Математическое моделирование гидродинамической активации тромбоцитов в интенсивных течениях крови тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пушин Денис Михайлович

• Пушин Денис Михайлович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Пушин Денис Михайлович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Гидродинамическая активация тромбоцитов в условиях интенсивного кровотока

1.1.1. Влияние кровотока на систему гемостаза

1.1.2. Гидродинамическая активация тромбоцитов. Обзор клинических и экспериментальных свидетельств

1.1.3. Роль фактора фон Виллебранда в процессах активации тромбообразования

1.2. Моделирование гидродинамической активации тромбообразования

1.2.1. Моделирование гидродинамической активации тромбоцитов

1.2.2. Моделирование конформационной динамики УЖР

1.2.3. Модели "сопряжения" гемодинамики и конформационной динамики макромолекул УЖР

1.3. Персонализированный подход к моделированию гемодинамики в крупных сосудах

1.3.1. Использование данных МРТ, КТ и УЗИ конкретных пациентов при математическом моделировании гемодинамики

1.3.2. Этапы моделирования гемодинамики в крупных сосудах пациента

1.4. Релевантность существующих математических моделей гидродинамической активации тромбообразования

Глава 2. Математическое моделирование гидродинамической активации тромбоцитов

2.1. Вводные замечания

2.2. Основные уравнения модели и замыкающие соотношения

2.3. Начальные и граничные условия

2.4. Численные методы

Глава 3. Конформационная динамика макромолекулы фактора фон Виллебранда в нестационарных течениях крови

3.1. Постановка задачи и обезразмеривание

3.2. Качественный анализ поведения динамической системы

3.3. Вывод условия полной размотки мультимера УЖР

3.4. Условие на физических границах

3.5. Численный анализ динамики мультимера УЖР

3.6. Сопоставление замыкающих выражений с данными экспериментов

Глава 4. Численное моделирование гидродинамической активации в крупных сосудах человека

4.1. Гидродинамическая активация тромбоцитов в стенозированном крупном сосуде

4.1.1. Геометрия и расчетная сетка

4.1.2. Методика анализа гидродинамической активации тромбоцитов

4.1.3. Результаты

4.2. Гидродинамическая активация тромбоцитов в артериовенозной фистуле конкретного пациента

4.2.1. Артериовенозная фистула для гемодиализа

4.2.2. Получение медицинских изображений МРТ и УЗИ пациента

4.2.3. Построение расчетной сетки на основе данных МРТ

4.2.4. Реконструкция граничных условий по данным УЗИ

4.2.5. Процедура поиска пороговых значений объемного кровотока

4.2.6. Построение персонализированной параметрической диаграммы

активации. Результаты

Глава 5. Дискуссия

5.1. Обсуждение результатов

5.2. Применимость использованных приближений

Выводы

Заключение

Список используемых сокращений

Благодарности

Список литературы

Приложения

1. Вывод уравнения динамики мультимера УЖР

2. Вывод зависимости критического кумулятивного напряжения сдвига от

размера VWF

3. Сопоставление значений СББо с экспериментальными данными

4. Детали вычислительных экспериментов

5. Детали процедуры оценки ОС1 для исследованных в работе объектов

6. Эффект увеличения уровня активации при уменьшении размера

макромолекулы VWF

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование гидродинамической активации тромбоцитов в интенсивных течениях крови»

Введение

Тромбоциты могут активироваться в условиях интенсивных течений крови [Dayananda et al. 2010; Slepian et al. 2017; Wu et al. 2020]. Запуск процессов активации тесно связан с конформационной лабильностью макромолекул VWF (von Willebrand factor). Под действием повышенных сдвиговых напряжений, реализующихся в кровотоке, макромолекулы VWF разворачиваются и приобретают способность к связыванию с большим числом рецепторов GPIb на поверхности тромбоцитов [Siediecki et al. 1996; Wellings & Ku 2012; Westein et al. 2013]. Указанное мультивалентное связывание при определенных условиях может запускать внутриклеточные процессы, ведущие к активации тромбоцитов [Andrews et al. 1997; Mody & King et al. 2008]. Тем самым макромолекулы VWF выступают в роли сенсоров напряжения сдвига для тромбоцитов [Moake et al. 1986; Kroll et al. 1996].

Исследование процессов конформационной динамики макромолекул относится к числу наиболее глубоко теоретически проработанных разделов биофизики [Волькенштейн 1959; Лифшиц и др. 1979; Де Жен 1982; Гросберг и Хохлов 1989; Финкельштейн и Птицын 2014]. Детали процесса разворачивания макромолекул существенным образом зависят от того, находится ли они в связанном с поверхностью состоянии или свободно плавают в жидкости1 [De Gennes 1974; Perkins et al. 1995; Buguin & Brochard-Wyart 1996; Perkins et al. 1997; Smith et al. 1999; Doyle et al. 2000; Alexander-Katz & Netz 2008].

Исследование конформационной динамики макромолекулы VWF привлекло к себе пристальное внимание [Siediecki et al. 1996; Schneider et al. 2007]. Методами многочастичного моделирования и in vitro экспериментов в сдвиговых микрофлюидити камерах установлены основные особенности этого процесса в условиях квазистатических изменений сдвиговых напряжений [Novak et al. 2002; Alexander-Katz & Netz 2008]. Показано, что нативное состояние макромолекулы VWF теряет устойчивость при надпороговой величине напряжения сдвига, причем

1 Поверхность препятствует вращению макромолекулы, что приводит к существованию устойчивых частично размотанных конформаций типа глобулы с хвостом [Doyle et al. 2000; Schwarzl & Netz 2018].

сам порог растет с увеличением числа звеньев в случае свободно плавающей макромолекулы и убывает в случае наличия точки закрепления [Alexander-Katz & Netz 2008; Schwarzl & Netz 2018]. В 2016 году сотрудникам НМИЦ гематологии (г. Москва) удалось построить бифуркационную диаграмму, описывающую изменение спектра устойчивых конформаций макромолекул VWF, связанных с тромбоцитами в кровотоке, при квазистатических изменениях напряжения сдвига [Zlobina & Guria 2016]. Авторы ввели понятие индекса активации тромбоцитов PARI (platelet activation risk index). Для запуска активации необходимо выполнение условия PARI > 1.

Несмотря на прогресс в этой области, вопрос о роли нестационарных сдвиговых напряжений в конформационной динамике макромолекул и в активации тромбоцитов остается открытым. Имея в виду, что нестационарные условия характерны для крупных артерий человека, установление связи между конформационной лабильностью макромолекул VWF и активацией тромбоцитов является важным шагом для понимания механизмов артериального тромбообразования.

Макромолекулы VWF способны изменять функциональное состояние тромбоцитов даже в условиях кратковременных, действующих менее секунды, повышенных2 сдвиговых напряжений по данным ex vivo и in vitro экспериментов [Holme et al. 1997; Rahman et al. 2018; Rahman et al. 2021]. Величина порога, выше которого тромбоцит начинает чувствовать воздействие макромолекул VWF, зависит как от амплитуды сдвиговых напряжений, так и от их длительности [Kroll et al. 1996; Rahman et al. 2019]. Характеристикой, учитывающей влияние обоих факторов, является кумулятивное напряжение сдвига (cumulative shear stress, CSS), представляющее собой интеграл от напряжения сдвига вдоль траектории движения тромбоцита. С ее помощью условие гидродинамической активации тромбоцитов в нестационарных сдвиговых условиях может быть сформулировано в терминах превышения величиной CSS своего порогового значения CSS0

2 Напряжение сдвига в крупных артериях считается повышенным при превышении уровня, составляющего примерно 10-30 дин/см2 [Goldsmith & Turitto 1986; Glagov et al. 1988; Мелькумянц и Балашов 2005].

[Bluestein et al. 1997; Tambasco & Steinman 2003; Rubenstein & Yin 2010; Bark & Ku 2010; Hansen et al. 2015; Han et al. 2022].

Зависимость CSS0 от числа субъединиц в макромолекулах VWF, то есть степени мультимерности, ранее подробно не анализировалась. Увеличение степени мультимерности макромолекул VWF3 приводит к увеличению уровня гидродинамической активации и агрегации тромбоцитов in vitro [Moake et al. 1986; Uchiyama et al. 1994; Kawano et al. 2002; Dayananda et al. 2010]. В условиях in vivo увеличение размера макромолекул VWF сопряжено с повышением риска развития артериального тромбообразования [Stockschlaeder et al. 2014; Охота и др. 2022]. По этим причинам вопрос об установлении связи между пороговой величиной CSS0 и степенью мультимерности макромолекул VWF представляется крайне актуальным.

Риск гидродинамической активации тромбоцитов в конкретных крупных сосудах пациента определяется не только размером макромолекул VWF, но и значениями напряжения сдвига, зависящего от особенностей строения стенок сосудов и интенсивности кровотока. Влияние указанных факторов на величину напряжения сдвига варьируется от пациента к пациенту. По этой причине нельзя априори сказать, будут ли где-либо в исследуемом сосуде конкретного пациента достигнуты надпороговые значения CSS, необходимые для запуска гидродинамической активации тромбоцитов.

Стремительное развитие методов медицинской визуализации в последние десятилетия привело к появлению эффективных алгоритмов, позволяющих рутинно реконструировать геометрию крупных сосудов человека и оценивать значения напряжения сдвига в них [Preim & Bartz 2007; Lesage et al. 2009; Taylor et al. 2009; Morris et al. 2016]. В силу этого разработка подхода, позволяющего описывать гидродинамическую активацию тромбоцитов вследствие разворачивания макромолекул VWF на их поверхности, вкупе с указанными

3 В отсутствие ряда редких патологий VWF в крови человека имеет гетеродисперсное распределение, причем число мономерных субъединиц варьируется от 2 до 20-200 в зависимости от метода анализа. Сама макромолекула имеет димерную структуру, причем характерный размер димера составляет примерно 80-120 нм [Springer 2014]

алгоритмами, открывает принципиальную возможность для оценки персонализированных рисков тромбообразования в крупных сосудах.

Целью настоящей работы была разработка вычислительного подхода для анализа гидродинамической активации тромбоцитов, запускаемой вследствие разворачивания макромолекул VWF, в нестационарных течения крови. Основной физико-математической задачей, решаемой в рамках настоящей работы, являлось описание конформационной динамики VWF, выступающего в качестве сенсора гидродинамических условий для тромбоцитов, в условиях нестационарных напряжений сдвига. В рамках решения указанной задачи удалось установить связь между величиной порога СББо и размером мультимеров VWF. Указанная связь легла в основу вычислительного подхода, с помощью которого можно находить порог гидродинамической активации тромбоцитов в конкретных крупных сосудах пациента, а также анализировать зависимость порога от степени мультимерности макромолекул VWF в крови.

В разделе 1.1 главы 1 рассматривается, как интенсивный кровоток влияет на работу системы гемостаза. Приводится краткий обзор современных представлений о системе гемостаза. Рассматриваются экспериментальные и клинические факты, касающиеся активации тромбоцитов в стационарных и нестационарных интенсивных течениях крови. Заключительный подраздел посвящен разбору роли макромолекул VWF в активации тромбоцитов в интенсивном кровотоке. В этом подразделе анализируются экспериментальные свидетельства, как разворачивание макромолекул VWF связано с запуском активации тромбоцитов. Предположение о наличии указанной связи положено в основу разработанной математической модели активации.

Раздел 1.2 посвящен разбору математических, в том числе, вычислительных подходов, направленных как на раздельное, так и на совместное моделирование гидродинамической активации тромбоцитов и конформационной динамики VWF. Разбираются основные преимущества и недостатки существующих методов.

В разделе 1.3 кратко рассматриваются основные методы персонализации расчетов особенностей гемодинамики в крупных сосудах человека. Разбираются

методы медицинской визуализации, позволяющие получить информацию о строении сосудов и скорости течения в них. Описываются основные шаги, выполнение которых необходимо при проведении численного моделирования особенностей гемодинамики в сосудах конкретного пациента.

Раздел 1.4. посвящен анализу релевантности существующих методов для моделирования гидродинамической активации тромбоцитов. Формулируются основные требования, которым должен удовлетворять вычислительный подход, направленный на оценку риска запуска гидродинамической активации тромбообразования в крупных сосудах человека.

В главе 2 описывается вычислительный подход, позволяющий на основании численного решения системы уравнений типа реакции-диффузии-конвекции оценивать уровень гидродинамической активации тромбоцитов в нестационарных ламинарных течениях крови [Salikhova et al. 2022]. В качестве меры уровня активации выступает отношение конвективного потока активированных тромбоцитов к конвективному потоку всех тромбоцитов через выходное сечение рассматриваемой геометрии [Pushin et al. 2020]. Ряд авторов полагает, что уровень гидродинамической активации тромбоцитов тесно связан с риском развития тромбоэмболических осложнений в сосудистых сетях, расположенных ниже по течению от зоны повышенных сдвиговых напряжений [Slepian et al. 2017; Rahman et al. 2018; Xu et al. 2020]. Можно заключить, что оценка риска активации тромбоцитов позволяет косвенно судить о риске развития тромбоэмболических осложнений, развивающихся ниже по течению от очага активации.

Глава 3 посвящена описанию математической модели, используемой для анализа конформационной динамики VWF в условиях нестационарных сдвиговых напряжений. За основу была взята феноменологическая модель, развитая ранее в работе К.Е. Злобиной и Г.Т. Гурия [Zlobina & Guria 2016]. Анализ модели методами линейной теории устойчивости в сочетании с численным решением уравнений модели позволил установить конкретный вид зависимостей пороговых величин кумулятивного напряжения сдвига CSS0 и минимального напряжения сдвига т#, ниже которого невозможен запуск активации тромбоцитов независимо от

длительности сдвиговых напряжений, от мультимерности макромолекул VWF [РшЫп е! а1. 2020]. Найденные выражения легли в основу вычислительного подхода, рассмотренного в предыдущей главе.

В главе Глава человека показано, что разработанный вычислительный подход позволяет строить параметрические диаграммы гидродинамической активации тромбоцитов в осях мультимерность VWF и объемный поток через исследуемый сосуд. Продемонстрирован пример построения персонализированной диаграммы активации в исследуемых сосудах, геометрия которых была реконструирована по данным магнитно-резонансной томографии, а информация о скорости течения - по данным импульсно-волновой доплерографии. Построение диаграмм активации позволяет выделять области значений параметров, при которых гидродинамическая активация тромбоцитов в конкретных крупных сосудах пациента не должна служить фактором риска развития тромбоэмболических осложнений.

В главе Дискуссия рассматривается значимость полученных результатов для практики. Обсуждается вопрос о связи пороговых значений объемного потока, ниже которых не должна запускаться активация, и значений артериального давления, при которых развиваются такие потоки у пациента. Контролю давления как фактору борьбы с тромботическими осложнениями в клинике придают особое значение [Чазов 1982; Козинец и Макаров 1997; Воробьев и др. 1999; Bonow е1 а1. 2011]. Снижение артериального давления ниже определенного, зависящего от пациента, уровня, когда не должна запускаться активация тромбоцитов, выглядит перспективным методом в борьбе с артериальными тромбозами. В заключительной части главы критически анализируются допущения, использованные при построении физико-математического подхода.

В Заключении подводятся общие итоги работы и выражаются благодарности людям, без которых настоящая работа не могла бы появиться на свет.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Гидродинамическая активация тромбоцитов в условиях интенсивного кровотока

1.1.1. Влияние кровотока на систему гемостаза

Система гемостаза регулирует агрегатное состояние крови. Ее основной физиологической функцией является предупреждение кровопотери в месте повреждения сосудистого русла. Нарушение целостности сосудистой стенки приводит к активации системы свертывания крови, в результате чего образуется кровяной сгусток, препятствующий вытеканию крови из сосуда. Накрывая поврежденный участок сосуда, сгусток способствует заживлению повреждения, после чего растворяется ферментативной системой фибринолиза4 [Гайтон и Холл 2008; Key 2016].

В поддержании гемостаза участвуют сосудистое, клеточное (тромбоцитарное) и плазменное звенья гемостаза, а также система противосвертывания [Кудряшов 1975; Rubenstein & Yin 2018]. Роль сосудистого звена заключается в сокращении диаметра сосуда путем спазма гладких мышц сосуда, вызываемого, например, сигналом от болевых рецепторов или сосудосуживающих веществ, появляющихся в месте повреждения [Балуда и др. 1995]. Спазм практически мгновенно, за времена порядка секунды, увеличивает гидродинамическое сосудистое сопротивление, тем самым уменьшая величину кровотока. Кроме того, сосудистая стенка играет важную функцию в работе системы противосвертывания, в частности, вырабатывая ингибиторы активации тромбоцитов: оксид азота и простациклин [Key 2016].

Тромбоцитарное звено отвечает за быструю "заделку" повреждения сосудистой стенки с помощью гемостатической пробки, образуемой тромбоцитами (см. рисунок 1). Время ее образования в мелких сосудах типа артериол составляет

4 В литературе данную систему называют также системой антисвертывания.

порядка десятка секунд [МгсЬеЬоп е! а1. 2019]. Тромбоциты имеют на своей поверхности ряд различных рецепторов. По существующим представлениям рецепторы препятствуют слипанию5 тромбоцитов между собой (агрегации) и придают им способность реагировать на изменение окружающих условий, в частности, присоединяться к месту повреждения (адгезировать) [МюИе^оп е! а1. 2019]. Адгезия вызывает активацию тромбоцитов (см. рисунок 1), которая в свою очередь, необходима для стабильной агрегации тромбоцитов. Образующийся тромбоцитарный агрегат, как правило, проницаем для плазмы и ее компонентов, однако препятствует выходу из кровеносного русла клеток крови.

Рисунок 1. Основные функции тромбоцитов 1) Изменения структуры под действием активационного стимула (адгезии к тромбогенному субстрату). Показан переход из неактивированного в полностью активированное состояние (адаптировано из [Thomas et al. 2019]) 2) Агрегация тромбоцитов, не требующая их активации. Тромбоциты связываются через макромолекулы VWF и выпячивания мембраны (белый овал), образующиеся при экстремальных сдвиговых напряжениях (выше 300 дин/см2, адаптировано из [Ruggeri et al. 2006]) 3) Нити фибрина и эритроциты в структуре тромба, ставшего причиной инсульта (адаптировано из [Brass et al. 2019]) 4) Агрегаты тромбоцитов при образовании

5 Полагается, что отсутствие непосредственного слипания тромбоцитов без активационных стимулов связано с электростатическим отталкиванием различных рецепторов на их поверхности [МюИе^оп е! а1. 2019].

гемостатического тромба в яремной вене мыши. Структура тромбоцитов на границе сгустка указывает на относительно слабую степень их активации (адаптировано из [Brass et al. 2019]).

Одновременно с тромбоцитарным звеном при повреждении сосудистой стенки запускается плазменное звено, физиологической целью работы которого является автокаталитическая наработка тромбина. Тромбин превращает находящийся в плазме фибриноген в фибрин-мономер [Davie 2003]. Полимеризация мономеров фибрина обеспечивает создание "каркаса" сгустка в виде разветвленной фибриновой сети, стабилизируемой за счет поперечных сшивок XIII фактором свертывания [Ивлев и др. 2017]. Фибриновая сеть образуется за времена порядка минуты [Key 2016].

В основе работы плазменного звена лежит каскадная система последовательных ферментативных реакций [Macfarlane 1964;

Davie & Ratnoff 1964]. В ходе каждой из реакций неактивный участник переходит в активную форму под действием фермента-предшественника, активированного на предыдущем шаге6.

Процессы полимеризации фибрина и агрегации тромбоцитов в итоге приводят к смене кровью своего агрегатного состояния. В результате этих процессов в течение нескольких минут образуется плотный сгусток, препятствующий выходу плазмы и любых компонентов крови из сосуда. При этом плазменное и тромбоцитарное звено оказывают взаимное влияние на функционирование друг друга по принципу положительной обратной связи. Так, тромбин, является сильнейшим физиологическим индуктором активации тромбоцитов [Clemetson 2012]. В свою очередь, активированные тромбоциты участвуют в автокатализе тромбина7, а также выделяют из внутренних хранилищ факторы свертывания, необходимые для наработки тромбина [Periayah et al. 2017].

6 Вещества, участвующие в каскаде реакций, называют факторами свертывания крови.

7 На поверхности активированных тромбоцитов происходит сборка так называемых теназных комплексов, усиливающих наработку тромбина по принципу положительной обратной связи. В состав входят фактор свертывания (V или VIII) и фосфатидилсерин, экспонируемый исключительно на поверхности активированного тромбоцита [Dahlback 2000].

Последним, но не по важности, звеном гемостаза является система противосвертывания. Ее физиологическая роль заключается в поддержании крови в жидком состоянии, а при запуске процессов тромбообразования, - в локализации тромба в месте повреждения. Данная система включает в себя ряд содержащихся в плазме и на поверхности эндотелия веществ, естественных антикоагулянтов, инактивирующих активные формы факторов свертывания и ингибирующих активацию тромбоцитов [Балуда и др. 1995; Key 2016]. Противоборство системы свертывания и противосвертывания определяет существование порога активации свертывания крови [Кудряшов 1975]. Активация свертывания крови одновременно запускает и процессы противосвертывания. Так, тромбин катализирует превращение протеина С в активную форму. Данный антикоагулянт ингибирует активные формы факторов свертывания вещества в одной из ключевых петель положительной обратной связи наработки тромбина [Балуда и др. 1995].

Эффективное взаимодействие описанных звеньев позволяет организму на любой контакт крови с материалом, который не должен присутствовать в норме, обеспечивать быстрый неспецифичный ответ в виде образования локализованного сгустка. Важно при этом заметить, что в организме человека ежедневно происходит множество мелких нарушений целостности сосудистого русла, в частности, в крупных сосудах [Гайтон и Холл 2008]. Образующиеся при этом сгустки или гемостатические тромбы не оказывают какого-либо клинического эффекта на системную гемодинамику человека и его самочувствие. Однако при определенных обстоятельствах образующийся тромб может ограничить или даже перекрыть ток крови через крупную артерию, то есть вызвать ее окклюзию. В таких случаях говорят об артериальном тромбозе. Артериальный тромбоз лежит в основе инфарктов и ишемических инсультов атеротромботического типа, являясь причиной примерно 25 процентов смертей по всему миру [Jackson 2011]. По этой причине активно изучаются механизмы тромбообразования и ведется интенсивная разработка методов борьбы с тромботическими осложнениями.

Основные причины формирования тромбов: утрата целостности стенки сосуда, нарушение условий течения крови и изменение ее способности к

свертываемости были сформулированы профессором клиники Шарите Гумбольдтского университета Рудольфом Вирховым более 150 лет назад [Virchow 1856]. В контексте атеротромбоза триада Вирхова может быть переформулирована как нарушение целостности стенки артериальной бляшки, образование зон высоких градиентов скорости, частности, зон повышенных напряжений сдвига, и разворачивание макромолекул фактора фон Виллебранда (VWF) в этих зонах [Casa et al. 2015]. Роль каждого из факторов в развитии тромбообразования активно изучается [Spronk et al. 2018; Rana et al. 2019]. Главное, что следует отметить в контексте настоящей работы: образование тромба предусматривает наличие тромбогенного участка сосуда, являющегося причиной запуска процессов тромбообразования. При этом активация тромбообразования и образование тромба, ведущего к развитию нарушения кровообращения, происходит пространственно в одном и том же месте.

Широкий круг экспериментальных свидетельств указывает на существование in vivo эффекта гидродинамической активации тромбоцитов, который в ряде ситуаций должен служить важным фактором риска артериального тромбообразования [Kroll et al. 1996; Holme et al. 1997; Majumdar et al. 2017; Slepian et al. 2017; Rahman et al. 2018; Xu et al. 2020; Fang et al. 2021]. Указанный механизм активации запускается вследствие воздействия на тромбоциты повышенных напряжения сдвига и не требует наличия нарушений целостности сосудистой стенки [Kroll et al. 1996; Bryckaert et al. 2015; Roka-Moiia et al. 2021]. Активируясь, тромбоциты приобретают способность к образованию микроагрегатов в потоке и запуску плазменного звена системы гемостаза, что может вести к нарушению кровоснабжения в мелких сосудах, расположенных ниже по потоку от места действия высоких сдвиговых напряжений [Kroll et al. 1996; Bluestein et al. 2002; Fallon et al. 2007; Slepian et al. 2017; Rahman et al. 2018; Xu et al. 2020]. В рамках описанной схемы развития дистального тромбообразования ключевым этапом является активация тромбоцитов, запускаемая вследствие надпороговых воздействий высоких напряжения сдвига.

При этом места активации тромбоцитов и образования тромбов оказываются пространственно разнесены друг от друга.

Помимо непосредственной активации тромбоцитов, течение оказывает влияние на все этапы образования тромба. На макроуровне при движении крови вследствие высокого объемного содержания эритроцитов8 формируется радиальное распределение клеток крови, способствующее тромбообразованию: тромбоциты, выступая в роли сенсоров целостности эндотелиального слоя, вытесняются ближе к стенкам, а эритроциты, - к центральной оси сосуда [Тап§еШег е! а1. 1985; ТигШо 1998; Бо§е1воп & №еуев 2015]. При развитии ряда патологий строения сосудов, в частности, атеросклеротических бляшек образуются застойные зоны, характеризующиеся увеличенными интервалами времени пребывания компонентов крови в них. Такие условия благоприятствует развитию тромбообразования, в частности, путем препятствования вымыванию активных факторов свертывания ^ит^ег е! а1. 1985; ТигШо 1998].

На масштабах порядка размера клеток с ростом напряжения сдвига увеличивается частота столкновений и эффективность столкновений, что способствует адгезии, активации и агрегации тромбоцитов [НеПишБ е! а1. 1994]. В основе повышения эффективности столкновений лежат конформационные изменения в рецепторах тромбоцита и в их лигандах9, происходящие под действием высоких сдвиговых напряжений. Изменение конформации участников комплекса, состоящего из тромбоцитарного рецептора и его лиганда, влияет на величину силы гидродинамического сопротивления, действующего на такой комплекс [БИапкагап е! а1. 2004]. Как результат, меняются и характеристики связей, в частности, характерное время жизни, а также становится возможна передача сигнала, характеризующего гидродинамические условия, внутрь клетки [БИапкагап е! а1. 2003; Рге7Иёо е! а1. 2009; Ьапсе11оШ е! а1. 2019].

Наконец, растущий тромб, перекрывая просвет, изменяет картину течения в сосуде. При этом меняются и значения сил, действующих на сам тромб [Гурия

8 Объемная доля эритроцитов называется гематокритом (Н£). Для условно здорового человека НЬ около 40%.

9 К таким изменениям относится разворачивание макромолекул УЖР, отдельно обсуждаемое в разделе 1.1.3.

2002; Cosemans et al. 2013]. Необходимость учета взаимной эволюции структуры течения и структуры тромба вкупе с многообразием эффектов на различных масштабах существенно затрудняет разработку подхода для моделирования процессов тромбообразования.

Настоящая работа посвящена построению математического подхода для описания гидродинамической активации тромбоцитов в интенсивных течениях крови. Подход должен позволять оценивать уровень активации тромбоцитов в конкретном крупном сосуде пациента на основании сведений об интенсивности кровотока в нем. Такая задача предусматривает проведение расчетов в течение времени порядка длительности сердечного цикла. Его длительность много меньше характерного времени протекания различных процессов системы гемостаза, в связи с чем процесс гидродинамической активации тромбоцитов в данной работе рассматривается изолировано от прочих звеньев.

1.1.2. Гидродинамическая активация тромбоцитов. Обзор клинических и экспериментальных свидетельств

Тромбоциты являются безъядерными клетками крови c типичной концентрацией 200000-300000 мкл-1, играющими ключевую роль в остановке кровотечений в условиях интенсивного кровотока [Шмидт и Тевс 1996]. В неактивированном состоянии эти клетки имеют дискообразную форму с характерным размером 2 мкм [Гайтон и Холл 2008]. Неактивированное состояние тромбоцитов поддерживается клетками эндотелия, секретирующими в кровоток ингибиторы активации, в первую очередь, жирорастворимый оксид азота и простациклин [Davi & Patrono 2007]. Неактивированные тромбоциты не взаимодействуют с интактными клетками эндотелия и лишь в условиях экстремальных напряжения сдвига10 способны к обратимому связыванию друг с другом в кровотоке [Ruggeri et al. 2006; Мазуров 2014]. Напротив, актированные

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пушин Денис Михайлович, 2024 год

Список литературы

1. Авдонин П.П., Цветаева Н.В., Гончаров Н.В. и др. Фактор Виллебранда в норме и при патологии //Биологические мембраны. - 2021. - Т. 38. - №. 4. - С. 237-256.

2. Автаева, Ю.Н., Мельников И.С., Васильев С.А. и Габбасов З.А. Роль фактора фон Виллебранда в патологии гемостаза //Атеротромбоз. - 2023. - Т. 12. - №. 2. - С. 79-102.

3. Айзерман М. А. Классическая механика //М.: Наука. - 1980. - 368 с.

4. Алфёров С.В., Карпов С.А., Гринёв К.М. и Васильев А.С. Постоянный сосудистый доступ для гемодиализа: современные представления //Нефрология.

- 2013. - Т. 17. - №. 6. - С. 56-70.

5. Андронов А.А., Витт А. А., Хайкин С.Э. Теория колебаний. 2-е издание //М.: Государственное издательство физико-математической литературы. - 1959. -916 с.

6. Арнольд В.И. Математические методы классической механики. 3-е издание //М.: Наука. - 1989. - 472 с.

7. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И. и Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза //М.: Медицина. - 1995. - 250 с.

8. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике //М.: Медицинское информационное агенство.

- 2009. - 416 с.

9. Василевский Ю.В., Ольшанский М.А. Краткий курс по многосеточным методам и методам декомпозиции области //М.: МАКС пресс. - 2007. - 103 с.

10. Ван-Дайк М. Альбом течений жидкости и газа //М.: Мир. - 1986. - 184 с.

11. Волькенштейн М.В. Конфигурационная статистика полимерных цепей //М.: Издательство академии наук ССР. - 1959. - 464 с.

12. Воробьев А.И., Городецкий В.М., Васильев С.А. Острая массивная кровопотеря и диссиминированное внутрисосудистое свертывание крови //Терапевтический Архив. - 1999. - Т. 71. - №. 7. - С. 5-12.

13. Выгодский М.Я. Справочник по элементарной математике //М.: Наука. - 1966.

- 424 с.

14. Гайтон А.К. , Холл Д.Э. Медицинская физиология. 11-е издание //М.: Логосфера. - 2008. - 1296 с.

15. Гегузин Я.Е. Капля //М: Наука. - 1973. - 158 с.

16. Гогниева Д.Г., Сыркин А.Л., Василевский Ю.В. и др. Неинвазивная оценка фракционного резерва коронарного кровотока с применением методики математического моделирования у пациентов с ишемической болезнью сердца //Кардиология. - 2018. - Т. 58. - №. 12. - С. 85-92.

17. Гонсалес Р.С., Вудс Р.Е. Цифровая обработка изображений. 3-е издание //М.: Техносфера. - 2012. - 1104 с.

18. Гросберг А.Ю., Хохлов А.Р. Статистическая физика макромолекул //М.: Наука.

- 1989. - 344 с.

19. Гурия Г.Т. Макроскопическое структурообразование в динамике крови в свете теории неравновесных структур //Док. дисс., МГУ, Москва. - 2002. - 375 с.

20. Де Жен П. Идеи скейлинга в физике полимеров //М.: Мир. - 1982. - 368 с.

21. Зельдович Б.Я., Мышкис А.Д. Элементы прикладной математики. 3-е издание //М.: Наука. - 1972. - 592 с.

22. Ивлев Д.А., Джумаева Ш.Н., Гурия К.Г. и др. Влияние фактора XIII на устойчивость фибриновых сгустков к лизису in vitro в условиях интенсивной гемодинамики //Тромбоз, гемостаз и реология. - 2017. - №. 69. - С. 60-66.

23. Календер В.А. Компьютерная томография. Основы, техника, качество изображений и области клинического использования //М.: Техносфера. - 2006. -344 с.

24. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике //М.: Триада. - 1997. - 216 с.

25. Кудряшов Б. А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания //М.: Медицина. - 1975. - 488 с.

26. Курант Р. Курс дифференциального и интегрального исчисления: в 2-х томах. Т. 1. 4-е издание. //М.: Наука. - 1967. - 704 с.

27. Кущенко Ю.К., Беляев А.В. Компьютерное моделирование конформационных изменений и механической активации фактора фон виллебранда в сдвиговом потоке вязкой жидкости //Актуальные вопросы биологической физики и химии.

- 2019. - Т. 4. - №. 2. - С. 220-225.

28. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Реология крови //М.: Медицина. -1982. - 272 с.

29. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология //М.: Реальное время. -2003. - 336 с.

30. Лифшиц И.М., Гросберг А.Ю., Хохлов А.Р. Объемные взаимодействия в статистической физике полимерной макромолекулы //Успехи физических наук.

- 1979. - Т. 127. - №. 3. - С. 353-389.

31. Лобанов А.И., Старожилова Т.К., Гурия Г.Т. Численное исследование структурообразования при свертывании крови //Математическое моделирование. - 1997. - Т. 9. - №. 8. - С. 83-95.

32. Лойцянский Л.Г., Лурье А.И. Курс теоретической механики: в двух томах. Том 2. 6-е издание //М.: Наука. - 1983. - 640 с.

33. Мазуров А.В. Физиология и патология тромбоцитов //М.: Литерра. - 2011. -482 с.

34. Мазуров А.В. Механизмы тромбообразования. Тромбоциты и сосудистая стенка // Руководство по кардиологии: в 4-х томах. Под ред. Чазова Е. И. - М: Издательский дом «Практика». - 2014. - С. 203-222.

35. Мелькумянц А.М., Балашов С.А. Механочувствительность эндотелия //Тверь: Триада. - 2005. - 208 с.

36. Охота С.Д., Козлов С.Г., Автаева Ю.Н. и др. Фактор фон Виллебранда и сердечно-сосудистая патология //Атеросклероз и дислипидемии. - 2022. - №. 4. - С. 10-24.

37. Парашин В.Б., Иткин Г.П. Биомеханика кровообращения: учебное пособие //М.: Издательство МГТУ имени Баумана. - 2005. - 224 с.

38. Патанкар С. Численные методы решения задач теплообмена и динамики жидкости //М.: Энергоатомиздат. - 1984. - 152 с.

39. Петров И.Б., Лобанов А.И. Лекции по вычислительной математике: Учебное пособие //М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. - 2006. - 523 с.

40. Полетаев А.В., Серёгина Е.А., Пшонкин А.В. и др. Мультимерный анализ фактора Виллебранда: новые диагностические возможности //Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2021. - Т. 8. - №. 2. - С. 35-41.

41. Резниченко Г.Ю. Лекции по математическим моделям в биологии. 2-е издание. //М.: Регулярная и хаотическая динамика. - 2011. - 560 с.

42. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическая биофизика //М.: Наука. - 1984. - 304 с.

43. Рухленко А.С., Злобина К.Е., Гурия Г.Т. Гидродинамическая активация свертывания крови в стенозированных сосудах. Теоретический анализ //Компьютерные исследования и моделирование. - 2012. - Т. 4. - №. 1. - С. 155-183.

44. Рыбалко Н.В., Боломатов Н.В., Абросимов А.А. и др. Асимптомные эмболические сигналы у пациентов с каротидным атеросклерозом как предикторы развития острого цереброваскулярного осложнения //Атеросклероз и дислипидемии. - 2016. - №. 2. - С. 41-47.

45. Рыбалко Н.В., Виноградов О.И., Кузнецов А.Н. Микроэмболические сигналы у пациентов с симптомным атеросклеротическим поражением брахиоцефальных

артерий как предикторы развития повторного инсульта или транзиторной ишемической атаки //Неврологический журнал. - 2015. - Т. 20. - №2. 5. - С. 14-19.

46. Сивухин Д.В. Общий курс физики. Т. 1. Механика //М.: Наука. - 1979. - 520 c.

47. Симаков С. С. Современные методы математического моделирования кровотока с помощью осредненных моделей //Компьютерные исследования и моделирование. - 2018. - Т. 10. - №. 5. - С. 581-604.

48. Стецюк Е.А. Основы гемодиализа //М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2001. - 392 c.

49. Франк-Каменецкий Д.А. Диффузия и теплопередача в химической кинетике //М.: Наука. - 1947. - 492 c.

50. Федоренко Р.П. Введение в вычислительную физику //М.: Издательство МФТИ.

- 1994. - 528 c.

51. Финкельштейн А.В., Птицын О.Б. Физика белка. 5-е издание //М.: КДУ. - 2014.

- 524 c.

52. Френкель Я.И. Принципы теории атомных ядер. 2-е издание //М.: Издательство АН СССР. - 1955. - 247 c.

53. Чазов Е.И. Руководство по кардиологии: в 4 томах. Том 1. //М.: Медицина. -1982. - 672 c.

54. Шевкопляс С.С. Экспериментальное изучение пространственного тромбообразования в интенсивных потоках in vitro //Магистерская диссертация, Москва. - 2000. - 65 с.

55. Шмидт Р., Тевс Г. Физиология человека: в 3 томах. Том 2. //М.: Мир. - 1996. -313 c.

56. Ahrens J., Geveci B., Law C. ParaView: An End-User Tool for Large Data Visualization // in Visualization Handbook. Cambridge: Academic Press. - 2005. - pp. 717-731.

57. Alexander-Katz A., Netz R.R. Dynamics and instabilities of collapsed polymers in shear flow //Macromolecules. - 2008. - Vol. 41. - no. 9. - pp. 3363-3374.

58. Allon M., Robbin M. L. Increasing arteriovenous fistulas in hemodialysis patients: problems and solutions //Kidney international. - 2002. - Vol. 62. - no. 4. - pp. 1109-1124.

59. Alsmadi N.Z., Shapiro S.J., Lewis C.S. et al. Constricted microfluidic devices to study the effects of transient high shear exposure on platelets //Biomicrofluidics. - 2017. -Vol. 11. - art. no. 064105. - pp. 1-15.

60. Anand M., Rajagopal K.R. A mathematical model to describe the change in the constitutive character of blood due to platelet activation //Comptes Rendus Mecanique. - 2002. - Vol. 330. - no. 8. - pp. 557-562.

61. Anand M., Rajagopal K., Rajagopal K.R. A model incorporating some of the mechanical and biochemical factors underlying clot formation and dissolution in flowing blood //Journal of Theoretical Medicine. - 2003. - Vol. 5. - no. 3-4. - pp. 183-218.

62. Anderson J.D. Computational fluid mechanics: the basics with applications //New York: McGraw-Hill. - 1995. - 547 p.

63. Andrews R.K., Gorman J.J., Booth W.J. et al. Cross-linking of a monomeric 39/34-kDa dispase fragment of von Willebrand factor (Leu-480/Val-481-Gly-718) to the N-terminal region of the. alpha.-chain of membrane glycoprotein Ib on intact platelets with bis (sulfosuccinimidyl) suberate //Biochemistry. - 1989. - Vol. 28. - no. 21. - pp. 8326-8336.

64. Andrews R.K., Lopez J.A., Berndt M.C. Molecular mechanisms of platelet adhesion and activation //The international journal of biochemistry & cell biology. - 1997. -Vol. 29. - no. 1. - pp. 91-105.

65. Antiga L. Patient-Specific Modeling of Geometry and Blood Flow in Large Arteries: PhD thesis //Politechnico de Milano, Milan. - 2002. - 178 p.

66. Antiga L., Piccinelli M., Botti L. et al. An image-based modeling framework for patient-specific computational hemodynamics //Medical & biological engineering & computing. - 2008. - Vol. 46. - no. 11. - pp. 1097-1112.

67. Asratyan E.A. "I. P. Pavlov: His Life and Work" //Honolulu: University Press of the Pacific. - 2001. - 184 p.

68. Lewis S.M., Bain B.J., Bates I. Practical Haematology, 9th edition //Edinburgh: Churchill Livingstone. - 2001. - 652 p.

69. Bark Jr D.L., Ku D.N. Wall shear over high degree stenoses pertinent to atherothrombosis //Journal of biomechanics. - 2010. - Vol. 43. - no. 15. - pp. 2970-2977.

70. Baumgartner H.R. The role of blood flow in platelet adhesion, fibrin deposition, and formation of mural thrombi //Microvascular research. - 1973. - Vol. 5. - no. 2. - pp. 167-179.

71. Belyaev A.V., Kushchenko Y.K. Biomechanical activation of blood platelets via adhesion to von Willebrand factor studied with mesoscopic simulations //Biomechanics and Modeling in Mechanobiology. - 2023. - pp. 1-24.

72. Belyaev A.V., Dunster J.L., Gibbins J.M. et al. Modeling thrombosis in silico: Frontiers, challenges, unresolved problems and milestones //Physics of life reviews. -2018. - Vol. 26-27. - pp. 57-95.

73. Bergal H.T., Jiang Y., Yang D. et al. Conformation of von Willebrand factor in shear flow revealed with stroboscopic single-molecule imaging //Blood. - 2022. - Vol. 140.

- no. 23. - pp. 2490-2499.

74. Berger S.A., Jou L.D. Flows in stenotic vessels //Annual review of fluid mechanics.

- 2000. - Vol. 32. - no. 1. - pp. 347-382.

75. Bessonov N., Sequeira A., Simakov S. et al. Methods of blood flow modelling //Mathematical modelling of natural phenomena. - 2016. - Vol. 11. - no. 1. - pp. 1-25.

76. Bluestein D., Chandran K.B., Manning K.B. Towards non-thrombogenic performance of blood recirculating devices //Annals of biomedical engineering. - 2010. - Vol. 38.

- no. 3. - pp. 1236-1256.

77. Bluestein D., Li Y.M., Krukenkamp I.B. Free emboli formation in the wake of bi-leaflet mechanical heart valves and the effects of implantation techniques //Journal of biomechanics. - 2002. - Vol. 35. - no. 12. - pp. 1533-1540.

78. Bluestein D., Niu L., Schoephoerster R.T. & Dewanjee M.K. Fluid mechanics of arterial stenosis: relationship to the development of mural thrombus //Annals of biomedical engineering. - 1997. - Vol. 25. - no. 2. - pp. 344-356.

79. Bode A.S. Planken R.N., Merkx M.A.G. et al. Feasibility of non-contrast-enhanced magnetic resonance angiography for imaging upper extremity vasculature prior to vascular access creation //European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. -2012. - Vol. 43. - no. 1. - pp. 88-94.

80. Bodnar T. On the Eulerian formulation of a stress induced platelet activation function //Mathematical biosciences. - 2014. - Vol. 257. - pp. 91-95.

81. Bogacki P., Shampine L.F. A 3 (2) pair of Runge-Kutta formulas //Applied Mathematics Letters. - 1989. - Vol. 2. - no. 4. - pp. 321-325.

82. Boilard E., Duchez A.C., Brisson A. The diversity of platelet microparticles //Current opinion in hematology. - 2015. - Vol. 22. - no. 5. - pp. 437-444.

83. Bombeli T., Schwartz B.R., Harlan J.M. Adhesion of activated platelets to endothelial cells: evidence for a GPIIbIIIa-dependent bridging mechanism and novel roles for endothelial intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), av03 integrin, and GPIba //The Journal of experimental medicine. - 1998. - Vol. 187. - no. 3. - pp. 329-339.

84. Bonow R., Mann, D.L., Zipes D.P. et al. (ed.). Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 9th edition // Philadelphia: WB Saunders Company. - 2011. - 2136 p.

85. Born G.V.R. Interactions between haemodynamic and biochemical factors causing transient ischaemic attacks and strokes //Biorheology. - 1986. - Vol. 23. - no. 6. - pp. 613-620.

86. Born G.V.R., Richardson P.D. Activation time of blood platelets //The Journal of membrane biology. - 1980. - Vol. 57. - no. 2. - pp. 87-90.

87. Bortot M., Ashworth K., Sharifi A. et al. Turbulent flow promotes cleavage of VWF (von Willebrand factor) by ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type-1 motif, member 13) //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2019. - Vol. 39. - no. 9. - pp. 1831-1842.

88. Brahmbhatt A., Remuzzi A., Franzoni M. et al. The molecular mechanisms of hemodialysis vascular access failure //Kidney international. - 2016. - Vol. 89. - no. 2. - pp. 303-316.

89. Brass L.F., Diamond S.L. Transport physics and biorheology in the setting of hemostasis and thrombosis //Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2016. - Vol. 14. - no. 5. - pp. 906-917.

90. Brass L.F., Tomaiuolo M., Welsh J. et al. Hemostatic thrombus formation in flowing blood // In Platelets. 4th edition- Cambridge: Academic press. - 2019. - pp. 371-391.

91. Brown C.H., Leverett L.B., Lewis C.W. et al. Morphological, biochemical, and functional changes in human platelets subjected to shear stress //The Journal of laboratory and clinical medicine. - 1975. - Vol. 86. - no. 3. - pp. 462-471.

92. Bryckaert M., Rosa J.P., Denis C.V. et al. Of von Willebrand factor and platelets //Cellular and Molecular Life Sciences. - 2015. - Vol. 72. - no. 2. - pp. 307-326.

93. Budde U., Schneppenheim R., Eikenboom J. et al. Detailed von Willebrand factor multimer analysis in patients with von Willebrand disease in the European study, molecular and clinical markers for the diagnosis and management of type 1 von Willebrand disease (MCMDM-1VWD) //Journal of thrombosis and haemostasis. -2008. - Vol. 6. - no. 5. - pp. 762-771.

94. Buguin A., Brochard-Wyart F. Unwinding of globular polymers under strong flows //Macromolecules. - 1996. - Vol. 29. - no. 14. - pp. 4937-4943.

95. Bunicheva A.Y., Mukhin S.I., Sosnin N.V.E., & Khrulenko A.B. (2015). Mathematical modeling of quasi-one-dimensional hemodynamics. Computational Mathematics and Mathematical Physics, 55, 1381-1392.

96. Burlacu A., Genovesi S., Ortiz A. et al. Pros and cons of antithrombotic therapy in end-stage kidney disease: a 2019 update //Nephrology Dialysis Transplantation. -2019. - Vol. 34. - no. 6. - pp. 923-933.

97. Campbell I.C. et al. Effect of inlet velocity profiles on patient-specific computational fluid dynamics simulations of the carotid bifurcation //Journal of Biomechanical Engineering. - 2012. - Vol. 135. - no. 5. - pp. 0510011-0510018.

98. Caroli A., Manini S., Antiga L. et al. Validation of a patient-specific hemodynamic computational model for surgical planning of vascular access in hemodialysis patients //Kidney international. - 2013. - Vol. 84. - no. 6. - pp. 1237-1245.

99. Carroll J.E., Colley E.S., Thomas S.D. et al. Tracking geometric and hemodynamic alterations of an arteriovenous fistula through patient-specific modelling //Computer methods and programs in biomedicine. - 2020. - Vol. 186. - art. no. e105203. - pp. 1-9.

100. Carroll G.T., McGloughlin T.M., Burke P.E. et al. Wall shear stresses remain elevated in mature arteriovenous fistulas: a case study //Journal of biomechanical engineering. - 2011. - Vol. 133. - no. 2. - pp. 1-9.

101. Carson J.M., Pant S., Roobottom C. et al. Non-invasive coronary CT angiography-derived fractional flow reserve: a benchmark study comparing the diagnostic performance of four different computational methodologies //International journal for numerical methods in biomedical engineering. - 2019. - Vol. 35. - art. no. e3235 - pp. 1-22.

102. Casa L.D.C., Deaton D.H., Ku D.N. Role of high shear rate in thrombosis //Journal of vascular surgery. - 2015. - Vol. 61. - no. 4. - pp. 1068-1080.

103. Casa L.D.C., Ku D.N. Thrombus formation at high shear rates //Annual review of biomedical engineering. - 2017. - Vol. 19. - pp. 415-433.

104. Celik I.B., Ghia U., Roache P.J. et al. Procedure for estimation and reporting of uncertainty due to discretization in CFD applications // Journal of Fluids Engineering. - 2008. - Vol. 130. - no. 078001. - pp. 078001-1-078001-4.

105. Chan C.H.H., Simmonds M.J., Fraser K.H. et al. Discrete responses of erythrocytes, platelets, and von Willebrand factor to shear //Journal of Biomechanics. - 2022. - Vol. 130. - no. e110898. - pp. 1-8.

106. Chen Y., Ju L.A. Biomechanical thrombosis: the dark side of force and dawn of mechano-medicine //Stroke and vascular neurology. - 2020. - Vol. 5. - no. e000302. - pp. 185-197.

107. Chen H., Fallah M.A., Huck V. et al. Blood-clotting-inspired reversible polymer-colloid composite assembly in flow //Nature communications. - 2013. - Vol. 4. - art. no. 1333. - pp. 1-7.

108. Chiu W.C., Tran P.L., Khalpey Z. et al. Device thrombogenicity emulation: an in silico predictor of in vitro and in vivo ventricular assist device thrombogenicity //Scientific reports. - 2019. - Vol. 9. - no. e2946. - pp. 1-11.

109. Clemetson K.J. Platelets and primary haemostasis //Thrombosis research. - 2012. -Vol. 129. - no. 3. - pp. 220-224.

110. Colace T.V., Diamond S.L. Direct observation of von Willebrand factor elongation and fiber formation on collagen during acute whole blood exposure to pathological flow //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2013. - Vol. 33. - no. 1. -pp. 105-113.

111. Colantuoni G., Hellums J.D., Moake J.L. et al. The response of human platelets to shear stress at short exposure times //Transactions of the American Society for Artificial Internal Organs. - 1977. - Vol. 23. - no. 1. - pp. 626-631.

112. Consolo F., Sferrazza G., Motolone G. et al. Shear-mediated platelet activation enhances thrombotic complications in patients with LVADs and is reversed after heart transplantation //Asaio Journal. - 2019. - Vol. 65. - no. 4. - C. e33-e35.

113. Cosemans J.M., Angelillo-Scherrer A., Mattheij N.J. & Heemskerk J.W. The effects of arterial flow on platelet activation, thrombus growth, and stabilization //Cardiovascular research. - 2013. - Vol. 99. - no. 2. - pp. 342-352.

114. Crank J., Nicolson P. A practical method for numerical evaluation of solutions of partial differential equations of the heat-conduction type //Mathematical proceedings of the Cambridge philosophical society. - Cambridge University Press, 1947. - Vol. 43. - no. 1. - pp. 50-67.

115.Dahlback B. Blood coagulation //The Lancet. - 2000. - Vol. 355. - no. 9215. - pp. 1627-1632.

116.Davi G., Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis //New England Journal of Medicine. - 2007. - Vol. 357. - no. 24. - pp. 2482-2494.

117. Davie E.W. A brief historical review of the waterfall/cascade of blood coagulation //Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278. - no. 51. - pp. 50819-50832.

118. Davie E.W., Ratnoff O.D. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting //Science.

- 1964. - Vol. 145. - no. 3638. - pp. 1310-1312.

119.Dayananda K.M. Singh I., Mondal N. & Neelamegham S. von Willebrand factor self-association on platelet GpIba under hydrodynamic shear: effect on shear-induced platelet activation //Blood, The Journal of the American Society of Hematology. -2010. - Vol. 116. - no. 19. - pp. 3990-3998.

120. De Gennes P.G. Coil-stretch transition of dilute flexible polymers under ultrahigh velocity gradients //The Journal of Chemical Physics. - 1974. - vol. 60. - no. 12. - pp. 5030-5042.

121.De Gennes P.G. Kinetics of collapse for a flexible coil //Journal de Physique Lettres.

- 1985. - Vol. 46. - no. 14. - pp. 639-642.

122.Decorato I., Kharboutly Z., Vassallo T. et al. Numerical simulation of the fluid structure interactions in a compliant patient-specific arteriovenous fistula //International journal for numerical methods in biomedical engineering. - 2014. - Vol. 30. - no. 2. - pp. 143-159.

123.DeCortin M.E., Brass L.F., Diamond S.L. Core and shell platelets of a thrombus: A new microfluidic assay to study mechanics and biochemistry //Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 4. - no. 7. - pp. 1158-1166.

124. Desbrun M., Meyer M., Schroder P. & Barr A.H. Implicit fairing of irregular meshes using diffusion and curvature flow //Proceedings of the 26th annual conference on Computer graphics and interactive techniques. - 1999. - pp. 317-324.

125. Dixon B.S. Why don't fistulas mature? //Kidney international. - 2006. - Vol. 70. -no. 8. - pp. 1413-1422

126.Doyle P.S., Ladoux B., Viovy J.L. Dynamics of a tethered polymer in shear flow //Physical review letters. - 2000. - Vol. 84. - no. 20. - pp. 4769-4772.

127.Duggan S. Caplacizumab: first global approval //Drugs. - 2018. - Vol. 78. - no. 15.

- pp. 1639-1642.

128. Dyachenko A., Zizina A., Jian Ma et al. Study of numerical integration procedures aimed for computational modeling of gravity-dependent effects in cardiovascular system // В сборнике: IFMBE Proceedings. Сер. "World Congress on Medical Physics and Biomedical Engineering". - 2013. - Vol. 39. - pp. 2312-2315.

129.Ene-Iordache B., Mosconi L., Antiga L. et al. Radial artery remodeling in response to shear stress increase within arteriovenous fistula for hemodialysis access //Endothelium. - 2003. - Vol. 10. - no. 2. - pp. 95-102.

130.Eslami P., Tran J., Jin Z. et al. Effect of wall elasticity on hemodynamics and wall shear stress in patient-specific simulations in the coronary arteries //Journal of biomechanical engineering. - 2020. - Vol. 142. - art. no. 024503. - pp. 1-10.

131. Fang J. Sun X., Liu S. et al. Shear Stress Accumulation enhances von Willebrand factor-induced platelet P-selectin translocation in a PI3K/Akt pathway-dependent manner //Frontiers in cell and developmental biology. - 2021. - Vol. 9. - no. 642108.

- pp. 1-10.

132. Fallon A.M., Marzec U.M., Hanson S.R. & Yoganathan A.P. Thrombin formation in vitro in response to shear-induced activation of platelets //Thrombosis research. - 2007. - Vol. 121. - no. 3. - pp. 397-406.

133.Ferziger J.H., Peric M., Street R.L. Computational methods for fluid dynamics. 4th edition //Cham: Springer. - 2020. - 606 p.

134.Fogelson A.L., Guy R.D. Platelet-wall interactions in continuum models of platelet thrombosis: formulation and numerical solution //Mathematical Medicine and Biology.

- 2004. - Vol. 21. - no. 4. - pp. 293-334.

135.Fogelson A.L., Neeves K.B. Fluid mechanics of blood clot formation //Annual review of fluid mechanics. - 2015. - Vol. 47. - pp. 377-403.

136.Formaggia L., Quarteroni A., Veneziani A. (eds) Cardiovascular Mathematics: Modeling and simulation of the circulatory system. Vol. 1 // Milan: Springer-Verlag.

- 2009. - 522 p.

137.Frangi A.F., Niessen W.J., Vincken K.L. & Viergever M.A. Multiscale vessel enhancement filtering //Medical Image Computing and Computer-Assisted Intervention—MICCAI'98: First International Conference Cambridge, MA, USA, October 11-13, 1998 Proceedings 1. - Springer Berlin Heidelberg, 1998. - pp. 130-137.

138. Fu H., Jiang Y., Yang D. et al. Flow-induced elongation of von Willebrand factor precedes tension-dependent activation //Nature communications. - 2017. - Vol. 8. -no. e324. - pp. 1-12.

139. Fung Y.C. Biomechanics: circulation. 2ed edition // New York: Springer Verlag. -1997. - 571 p.

140. Fung Y.C. Biomechanics: Mechanical properties of living tissues. 2ed edition // New York: Springer. - 1993. - 584 p.

141. Gabbasov Z.A., Avtaeva Y.N., Melnikov I.S. et al. Kinetics of platelet adhesion to a fibrinogen-coated surface in whole blood under flow conditions //Journal of clinical laboratory analysis. - 2021. - Vol. 35. - no. e23939. - pp. 1-9.

142. Gâckler A., Rohn H., Lisman T. et al. Evaluation of hemostasis in patients with endstage renal disease //PLoS One. - 2019. - Vol. 14. - art. no. e0212237 - pp. 1-13.

143. Gjesdal K.I., Storaas T., Geitung J.T. A noncontrast-enhanced pulse sequence optimized to visualize human peripheral vessels //European radiology. - 2009. - Vol. 19. - pp. 110-120.

144. Giersiepen M., Wurzinger L.J., Opitz R. et al. Estimation of shear stress-related blood damage in heart valve prostheses-in vitro comparison of 25 aortic valves //The International journal of artificial organs. - 1990. - Vol. 13. - no. 5. - pp. 300-306.

145. Glagov S., Zarins C., Giddens D.P. et al. Hemodynamics and atherosclerosis. Insights and perspectives gained from studies of human arteries //Archives of pathology & laboratory medicine. - 1988. - Vol. 112. - no. 10. - pp. 1018-1031.

146. Gogia S., Neelamegham S. Role of fluid shear stress in regulating VWF structure, function and related blood disorders //Biorheology. - 2015. - Vol. 52. - no. 5-6. - pp. 319-335.

147. Goldsmith H.L., Turitto V.T. Rheological aspects of thrombosis and haemostasis: basic principles and applications. ICTH-Report--Subcommittee on Rheology of the International Committee on Thrombosis and Haemostasis //Thrombosis and haemostasis. - 1986. - Vol. 55. - no. 3. - pp. 415-435.

148. Giorgio T.D., Hellums J.D. A cone and plate viscometer for the continuous measurement of blood platelet activation //Biorheology. - 1988. - Vol. 25. - no. 4. -pp. 605-624.

149. Goto S., Sakai H., Goto M. et al. Enhanced shear-induced platelet aggregation in acute myocardial infarction //Circulation. - 1999. - Vol. 99. - no. 5. - pp. 608-613.

150. Griffin M.T., Zhu Y., Liu Z. et al. Inhibition of high shear arterial thrombosis by charged nanoparticles //Biomicrofluidics. - 2018. - Vol. 12. - no. 4. - pp. 042210-1042210-10.

151. Gryglewski R.J., Korbut R., Ocetkiewicz A. Generation of prostacyclin by lungs in vivo and its release into the arterial circulation //Nature. - 1978. - Vol. 273. - no. 5665. - pp. 765-767.

152. Gutiérrez N.G., Shankar K.N., Sinno T. & Diamond S.L. Thrombosis and Hemodynamics: external and intrathrombus gradients //Current Opinion in Biomedical Engineering. - 2021. - Vol. 19. - no. e100316. - pp. 1-6.

153. Han D., Zhang J., Griffith B.P. & Wu Z.J. Models of shear-induced platelet activation and numerical implementation with computational fluid dynamics approaches //Journal of Biomechanical Engineering. - 2022. - Vol. 144. - no. e040801. - pp. 1-11.

154. Hansen K.B., Arzani A., Shadden S.C. Mechanical platelet activation potential in abdominal aortic aneurysms //Journal of biomechanical engineering. - 2015. - Vol. 137. - №. 041005. - pp. 1-8.

155. Hao Q., Leung W.H., Leung C. et al. The significance of microembolic signals and new cerebral infarcts on the progression of neurological deficit in acute stroke patients with large artery stenosis //Cerebrovascular Diseases. - 2010. - Vol. 29. - no. 5. - pp. 424-430.

156.Hara H., Virmani R., Ladich E. et al. Patent foramen ovale: current pathology, pathophysiology, and clinical status //Journal of the American College of Cardiology. - 2005. - Vol. 46. - no. 9. - pp. 1768-1776.

157. Hellums J.D., Peterson D.M., Stathopoulos N.A. et al. Studies on the mechanisms of shear-induced platelet activation //Cerebral ischemia and hemorheology. - Springer Berlin Heidelberg, 1987. - pp. 80-89.

158. Hellums J.D. 1993 Whitaker Lecture: biorheology in thrombosis research //Annals of biomedical engineering. - 1994. - Vol. 22. - no. 5. - pp. 445-455.

159.Hirsch C. Numerical computation of internal and external flows: 2ed edition. Vol 1. // Burlington: Elsevier. - 2007. - 656 p.

160.Hoekstra A.G., Chopard B., Coster D. et al. Multiscale computing for science and engineering in the era of exascale performance //Philosophical Transactions of the Royal Society A. - 2019. - Vol. 377. - no. e20180144. - pp. 1-16.

161.Holme P.A., 0rvim U., Hamers M.J. et al. Shear-induced platelet activation and platelet microparticle formation at blood flow conditions as in arteries with a severe stenosis //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 1997. - Vol. 17. - no. 4. - pp. 646-653.

162.Homma S., Sacco R.L. Patent foramen ovale and stroke //Circulation. - 2005. - Vol. 112. - no. 7. - pp. 1063-1072.

163.Horiuchi H., Doman T., Kokame K. et al. Acquired von Willebrand syndrome associated with cardiovascular diseases //Journal of atherosclerosis and thrombosis. -2019. - Vol. 26. - no. 4. - pp. 303-314.

164.Huck V., Schneider M.F., Gorzelanny C. & Schneider S.W. The various states of von Willebrand factor and their function in physiology and pathophysiology //Thrombosis and haemostasis. - 2014. - Vol. 111. - no 4. - pp. 598-609.

165.Huisman B., Hoore M., Gompper G. & Fedosov D.A. Modeling the cleavage of von Willebrand factor by ADAMTS13 protease in shear flow //Medical engineering & physics. - 2017. - Vol. 48. - pp. 14-22.

166. Hunter J.D. Matplotlib: A 2D graphics environment //Computing in science & engineering. - 2007. - Vol. 9. - no. 3. - pp. 90-95.

167. Issa R.I. Solution of the implicitly discretised fluid flow equations by operatorsplitting //Journal of computational physics. - 1986. - Vol. 62. - no. 1. - pp. 40-65.

168. Izzo R., Steinman D., Manini S. & Antiga L. The vascular modeling toolkit: a python library for the analysis of tubular structures in medical images //Journal of Open Source Software. - 2018. - Vol. 3. - no. 25. - p. 745.

169. Jackson S.P. Arterial thrombosis—insidious, unpredictable and deadly //Nature medicine. - 2011. - Vol. 17. - no. 11. - pp. 1423-1436.

170. James P.D., Connell N.T., Ameer B. et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease //Blood advances. - 2021. - Vol. 5. - no. 1. - pp. 280-300.

171. Jasak H. Error analysis and estimation for the Finite Volume method with applications to fluid flows: PhD thesis //Imperial College London, London. - 1996. -394 p.

172. Jasak H. OpenFOAM: open source CFD in research and industry //International Journal of Naval Architecture and Ocean Engineering. - 2009. - Vol. 1. - no. 2. - pp. 89-94.

173. Jesty J., Yin W., Perrotta P. & Bluestein D. Platelet activation in a circulating flow loop: combined effects of shear stress and exposure time //Platelets. - 2003. - Vol. 14.

- no. 3. - pp. 143-149.

174. Jiang P., Loyau S., Tchitchinadze M. et al. Inhibition of glycoprotein VI clustering by collagen as a mechanism of inhibiting collagen-induced platelet responses: the example of losartan //PloS one. - 2015. - Vol. 10. - art. no. e0128744. - pp. 1-20.

175. Jodko D.M., Obidowski D.S., Reorowicz P. et al. A two-stage model of an arteriovenous fistula maturation process //Acta of Bioengineering and Biomechanics.

- 2020. - Vol. 22. - no. 2 - pp. 139-153.

176.Kania S., Oztekin A., Cheng X. et al. Predicting pathological von Willebrand factor unraveling in elongational flow //Biophysical journal. - 2021. - Vol. 120. - no. 10. -pp. 1903-1915.

177.Kawano K., Yoshino H., Aoki N. et al. Shear-induced platelet aggregation increases in patients with proximal and severe coronary artery stenosis //Clinical Cardiology. -2002. - Vol. 25. - no. 4. - pp. 154-160.

178.Kenner T. The measurement of blood density and its meaning //Basic research in cardiology. - 1989. - Vol. 84. - no. 2. - pp. 111-124.

179. Key N.S., Makris M., Lillicrap D. (eds.) Practical hemostasis and thrombosis. // New York: John Wiley & Sons. - 2016. - 469 p.

180. Kim D.A., Ashworth K.J., Di Paola J. & Ku D.N. Platelet a-granules are required for occlusive high-shear-rate thrombosis //Blood advances. - 2020. - Vol. 4. - no. 14. -pp. 3258-3267.

181. Kim J., Zhang C.Z., Zhang X., & Springer T.A. A mechanically stabilized receptor-ligand flex-bond important in the vasculature //Nature. - 2010. - Vol. 466. - no. 7309.

- pp. 992-995.

182.Kroll M.H., Heliums J.D., McIntire L.V. et al. Platelets and shear stress. - 1996. -Vol. 88. - no. 5. - pp. 1525-1541.

183. Ku D.N. Blood flow in arteries //Annual review of fluid mechanics. - 1997. - Vol. 29. - no. 1. - pp. 399-434.

184. Kung E.O., Les A.S., Figueroa C.A. et al. In vitro validation of finite element analysis of blood flow in deformable models //Annals of biomedical engineering. - 2011. - Vol. 39. - pp. 1947-1960.

185.Lancellotti S., Sacco M., Basso M. & Cristofaro R.D. Mechanochemistry of von Willebrand factor //Biomolecular concepts. - 2019. - Vol. 10. - no. 1. - pp. 194-208.

186. Lee H., Kim G., Lim C. et al. A simple method for activating the platelets used in microfluidic platelet aggregation tests: Stirring-induced platelet activation //Biomicrofluidics. - 2016. - Vol. 10. - art. no. 064118. - pp. 1-10.

187.Lesage D., Angelini E.D., Bloch I. et al. A review of 3D vessel lumen segmentation techniques: Models, features and extraction schemes //Medical image analysis. - 2009.

- Vol. 13. - no. 6. - pp. 819-845.

188. Lin J., Sorrells M.G., Lam W.A. et al. Physical forces regulating hemostasis and thrombosis: Vessels, cells, and molecules in illustrated review //Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. - 2021. - Vol. 5. - no. e12548. - pp. 1-10.

189. Lippok S., Obser T., Müller J.P. et al. Exponential size distribution of von Willebrand factor //Biophysical journal. - 2013. - Vol. 105. - no. 5. - pp. 1208-1216.

190.Lippok S., Radtke M., Obser T. et al. Shear-induced unfolding and enzymatic cleavage of full-length VWF multimers //Biophysical journal. - 2016. - Vol. 110. -no. 3. - pp. 545-554.

191.Liu Z.L., Bresette C., Aidun C.K. et al. SIPA in 10 milliseconds: VWF tentacles agglomerate and capture platelets under high shear //Blood advances. - 2022. - Vol. 6.

- no. 8. - pp. 2453-2465.

192. Löhner R. Progress in grid generation via the advancing front technique //Engineering with computers. - 1996. - Vol. 12. - pp. 186-210.

193.Lok C.E., Huber T.S., Lee T. et al. KDOQI clinical practice guideline for vascular access: 2019 update //American Journal of Kidney Diseases. - 2020. - Vol. 75. - no. 4. - pp. S1-S164.

194.Lombardi M., Bartolozzi C. MRI of the Heart and Vessels //New York: SpringerVerlag. - 2005. - 394 p.

195.Lorensen W.E., Cline H.E. Marching cubes: A high resolution 3D surface construction algorithm //ACM siggraph computer graphics. - 1987. - Vol. 21. - no. 4. - pp. 163-169.

196.Lowekamp B.C., Chen D.T., Ibanez L. et al. The design of SimplelTK //Frontiers in neuroinformatics. - 2013. - Vol. 7. - no. 45 - pp. 1-14.

197.Macfarlane R.G. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical amplifier //Nature. - 1964. - Vol. 202. - no. 4931. - pp. 498-499.

198.Madhavan S., Kemmerling E. M. C. The effect of inlet and outlet boundary conditions in image-based CFD modeling of aortic flow //Biomedical engineering online. - 2018. - Vol. 17. - no. 1. - pp. 1-20.

199.Majumdar S., Patil C.N., Ladner-Threadgill T. et al. Platelet activation and erythrocyte lysis during brief exposure of blood to pathophysiological shear stress in vitro //Clinical Hemorheology and Microcirculation. - 2017. - Vol. 67. - no. 2. - pp. 159-172.

200.Markus H.S., King A., Shipley M. et al. Asymptomatic embolisation for prediction of stroke in the Asymptomatic Carotid Emboli Study (ACES): a prospective observational study //The Lancet Neurology. - 2010. - Vol. 9. - no. 7. - pp. 663-671.

201.Marom G., Bluestein D. Lagrangian methods for blood damage estimation in cardiovascular devices-How numerical implementation affects the results //Expert review of medical devices. - 2016. - Vol. 13. - no. 2. - pp. 113-122.

202.Masengu A., McDaid J., Maxwell A.P. et al. Preoperative radial artery volume flow is predictive of arteriovenous fistula outcomes //Journal of vascular surgery. - 2016. -Vol. 63. - no. 2. - pp. 429-435.

203.Massai D., Soloperto G., Gallo D. et al. Shear-induced platelet activation and its relationship with blood flow topology in a numerical model of stenosed carotid bifurcation //European Journal of Mechanics-B/Fluids. - 2012. - Vol. 35. - pp. 92-101.

204.Mavriplis D.J. Unstructured grid techniques //Annual Review of Fluid Mechanics. -1997. - Vol. 29. - no. 1. - pp. 473-514.

205.McGah P.M., Leotta D.F., Beach K.W. et al. Effects of wall distensibility in hemodynamic simulations of an arteriovenous fistula //Biomechanics and modeling in mechanobiology. - 2014. - Vol. 13. - no. 3. - pp. 679-695.

206.McGrath R.T., McRae E., Smith O.P. et al. Platelet von Willebrand factor-structure, function and biological importance //British journal of haematology. - 2010. - Vol. 148. - no. 6. - pp. 834-843.

207.Mehta R., Athar M., Girgis S. et al. Acquired Von Willebrand Syndrome (AVWS) in cardiovascular disease: a state of the art review for clinicians //Journal of thrombosis and thrombolysis. - 2019. - Vol. 48. - no. 1. - pp. 14-26.

208.Meidert A.S., Saugel B. Techniques for non-invasive monitoring of arterial blood pressure //Frontiers in medicine. - 2018. - Vol. 4. - no. 231. - pp. 1-6.

209. Metcalfe D.D., Lewis R.A., Silbert J.E. et al. Isolation and characterization of heparin from human lung //The Journal of clinical investigation. - 1979. - Vol. 64. - no. 6. -pp. 1537-1543.

210.Michelson A.D. Flow cytometry: a clinical test of platelet function //Blood. - 1996. - Vol. 87. - no. 12. - pp. 4925-4936.

211.Michelson A.D. Cattaneo M., Frelinger A. et al. (eds.) Platelets. 4th edition //Cambridge: Academic press. - 2019. - 1268 p.

212.Miskulin D.C., Weiner D.E. Blood pressure management in hemodialysis patients: what we know and what questions remain //Seminars in dialysis. - 2017. - Vol. 30. -no. 3. - pp. 203-212.

213.Miura S., Li C.Q., Cao Z. et al. Interaction of von Willebrand Factor Domain A1 with Platelet Glycoprotein Iba-(1-289): slow intrinsic binding kinetics mediate rapid platelet adhesion //Journal of biological chemistry. - 2000. - Vol. 275. - no. 11. - pp. 7539-7546.

214. Miyazaki Y., Nomura S., Miyake T. et al. High shear stress can initiate both platelet aggregation and shedding of procoagulant containing microparticles. - 1996. - Vol. 88. - no. 9. - pp. 3456-3464.

215.Moake J.L. Turner N.A., Stathopoulos N.A. et al. Involvement of large plasma von Willebrand factor (vWF) multimers and unusually large vWF forms derived from endothelial cells in shear stress-induced platelet aggregation //The Journal of clinical investigation. - 1986. - Vol. 78. - no. 6. - pp. 1456-1461.

216.Mody N.A., King M.R. Platelet adhesive dynamics. Part II: high shear-induced transient aggregation via GPIba-vWF-GPIba bridging //Biophysical journal. - 2008. -Vol. 95. - no. 5. - pp. 2556-2574.

217.Mojadidi M.K., Zaman M.O., Elgendy I.Y. et al. Cryptogenic stroke and patent foramen ovale //Journal of the American College of Cardiology. - 2018. - Vol. 71. -no. 9. - pp. 1035-1043.

218.Moncada S., Korbut R., Bunting S. et al. Prostacyclin is a circulating hormone //Nature. - 1978. - Vol. 273. - no. 5665. - pp. 767-768.

219.Moran P.R.A flow velocity zeugmatographic interlace for NMR imaging in humans //Magnetic resonance imaging. - 1982. - Vol. 1. - no. 4. - pp. 197-203.

220.Morris P.D., Narracott A., von Tengg-Kobligk H. et al. Computational fluid dynamics modelling in cardiovascular medicine //Heart. - 2016. - Vol. 102. - no. 1. -pp. 18-28.

221.Moukalled F., Mangani L., Darwish M. The finite volume method in computational fluid dynamics: an advanced introduction with OpenFoam and Matlab //Cham: Springer. - 2016. - 798 p.

222.Muravlev I.A., Antonova O.A., Golubeva N.V. et al. Platelets activated by different agonists produce microparticles with the same procoagulant properties //Thrombosis Research. - 2021. - Vol. 207. - pp. 123-125.

223.Naimushin Y.A., Mazurov A.V. Von Willebrand factor can support platelet aggregation via interaction with activated GPIIb-IIIa and GPIb //Platelets. - 2004. -Vol. 15. - no. 7. - pp. 419-425.

224.Nesbitt W.S., Westein E., Tovar-Lopez F.J. et al. A shear gradient-dependent platelet aggregation mechanism drives thrombus formation //Nature medicine. - 2009. - Vol. 15. - no. 6. - pp. 665-673.

225.Novak L., Deckmyn H., Damjanovich S. et al. Shear-dependent morphology of von Willebrand factor bound to immobilized collagen //Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2002. - Vol. 99. - no. 6. - pp. 2070-2076.

226. O'Brien J. R. Shear-induced platelet aggregation //The Lancet. - 1990. - Vol. 335. -no. 8691. - pp. 711-713.

227. Okhota S., Melnikov I., Avtaeva Y. et al. Shear stress-induced activation of von Willebrand factor and cardiovascular pathology //International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - no. e7804. - pp. 1-18.

228. Oliver S., Vanniasinkam T., Mohammed S. et al. Semi-automated von Willebrand factor multimer assay for von Willebrand disease: further validation, benefits and limitations //International Journal of Laboratory Hematology. - 2019. - Vol. 41. - no. 6. - pp. 762-771.

229. Olsen L.N., Fischer M., Evans P.A. et al. Does exercise influence the susceptibility to arterial thrombosis? An integrative perspective //Frontiers in physiology. - 2021. -Vol. 12. - no. e636027. - pp. 1-8.

230. Onselaer M.B., Nagy M., Pallini C. et al. Comparison of the GPVI inhibitors losartan and honokiol //Platelets. - 2020. - Vol. 31. - no. 2. - pp. 187-197.

231.Papaioannou T.G. & Stefanadis C. Vascular wall shear stress: basic principles and methods //Hellenic Journal of Cardiology - 2005. - Vol. 46. - no. 1. - pp. 9-15.

232. Parker E. T., Lollar P. Conformation of the von Willebrand factor/factor VIII complex in quasi-static flow //Journal of Biological Chemistry. - 2021. - Vol. 296. -art. no. e100420. - pp. 1-14.

233.Patrono C., Andreotti F., Arnesen H. et al. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis //European heart journal. - 2011. - Vol. 32. - no. 23.

- pp. 2922-2932.

234.Periayah M.H., Halim A.S., Saad A.Z.M. Mechanism action of platelets and crucial blood coagulation pathways in hemostasis //International journal of hematology-oncology and stem cell research. - 2017. - Vol. 11. - no. 4. - pp. 319.

235. Perkins T.T., Smith D.E., Larson R.G. et al. Stretching of a single tethered polymer in a uniform flow //Science. - 1995. - Vol. 268. - no. 5207. - pp. 83-87.

236. Perkins T.T., Smith D.E., Chu S. Single polymer dynamics in an elongational flow //Science. - 1997. - T. 276. - №. 5321. - C. 2016-2021.

237.Perktold K., Rappitsch G. Computer simulation of local blood flow and vessel mechanics in a compliant carotid artery bifurcation model //Journal of biomechanics.

- 1995. - Vol. 28. - no. 7. - pp. 845-856.

238.Pham O.L., Feher S.E., Nguyen Q.T. et al. Distribution and history of extensional stresses on vWF surrogate molecules in turbulent flow //Scientific Reports. - 2022. -Vol. 12. - no. e171. - pp. 1-14.

239.Piccinelli M., Veneziani A., Steinman D.A. et al. A framework for geometric analysis of vascular structures: application to cerebral aneurysms //IEEE transactions on medical imaging. - 2009. - Vol. 28. - no. 8. - pp. 1141-1155.

240. Pikta M., Szanto T., Viigimaa M. et al. Evaluation of a new semi-automated hydragel 11 von Willebrand factor multimers assay kit for routine use //Journal of medical biochemistry. - 2021. - Vol. 40. - no. 2. - pp. 167.

241.Pirola S., Cheng Z., Jarral O.A. et al. On the choice of outlet boundary conditions for patient-specific analysis of aortic flow using computational fluid dynamics //Journal of biomechanics. - 2017. - Vol. 60. - pp. 15-21.

242.Pirola S., Jarral O.A., O'Regan D.P. et al. Computational study of aortic hemodynamics for patients with an abnormal aortic valve: The importance of secondary flow at the ascending aorta inlet //APL bioengineering. - 2018. - Vol. 2. -no. 2. - pp. 026101-1- 026101-14.

243.Pivkin I.V., Richardson P.D., Karniadakis G. Blood flow velocity effects and role of activation delay time on growth and form of platelet thrombi //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2006. - Vol. 103. - no. 46. - pp. 17164-17169.

244.Prakash S., Ethier C.R. Requirements for mesh resolution in 3D computational hemodynamics //J. Biomech. Eng. - 2001. - Vol. 123. - no. 2. - pp. 134-144.

245.Preim B., Bartz D. Visualization in medicine: theory, algorithms, and applications // Burlington: Elsevier. - 2007. - 663 p.

246.Prezhdo O.V., Pereverzev Y.V. Theoretical aspects of the biological catch bond //Accounts of chemical research. - 2009. - Vol. 42. - no. 6. - pp. 693-703.

247.Prikhodko I.V., Guria G.Th. Dynamic Effects in Nucleation of Receptor Clusters //Entropy. - 2021. - Vol. 23. - no. e23101245. - pp. 1-19.

248. Pushin D.M., Salikhova T.Y., Zlobina K.E. & Guria G.Th. Platelet activation via dynamic conformational changes of von Willebrand factor under shear //PloS one. -2020. - Vol. 15. - art. no. e0234501. - pp. 1-17.

249. Pushin D.M., Salikhova T.Y., Biryukova L.S. & Guria G.Th. Loss of Stability of the Blood Liquid State and Assessment of Shear-Induced Thrombosis Risk //Radiophysics and Quantum Electronics. - 2020. - Vol. 63. - no. 9/10. - pp. 804-825.

250. Rack K., Huck V., Hoore M. et al. Margination and stretching of von Willebrand factor in the blood stream enable adhesion //Scientific reports. - 2017. - Vol. 7. - art. no. 14278. - pp. 1-12.

251. Rahman S.M., Eichinger C.D., Hlady V. Effects of upstream shear forces on priming of platelets for downstream adhesion and activation //Acta biomaterialia. - 2018. -Vol. 73. - no. 1. - pp. 228-235.

252. Rahman S., Fogelson A., Hlady V. Effects of elapsed time on downstream platelet adhesion following transient exposure to elevated upstream shear forces //Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2020. - Vol. 193. - art. no. e111118. - pp. 1-8.

253. Rahman S.M., Hlady V. Downstream platelet adhesion and activation under highly elevated upstream shear forces //Acta biomaterialia. - 2019. - Vol. 91. - no. 1. - pp. 135-143.

254. Rahman S.M., Hlady V. Microfluidic assay of antiplatelet agents for inhibition of shear-induced platelet adhesion and activation //Lab on a Chip. - 2021. - Vol. 21. -no. 1. - pp. 174-183.

255.Ramstack J.M., Zuckerman L., Mockros L.F. Shear-induced activation of platelets //Journal of biomechanics. - 1979. - Vol. 12. - no. 2. - pp. 113-125.

256.Rana A., Westein E., Niego B.E. et al. Shear-dependent platelet aggregation: mechanisms and therapeutic opportunities //Frontiers in cardiovascular medicine. -2019. - Vol. 6. - no. 141. - pp. 1-21.

257.Reininger A.J. The function of ultra-large von Willebrand factor multimers in high shear flow controlled by ADAMTS13 //Hamostaseologie. - 2015. - Vol. 35. - no. 3. -pp. 225-233.

258.Ribes A., Caremoli C. Salome platform component model for numerical simulation //31st annual international computer software and applications conference (COMPSAC 2007). - IEEE, 2007. - Vol. 2. - pp. 553-564.

259.Robbin M.L., Greene T., Cheung A.K. et al. Arteriovenous fistula development in the first 6 weeks after creation //Radiology. - 2016. - Vol. 279. - no. 2. - pp. 620-629.

260. Roe P.L. Characteristic-based schemes for the Euler equations //Annual review of fluid mechanics. - 1986. - Vol. 18. - no. 1. - pp. 337-365.

261.Roka-Moiia Y., Ammann K.R., Miller-Gutierrez S. et al. Shear-mediated platelet activation in the free flow II: Evolving mechanobiological mechanisms reveal an identifiable signature of activation and a bi-directional platelet dyscrasia with thrombotic and bleeding features //Journal of Biomechanics. - 2021. - Vol. 123. - no. 110415. - pp. 1-12.

262.Rubenstein D.A., Yin W. Quantifying the effects of shear stress and shear exposure duration regulation on flow induced platelet activation and aggregation //Journal of thrombosis and thrombolysis. - 2010. - Vol. 30. - no. 1. - pp. 36-45.

263. Rubenstein D.A., Yin W. Platelet-Activation Mechanisms and Vascular Remodeling //Comprehensive Physiology. - 2018. - Vol. 8. - no. 3. - pp. 1117-1156.

264.Ruggeri Z.M. Mechanisms of shear-induced platelet adhesion and aggregation //Thrombosis and haemostasis. - 1993. - Vol. 70. - no. 1. - pp. 119-123.

265. Ruggeri Z.M. The role of von Willebrand factor in thrombus formation //Thrombosis research. - 2007. - Vol. 120. - pp. S5-S9.

266. Ruggeri Z.M., Orje J.N., Habermann R. et al. Activation-independent platelet adhesion and aggregation under elevated shear stress //Blood. - 2006. - Vol. 108. - no. 6. - pp. 1903-1910.

267.Rukhlenko O.S., Dudchenko O.A., Zlobina K.E. & Guria G.Th. Mathematical modeling of intravascular blood coagulation under wall shear stress //PloS one. - 2015. - Vol. 10. - art. no. e0134028. - pp. 1-16.

268. Saad Y. Iterative methods for sparse linear systems. 2ed edition // Philadelphia: Society for Industrial and Applied Mathematics. - 2000. - 447 p.

269. Sadler J.E. Biochemistry and genetics of von Willebrand factor //Annual review of biochemistry. - 1998. - Vol. 67. - pp. 395-424.

270. Sakariassen K.S., Bolhuis P.A., Sixma J.J. Human blood platelet adhesion to artery subendothelium is mediated by factor VIII-von Willebrand factor bound to the subendothelium //Nature. - 1979. - Vol. 279. - no. 5714. - pp. 636-638.

271. Salikhova T.Y., Pushin D.M., Nesterenko I.V. et al. (2022). Patient specific approach to analysis of shear-induced platelet activation in haemodialysis arteriovenous fistula //Plos one. - 2022. - Vol. 17. - art. no. e0272342. - pp. 1-18.

272. Sandrini L., Ieraci A., Amadio P. et al. Impact of acute and chronic stress on thrombosis in healthy individuals and cardiovascular disease patients //International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - no. e7818. - pp. 1-26.

273. Schneider S.W., Nuschele S., Wixforth A. et al. Shear-induced unfolding triggers adhesion of von Willebrand factor fibers //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - Vol. 104. - no. 19. - pp. 7899-7903.

274. Schroeder W., Martin K.M., Lorensen W.E. The visualization toolkit an object-oriented approach to 3D graphics. // Hoboken: Prentice-Hall. - 1998. - 310 p.

275. Schulz-Heik K., Ramachandran J., Bluestein D. et al. The extent of platelet activation under shear depends on platelet count: differential expression of anionic phospholipid and factor Va //Pathophysiology of haemostasis and thrombosis. - 2005. - Vol. 34. -no. 6. - pp. 255-262.

276. Schwarzl R., Netz R.R. Hydrodynamic shear effects on grafted and non-grafted collapsed polymers //Polymers. - 2018. - Vol. 10. - no. 8: 926. - pp. 1-17.

277. Serena J., Segura T., Castellanos M. et al. Microembolic signal monitoring in hemispheric acute ischaemic stroke: a prospective study //Cerebrovascular Diseases. -2000. - Vol. 10. - no. 4. - pp. 278-282.

278. Shadden S.C., Arzani A. Lagrangian postprocessing of computational hemodynamics //Annals of biomedical engineering. - 2015. - Vol. 43. - no. 1. - pp. 41-58.

279. Shankaran H., Alexandridis P., Neelamegham S. Aspects of hydrodynamic shear regulating shear-induced platelet activation and self-association of von Willebrand

factor in suspension //Blood, The Journal of the American Society of Hematology. -2003. - Vol. 101. - no. 7. - pp. 2637-2645.

280. Shankaran H., Neelamegham S. Hydrodynamic forces applied on intercellular bonds, soluble molecules, and cell-surface receptors //Biophysical journal. - 2004. - Vol. 86.

- no. 1. - pp. 576-588.

281. Sheriff J., Bluestein D., Girdhar G. & Jesty J. High-shear stress sensitizes platelets to subsequent low-shear conditions //Annals of biomedical engineering. - 2010. - Vol. 38. - pp. 1442-1450.

282. Shi Y., Lawford P., Hose R. Review of zero-D and 1-D models of blood flow in the cardiovascular system //Biomedical engineering online. - 2011. - Vol. 10. - no. 1. -pp. 1-38.

283. Shim K., Anderson P.J., Tuley E.A. et al. Platelet-VWF complexes are preferred substrates of ADAMTS13 under fluid shear stress //Blood. - 2008. - Vol. 111. - no. 2.

- pp. 651-657.

284. Siediecki C.A., Lestini B.J., Kottke-Marchant K.K. et al. Shear-dependent changes in the three-dimensional structure of human von Willebrand factor. - 1996. - Vol. 88.

- no. 8. - pp. 2939-2950.

285. Sinauridze E.I., Kireev D.A., Popenko N.Y. et al. Platelet microparticle membranes have 50-to 100-fold higher specific procoagulant activity than activated platelets //Thrombosis and haemostasis. - 2007. - Vol. 97. - no. 3. - pp. 425-434.

286. Sing C.E., Alexander-Katz A. Globule- Stretch transitions of collapsed polymers in elongational flow fields //Macromolecules. - 2010. - Vol. 43. - no. 7. - pp. 3532-3541.

287. Sing C.E., Alexander-Katz A. Elongational flow induces the unfolding of von Willebrand factor at physiological flow rates //Biophysical journal. - 2010. - Vol. 98.

- no. 9. - pp. L35-L37.

288. Sivanesan S., How T.V., Bakran A. Characterizing flow distributions in AV fistulae for haemodialysis access //Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of

the European Dialysis and Transplant Association-European Renal Association. -

1998. - Vol. 13. - no. 12. - pp. 3108-3110.

289. Slepian M.J. et al. Shear-mediated platelet activation in the free flow: Perspectives on the emerging spectrum of cell mechanobiological mechanisms mediating cardiovascular implant thrombosis //Journal of biomechanics. - 2017. - Vol. 50. - pp. 20-25.

290. Smith D.E., Babcock H.P., Chu S. Single-polymer dynamics in steady shear flow //Science. - 1999. - Vol. 283. - no. 5408. - pp. 1724-1727.

291. Smith N.M., Pathansali R., Bath P.M.W. Platelets and stroke //Vascular medicine. -

1999. - Vol. 4. - no. 3. - pp. 165-172.

292. Soleimani E., Mokhtari-Dizaji M., Fatouraee N. et al. Assessing the blood pressure waveform of the carotid artery using an ultrasound image processing method //Ultrasonography. - 2017. - Vol. 36. - no. 2. - pp. 144.

293. Soulat G., McCarthy P., Markl M. 4D Flow with MRI //Annual Review of Biomedical Engineering. - 2020. - Vol. 22. - pp. 103-126.

294. Sporn L.A., Marder V.J., Wagner D.D. Inducible secretion of large, biologically potent von Willebrand factor multimers //Cell. - 1986. - Vol. 46. - no. 2. - pp. 185-190.

295. Springer T.A. Biology and physics of von Willebrand factor concatamers //Journal of thrombosis and haemostasis. - 2011. - Vol. 9 Suppl 1. - pp. 130-143.

296. Springer T.A. von Willebrand factor, Jedi knight of the bloodstream //Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2014. - Vol. 124. - no. 9. - pp. 1412-1425.

297. Spronk H.M.H., Padro T., Siland J.E. et al. Atherothrombosis and thromboembolism: position paper from the Second Maastricht Consensus Conference on Thrombosis //Thrombosis and Haemostasis. - 2018. - Vol. 118. - no. 2. - pp. 229-250.

298. Steinman D.A., Taylor C.A. Flow imaging and computing: large artery hemodynamics //Annals of biomedical engineering. - 2005. - Vol. 33. - pp. 1704-1709.

299. Stegmayr B., Willems C., Growth T. et al. Arteriovenous access in hemodialysis: a multidisciplinary perspective for future solutions //The International Journal of Artificial Organs. - 2021. - Vol. 44. - no. 1. - pp. 3-16.

300. Stockschlaeder M., Schneppenheim R., Budde U. Update on von Willebrand factor multimers: focus on high-molecular-weight multimers and their role in hemostasis //Blood Coagulation & Fibrinolysis. - 2014. - Vol. 25. - no. 3. - pp. 206-216.

301. Stuben K. A review of algebraic multigrid. //Journal of Computational and Applied Mathematics. - 2001. - Vol. 128. - no. 1-2. - pp. 281-309.

302. Sutera S.P. Flow-induced trauma to blood cells //Circulation research. - 1977. - Vol. 41. - no. 1. - pp. 2-8.

303. Szymczak P., Cieplak M. Proteins in a shear flow //The Journal of chemical physics.

- 2007. - Vol. 127. - no. 15. - pp. 155106-1-155106-7.

304. Tambasco M., Steinman D.A. Path-dependent hemodynamics of the stenosed carotid bifurcation //Annals of biomedical engineering. - 2003. - Vol. 31. - no. 9. - pp. 1054-1065.

305. Tangelder G.J., Teirlinck H.C., Slaaf D.W. et al. Distribution of blood platelets flowing in arterioles //American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 1985. - Vol. 248. - no. 3. - pp. H318-H323.

306. Taylor C.A., Humphrey J.D. Open problems in computational vascular biomechanics: hemodynamics and arterial wall mechanics //Computer methods in applied mechanics and engineering. - 2009. - Vol. 198. - no. 45-46. - pp. 3514-3523.

307. Taylor C.A., Hughes T.J.R., Zarins C.K. Finite element modeling of blood flow in arteries //Computer methods in applied mechanics and engineering. - 1998. - Vol. 158.

- no. 1-2. - pp. 155-196.

308. Taylor C.A., Draney M.T. Experimental and computational methods in cardiovascular fluid mechanics //Annual Review of Fluid Mechanics - 2004. - Vol. 36. - pp. 197-231.

309. Taylor C.A., Figueroa C.A. Patient-specific modeling of cardiovascular mechanics //Annual review of biomedical engineering. - 2009. - Vol. 11. - pp. 109-134.

310. Taylor C.A., Fonte T.A., Min J.K. Computational fluid dynamics applied to cardiac computed tomography for noninvasive quantification of fractional flow reserve: scientific basis //Journal of the American College of Cardiology. - 2013. - Vol. 61. -no. 22. - pp. 2233-2241.

311. Thomas S.G. The structure of resting and activated platelets // In Platelets. 4th edition- Cambridge: Academic press. - 2019. - pp. 47-77.

312. Torii R., Wood N.B., Hadjiloizou N. Fluid-structure interaction analysis of a patient-specific right coronary artery with physiological velocity and pressure waveforms //Communications in numerical methods in engineering. - 2009. - Vol. 25. - no. 5. -pp. 565-580.

313. Tsun Wong A.K. Platelet biology: the role of shear //Expert Review of Hematology. - 2013. - Vol. 6. - no. 2. - pp. 205-212.

314. Turitto V.T., Benis A.M., Leonard E.F. Platelet diffusion in flowing blood //Industrial & engineering chemistry fundamentals. - 1972. - Vol. 11. - no. 2. - pp. 216-223.

315. Turitto V.T., Hall C.L. Mechanical factors affecting hemostasis and thrombosis //Thrombosis research. - 1998. - Vol. 92. - no. 6. - pp. S25-S31.

316. Turner N., Nolasco L., Moake J. Generation and breakdown of soluble ultralarge von Willebrand factor multimers //Seminars in thrombosis and hemostasis. - Thieme Medical Publishers, 2012. - Vol. 38. - no. 1. - pp. 38-46.

317.Uchiyama S., Yamazaki M., Maruyama S. et al. Shear-induced platelet aggregation in cerebral ischemia //Stroke. - 1994. - Vol. 25. - no. 8. - pp. 1547-1551.

318.Updegrove A. et al. SimVascular: an open source pipeline for cardiovascular simulation //Annals of biomedical engineering. - 2017. - Vol. 45. - no. 3 - pp. 525-541.

319. van der Meijden P.E.J., Heemskerk J.W.M. Platelet biology and functions: new concepts and clinical perspectives //Nature Reviews Cardiology. - 2019. - Vol. 16. -no. 3. - pp. 166-179.

320. Vassilevsky Y., Olshanskii M., Simakov S. et al. Personalized Computational Hemodynamics: Models, Methods, and Applications for Vascular Surgery and Antitumor Therapy // Academic Press. - 2020. - 280 p.

321. Verhenne S., Denorme F., Libbrecht S. et al. Platelet-derived VWF is not essential for normal thrombosis and hemostasis but fosters ischemic stroke injury in mice //Blood. - 2015. - Vol. 126. - no. 14. - pp. 1715-1722.

322. Versteeg H.K, Malalasekera W. An introduction to computational fluid mechanics. 2ed edition //Harlow: Pearson Education Limited. - 2007. - 503 p.

323. Virchow R. Phlebose und Thrombose im Gefabsystem. // Frankfurt: Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen Medizin, 1856.

324. Vorobtsova N.A., Yanchenko A.A., Cherevko A.A. et al. Modelling of cerebral aneurysm parameters under stent installation //Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling. - 2013. - Vol. 28. - no. 5. - pp. 505-516.

325. Wang Y., Morabito M., Zhang X.F. et al. Shear-induced extensional response behaviors of tethered von Willebrand factor //Biophysical journal. - 2019. - Vol. 116. - no. 11. - pp. 2092-2102.

326. Wang X., Ziegler M., McFadyen J.D. & Peter K Molecular imaging of arterial and venous thrombosis //British Journal of Pharmacology. - 2021. - Vol. 178. - no. 21. -pp. 4246-4269.

327. Weiss H.J., Turitto V.T., Baumgartner H.R. Effect of shear rate on platelet interaction with subendothelium in citrated and native blood. I. Shear rate-dependent decrease of adhesion in von Willebrand's disease and the Bernard-Soulier syndrome

//The Journal of laboratory and clinical medicine. - 1978. - Vol. 92. - no. 5. - pp. 750-764.

328. Wellings P.J., Ku D.N. Mechanisms of platelet capture under very high shear //Cardiovascular Engineering and Technology. - 2012. - Vol. 3. - no. 2. - pp. 161-170.

329. Westein E., van der Meer A.D., Kuijpers M.J. et al. Atherosclerotic geometries exacerbate pathological thrombus formation poststenosis in a von Willebrand factor-dependent manner //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. - Vol. 110. - no. 4. - pp. 1357-1362.

330. Westerhof N., Stergiopulos N., Noble M. et al. Snapshots of Hemodynamics: An Aid for Clinical Research and Graduate Education. 3d edition// Cham: Springer. - 2019. -314 p.

331. Williams T., Kelley C. Gnuplot 5.0: Reference manual // Portsmouth: Samurai Media Limited. - 2015. - 256 p.

332. Wittek A., Grosland N.M., Joldes G.R. et al. From finite element meshes to clouds of points: a review of methods for generation of computational biomechanics models for patient-specific applications //Annals of biomedical engineering. - 2016. - Vol. 44.

- no. 1. - pp. 3-15.

333. Womersley J.R. Method for the calculation of velocity, rate of flow and viscous drag in arteries when the pressure gradient is known //The Journal of physiology. - 1955. -Vol. 127. - no. 3. - pp. 553-563.

334. Wood N.B. Aspects of fluid dynamics applied to the larger arteries //Journal of theoretical biology. - 1999. - Vol. 199. - no. 2. - pp. 137-161.

335. Wu W.T., Zhussupbekov M., Aubry N. et al. Simulation of thrombosis in a stenotic microchannel: The effects of vWF-enhanced shear activation of platelets //International journal of engineering science. - 2020. - Vol. 147. - art. no. e103206.

- pp. 1-17.

336. Wurzinger L.J., Blasberg P., Schmid-Schönbein H. Towards a concept of thrombosis in accelerated flow: rheology, fluid dynamics, and biochemistry //Biorheology. - 1985.

- Vol. 22. - no. 5. - pp. 437-450.

337. Wurzinger L.J., Opitz R., Blasberg P. et al. Platelet and coagulation parameters following millisecond exposure to laminar shear stress //Thrombosis and haemostasis.

- 1985. - Vol. 54. - no. 2. - pp. 381-386.

338. Wymer D.T., Patel K.P., Burke III W.F. & Bhatia V.K. Phase-contrast MRI: physics, techniques, and clinical applications //Radiographics. - 2020. - Vol. 40. - no. 1. - pp. 122-140.

339. Xu S., Piao J., Lee B. et al. Platelet thrombus formation by upstream activation and downstream adhesion of platelets in a microfluidic system //Biosensors and Bioelectronics. - 2020. - Vol. 165. - no. 112395.

340. Yago T., Lou J., Wu T. et al. Platelet glycoprotein Iba forms catch bonds with human WT vWF but not with type 2B von Willebrand disease vWF //The Journal of clinical investigation. - 2008. - Vol. 118. - no. 9. - pp. 3195-3207.

341. Yin W., Shanmugavelayudam S.K., Rubenstein D.A. The effect of physiologically relevant dynamic shear stress on platelet and endothelial cell activation //Thrombosis research. - 2011. - Vol. 127. - no. 3. - pp. 235-241.

342. Zhang J., Bergeron A.L., Yu Q. et al. Platelet aggregation and activation under complex patterns of shear stress //Thrombosis and haemostasis. - 2002. - Vol. 88. -no. 11. - pp. 817-821.

343. Zhang J.-N., Bergeron A.L., Yu Q. et al. Duration of exposure to high fluid shear stress is critical in shear-induced platelet activation-aggregation stress //Thrombosis and haemostasis. - 2003. - Vol. 90. - no. 10. - pp. 672-678.

344. Zhang C., Kelkar A., Neelamegham S. von Willebrand factor self-association is regulated by the shear-dependent unfolding of the A2 domain //Blood advances. -2019. - Vol. 3. - no. 7. - pp. 957-968.

345. Zhang P., Zhang L., Slepian M.J. et al. A multiscale biomechanical model of platelets: Correlating with in-vitro results //Journal of biomechanics. - 2017. - Vol. 50. - pp. 26-33.

346. Zheng X.L. ADAMTS13 and von Willebrand factor in thrombotic thrombocytopenic purpura //Annual review of medicine. - 2015. - Vol. 66. - pp. 211-225.

347. Zhussupbekov M., Méndez Rojano R., Wu W.T. et al. A continuum model for the unfolding of von Willebrand factor //Annals of biomedical engineering. - 2021. - Vol. 49. - no. 9. - pp. 2646-2658.

348. Zlobina K.E., Guria G.Th. Platelet activation risk index as a prognostic thrombosis indicator //Scientific reports. - 2016. - Vol. 6. - no. 1: 30508. - pp. 1-6.

349. Zotz R.J., Müller M., Genth-Zotz S. et al. Spontaneous echo contrast caused by platelet and leukocyte aggregates? //Stroke. - 2001. - Vol. 32. - no. 5. - pp. 1127-1133.

Приложения

1. Вывод уравнения динамики мультимера VWF

Рассмотрим динамику мультимера VWF на поверхности тромбоцита, связанного с ней в некоторой точке (см. рисунок 7). Положим, что в условиях низких напряжений сдвига конформация мультимера является глобулярной. Примем также, что на мультимер действуют только две силы. Одна сила Fun, обусловленная сопротивлением глобулы потоку, стремится развернуть мультимер на поверхности тромбоцита. Вторая сила Ff стремится придать мультимеру компактную, глобулярную конформацию. В такой постановке динамика центра масс глобулы должна формально подчиняться уравнению моментов [Айзерман 1980]:

(Jr^)t = (Fun - Ff)r (69)

где Jr - момент инерции глобулярной части, ш - угловая скорость вращения глобулярной части, г - радиус глобулярной части, верхний штрих означает производную по времени.

Для разматывающей силы Fun используем следующую аппроксимацию [Buguin & Brochard-Wyart 1996; Zlobina & Guria 2016]:

Fun = knr2 т (70)

где т - напряжение сдвига, г - радиус глобулярной части, к - коэффициент пропорциональности, при дальнейшем рассмотрении принятый равным одному. Примем, что сворачивающая сила Ff вызвана наличием "эффективного поверхностного натяжения" между мультимером и раствором [Лифшиц 1979; De Gennes 1985]. Величина поверхностной энергии Е мультимера пропорциональна его площади:

Е = a(ndx + 4пг2) (71)

где х - длина "хвоста", о - коэффициент поверхностного натяжения. Абсолютная величина сворачивающей силы находится путем дифференцирования Е по х. Для