекологических противопоказаний, тромбофилии в анамнезе, тромбозов в дебюте заболевания со 2 дня менструального цикла до начала химиотерапии начиналась курсовая терапия гормональными контрацептивами по 1 таб в день в непрерывном режиме в течение всего периода лечения. Используемые препараты: марвелон, нон-овлон, регулон, новинет [10].

3.6. Результаты обследования первичных больных ЛГР.

В исследование эффективности программной терапии МОРР/АВУО и СОРР/АВУЭ, АВУЭ, 8ТАЫР01Ф-У, ВЕАСОРР I и ВЕАСОРР II вошел 271 первичный пациент. Краткая клиническая характеристика этих пациентов представлена в таб. 3-1.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чернова, Наталья Геннадьевна, 2005 год

1. Байсологов Г.Д., Шахтарина C.B., Афанасова Н.В. Лечение больных лимфогранулематозом 1.I А стадии. Мед. радиология, 1993, 7: 6-10.

2. Березовский С.Я. К вопросу о строении и клиническом течении Lyphadenomae malignae. Русская медицина, 1890, N39, стр. 611 613, N 40 стр. 627 - 629.

3. Волкова М.А. (под ред.). Клиническая онкогематология. М.: Медицина, 2001. стр. 314 335.

4. Воробьев А.И.,. Воробьев И.А с авторами Вопросы теоретической гематологии. Тер. архив. М.: Медицина, 2003. Т.9, стр. 22 - 29.

5. Воробьев А.И., Кременецкая A.M., Харазишвили Д.В., Н.Г.Чернова. Опухоли лимфатической системы. Гематология и трансфузиология, 2000, N 3, стр. 3-14.

6. Воробьев А.И., Опухолевая прогрессия и некоторые вопросы патогенеза лейкозов: автореферат дис. Д-ра мед. наук. М.; 1968.

7. Воробьев А.И., Руководство по гематологии. 2-е изд. М: Медицина; 1985. стр. 351-268.

8. Демина Е.А., Волкова М.А., Червонобаб Ю.В. Лимфогранулематоз и вторые другие опухолевые заболевания. Сб. «Новое в онкологии». Воронеж, 1995: 19-22.

9. Зарецкая Ю.М., Хамаганова Е.Г., Алещенко С.М. Факторы наследственной предрасположенности к лимфогранулематозу, аллергологии, клин, иммунологии и иммунофармакологии. Тер. архив. -М.: Медицина, 1998. Т.69, стр. 53 57.

10. Игнашина Е.В. Эндокринная регуляция репродуктивной системы и ее сохранение у женщин с болезнью Ходжкина в процессекомбинированной терапии. Автореферат кандидатской диссертации, М1998.

11. Кижаев Е.В., Завьялов М.С. Опыт комбинированной терапии лимфогранулематоза. Военно-медицинский журнал, 1991, 2: 62-65.

12. Кременецкая A.M., Воробьев А.И. с соавторами. Гигантоклеточные лимфосаркомы или вариантные формы лимфогранулематоза? Тер.архив-М: Медицина, 2002. Т.74, стр. 48-52.

13. Ларионов Л.Ф. Лечение белокровия и лимфогранулематоза эмбихином. М.Медгиз 1962.

14. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей. М.Медгиз 1951.

15. Лорие Ю.И. некоторые неясные и спорные вопросы учения о лимфогранулематозе. Пробл. Гематологии. 1973; 6: стр. 3-8.

16. Мясников A.A., Балашов А.Т., Берлинер Г.Б., Полежаев Ю.Н. Поздние осложнения комплексной терапии лимфогранулематоза. Клин. Медицина, 1997, 3: 21-23.

17. Павлов A.C., Анкундинов В.А. Радикальная лучевая терапия локализованных форм лимфогранулематоза. В кн.: Новости онкологии. Л., 1969, стр. 22-26.

18. Пивник A.B., Расстригин H.A., Кременецкая A.M. и др. Анализ четырехлетнего опыта диагностики и лечения болезни Ходжкина. Пробл. гематол. 1995; 1, 27-32.

19. Переслегин И.А., Филькова Е.М. (под ред.). Лимфогранулематоз. М., Медицина, 1980. стр. 258.

20. Поляков В.Е., Алексеевских Ю.Г., Дабуль С.А. Болезнь Ходжкнна (лимфогранулематоз) у детей. М., МИРТ, 1993.

21. Расстригин А.Н. Альтернирующая полихимиотерапия лимфогранулематоза. Дисс.канд. М., 1999.

22. Решетилло Д.Ф. Лечение лучами рентгена. Руководство для врачей и студентов. М., 1906.

23. Сидорова Ю.В. Т-клеточная клональность в диагностике лимфопролиферативных заболеваний. Автореферат кандидатской диссертации, М 2004 .

24. Симбирцева Л.П., Л.Холсти (под ред.). Лимфогранулематоз. М.: Медицина, 1985. стр. 215.

25. Тумян Г. С., Тупицын Н. Н., Шолохова Е. Н., Османов Д. Ш., Пробатова Н. А., Рамазанова Р. М. Экспрессия активационных антигенов реактивными клеточными элементами лимфатического узла при лимфоме Ходжкина. Гематол. и трансфузиология. 2000, N1, стр.7-8.

26. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В. (под ред.) Злокачественные новообразования в России в 1980 1995 годах. М., 1998. стр. 168.

27. Andreas Josting, Ulrich Rueffer, Jeremy Franklin, Volker Diehl et al. Prognostic factors and treatment outcome in primary progressive Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood, 2000, 96 (4), 1280-1286.

28. Amalia Levy, Yaron Armon et al. Is Classical Hodgkin's Disease Indeed a Single Entity? Leukemia and Lymphoma, 2002 Vol. 43 (9), pp. 1813-1818.

29. Aviles A, Diaz Maqueo JC, Torras V et al. Hodgkin's disease. A historical respective. Arch Invest Med Мех 1991; 1,27-33.

30. Bartlet N.L. Rosenberg S., Hoppe R.A., et al. Brief chemotherapy Stanford-V and adjuvant radiotherapy or advanced Hodgkin's disease: A preliminary report. J. Clin. Oncol. 1995; 13: 1080-1088.

31. Bonadonna G., Santoro A. ABVD chemotherapy in the treatment of Hodgkin's disease. Cancer Treat Rev. 1982;9:21-35.

32. Bonadonna G., Valagussa P. and Santoro A. Alternating non-cross-resitant combination chemotherapy or MOPP in IV Hodgkin's disease. Ann. Intern Med. 1986 Vol 104;6:739-746.

33. Bookman M.A., Longo D. Concomitant illness in patients treated for Hodgkin's disease. Cancer Treat Rev 1986; 13, 77-111.

34. Brusamolino E., Papa G., Valagussa P. et al. Treatment-related leukemia in Hodgkin's disease: a multi-institution study on 75 cases. I lematol-Oncol 1987;2,83-98.

35. Canellos G.P., Anderson J.R., Propert K.J. et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD or MOPP alternating with ABVD. New Eng. J. Med. 1992: 327:1478-1484.

36. Carbone P.P., Kaplan H.S., Musshoft K., et al. Report of the Committee on Hodgkin's Disease Staging Classification. Cancer Res. 1971; 31:1860.

37. Cossman J., Ammunziata C.M., Barash S. Reed-Sternberg Cell Genome Expression Supports a B-Cell Lineage. Blood, 1999; 94: 411-416.

38. De Vita V.T., Carbone P.P. Chemotherapeutic implications of staging in Hodgkin's disease. Cancer Res. 1971. Vol.31. P.1838.

39. De Vita V.T., Serpick A. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease. Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 1967. Vol.8. P.13.

40. Diehl V, Sieber M, Riiffer U, et al. BEACOPP: an intensified chemotherapy regimen in advanced Hodgkin's disease. Ann Oncol 1997;8, 143-48.

41. Erdkamp F.L., Breed W.P., Bosch L.J., Wijnen J.T., Blijham G.B. Hodgkin's disease in the elderly. Cancer 1992; 70:830.

42. Fabian C.J., Mansfield C.M., Dahlberg S., et al. Low-dose involved field radiation after chemotherapy in advanced Hodgkin's disease. A Southwest Oncology Group randomized study. Ann. Intern Med. 1994; 120:903.

43. Foss H.D., Herbst H., Gottstein S., Demel G., Araujo I., Stein H. Interleukin-8 in Hodgkin's disease. Preferential expression by reactive cells and association with neutrophil density. Am. J. Pathol., 1996; 148(4): 12291236.

44. Geissler K, Friedl J, Hauser I. Die Therapie des Morbus Hodgkin. Wien Klin Wochenschr 1994; 10,309-14.

45. Gilbert R.J. Radiotherapy in Hodgkin's disease (malignant granulomatosis): anatomic and clinical foundations: governing principles: results. Am.J.Roent 1939: 41; 198-241.

46. Glaser S.L., Ruby J.L., Stewart S.L., et al. Epstein-Barr virus-associated Hodgkin's disease: epidemiologic characteristics in international data. Int. J. Cancer 1997; 70:375.

47. Glimelius B., Enblad G., Kalkner M., et al. Treatment of Hodgkin's disease: Swedish National Care Programme experience. Leuk. Lymphoma 1996; 21:71.

48. Goldie J.H., Coldman A.J. A mathematical model for the drug sensivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treatment Report 1979, 63:1727-1733.

49. Jackson H. Jr, Parker F. Jr. Hodgkin's disease II. General Considerations. N. Engl. J. Med., 1944; 231:35

50. Jackson H. Jr, Parker F. Jr Hodgkin's disease and allied disorders. New York: Oxford University Press, 1947.

51. Jackson H. Jr, Parker F. Jr Hodgkin's disease I. General Considerations. N. Engl. J. Med., 1944; 230:1.

52. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., et al. Pathology and Genetics of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press, Lyon, 2001.

53. Jundt F., Anagnostopoulos I., Bommert K., Emmerich F. et al. Hodgkin/Reed-Sternberg Cells Induce Fibroblasts to Secrete Eotaxin, a Potent Chemoattractant for T Cells and Eosinophils. Blood, 1999; 94(6): 2065-2071.

54. Hasenclever D. Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. N. Engl. J. Med, 1998, 339, 1506-1514.

55. Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. Med-Chir Trans- 1832. Vol.17. - P.68-114.

56. Horning S.J., Rosenberg S.A., Hoppe R.T. Brief chemotherapy (Stanford V) and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced Hodgkin's disease: an update. Ann. Oncol 1996;7(4): 105.

57. Hsu P.L., Hsu S.M. Autocrine Growth Regulation of CD30 Ligand in CD30-Expressing Reed-Sternberg Cells: Distinction Between Hodgkin's Disease and Anaplastic Large Cell Lymphoma. Lab. Invest., 2000; 80(7): 1111-1119.

58. Hummel M., Zieman K., Lammert H., Pileri S., Sabattini E., Stein H. Hodgkin's Disease with Monoclonal and Polyclonal Populations of ReedSternberg Cells. N. Engl. J. Med., 1995; 333(14): 901-906.

59. Kaplan H. Hodgkin's disease (2nd edn.) C ambridge MA: Harvard University Press, 1980.

60. Kuppers R. et al. Biology of Hodgkin's lymphoma. Ann. Oncol., 2002; 13 (Suppl 1): cTp. 11-18.

61. Lister T.A., Crowther D., Sutcliffe S.B., et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds Meeting. J. Clin. Oncol, 1989; 7:1630.

62. Lukes R.J., Butler J.J. The pathology and nomenclature of Hodgkin's disease. Cancer Res. 1966; 26:1063.

63. Lukes R.J., Butler J.J., Hickes E.D. natural history of Hodgkin's disease as related to its pathologic picture. Cancer 1966; 19:317.

64. MacLennan K.A., Bennett M.N., Tu A., et al. Relatioship of histopathologic features to survival and relapse in nodular sclerosing of Hodgkin's disease: a study of 1.659 patients. Cancer 1989; 64:1686.

65. MacLennan K.A., Bennett M.N., Vaughan H.B., Vaughan H.G. Diagnosis and grading of nodular sclerosing of Hodgkin's disease: a study of 2.190 patients. Inv Exp Pathol 1992; 33:27.

66. Marafioti Т., Hummel M., FossH.D. et al. Origin of Nodular Lymphocyte-Predominant Hodgkin's Disease from a Clonal Expansion of Highly Mutated Germinal-Center В Cells. N. Engl. J. Med., 1997; 337(7): 453-458.

67. Mazza P, Bocchia M, Zinzani PL et al. Hodgkin's disease: summary of twenty years' experience. Haematology? 1992;6,487-93.

68. Morgenfeld M., Pavlovsky A., Isola L.M. and Somoza N. Combination chemotherapy for advanced Hodgkin's disease. Proc. XIV Int. Congr. Heamatol. 1972, Sao Paolo, Abstrar. № 578.

69. Mykata A., Li D.X., Kurosu K., Oda K., Tamaru J.I. Leuk. Lymphoma, 1997; 28(1-2): 145-152.

70. Noordijk E.M., Carde P., Mandard A.M., et al. Preliminary results of the EORCT-GPMC controlled clinical trial H7 in early-stage Hodgkin's disease. EORTC Lymphoma Cooperative Group. Groupe Pierre-et-Marie-Curie. Ann. Oncol 1994; 5(2): 107.

71. Paolo G. Gobbi, Edoardo Ascari, Comparison of Prognostic Models in Patients with Advanced Hodgkin Disease. CANCER April 15, 2001 / Volume 91 / Number 8 стр. 1467- 1478.

72. Peters V. A study of survival in Hodgkin's disease treated by irradiation. Am.J. Roentgehol 150:63, 299-311.

73. Pileri S.A., S.Ascani, et al. Hodgkin's lymphoma: the pathologist's viewpoint. J. Clin. Pathol., 2002; 55: 162-176.

74. Poppema S. Immunology of Hodgkin's disease. Baillieres Clin Haematol, 1996; 9:447.

75. Reed D. M. On the pathological changes in Hodgkin's disease, with especial reference to its relation to tuberculosis. Johns Hopkins Hosp. Rep. 1902. Vol.10. P. 133-196.

76. Ries LAG, Kosary C.L., Hankey B.F., Miller B.A., Harras A., Edwards B.K., eds. SEER cancer statistics reviews: 1973 1994. NIH publ. No. 972789. Bethesda: National Cancer Institute, 1997.

77. Roman K Thomas, Daniel Re, Jürgen Wolf, and Volker Diehl. Hodgkin's lymphoma—molecular biology of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Lancet Oncol 2004; 5: 11-18.

78. R. von Wasielewski, Jeremy Franklin, Volker Diehl et al. Tissue eosinophilia correlates strongly with poor prognosis in nodular sclerosing Hodgkin's disease, allowing for known prognostic factors. Blood, 2000; 95(4): 1207-1213.

79. R. von Wasielewski, Jeremy Franklin, Volker Diehl et al. Nodular sclerosis Hodgkin's disease: new grading predicts prognosis in intermediate and advanced stages. Blood, 2003; 101(10): 4063-4069.

80. Salvagno L, Soraru M, Aversa S.M. et al. Late relapses in Hodgkin's disease: outcome of patients relapsing more than twelve mounts after primary chemotherapy. Ann. Oncol. 1993;8, 657-62.

81. Seitz V, Hummel M, Marafioti T, Anagnostoulos I, Assaf G, Stein H. Detection of clonal T-cell receptor gamma-chain gene rearrangements in Reed-Sternberg cells of classic Hodgkin disease. Blood, 2000; 95(10): 30203024.

82. Stefan Joos et al. Classical Hodgkin lymphoma is characterized by recurrent copy number gains of the short arm of chromosome 2. Blood, 2002;99:1381-1387.

83. Sternberg C, Uber eine Eigenartige, unter dem Bilde der Pseudoleukemie verlaufende Tuberkulose des lymphatische Apparates Zschr F. Heilkunde 1898. - Bd 19. - S. 21-22.

84. Teruya-Feldsteim J, Jaffe E.S, Burd P.R, Kingma D.W., Setsuda J.E, Tosato G. Differential Chemokine Expression in Tissues Involved by Hodgkin's Disease: Direct Correlation of Eotaxin Expression and Tissue Eosinophilia. Blood, 1999; 93(8): 2463-2470.

85. Valagussa P, Santoro A, Fossati-Bellini F. et al. Second acute leukemia and other malignancies following treatment for Hodgkin's disease. J. Clin. Oncol. 1986; 6,830-7.

86. Van den Berg A, Visser L, Poppema S. High Expression of the CC Chemokine TARC in Reed-Sternberg Cells : A Possible Explanation for the

87. Characteristic T-Cell Infiltratein Hodgkin's Lymphoma. Am. J. Pathol., 1999; 154(6): 1685-1691.

88. Viviani S., Bonadonna G, Santoro A., et al. Alternating versus hybrid MOPP and ABVD combinations in advanced Hodgkin's disease: ten-year results. J. Clin Oncol 1996; 14:1421.

89. Volker Diehl, Jeremy Franklin et al. Standard and Increased-Dose BEACOPP Chemotherapy Compared with COPP-ABVD for Advanced Hodgkin's disease. N. Engl. J. Med., 2003, 348, 2386-2395.

90. Volker Diehl, Roman K Thomas, and Daniel Re. Hodgkin's lymphoma—diagnosis and treatment. Lancet Oncol. 2004; 5: 19-26.

91. Walker W. Splenectomy in childhood: a review in England and Walles 1960-1964. Brit. J. Surg. 1976; 63, 36-43.

92. Wasielewski S. vjn, J. Franklin et al. Nodular sclerosing Hodgkin's disease: new grading predicts prognosis in intermediate and advanced stages. Blood, 2002:5.

93. Weber-Matthiesen K., Deerberg J., Poetsch M., Grote W., Schlegelberger B. Numerical chromosome aberrations are present within the CD30+ Hodgkin and Reed-Sternberg cells in 100% of analyzed cases of Hodgkin's disease. Blood, 1995; 86(4): 1464-1468.

94. Wendtner C.M., Schmitt B. et al. CD30 ligand signal transduction involves activation of a tyrosine kinase and of mitogen-activated protein kinase in a Hodgkin's lymphoma cell line. Cancer Res., 1995; 55: 4157-4161.

95. Willenbrock K., Roers A., Blohbaum B., Rajewsky K., Hansmann M.L. CD8+ T Cells in Hodgkin's Disease Tumor Tissue Are a Polyclonal

96. Population with Limited Clonal Expansion but Little Evidence of Selection by Antigen. Am. J. Pathol., 2000;157(1): 171-175.

97. Wintrobe M.M. Huguley C.M. Jr. Nitrogen mustard therapy for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, the leukemias and other disorders. Cancer 1948; 1; 357.

98. Zhen Fan, MD, Yasodha Natkunam et al. Characterization of Variant Patterns of Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma with Immunohistologic and Clinical Correlation. Am J Surg Pathol 2003; 27:1346-1356.

99. Zinzani PL, Fiacchini M, Mazza P et al. Fifteen-year experience in Hodgkin's disease: role of combined modality treatment and spleenectomy in the incidence of secondary acute leukemia. Haematologica 1991; 76(4), 305-10.