Математическая модель роста тромбоцитарного тромба и приложения к моделированию хронических болезней почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат физико-математических наук Украинец, Артем Владимирович

• Украинец, Артем Владимирович
• кандидат физико-математических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Украинец, Артем Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ РОСТА ТРОМБОЦИТАРНОГО

ТРОМБА.

2.1. Математическая модель переноса тромбоцитов в сдвиговом потоке.

2.2. Эволюция состояний тромбоцитов.

2.3 Постановка задачи о течении вязкой жидкости в осесимметричном сосуде.

2.3. Построение сетки.

2.4. Разностная схема для расчета задачи о течении жидкости.

2.4.1. Реализация граничных условий.

2.4.2. Итерационная процедура.

2.5. Тестовые гидродинамические расчеты.

2.5.1. Стенозированный сосуд.

2.5.2. Аневризма.

2.6. Разностная схема для расчета переноса тромбоцитов.

2.7. Результаты расчетов.

2.7.1. Расчеты формирования тромбов при воспалительных заболеваниях почек.

2.7.2. Полная система.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ УСТРОЙЧИВОСТИ НЕКОТОРЫХ

АВТОВОЛНОВЫХ РЕШЕНИЙ В МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ С УЧЕТОМ ПЕРЕКЛЮЧЕНИЯ АКТИВНОСТИ ТРОМБИНА.

3.1. Математическая модель.

3.2. Сопряженная задача.

3.3. Результаты расчетов.

ГЛАВА 4. АДСОРБЦИЯ АЛЬБУМИН-БИЛИРУБИНОВОГО КОМПЛЕКСА

НА ПОВЕРХНОСТИ УГОЛЬНОГО ПИРОПОЛИМЕРА.

4.1. Математическая модель.

4.2. Алгоритм продолжения по параметру.

4.3. Некоторые результаты методических расчетов.

4.3.1. Оптимизация по одному параметру.

4.3.2. Оптимизация по двум параметрам.

4.3.3. Оптимизация по трем параметрам.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическая модель роста тромбоцитарного тромба и приложения к моделированию хронических болезней почек»

Математическое моделирование давно стало неотъемлемой частью практически любого исследования. В медико-биологических задачах использование численных экспериментов экономит не только время (например, натурный эксперимент может идти неделю или более в силу небольших величин скоростей химических реакций, а расчет на компьютере может занять минуты), но и деньги, так как зачастую используемые компоненты (чистые белки, катализаторы) стоят тысячи долларов. Развитию некоторых методов математического моделирования для решения ряда медико-биологических проблем и посвящена диссертация.

Одной из центральных проблем современной нефрологии и внутренней медицины является быстрый рост в популяции числа больных с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), нуждающихся в заместительной почечной терапии (ЗПТ) - на 5-8% в год [1]. Создание, внедрение и совершенствование методов ЗПТ (гемодиализа, перитонеального диализа, гемодиафильтрации, трансплантации почки, препаратов, стимулирующих эритропоэз и регулирующих фосфорно-кальциевый обмен) является важным достижением медицины XX века.

В то же время ЗПТ относится к дорогостоящим высокотехнологичным методам лечения и ложится тяжелым бременем на систему здравоохранения. Так, среди населения США распространенность терминальной ХПН с 1992 по 2002 г. увеличилась с 0,6 до 1,1%; расходы на лечение больных терминальной ХПН увеличились с 5,1 до 7,1% бюджета Medicare. В 2010 г. ожидаемые расходы на лечение больных терминальной ХПН в США составят 28 млрд. долларов. В странах ЕС только на обеспечение диализа ежегодно расходуется 2% бюджета здравоохранения. По данным регистра Российского диализного общества число больных терминальной ХПН, получающих ЗПТ, за период 1998-2005 г. увеличилось с 56 до 115 человек на млн. населения. В то же время обеспеченность населения России ЗПТ существенно отстает от потребности в ней. Несмотря на значительные успехи в совершенствовании методов ЗПТ, повышение их эффективности и безопасности, ее проведение связано с существенным снижением качества жизни пациентов и высокой смертностью от сердечно-сосудистых осложнений, в десятки раз превышающей данные общей популяции.

Для решения этой проблемы была разработана нефропротективная стратегия — комплекс диагностических, лечебных и профилактических мер, направленных на раннее выявление больных с нарушенной функцией почек, а также лиц с повышенным риском развития данного нарушения, и всемерного торможения универсальных механизмов прогрессирования нефросклероза с целью предотвращения или отдаления формирования ТПН. Ведущими нефрологами Национального почечного фонда США (NKF) была разработана концепция хронической болезни почек (ХБП), принятая в настоящее время во всем мире и России. ХБП - наднозологическое понятие, объединяющее всех больных с сохраняющимися в течение 3 и более месяцев любыми патологическими изменениями со стороны почек по данным лабораторных и инструментальных исследований и/или наличием нарушения функции почек в виде снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной с использованием формул Cockcroft-Gault или MDRD.

Распространенность ХБП в популяции [2] высока — 10-15%. В структуре ХБП первое место по частоте занимают больные диабетической нефропатией и пациенты с поражением почек в рамках сердечно-сосудистых заболеваний — гипертонической болезни и атеросклероза. Среди «нефрологических» причин ХБП лидирует хронический гломерулонефрит; существенный вклад в ее развитие вносят хронический пиелонефрит и поликистозная болезнь почек.

В зависимости от степени нарушения функции почек выделяют 5 стадий ХБП. Каждая стадия характеризуется разной степенью риска развития ТПН и сердечно-сосудистых осложнений и требует различной врачебной тактики. 5

Начиная с 3 стадии, больные нуждаются в наблюдении нефрологом. Методы нефропротекции разрабатываются на основе данных экспериментальной медицины, клинических и эпидемиологических исследований, посвященных изучению факторов риска ТПН и механизмов развития нефросклероза, и проходят испытания в ходе проспективных клинических исследований в соответствии с принципами доказательной медицины.

Было показано, что использование современных методов нефропротекции, в частности препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему, снижает риск развития ТПН на 30-50%, что дает существенный экономический эффект [3]. В настоящее время в ряде стран (США, Великобритания и др.) созданы национальные рекомендации по диагностике ХБП и ведению больных.

Внедрение принципов диагностики ХБП и нефропротекции в практическую медицину во всем мире встречает значительные трудности. Они связаны, в первую очередь, с тем, что для ранней диагностики ХБП, то есть ее выявления на стадии, когда эффективность лечебно-профилактических мер наиболее высока, а затраты на их проведения самые низкие, необходим скрининг лиц, не информированных о наличии у них риска заболевания почек, нередко считающих себя абсолютно здоровыми. Актуальна задача разработки методологии, облегчающей освоение врачами-ненефрологами принципов диагностики ХБП и ведения больных, делающей более доступными и удобными для практического применения разработанные на сегодняшний день лечебно-диагностические алгоритмы.

Одним из самых дорогих методов лечения заболеваний почек в терминальной стадии является гемодиализ. При этом современные диализные установки представляют собой вычислительный комплекс, управляющий диализной колонкой и подбирающий режимы диализа для каждого конкретного пациента. Основным элементом установки, определяющим эффективность процедуры, является колонка с сорбентом. При прокачке плазмы крови через 6 сорбенты на поверхности заполнения адсорбируются вещества, выводимые в норме через почки. Одним из перспективных сорбентов является угольный пирополимер (УПП). При этом актуальной является задача описания механизма адсорбции на его поверхности.

При ХБП в почках происходит активация тромбоцитов (клеточных элементов, участвующих в формировании тромбов), что может приводить к серьезным последствиям для организма. Для создания математических моделей ХБП можно считать все тромбоциты активированными. Система кровеносных сосудов человека состоит из венозного и артериального деревьев. В венозных сосудах скорость течения мала, в них образуются, в основном, фибриновые тромбы. Артериальное дерево характеризуется высокими скоростями течения крови (и, соответственно, большими числами Рейнольдса). В артериальном дереве в первую очередь формируются тромбоцитарные тромбы, риск образования которых возрастает при ХБП вследствие активации тромбоцитов. Разработке математической модели образования тромбоцитарного тромба (в том числе, когда все тромбоциты активны) посвящена значительная часть диссертации.

При хронических болезнях почек существенно возрастает риск формирования не только тромбоцитарных, но и фибриновых тромбов (ключевой фактор свертывания — тромбин — является активатором тромбоцитов). Нарушения деятельности почек могут приводить к нарушениям в системе свертывания крови (ССК), что, в свою очередь, приводит к нарушениям в сердечно-сосудистой системе. Согласно данным всемирной организации здравоохранения [4] на первом месте среди причин смертности в мире стоит ишемическая болезнь сердца — заболевание, обусловленное недостаточностью кровоснабжения сердечной мышцы (рис. 1). В связи с этим становится актуальным исследование механизмов неустойчивостей в ССК.

Коронарные артерии

Окклюзия артерии

Поврежденная мышца, при коронарной окклюзии повреждается сердечная мышца

Рис. 1. Инфаркт вызван окклюзией коронарной артерии [5]

Таким образом, изучение системы свертывания крови и механизма тромбообразования имеет огромное значение для медицины. Математическое моделирование процесса свертывания помогает осмыслить накопленный экспериментальный материал и выбрать правдоподобные гипотезы устройства этой сложной системы.

Целью настоящей работы является создание математической модели формирования тромбоцитарного тромба, разработка программного модуля для численного решения уравнений модели, сопоставление результатов расчетов с экспериментальными данными.

В работе разрабатываются (используются) различные математические методы и программные модули как для исследования устойчивости некоторых режимов системы свертывания крови, так и для оценки значений параметров математической модели, при которых наблюдается максимальное соответствие результатов моделирования и экспериментальных данных.

Новизна диссертационной работы заключается в следующем: 1. С участием автора построена математическая модель переноса тромбоцитов в сдвиговом потоке в осесимметричном сосуде с недеформируемыми стенками. Данная модель используется для описания формирования тромбоцитарного тромба в сосуде. Модель учитывает диффузию, вызванную столкновениями тромбоцитов («сдвиговую диффузию») и обратное влияние формирующегося тромба на течение жидкости.

2. С использованием математического аппарата сопряженных уравнений исследована устойчивость автоволновых решений системы уравнений пространственно-временной динамики системы свертывания крови (ССК).

3. На основе оптимизации параметров в системе, описывающих процессы в экспериментальных колонках, сделан вывод о необходимости модернизации описания механизма химических реакций. Предположительно при адсорбции альбумин-билирубинового комплекса на поверхности угольного пирополимера (УПП) необходимо учитывать активизацию соседних сайтов связывания на поверхности УПП и вводить в рассмотрение автокаталитичность реакций связывания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Алгоритм, позволяющий рассчитывать формирование тромбоцитарного тромба в осесимметричном сосуде. В алгоритм входит модуль для построения адаптивной сетки, модуль для расчета течения в осесимметричном сосуде переменного сечения, модуль для расчета химических реакций и переноса тромбоцитов.

2. На основании численных экспериментов при помощи созданного автором программного комплекса исследованы основные закономерности формирования тромбоцитарного тромба в потоке вязкой жидкости. Показано, что при высоких скоростях течения в случае, когда все тромбоциты активированы, на стенках сосуда формируются в основном тромбоцитарные тромбы. При низких скоростях течения тромбоцитарные тромбы формируются медленнее, происходит преимущественно формирование фибриновых тромбов.

3. В одномерном случае в ССК остановившийся импульс оказывается устойчивым, хотя в точечной системе область параметров соответствует 9 сложным (возможно, хаотическим) колебаниям концентрации. Проведенное исследование показало, что в случае нескольких пространственных измерений в такой системе действительно наблюдаются сложные апериодические режимы.

4. Алгоритм, позволяющий автоматически изменять параметры модели, записанной в терминах обыкновенных дифференциальных уравнений, так чтобы решение системы ОДУ было максимально близко к результатам экспериментальных данных.

Теоретическая и практическая ценность полученных результатов:

1. Результаты расчетов, выполненных по построенной математической модели роста тромбоцитарного тромба, демонстрируют качественное согласие с экспериментальными данными. Построенная модель может использоваться как составная часть задачи моделирования хронических болезней почек. Разработанный в диссертации алгоритм может служить для расчета широкого класса других задач (химические реакции в проточном реакторе изменяемой формы).

2. Исследована устойчивость некоторых автоволновых режимов (останавливающийся импульс, спиральная волна) в математической модели свертывания крови с учетом переключения активности тромбина.

3. Разработан алгоритм, позволяющий автоматически находить оптимальные коэффициенты системы ОДУ. Его можно использовать при расчетах различных задач медицины и биологии, где зачастую различные параметры известны с точностью до порядка. По результатам расчетов с использованием алгоритма была существенно изменена математическая модель адсорбции альбумин-билирубинового комплекса на поверхности УПП. Кроме того, алгоритм успешно использовался для нахождения оптимальных коэффициентов в задачах горения.

Апробация и публикации

Результаты работы были доложены на следующих конференциях и научных семинарах и получили одобрение специалистов:

• Научные конференции Московского физико-технического института. Секция вычислительных моделей в механике и биомеханике. (Москва, 2004, 2005, 2006);

• IX Всероссийский съезд по теоретической и прикладной механике. Секция IV — Комплексные и специальные разделы механики. Подсекция IV. 1 — биомеханика (Нижний Новгород, 2006);

• Международная конференция «Numerical geometry, grid generation and high performance computing» (Москва, ВЦ РАН, 2008).

• Научный семинар на кафедре биофизики биологического факультета Московского Государственного Университета (2004).

• Научный семинар лаборатории физической биохимии системы крови ГНЦ РАМН (2006).

• Научные семинары в лаборатории биофизики отдела строения вещества в Институте Химической Физики РАН (Москва 2005-2009).

• Научные семинары кафедры вычислительной математики Московского Физико-Технического института (Долгопрудный 2005-2009).

Заключение диссертации по теме «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ», Украинец, Артем Владимирович

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. На основании численных экспериментов при помощи созданного автором программного комплекса исследованы основные закономерности формирования тромбоцитарного тромба в потоке вязкой жидкости. Показано, что при высоких скоростях течения в случае, когда все тромбоциты активированы, на стенках сосуда формируются в основном тромбоцитарные тромбы. При низких скоростях течения тромбоцитарные тромбы формируются медленнее, происходит преимущественно формирование фибриновых тромбов.

2. С использованием математического аппарата сопряженных уравнений исследована устойчивость автоволновых решений системы уравнений пространственно-временной динамики системы свертывания крови (ССК). В рассмотренной математической модели динамики свертывания крови обнаружены как традиционные для систем «реакция-диффузия» решения типа бегущих импульсов, спиральных волн, так и решения с остановкой автоволны тромбина на конечном расстоянии от места активации, и решения, не зафиксированные ранее в моделях реакционно-диффузионного типа. В одномерном случае остановившийся импульс оказался устойчивым, хотя в точечной системе область параметров соответствовала сложным (возможно, хаотическим) колебаниям концентрации. Проведенное исследование показало, что в случае нескольких пространственных измерений в такой системе действительно наблюдаются сложные апериодические режимы. При этом необходимо низкочастотное надпороговое возмущение системы в направлении, перпендикулярном направлению распространения волны.

3. На основе оптимизации параметров в системе уравнений, описывающей процессы в гемодиализных колонках, сделан вывод о необходимости модернизации описания механизма химических реакций.

Предположительно, при адсорбции альбумин-билирубинового комплекса на поверхности угольного пирополимера (УПП) необходимо учитывать активизацию соседних сайтов связывания на поверхности УПП и вводить в рассмотрение автокаталитичность реакций связывания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Украинец, Артем Владимирович, 2009 год

1. EINahas А. М., Bello А. К. Chronic kidney disease: the global challenge // The Lancet. -2005. Volume 365, Issue 9456. - P. 331-340.2. http://www.cdc.gov/nchs/nhanes.htm

2. Abbott К. C., Bakris G. L. What have we learnt from current trials? // Med Clin North Am. -2004 Jan. -88(1). P. 189-207.4. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index.html

3. Mendis Sh. и Webber D. Предупреждение инфарктов и инсультов. II ВОЗ, — 2005.-P. 7-10.http://whqlibdoc.who.int/publications/2005/9244546728 rus.pdf)

4. Шапиро Э. Д. Нарушения функции тромбоцитов. — Серия монография «Лечение гемофилии», №19, 1999, -19 с.

5. Colman R . W., Hirsh J., Marder V. J., Clowes A. W., George J. N, Goldhaber S. Z. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. -In:, Eds.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005. -P. 1822.

6. Andrews R. K., Berndt M. C. Platelet physiology and thrombosis. // Thromb Res.-2004. 114. - P. 447-453.

7. Карло К, Педли Т., Шротер Р., Сид У. Механика кровообращения. — М.: Мир, 1981.-624 с.

8. Fogelson A. L. and Guy R. D. Platelet-wall interactions in continuum models of platelet thrombosis: formulation and numerical solution. // Mathematical Medicine and Biology. -2004. -21. P. 293-334.

9. Wootton D. M., MarkouC.P., Hanson S. R. and KuD.N. A Mechanistic Model of Acute Platelet Accumulation in Thrombogenic Stenoses. // Annals of Biomedical Engineering. -2001. Vol. 29. - P. 321-329.

10. Turitto V. Т., Baumgartner H. R. Platelet deposition* on subendothelium exposed to flowing blood: mathematical analysis of physical parameters. // Trans Am Soc Artif Intern Organs. -1975. -21. -P. 593-601.

11. Keller К. H. Effect of fluid shear on mass transport in flowing blood. // Fed. Proc. -1971. -30 — P. 1591-1599.

12. LevinS. N. Enzyme amplifier kinetics. // Science. -1966. v. 152 (3722). -P. 651-653.

13. Macfarlane R. G. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical amplifier. // Nature. -1964. v. 202(4931). - P. 498499.

14. Khanin M. A., Semenov V. V. A mathematical model of the kinetics of blood coagulation. //J. Theor. Biol. -1989. v. 136. - P. 127-134.

15. Willems G. M., LindhoutT., CoenraadH., Hermens W. Т., HemkerH. С. Simulation model for thrombin generation in plasma. // Haemostasis. -1991. — v. 21.-P. 197-207.

16. Kessels H., Willems G. M., Hemker H. C. Analysis of trombin generation in plasma. // Comput. Biol. Med. -1994. v. 24. - P. 277-288.

17. Jones C. J., Mann K. G. A model for the tissue factor pathway to thrombin. II. A mathematical simulation. // J. Biol. Chem. -1994. Vol.269, №37. -P. 23367-23373.

18. BergD. Т., Wileyand M. R., Grinnell В. W. Enhanced protein С activation and inhibition of fibrinogen cleavage by a thrombin modulator.// Science. -1996. -Vol. 273,-P. 1389-1391.

19. Dang Q. D., VindigniA., Di Cera E. Identification of residues linked to the slow-fast transition of thrombin. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA -1995. -Vol. 92.-P. 11185-11189.

20. Атауллаханов Ф. И., Волкова P. И., Гурия Г. Т., Сарбаш В. И. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. Рост тромба in vitro. 11 Биофизика. -1995. т. 40, вып. 6. - С. 1320.

21. Ataullakhanov F. /., Guria G. Т., SarbashV. I., Volkova R. I. Spatio-temporal dynamics of clotting and pattern formation in human blood. // Biochimica et Biophysica Acta-1998.-v. 1425.-P. 453.

22. Атауллаханов Ф. И., Зарницына В. И., Кондратович А. Ю., Лобанова Е. С., Сарбаш В. И. Особый класс автоволн — автоволны с остановкой — определяют пространственную динамику свертывания крови. // Успехи физических наук. -2002. т. 172, No 6. -С. 671.

23. Лоскутов А. Ю., Михайлов А. С. Введение в синергетику. М.: Наука, ГРФМЛ, 1990. -272 с.

24. Ахромеева Т. С., Курдюмов С. П., Малинецкий Г. Г., Самарский А. А. Нестационарные структуры и диффузионный хаос. М.: Наука, 1992. — 512 с.41 .Синайский Э. Г. Гидродинамика физико-химических процессов. -М.: Недра, 1997.-351 с.

25. Zidney A. L., Colton С. К Augmented solute transport in the shear flow of a concentrated suspension. // Physicochem. Hydrodyn. 1988. -10 (1), -P.77-96.

26. Eckstein E. C., Bailey D.G. & Shapiro A. H. Self-diffusion of particlesin shear flow of a suspension. // J. Fluid Mech. -1977. -79 -P. 191-208.

27. Украинец А. В. Учет клеточной структуры в модели свертывания крови. // Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук: Сборник трудов 48-й научной конференции МФТИ, T.III / Моск. физ.-техн. ин-т — М., 2005. С. 24-25.

28. Буравцев В. Н., Украинец А. В. Математическая модель роста тромбоцитарного тромба. // Аннотации докладов IX Всероссийского съезда по теоретической и прикладной механике. -Т. I. -Н. Новгород, 2006. -С.134.

29. Елизарова Т. Г. Квазигазодинамические уравнения и методы расчета вязких течений. М.: Научный мир, 2007. -352 с.

30. Kuharsky A. L., Fogelson A. L. Surface-mediated control of blood coagulation: The role of binding sites densities and platelets deposition. // Biophys J 2001 -80:-C. 1050-1074.

31. Ландау Л. Д., Лившиц E. M. Гидродинамика. М.: ФИЗМАТЛИТ, 2003 -736 с.

32. Ладыженская О. А. Математические вопросы динамики вязкой несжимаемой жидкости. М.:Наука, 1970. -288 с.

33. Teram R. Une methode de'approximation de la solution des equations de navie-Stokes // Bui. Soc. Math. France -1968 T. 96. - P. 115-152.51 .Белоцерковский M. H. Вычислительная механика. Современные проблемы и результаты. М.:Наука, 1994, -208 с.

34. Котеров В. К, Кочерова А. С., Кривцов В. М. Об одной методике расчета течений несжимаемой жидкости // Журнал вычислительной математики и математической физики -2002. -Т. 42. № 4. -С. 550-558.

35. Вершинин В В., Завьялов Ю. С., Павлов Н. Н. Экстремальные свойства сплайнов и задача сглаживания. -Н. :Наука, 1988. -102 с.

36. Гаранжа В. А. Построение расчетных сеток и геометрическое моделирование — М.: Наука, 2006. —36 с.

37. Иваненко С. А., Гаранжа В. А. Построение расчетных сеток: теория и приложения. // Труды семинара. ВЦ РАН, 24-28 июня 2002, -338 с.5в.Роуч П. Вычислительная гидродинамика. М.: Мир, 1980. -616 с.

38. Srivastava V. P., Saxena М. Two-layered Model of Casson Fluid Flow Through Stenotic Blood Vessel: Applications to the Cardiovascular System // J. Biomechanics -1994. vol. 27, №7. - P. 921-928.

39. Nakamura M., Sawada T. Numerical Study of the Flow of a Non-Newtonian Fluid Through an Axisymmetric Stenosis // J. Biomechanical Engineering -1998, vol. 110.-P. 137-143.

40. Самарский А. А., КолдобаА. В., ПовещенкоЮ. А., ТишкинВ. Ф., Фаворский А. П. Разностные схемы на нерегулярных сетках. — Минск: «Критерий», 1996 — 274 с.

41. Буравцев В. Н., Лобанов А. И., Украинец А. В. Математическая модель роста тромбоцитарного тромба. // Математическое моделирование —2009. -т. 21, № 3-С. 109-119.

42. Ю.Марчук Г. И. Методы расчета ядерных реакторов. — М.: Госатомиздат, 1961.-667 с.71 .МарчукГ. И., Орлов В. В. К теории сопряженных функций. // Нейтронная физика. — М.: Атомиздат, 1961. С. 30-45.

43. И.Залесный В. Б., Тамсалу Р. Э. Численный анализ морской динамики. // Вычислительная математика и математическое моделирование. Труды международной конференции, т. 1, 19-20 июня 2000, Москва, -С. 110.

44. МарчукГ. И. Методы вычислительной математики. —М.: Наука, 1989. — 608 с.

45. МарчукГ.И., АгошковВ.И., ШутяевВ.П. Сопряженные уравнения и методы возмущений в нелинейных задачах математической физики. -М.: Физматлит, 1993. -224 с.

46. Лобанов А. И., Украинец А. В. Исследование устойчивости стационарных структур тромбина в математической модели свертывания крови. // МАТЕМАТИКА, КОМПЬЮТЕР, ОБРАЗОВАНИЕ. Сборник научных трудов. -Москва-Ижевск-2004. -№11, ч. 2, С.829-836.

47. Riordan S. M., Willims R. Acute liver failure: established and putative hepatitis viruses and therapeutic implications. // Journal of gastroenterology and hepatology. -2000. Vol. 32, N 1, Suppl. - P. 63-67.

48. SS.Nikolaev V. G., Sarnatskaya V. V., Sigal V. L et al. High-porosity activated carbons for bilirubin removal. // The International journal of artificial organs. -1991.-Vol. 14, N3.-P. 179-185.