Математическое моделирование переноса и агрегации тромбоцитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат наук Аунг Лин

• Аунг Лин
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Аунг Лин

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Система гемостаза

1.1.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

1.1.2. Плазменный гемостаз (процесс свертывания крови)

1.2. Обзор математических моделей формирования тромбоцитарных тромбов

1.3. Обзор математических моделей движения суспензий

1.4. Обзор математических моделей сдвиг-вызванной диффузии тромбоцитов

1.4.1. Экспериментальные исследования сдвиг-вызванной диффузии

1.4.2. Теоретические и экспериментальные исследования сдвиг-вызванной диффузии

1.4.3. Численные исследования сдвиг-вызванной диффузии

1.5. Компактные и бикомпактные разностные схемы

ГЛАВА 2. МОДЕЛЬ ДВИЖЕНИЯ ЧАСТИЦЫ В СДВИГОВОМ ПОТОКЕ ПРИ МАЛОЙ ОБЪЁМНОЙ ДОЛЕ ЧАСТИЦ

2.1. Оценка скорости движения частицы в сдвиговом потоке

2.1.1. Скорость движения сферической частицы в потоке

2.1.2 Скорость переноса частиц эллиптической формы

Выводы к главе 2

ГЛАВА 3. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БИКОМПАКТНОЙ РАЗНОСТНОЙ СХЕМЫ ДЛЯ РЕШЕНИЯ УРАВНЕНИЯ ФОККЕРА-ПЛАНКА

3.1. Уравнение Фоккера-Планка для частиц в потоке жидкости

3.1.1. Постановка задачи

3.1.2. Начальные и граничные условия

3.2. Бикомпактная разностная схема для решения уравнения Фоккера-Планка

3.2.1. Реализация граничных условий

3.3. Итерационный метод решения сеточных уравнений

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 3

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ РАСЧЁТОВ

Выводы к главе 4

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование переноса и агрегации тромбоцитов»

ВВЕДЕНИЕ

Система гемостаза является важной системой организма, благодаря которой обеспечивается, с одной стороны, сохранение жидкого состояния крови, а с другой — предупреждение и остановка кровотечений путем поддержания структурной целостности стенок сосудов и достаточно быстрого тромбирования последних при повреждениях. Её главные компоненты — тромбоциты (самые маленькие клетки крови) постоянно содержатся в крови.

В последнее время активно развиваются математические модели процессов свертывания. Свертывание может осуществляться с помощью двух механизмов, тесно связанных между собой, — так называемых внешнего и внутреннего путей свертывания. В природе никогда не реализуется только один путь свертывания. По внешнему пути осуществляется инициация формирования фибринового сгустка в ответ на повреждение ткани. После этого начинается адгезия тромбоцитов (процесс их «склеивания» между собой) по внутреннему пути. В случае начала адгезии в кровотоке вырабатывается тромбин, приводящий к наработке фибрина и началу его полимеризации. Тромбоциты являются основными компонентами гемостатической пробки, которая образуется после повреждения стенки сосуда для остановки кровотечения. Тромбоциты —. форменные элементы крови размером около 1 мкм, они занимают менее 1% общего объема. Тромбоциты выделяют фактор II, необходимый для формирования фибриновой сети.

Тромбоциты должны попасть в окрестность повреждения стенки сосуда или активированных тромбоцитов, прилипших к стенке. В потоке крови происходит смещение тромбоцитов из ядра потока в пристеночный слой. Около стенки сосуда формируется слой пристеночной плазмы с отсутствием эритроцитов. Для описания обогащения такого пристеночного слоя тромбоцитами необходимы математические модели перемещения частиц перпендикулярно току крови.

В силу малой концентрации тромбоцитов (2-4-1011 л-1.) их движение нельзя описывать с помощью уравнений сплошной среды — не выполняется гипотеза сплошности. Если сопоставить концентрации тромбоцитов плотность вероятности нахождения тромбоцита в точке, то их распределение описывается уравнениями Больцмана или Фоккера-Планка [1,2]. Для использования аппарата уравнений Фоккера-Планка необходимо ввести аналог матрицы диффузии с учетом частоты столкновений частиц в потоке. Тем не менее, в [3, 4] формирование тромбоцитарного тромба описано с помощью уравнений диффузии [5]. Также существуют подходы к моделированию эритроцитов как суспензии большого числа индивидуально рассматриваемых частиц. Для этого используются методы граничных интегральных уравнений и диссипативной динамики частиц.

В 1856 году Рудольф Вирхов отметил, что существует взаимосвязь между тремя элементами, определяющими формирование тромба: состав крови (гиперкоагуляция или тромбофилия), повреждение сосудистой стенки (повреждение клеток эндотелия) и характер кровотока. Если один из них отклоняется от нормы, то это приводит к образованию тромба. Артериальный тромбоз — это формирование тромба в артерии. Он является серьезным осложнением и быстро закупоривает сосудистый просвет. В результате артериального тромбоза прекращается доступ крови в ткани и возникает ишемия тканей. Национальный институт здоровья (№Н) подчеркивает, что в настоящее время около половины населения в США и Европе умрут от заболеваний, связанных с образованием тромба в жизненно важном органах [6].

Исследования тромбоза (роста тромбов, прикрепленных к стненкам сосуда) и тромбоэмболии (отрыва тромба от стенки с закупоркой участка сосуда вдали от места повреждения) важны с прикладной точки зрения, так как они являются частой причиной смерности пациентов с сердечно-сосудистыми имплантантами (например, стентами, сердечными клапанами, сосудистыми трансплантантами, искусственным сердцем). Возможность тромбоза является

основным риском при использовании искусственных сосудистых трансплантатов малого диаметра (< 6 мм) из-за их низкой проницаемости. Важная задача в проектировании следующего поколения этих устройств заключается в минимизации тромботических осложнений.

Таким образом, изучение системы свертывания крови и механизма тромбообразования имеет огромное значение для медицины. Математическое моделирование процесса свертывания помогает осмыслить накопленный экспериментальный материал и выбрать правдоподобные гипотезы устройства этой сложной системы.

г

Цель работы

Целью настоящей работы является исследование применимости математической модели распределения плотности вероятности тромбоцитов на основе уравнения Фоккера-Планка к решению задачи о формировании тромбов в кровеносных сосудах, численное исследование формирования тромбоцитарного тромба с помощью программной реализации математической модели, модификация оценки частоты столкновений частиц конечного размера в сдвиговом потоке для использования данных в модели типа Фоккера-Планка.

Задачи исследования

1. Модификация выражения для частоты столкновений частиц конечного размера в сдвиговом потоке, основанная на рассмотрении законов сохранения массы и импульса.

2. Исследование применимости математических моделей, основанных на уравнении Фоккера-Планка, описывающего временную эволюцию функции распределения частиц, к задаче сформировании тромба в кровеносном сосуде.

3. Построение бикомпактной разностной схемы для численного решения уравнения Фоккера-Планка.

4. Численное исследование распределения плотности вероятности тромбоцитов вблизи поврежденного участка стенки сосуда с помощью построенной математической модели. Научная новизна

Новизна диссертационной работы заключается в следующем.

В работе построена математическая модель движения частиц в сдвиговом потоке в осесимметричном сосуде с недеформируемыми стенками при малой объёмной доле частиц. Проведена модификация оценки частоты столкновений частиц в зависимости от отношения размера частицы к радиусу сосуда.

В работе предложена новая бикомпактная разностная схема для численного решения уравнения Фоккера-Планка. Преимущество построенной схемы в том, что она позволяет избежать трудностей, связанных с аппроксимацией смешанной производной второго порядка по пространственным переменным. На основе уравнения Фоккера-Планка построена и программно реализована математическая модель распределения плотности вероятности тромбоцитов. Положения, выносимые на защиту

1. На основе геометрического рассмотрения, основанного на рассмотрении законов сохранения массы и импульса, вычислены поправки к распределению скоростей частиц конечного размера в сдвиговом потоке.

2. Построена бикомпактная разностная схема для решения уравнения Фоккера-Планка. Схема позволяет вести расчеты на нерасширенном шаблоне. При этом в разностные уравнения в явном виде не входят разности, приближающие смешанные производные. Использование схем такого типа позволяет избежать трудностей, связанных с аккуратной аппроксимацией смешанной производной.

3. Программно реализован метод решения уравнения Фоккера-Планка в осесимметричном сосуде и проведенное исследование влияния параметров задачи на поток тромбоцитов на поврежденный участок стенки сосуда.

Теоретическая и практическая ценность полученных результатов

Оценка скорости частицы и частоты столкновения частиц может быть использована для исследования формирования тромбоцитарного тромба.

Построенная математическая модель на основе уравнения Фоккера-Планка позволяет получить стационарное распределение плотности вероятности, на основе этого стационарного распределения можно исследовать некоторые закономерности роста тромба. В силу относительной простоты реализации этот подход имеет определенные преимущества по сравнению с использованием уравнений диффузионного типа. Апробация работы

Результаты работы были доложены и получили одобрение специалистов на следующих конференциях и научных семинарах:

1. Научный семинар лаборатории физической биохимии системы крови Гематологического Научного Центра Министерства Здравоохранения РФ (Москва, 2010);

2. 56-я научная конференция Московского физико-технического института. Секция вычислительной математики. (Долгопрудный, 2013);

3. Двадцать первая международная конференция «Математика. Компьютер. Образование» (Дубна, 2014).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Система гемостаза

Гемостаз — сложный физиологический процесс, который помогает поддерживать кровь в жидком состоянии и предотвращает вытекание крови из поврежденных кровеносных сосудов за счет образования гемостатической пробки, состоящей из агрегировавших тромбоцитов и фибриновой сети. Механизм нормального гемостаза включает в себя кровеносные сосуды, тромбоциты и фибринолитические факторы и ингибиторы свертывания. При повреждении кровеносного сосуда запускаются три механизма управления кровотечением: 1) сокращение стенки сосуда, 2) адгезия и агрегация тромбоцитов, и 3) плазменная коагуляция для образования тромба. Все эти три составных части механизма необходимы для нормального гемостаза.

Различают два этапа гемостаза: сосудисто-тромбоцитарный (микроциркуляторный, первичный) и плазменный (вторичный). Нарушения гемостаза ведут к серьезным клиническим последствиям. Некоторые патологии могут сопровождаться чрезмерным кровотечением, другие — чрезмерным тромбообразованием [7]. Случай гиперкоагуляции приводит к тромбозам, вызывающим ишемию тканей, вплоть до летальных исходов. Отрывы тромба от стенки тоже могут закупорить кровеносные сосуды.

1.1.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Целью сосудисто-тромбоцитарного (первичного) гемостаза является формирование тромбоцитарного тромба. В этом случае прекращается вытекание крови из мелких кровеносных сосудов, диаметр которых не превышает 100 мкм. Тромбоциты играют ключевую роль в первичном гемостазе.

Они образуются из гигантских клеток красного костного мозга — мегакариоцитов. Тромбоциты имеют дисковидную форму, диаметр клетки 24 мкм, объем соответствует 6-9 мкм3. В норме число тромбоцитов у здорового

человека составляет 1,5-3,5-1011 л-1, или 150-350 тыс. в 1 мкм. Продолжительность их жизни около 9 суток. Увеличение числа тромбоцитов называется тромбоцитозом, уменьшение — тромбоцитопенией. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз происходит в три этапа: 1) адгезия тромбоцитов; 2) активация тромбоцитов; 3) агрегация тромбоцитов.

Адгезия тромбоцитов — это прилипание тромбоцитов к компонентам субэндотелия (в частности, к коллагену) или к чужеродной поверхности (например, к стеклу). Активация тромбоцитов приводит к изменению дисковидной формы тромбоцитов на сферическую. Результатом активации является высвобождение из них ряда активных веществ, служащих сильными стимуляторами тромбоцитов (АДФ, серотонина, адреналина, тромбоксана Аг и др.). Агрегация тромбоцитов — это слипание тромбоцитов между собой под действием специфических стимуляторов. Различают агрегацию обратимую и необратимую. Обратимая агрегация — скопление тромбоцитов у места повреждения и слипание их между собой. В результате образуется рыхлая тромбоцитарная пробка, проницаемая для плазмы крови. Необратимая агрегация— агрегация кровяных пластинок, при которой они теряют свою структурность и сливаются в гомогенную массу, образуя пробку, непроницаемую для плазмы крови [8]. В норме остановка кровотечения из мелких сосудов или время кровотечения, характеризующее состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, составляет от 2 до 4 мин.

1.1.2. Плазменный гемостаз (процесс свертывания крови)

Плазменный гемостаз останавливает кровотечение из крупных сосудов и протекает в течение нескольких минут. Этот процесс заканчивается образованием нитей фибрина. В процессе свертывания крови принимают участие белки, фосфолипиды, ионы кальция. Большинство белков, участвующих в коагуляции, являются проферментами. Активация протеолиза обозначается римским цифрам с буквой а. Процесс свертывания крови — цепь последовательных ферментативных реакций. Удобно рассматривать схему

коагуляции в виде каскада ферментативных реакций, условно разделенного на внутренний и внешний механизм (рис. 1.1). Конечным продуктом коагуляционных реакций, протекающих и по внешнему, и по внутреннему механизму является фибрин.

Внешний механизм свертывания начинается с активации фактора VII. Активированный фактор VII переводит фактор X в Ха и активирует фактор IX. Затем фактор Ха переводит протромбин II в тромбин. Образование фибрина инициализируется по внешнему пути очень быстро, что ведет к появлению первых порций тромбина, активирующих другие факторы свертывания (VIII, V, XIII тдр).

Г/

VII»; ф.рм,Н» кофактор ***, иигибиронлми«

(viT) MMOf*H V лрокофитор (vij)—-»(illу МТИМЦМЯ

Рис. 1.1. Основные реакции свертывания крови. Реакции превращения факторов свертывания в активные формы показаны односторонними тонкими черными стрелками. При этом фигурные красные стрелки показывают, под действием каких именно ферментов происходит активация. Ингибирование показано тонкими зелеными стрелками. Обратимые реакции формирования комплексов показаны двусторонними тонкими черными стрелками [9].

Внутренний механизм начинается с активации фактора Хагемана (XII) и происходит на фосфолипидных мембранах тромбоцитов. Фактор Хагемана активируется коллагеном из эндотелия, адреналином и др., а затем уже активированная молекула фактора Хагемана преобразует фактор XI в Х1а. В этой реакции принимает участие калликреин, который тоже активируется фактором ХПа. В свою очередь, фактор Х1а активирует фактор IX. Фактор 1Ха на фосфолипидных мембранах с участием фактора Villa и ионов путем

протеолиза превращает фактор X в его активированную форму. Далее фактор Ха переводит протромбин в тромбин. Эту реакцию значительно ускоряют коагуляционный фактор Va и фосфолипиды.

Важнейшая особенность обоих видов гемостаза заклюючается в том, что оба они запускаются повреждением стенки сосуда, и оба в норме протекают только в области повреждения. Сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз тесно связаны друг с другом. Так, активированные тромбоциты ускоряют процесс свертывания, а продукты свертывания (например, тромбин) активируют тромбоциты.

1.2. Обзор математических моделей формирования тромбоцитарных тромбов

Построение математической модели формирования тромбоцитарных тромбов с адекватным отображением его физических, химических, и биологических процессов является сложной задачей. Большой размер тромбоцитов по сравнению с белковыми молекулами, сильная неоднородность их распределения в кровотоке, высокие скорости сдвига, подвижная граница агрегата (растущего тромба), взаимозависимость его роста и потока крови препятствуют созданию замкнутых математических моделей, удобных для исследования в предметной области [10].

В [11, 12] приведены результаты исследования распределения тромбоцитов в организме (ш vivó). Концентрация тромбоцитов вблизи стенок в 2-3 раза выше, чем на оси течения. В [13,14] показано, что концентрация тромбоцитов вблизи стенок увеличивается от 3 до 18 раз с ростом гематокрита и скорости сдвига. Причины неравномерного распределения тромбоцитов непонятны. Одной из причин такого распределения тромбоцитов может быть неоднородность самого потока крови. Кроме того, кровь является реологически сложной жидкостью. Все основные характеристики потока, определяющие ее реологические свойства — скорость, скорость сдвига [15], напряжение сдвига и вязкость [16], концентрация и степень агрегации эритроцитов [17]

неравномерно распределены в радиальном направлении. Их распределение существенно отличается от распределения параметров течения в потоке вязкой жидкости Ньютона. В недавних работах были предложены две гипотезы о механизме возникновения неравномерного распределения тромбоцитов. В [18] предложена простая геометрическая модель доступного объёма. Он возникает вследствие того, что эритроциты скапливаются в ядре течения. Из-за малого относительного размера тромбоцитов большинство тромбоцитов вытесняются из ядра потока и собираются вблизи стенки. Некоторые тромбоциты могут разместиться между эритроцитами. Но из-за конечного размера тромбоцитов и небольшого доступного объёма их распределение отличается от распределения доли вне эритроцитарного пространства.

В [19] строится математическая модель неравномерности распределения тромбоцитов с использованием альтернативного подхода. В ней описывается латеральное движение с помощью функцией дрейфа. Такая модель называется моделью направленного дрейфа, или реологического потенциала. Она предполагает существование в крови активного направленного сноса тромбоцитов, возникающего из-за различных гидродинамических свойств эритроцитов и тромбоцитов. Предполагается, что тромбоциты к стенке движет «реологический потенциал»

где Р — концентрация тромбоцитов, \7\|/ — скорость их поперечного

дрейфа, \|/ — функция (потенциал) поперечного, дрейфа, И — коэффициент сдвиговой диффузии (случайное движение). Первое слагаемое — закон Фика, описывающий поток частиц из-за градиента их концентрации. Второе слагаемое описывает поток частиц в радиальном направлении за счет дрейфа. Считается, что концентрация частиц не равняется нулю на любом расстоянии от оси сосуда, коэффициент сдвиговой диффузии не зависит от времени и от координаты. При 3= 0 на стенке

м"(у) р0 ф'

В стационарном плоскопараллельном потоке форма функции дрейфа экспериментально определяется как производная профиля концентрации латексных шариков тромбоцитарного размера в крови [20].

Известна лишь одна попытка применения этой модели к описанию миграции тромбоцитов поперёк потока для течения со сложной геометрией. В [20] скорость поперечного дрейфа (к сожалению, без какого-либо обоснования) предполагалась увеличенной на величину, пропорциональную локальной скорости сдвига

Р0 ¿У

здесь а — характерный размер тромбоцитов.

Серьезным недостатком такого подхода является необходимость экспериментального определения функции распределения тромбоцитов, такой подход не позволяет предсказать это распределение а-ргюп.

Полная модель формирования тромбоцитарного тромба должна включать в себя компоненты, которые описывают активацию тромбоцитов, влияние эритроцитов на перенос тромбоцитов, кинетику и механизм адгезии тромбоцитов к поверхности и агрегации тромбоцитов, изменение потока крови из-за растущего тромба, а также взаимодействие тромбоцитов. Большинство моделей уделяют основное внимание только отдельным компонентам, не пытаясь интегрировать их в единый комплекс.

Наличие эритроцитов также может оказывать существенное влияние на эффективный коэффициент диффузии тромбоцитов, и, следовательно, на процесс тромбообразования. В [21] исследуется распределение и активация тромбоцитов в сосуде. Ключевым моментом в этой работе является именно учет эритроцитов. Авторы используют уравнения в частных производных типа

«конвекция—реакция—диффузия» и делают ряд предположений относительно взаимодействия тромбоцитов с поврежденной стенкой. Наличие в потоке эритроцитов приводит к увеличению эффективного коэффициента диффузии тромбоцитов, степень этого эффекта зависит от скорости сдвига. Способы учета влияния эритроцитов на распределение тромбоцитов предложены в [22,23]. В результате гидродинамических взаимодействий эритроциты оказываются вытесненными к центру сосуда, а тромбоциты, наоборот — к стенке. Коэффициент диффузии тромбоцитов предполагается пропорциональным скорости сдвига и квадрату диаметра частиц (эритроцитов). Основным недостатком этих работ можно считать отсутствие учета обратного влияния формирующегося тромба на поток. Предполагается, что в сосуде сформировалось течение Пуазейля, рассчитывается поток тромбоцитов на стенку, но не учитывается изменение области течения и поля скоростей жидкости из-за формирования тромба.

В [24] также рассмотрено влияние эритроцитов на увеличение потока тромбоцитов на стенку. По мнения авторов, диффузия тромбоцитов зависит от скорости сдвига, она на 2—3 порядка больше, чем броуновская диффузия. При переносе тромбоцитов различием адгезионных свойств активированных и прилипших тромбоцитов пренебрегалось. Также полагалось, что адгезия тромбоцитов осуществляется лишь с поверхностью, пренебрегалось агрегацией тромбоцитов.

Механизмы, вызывающие сдвиговую диффузию частиц, полностью не исследованы. Большинство моделей предполагает, что латеральный перенос тромбоцитов является следствием движения жидкости из-за вращения эритроцитов. Авторы [25] полагают, что можно пренебречь переносом эритроцитов из-за их вращения, и вместо этого использовали модель переноса эритроцитов из-за деформации и столкновений между собой. В [24] получен эффект увеличения диффузии, который зависит от скорости сдвига, диаметра

частиц и гематокрита. Получено лучшее соответствие экспериментальным данным, чем в предыдущих работах [22, 23].

В [26] предложена математическая модель формирования тромбоцитарного тромба, основанная на простой модели переноса частиц в сдвиговом потоке. Агрегация тромбоцитов не учитывалась. В модели использованы упрощенные представления об эволюции состояния тромбоцитов и тромбоциты различаются по следующим признакам: «пассивные»— «активные» и «полные»—«пустые». Кинетика перехода описывается системой четырех дифференциалльных уравнений.

Эксперименты [27, 28] показали, что скорость сдвига вблизи стенки и гематокрит определяют скорость адгезии тромбоцитов к различным поверхностям. Механизмы такого регулирования неясны из-за сложных процессов, происходящих как внутри, так и вне тромбоцитов во время адгезии. Теоретический подход используется в [29] для дополнения существующих моделей адгезии тромбоцитов. В этой работе рассматривается адгезия как многоступенчатый процесс, начинающийся с неупругих столкновений пристеночных тромбоцитов с эритроцитами. Рассчитываются поток тромбоцитов к стенке и эффективная константа скорости адгезии. Результаты моделирования показывает, что адгезией тромбоцитов управляют столкновения пристеночных тромбоцитов с эритроцитами.

Доставка тромбоцитов к сосудистой стенке происходит из-за переноса тромбоцитов, потока крови и сдвиг-вызванной диффузии в результате гидродинамических взаимодействий между эритроцитами [30]. В дополнение к этому, в результате латерального движения эритроцитов значительно увеличивается вероятность того, что тромбоцит, находящийся вблизи стенки, будет сталкиваться с ней [31, 32]. Захваченный из потока тромбоцит медленно движется вдоль стенки, активируется, и либо прилипает на поверхность, либо отрывается от неё, если не прилипает [33]. В дальнейших работах описывается

влияние многих факторов, которые в совокупности определяют транспорт и адгезию тромбоцитов [34].

При экспериментальном изучении переноса тромбоцитов гематокрит, концентрация тромбоцитов, деформация эритроцитов и скорость сдвига являются важными параметрами. В [35] показано, что адгезия и агрегация тромбоцитов увеличиваются в три раза, если скорость сдвига увеличится со 100 до 1500 с"1. В [36, 37] показано, что эффективные коэффициенты диффузии тромбоцитов увеличиваются от двух до пяти раз по мере увеличения скорости сдвига от 100 до 1000 с"1.

Физиологически гематокрит также играет важную роль в определении реологических свойств крови. И вязкость суспензии, и эффективный коэффициент диффузии увеличиваются в два раза при росте гематокрита от 0,2 до 0,4 [38]. Дальнейшее увеличение вязкости крови заметно при гематокрите выше 0,5. Тем не менее, эффективный коэффициент диффузии эритроцитов уменьшается при более высоком гематокрите в связи с меньшей подвижностью, из-за проскальзывания эритроцитов.

В прямых сосудах in vivo большое количество эритроцитов толкает тромбоциты к стенке [39]. Таким образом, концентрация тромбоцитов у стенок повышается. В [40] построена математическая модель, на её основе проанализированы причины повышения концентрации, оценена скорость адгезии тромбоцитов. Кроме того, взаимодействия эритроцитов и тромбоцитов исследовались с использованием численного моделирования методом частиц путем отслеживания отдельных клеток. Такое моделирование было использовано для изучения влияния столкновений эритроцитов, деформации эритроцитов, размера и формы тромбоцитов, их адгезии. Хотя модели частиц дают удовлетворительное соответствие для экспериментальных результатов при исследовании движения эритроцитов в прямых сосудах, эффекты влияния течения в извилистых сосудах не исследовались.

1.3. Обзор математических моделей движения суспензий

Изучение поведения кровотока в сосудах обеспечивает понимание связи между течением и развитием заболеваний, таких как атеросклероз, тромбоз, аневризмы и т.д. Экспериментальные наблюдения и теоретический анализ кровотока необходимы для диагностики ряда сердечно-сосудистых заболеваний и развития патологических явлений у животных или человека. Исследование динамики кровотока будет способствовать повышению качества проектирования имплантатов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аунг Лин, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Aguinaga S., Simonin О., Boree J. A simple model for particle turbulence interaction effect in the PDF // 7th International conference on multiphase flow. — 2010.

2. Crowl L., Fogelson A. L. Analysis of mechanisms for platelet near-wall excess under arterial blood // Journal of fluid mechanics. — 2011. — Vol. 676. — P. 348375.

3. Fogelson A. L., Guy R. D. Platelet-wall interactions in continuum models of platelet thrombosis: formulation and numerical solution I I Mathematical medicine and biology : a journal of the IMA. — 2004. — Vol. 21. — P. 293-334.

4. Fogelson A. L., Guy R. D. Immersed-boundary-type models of intravascular platelet aggregation // Computer methods in applied mechanics and engineering. — 2008. — Vol. 197,25-28. — P. 2087-2104.

5. Breedveld V., Van Den Ende D., Bosscher M. Measurement of the full shear-induced self-diffusion tensor of noncolloidal suspensions I I The journal of chemical physics. —2002. —Vol. 116,23. —P. 10529-10535.

6. http://www.nhlbi.nih.gov/research/reports/2010-3-is.htm.

7. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови // М.-СПб.: "Издательство БИНОМ".

8. Третьякова О. С. Физиология и потология гемостаза // Здоровье Украины. — 2010. —Т. 3. —С. 51-61.

9. Пантелеев М.А., Васильев С.А., Синауридзе Е.И., Воробьев А. И., Атауллаханов Ф. И. Практическая коагулология. — Москва : Практическая медицина, 2011. — 15 с.

10. Tokarev A., Sirakovi., Panasenko G., Volpert V., Shnol E., Butylin A. .Ataullakhanovk F. Continuous mathematical model of platelet thrombus formation in blood flow // J. Numer. Anal. Math. Modelling.. — 2012. — Vol. 27, 2. — P. 191212.

11. Tangelder G. J., Teirlinck H. C., Reneman R. S. Distribution of blood platelets flowing in arterioles // Am. J. Physiol. — 1985. — Vol. 248. — P. 318-323.

12. Woldhuis B., Tangelder G. J., Reneman R. S. Concentration profile of blood platelets differs in arterioles and venules // Am. J. Physiol. — 1992. — Vol. 262. — P. 217-223.

13. Titles A. W., Eckstein E. C. The near-wall excess of platelet-sized particles in blood flow: its dependence on hematocrit and wall shear rate // Microvasc. Res. — 1987. — Vol. 33. — P. 211-223.

14. Eckstein E. C., Bilsker D. L., Tilles A. W. Transport of platelets in flowing blood // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1987. — Vol. 516. — P. 442-452.

15. Ellsworth M. L., Pittman R. N. Evaluation of photometric methods for quantifying convective mass transport in microvessels // Am. J. Physiol. — 1986. — Vol. 251. — P. 869-879.

16. Long D. S., Smith M. L., Damiano E. R. Microviscometry reveals reduced blood viscosity and altered shear rate and shear stress profiles in microvessels after hemodilution // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — Vol. 101. — P. 1006010065.

17. Palmer A. A., Betts W. H. The axial drift of fresh and acetaldehyde-hardened erythrocytes in 25 mm capillary slits of various lengths // Biorheology. — 1975. — Vol. 12. —P. 283-293.

18. Blackshear P. L., Bartelt K. W., Forstrom R. J Fluid dynamic factors affecting particle capture and retention // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1977. — Vol. 283. — P. 270-279.

19.Eckstein E. C., Belgacem F. Model of platelet transport in flowing blood with drift and diffusion terms // Biophys. J. — 1991. — Vol. 60, 1. — P. 53-69.

20. Yeh C., Calvez A. C., Eckstein E. C. An Estimate Shape Function for Drift in a Platelet-Transport Model // Biophysical journal. — 1994. — Vol. 67. — P. 12521259.

21 .Sorensen E. N., Bur green G. W., Wagner W. R., AntakiJ. F. Computational simulation of platelet deposition and activation: I. Model development and properties // Ann Biomed Eng. — 1999. — Vol. 27. — P. 436-448.

22. Keller К. H. Effect of fluid shear on mass transport in flowing blood // Fed. Proc.

— 1971. — Vol. 5. — P. 1591-1599.

23. ZydneyA. L., Colton С. K. Continuous flow membrane plasmapheresis // J. ASAIO. — 1982. — Vol. 28. — P. 408-412.

24. Stubley G.D., Strong A.B., Hale W.E., Absolom D.R. A review of mathematical models for the prediction of blood cell adhesion // PhysicoChem. Hydrodyn. — 1987.

— Vol. 8. —P. 221-235.

25. Zydney A.L., Colton C.K. Augmented solute transport in the shear flow of a concentrated suspension // PhysicoChem. Hydrodyn. — 1988. — Vol. 10. — P. 7996.

26. Буравцев B.H., Лобанов А.И., Украинец A.B. Математическая модель роста тромбоцитарного тромба // Математическое моделирование. — 2009. — Т. 21, 3. —С. 109-119.

27.Aarts P. A., Bolhuis P. A., Sixma J. J. Red blood cell size is important for adherence of blood platelets to artery subendothelium // Blood. — 1983. — Vol. 62.

— P. 214-217.

28. Aarts P. A., Steendijk P., Heethaar R. M. Fluid shear as a possible mechanism for platelet diffusivity in flowing blood // J. Biomech. — 1986. — Vol. 19. — P. 799805.

29. Tokarev A. A., Butylin A. A., Ataullakhanov F. I. Platelet Adhesion from Shear Blood Flow Is Controlled by Near-Wall Rebounding Collisions with Erythrocytes // Biophysical Journal. — 2011. — Vol. 100. — P. 799-808.

30. Leonard E. F., Grabowski E. F., Turitto V. T. The role of convection and diffusion on platelet adhesion and aggregation // Ann.N. Y. Acad. Sci. — 1972. — Vol. 201. —P. 329-342.

31. Goldsmith H. L. Red cell motions and wall interactions in tube flow // Fed. Proc.

— 1971. — Vol. 30. — P. 1578-1590.

32. Goldsmith H. L., MarlowJ. C. Flow behavior of erythrocytes: II. Particle motions in concentrated suspensions of ghost cells // J. Colloid Interface Sci. — 1979. — Vol. 71. —P. 383-407.

33. Savage B., Almus-Jacobs F., Ruggeri Z. M. Specific synergy of multiple substrate-receptor interactions in platelet thrombus formation under flow // Cell. — 1998. — Vol. 94. — P. 657-666.

34. Turitto V. T., Baumgartner H. R. Platelet interaction with subendothelium in flowing rabbit blood: effect of blood shear rate // Microvasc. Res. — 1979. — Vol. 17. —P. 38-54.

35. Alevriadou R., Moake J., Turner N., Ruggeri Z, Folie В., Phillips M., Schreiber A., Hrinda M, Mcintire L. Real-Time Analysis of Shear-Dependent Thrombus Formation and its Blockade by Inhibitors of von Willebrand Factor Binding to Platelets //Blood. — 1993. — Vol. 81, 5. —P. 1263-1276.

36. Turitto V., Baumgartner H. Platelet Deposition on Subendothelium Exposed to Flowing Blood: Mathematical Analysis of Physical Parameters // Trans. Amer. Soc. Artif. Int.. — 1975. — Vol. 12. — P. 593-601.

37. Turitto V., Weiss H., Baumgartner H. The effect of Shear Rate on Platelet Interaction with Subendothelium Exposed to Citrated Human Blood // Microvascular Research. — 1980. —Vol. 19. — P. 352-365.

38. Cha W., Beissinger R. Augmented Mass Transport of Macromolecules in Sheared Suspensions to Surfaces B. Bovine Serum Albumin // Journal of Colloid and Interface. — 1996. —Vol. 178. —P. 1-9.

39. A arts P., Von Den Broek S., Prins G., Kuiken G., Sixma J., Heehaar R. Blood platelets are concentrated near the wall and red blood cells, in the center in flowing blood // Arteriosclerosis. — 1988. — Vol. 8, 6. — P. 819-824.

40. Tokarev A.A.,Butylin A.A.,Ermakova E.A.,Shnol E.E.,Panasenko G.P., Ataullakhanov F.I. Finite platelet size could be responsible for platelet margination effect//Biophys. J. — 2011. — Vol. 101,8. —P. 1835-1843.

41. Kapo К., Педли Т., Шротер P., Сид У. Механика кровообращения. — 1981.

42. Lew Н. S., Fung Y. С. Entry flow into blood vessels at arbitrary Reynolds number // Journal of Biomechanics.. — 1970. — Vol. 3. — P. 23-38.

43. Charm S. E., Kurland G. S. Blood Flow and Microcirculation // Wiley, New York. —1974.

44. Lih M. M. Transport Phenomena in Medicine and Biology. — New York : John Wiley & Sons Inc, 1975.

45. Cokelet G. R. The rheology of human blood // In Biomechanics. — 1972. — P. 63.

46. H. Haynes R. Physical basis of the dependence of blood viscosity on tube radius // American journal of physiol. — 1960. — Vol. 198. — P. 193-200.

47. Skalak R. Mechanics of the microcirculation: In Biomechanics , Its foundation and Objectives. —New Jersey, 1971.

48. Srivastava L. M., Srivastava V. P. On two-phase model pulsatile blood flow with entrance effects // J. Biorheology. — 1983. — Vol. 20. — P. 761-777.

49. Bugliarello G., Sevilla J. Velocity distribution and other characteristics of steady and pulsatile blood flow in fine glass tubes // J. Biorheology. — 1970. — Vol. 7. — P. 85-107.

50. Srivastava V.P. A theoretical model for blood flow in small vessels // Applications and applied mathematics journal. — 2007. — Vol. 2. — P. 51-65.

51. Moyers-Gonzalez M., Owens R.G., Fang J. A non-homogeneous constitutive model for human blood // Journal of Non-Newtonian Fluid Mechanics. — 2008. — Vol. 155. —P. 146-160.

52. Pan W., Caswell В., Karniadakis G.E. A low-dimensional model for the red blood cell // Soft matter. — 2010. — Vol. 6. — P. 4366-4376.

53. Маковей H. Гидравлика бурения // M.: Недра. — 1986. — P. 536.

54. Медведев А. Е. Двухфазная модель течения крови в крупных и мелких кровеносных сосудах. // Математическое моделирование. — 2011. — Vol. 6, 2. — Р. 228-249.

55. Seshadri V., Jaffrin N. Y. Anomalous effects in blood flow through narrow tubes // INSERM - Euromech 92. — 1977. — Vol. 71. — P. 265-282.

56. Pries A.R., Neuhaus D., Gaehtgens P. Blood viscosity in tube flow: dependence on diameter and hematocrit // Am. J. Physiol. — 1992. — Vol. 263. — P. 1770-1778.

57. Pries A.R., Secomb T. W., Gessner Т., Sperandio M.B., Gross J.F., Gaehtgens P. Resistance to blood flow in microvessels in vivo // Journal of the American Heart Association. — 1994. — Vol. 75. — P. 904-915.

58. Breedveld V. Shear-Induced Self-Diffusion in Concentrated Suspensions // Thesis, University of Twente, Enschede. — 2000. — P. 140.

59. Foss D.R., Brady J.F. Self-diffusion in sheared suspensions by dynamic simulation // Journal of Fluid Mechanics. — 1999. — Vol. 401. — P. 243-274.

60. Токарев A.A., Бутылин A.A., Атауллаханов Ф.И. Транспорт и адгезия тромбоцитов в сдвиговом потоке крови: роль эритроцитов // Компьютерные исследования и моделирование. — 2012. — Vol. 4, 1. — Р. 185-200.

61 .Turitto V.T., Benis A.M., Leonard E.F. Platelet diffusion in flowing blood // Industrial & Engineering Chemistry Fundamentals. — 1972. — Vol. 11,2. — P. 216223.

62. Eckstein E.C., Bailey D.G., Shapiro A.H. Self-diffusion of particles in shear flow of a suspension // Journal of Fluid Mechanics. — 1977. — Vol. 79. — P. 191-208.

63. Gadala-Maria F., Acrivos A. Shear-induced structure in a concentrated suspension of solid spheres // Journal of Rheology. — 1980. — Vol. 24. — P. 799814.

64. Abbott, J. R., Tetlow N., Graham A. L., Altobelli S. A., Fukushima E., Mondy L. A., Stephens T. S. Experimental observations of particle migration in concentrated suspensions: Couette flow // J. Rheol. — 1991. — Vol. 35. — P. 773.

65. Hampton R. E., Mammoli A. A., Graham A. L., Tetlow N. Migration of particles undergoing pressure-driven flow in a circular conduit // J. Rheol. — 1997. — Vol. 41. —P. 621-40.

66. Da Cunha F.R., Hinch E.J. Shear-induced dispersion in a dilute suspension of rough spheres // Journal of Fluid Mechanics. — 1996. — Vol. 309, 1. — P. 211-223.

67. Wang Y., Mauri R., Acrivos A. Transverse shear-induced liquid and particle tracer diffusivities of a dilute suspension of spheres undergoing a simple shear flow // Journal of Fluid Mechanics. — 1996. — Vol. 327. — P. 255-272.

68. Pesche R. Etude par simulation numerique de la segregation de particules dans une suspension bidisperse // PhD thesis. Universite de Nice-Sophia Antipolis. France. — 1998.

69. Leighton D., Acrivos A. Measurement of shear-induced self-diffusion in concentrated suspensions of spheres // J. Fluid Mech. — 1987. — Vol. 177. — P. 109-131.

70. Phillips R.J., Armstrong R.C., Brown R.A., Graham A., Abbott J. R. A constitutive model for concentrated suspensions that accounts for shear-induced particle migration // Physics Fluids. — 1992. — Vol. 4. — P. 30-40.

71. Nott P.R., Brady J.F. Pressure-driven flow of suspensions: simulation and theory // J. Fluid Mech. — 1994. — Vol. 275. — P. 157-199.

72. Zarraga I.E., Hill D.A., Leighton D.T. The characterization of the total stress of concentrated suspensions of noncolloidal spheres in Newtonian fluids // J. Rheol. — 2000. —Vol. 44. —P. 185-220.

73. Ladd A.J. C., Verberg R. Lattice-Boltzmann Simulations of Particle-Fluid Suspensions // Journal of Statistical Physics. — 2001. — Vol. 104. — P. 1191 -1251.

74. Han M.S., Kim C.,Kim M., Lee S. Particle Migration in Tube Flow of Suspension // J. Rheol.. — 1999. — Vol. 43, 5. — P. 1157-1174.

15. Lyon M.K., Leal L.G. An experimental study of the motion of concentrated suspensions in two-dimensional channel flow // Journal of Fluid Mechanics. — 1998. — Vol.363. —P. 25-56.

76. Mills P., Snabre P. Rheology and structure of concentrated suspensions of hard spheres, shear induced particle migration // J. Phys. Paris. — 1995. — Vol. 5. — P. 1597-1608.

77. Chenghai S., Lance L. M. Particulate Nature of Blood Determines Macroscopic Rheology: A 2-D Lattice Boltzmann Analysis // Biophysical Journal. — 2005. — Vol. 88. —P. 1635-1645.

78. Fahraeus R., Lindqvist T. The viscosity of the blood in narrow capillary tubes // The American Journal of Physiology. — 1930. — Vol. 96. — P. 562-568.

79. Roberto R., Howard A.S. Shear-Induced Diffusion of Platelike Particles in Microchannels // The American Physical Society Journal. — 2008. — Vol. 101. — P. 254502(4).

80.Rusconi R., Stone H. A. Shear-Induced Diffusion of Platelike Particles in Microchannels // Physical Review Letters. — 2008. — Vol. 101. — P. 254502-1 -254502-4.

81 .Eugene C., Eckstein, Fethi B. Model of platelet transport in flowing blood with drift and diffusion terms // Biophysical Journal.. — 1991. — Vol. 60. — P. 53-69.

82. Thanh N. P., Brady J. F., Bossis G. Stokesian dynamics simulation of brownian suspensions // J. Fluid Mech. — 1996. — Vol. 313. — P. 181-207.

83. Brady J. F., Bossis G. Stokesian dynamics // Annu. Rev. Fluid Mech. — 1988. — Vol. 20. —P. 111-157.

84. Durlofsky L. J., Brady J. F., Bossis G. Dynamic simulations of hydrodynamically interacting particles // Fluid Mech. — 1987. — Vol. 180. — P. 21-49.

85. Bossis G., Brady J. F. Self-diffusion of Brownian particles in concentrated suspensions under shear // The journal of chemical physics. — 1987. — Vol. 87, 9. — P. 5437-5448.

86. Yurkovetsky Y. I. Statical mechanics of bubbly liquids; II. Behavior of sheared suspensions of non-Brownian particles // • PhD thesis, Calfornian Institute of Technology.— 1998.

87. Sierou A, Brady J. F. Shear-induced self-diffusion in non-colloidal suspensions // J. Fluid Mech.. — 2004. — Vol. 506. — P. 285-314.

88. Рогов Б. В., Михайловская М. Н. Бикомпактные схемы четвертого порядка аппроксимации для гиперболических уравнений // ДАН. — 2010. — Т. 430. — С. 470-474.

89. Толстых А.И. Компактные разностные схемы и их применение в задачах аэрогидродинамики. — Москва : Наука, 1990. — 230 с.

90. Wenyuan L., Jianping Z. A fourth-order compact finite difference scheme for solving unsteady convection-diffusion equations // Computational Simulations and Applications. — 2011. — P. 81-96.

91. Gupta M., Manohar R., Stephenson J. A single cell high-order scheme for the convection-diffusion equation with variable coefficients // International journal for numerical methods in fluids. — 1984. — Vol. 4. —P. 641-651.

92. Zhang J., Sun H. A high order finite difference discretization strategy based on extrapolation for convection diffusion equations. Numer. Methods Partial Differential Eq // Numerical Methods for Partial Differential Equations. — 2004. — Vol. 20, 1. — P. 18-32.

93 .Noye В., Tan H. Finite difference methods for solving the two-dimensional advection-diffusion equation // International journal of numerical methods in fluid. — 1989. —Vol. 9. —P. 75-98.

94. Rigal A. Schemas compacts d' ordre eleve: application aux problems bidimensionels de diffusion-convection insation naire I // C. R. Acad. Sci. Paris Sr. I. Math. — 1999. —Vol. 328, —P. 535-538.

95. Петухов И.В. Численный расчет двумерных течений в пограничном слое // вычисл. матем. и матем. физ. — 1964. — Vol. 4. — Р. 304-325.

96. Рогов Б.В., Михайловская М. Н. О сходимости компактных разностных схем // Математическое моделирование. — 2008. — Vol. 20. — Р. 99-116.

97. Калитки!i Н.Н., Корякин П.В. Бикомпактные схемы и слоистые среды, // Докл. РАН.. — 2008. — Vol. 419, 6. — Р. 744-748.

98. Аунг Лин, Лобанов А. И. Бикомпактная разностная схема решения уравнения Фоккера-Планка для описания распределения форменных элементов в кровотоке // Математические и информационные модели управления. Сборник научных трудов. —Москва — 2013. — С. 17-23.

99. Рогов Б.В., Михайловская М. Н. Монотонные бикомпактные схемы для линейного уравнения переноса // Доклады Академии Наук. — 2011. — Vol. 436.

— Р. 600-605.

100. Рогов Б. В., Михайловская М. Н. Монотонная высокоточечная компактная схема бегущего счета для квазлинейных уравнений гиперболического типа // Доклады Академии Наук. — 2011. — Vol. 440. — Р. 172-177.

101. Аунг Лин, Лобанов А. И. К вопросу о распределении скоростей частиц в сдвиговом потоке при малой объёмной доле частиц // Труды МФТИ. — 2014.

— Т. 6,2. —С. 15-25.

102. Буравцев В.Н., Николаев А.В., Украинец А.В. Влияние столкновений на распределение тромбоцитов в кровотоке // Вестник Московского университета.

— 2009. — Т. Сер. 3 Физика, астрономия, 4. — С. 81-84.

103. Dmitry A.F., Bruce С., Aleksanders. P., George E. Blood Flow and Cell-Free Layer in Microvessels // Microcirculation. — 2010. — Vol. 17, 8. — P. 615-628.

104. Secomb T. W. Mechanics of red blood cells and blood flow in narrow tubes // Modeling and Simulation of Capsules and Biological cells. — 2003. — P. 163-196.

105. Sharan M., Popel A. S. A two phase model for flow of blood in narrow tubes with increased effective viscosity near the wall // Biorheology. — 2001. — Vol. 38.

— P. 415-428.

106. Sun С., Munn L. L. Particulate nature of blood determines macroscopic rheology: a 2d lattice Boltzmann analysis // Biophys J.. — 2005. — Vol. 88. — P. 1635-1645.

107. Pries A. R., Secomb T. W. Handbook of Physiology: Microcirculation // Academ Press. —2008. —P. 3-36.

108.Корнелик C.E., Борзенко E.K., Гришин A.H., Бубенчиков М.А., Столяров.И. Образование и разрушение монетных столбиков эритроцитов в канале с локальным расширением // Математическое моделирование. — 2008. — Vol. 20, 1. —Р. 3-15.

109. Risken Н., Frank Т. The Fokker-Planck Equation. Methods of Solutions and Application. — Springer, 1996. — 474 p.

110. Аунг Лин, Лобанов А. И. Математическая модель движения тромбоцитов в потоке крови по прямолинейному участку недеформируемого сосуда // Тезисы докладов 21 международной конференции «Математика, Компьютер, образование». — Дубна, 2014. — С. 143.

111. Кляцкин В. И. Очерки по динамике стохастических систем. — Изд-во URSS, 2012. —448 р.

112. Тихонов В. И., Миронов М. А. Марковские процессы. — Москва : Советское радио, 1977. —488 р.

113. Степанов С. С. Стохастический мир. — 2009. — 376 с.

114. Погорелова Е. А., Лобанов А. И. Математическая модель роста тромбоцитарного тромба со сдвиг-вызванной диффузией // Вестник ТОГУ. — 2014. —Vol. 32, 1. —Р. 45-54.

115. Аунг Лин, Лобанов А. И. Бикомпактная разностная схема решения уравнения Фоккера-Планка // Управление и прикладная математика: Сборник трудов 56-й научной конференции МФТИ. — 2013. — Т. 2. — С. 95-96.

116. Деммель Дж. Вычислительная линейнаяалгебра // Теория и приложения. М.:Мир. — 2001. — Р. 430.

117. Аунг Лин, Погорелова Е. А., Лобанов А. И. Математические модели роста тромба на основе уравнений типа «адвекция-диффузия» и Фоккера-Планка // Компьютерные исследования и моделирование. — 2014. — Т. 6, 2. — С. 271283.