Поиск новых производных 1-этилксантина, влияющих на систему гемостаза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Самородова, Альбина Илдаровна

• Самородова, Альбина Илдаровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Самородова, Альбина Илдаровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Сосудисто-тромбоцитарный компонент гемостаза

1.2. Реакция высвобождения тромбоцитов

1.3. Современные антитромбоцитарные препараты

ГЛАВА 2. СКРИНИНГ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ЭТИЛКСАНТИНА, ВЛИЯЮЩИХ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА

2.1. Материалы и методы исследования

2.2. Определение скрининговой концентрации исследуемых соединений для экспериментов в условиях in vitro

2.3. Функциональная активность тромбоцитов под влиянием производных 1-этилксантина44

2.4. Коагуляционный компонент гемостаза под влиянием производных 1-этилксантина

2.5. Некоторые закономерности зависимости антиагрегационной и антикоагуляционной активности производных 1-этилксантина от их химической структуры

ГЛАВА 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ М-26 НА ТРОМБОЦИТАРНЫЙ И КОАГУЛЯЦИОННЫЙ КОМПОНЕНТЫ ГЕМОСТАЗА IN VITRO

3.1. Материалы и методы исследования

3.2. Действие соединения М-26 на систему гемостаза, регистрируемое методом тромбоэластографии

3.3. Влияние соединения М-26 на тромбоцитарный компонент гемостаза

3.4. Исследование действия соединения М-26 на реакцию высвобождения тромбоцитов

ГЛАВА 4. ДЕЙСТВИЕ СОЕДИНЕНИЯ М-26 НА СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ И КОАГУЛЯЦИОННЫЙ КОМПОНЕНТЫ ГЕМОСТАЗА IN VIVO

4.1. Материалы и методы исследования

4.2. Острая токсичность соединения М-26

4.3. Оценка дозы М-26 и пентоксифиллина для экспериментов на животных

4.4. Влияние соединения М-26 на ключевые звенья системы гемостаза

4.5. Влияние соединения М-26 на сосудисто-тромбоцитарный компонент гемостаза

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ СОЕДИНЕНИЯ М-26 НА ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЙ КОЛЛАГЕН-

АДРЕНАЛИНОВЫЙ ТРОМБОЗ

5.1. Материалы и методы исследования

5.2. Влияние соединения М-26 на выживаемость животных при генерализованном коллаген-адреналиновом тромбозе

ГЛАВА 6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск новых производных 1-этилксантина, влияющих на систему гемостаза»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. По современным представлениям, система гемостаза — совокупность функционально-морфологических и биохимических механизмов, обеспечивающих сохранение жидкого состояния крови, предупреждение и остановку кровотечений, а также контролирующих целостность кровеносных сосудов [39]. Нарушения в системе гемостаза являются промежуточным звеном патогенеза многих заболеваний, характеризующихся повреждением внутренней выстилки сосудов, нарушением взаимодействия эндотелия с клетками крови и плазменными ферментными системами, сдвигами реологии крови. Широкое распространение патологических состояний, проявляющихся

тромбогеморрагическими осложнениями [7], требует поиска средств направленного воздействия на гемостаз.

В исследованиях, проведенных за последние десятилетия, показана необходимость и эффективность снижения угрозы тромбообразования с помощью специфических воздействий, в частности, применением антиагрегантов и антикоагулянтов [3]. Профилактическое использование антитромботических средств стастически значимо снижает риск тромбоэмболических осложнений, течение и исход основного заболевания [4].

Исследования в области поиска новых средств коррекции системы гемостаза не прекращаются уже много лет. Найдены перспективные вещества среди активаторов фибринолиза [72], ингибиторов тромбина [195], ферментов и специфических моноклональных антител [46, 55], субстратов растительного происхождения [61], пептидных ингибиторов тромбинзависимого превращения фибриногена [11]. Но, несмотря на успех исследователей и широкий выбор коммерческих препаратов на рынке, селективных антитромботических средств, имеющих практическое применение, не существует. Применяемые на практике лекарственные препараты, помимо гемостаза, оказывают влияние и на другие системы организма [73].

Синтез аналогов и производных применяемых препаратов является одним из современных направлений в разработке новых лекарственных средств. Данная работа является продолжением поиска селективных антитромботических средств среди производных ксантина [26, 27]. Предыдущие исследования подтвердили наличие у ряда производных ксантина выраженной антитромботнческой активности, эффект которых реализуется путем ингибирования самосборки фибрин-мономеров и блокирования рецепторов тромбоцитов GP Ilb-IIIa [65].

Результаты этих работ мотивируют дальнейшие исследования влияния производных ксантина на систему гемостаза. Они являлись основой для направленного поиска селективных ингибиторов функциональной активности тромбоцитов среди впервые синтезированных М7-замещенных производных ксантина, содержащих этильный радикал в положении N1, и разработки на их основе высокоэффективных, избирательно действующих лекарственных препаратов для коррекции системы гемостаза, превосходящих пентоксифиллин.

Цель исследования. Оценка эффективности и изучение механизма действия на систему гемостаза в эксперименте наиболее активного из впервые синтезированных производных 1-этилксантина.

Задачи исследования:

1. Провести скрининг 18 впервые синтезированных производных 1-этилксантина для выявления антиагрегацнонной и антикоагуляционной активности in vitro.

2. Определить зависимость биологической активности исследованных веществ от характера замещающих радикалов производных 1-этилксантина.

3. Оценить противосвертывающее действие in vitro на донорской крови человека наиболее перспективного из синтезированных соединений.

4. Изучить механизм действия in vivo на интактных животных наиболее перспективного из изучаемых производных 1-этилксантина.

5. С использованием модельных состояний, сопровождающихся повышением адгезии и агрегации тромбоцитов, оценить противосвертывающее действие наиболее перспективного соединения.

Методология н методы исследования. Исследовательская работа проведена в соответствии с рекомендациями «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (Москва, 2005).

Эксперименты в условиях in vitro выполнены на крови 227 здоровых доноров-мужчин в возрасте 18-24 лет. Экспериментальные исследования in vivo выполнены на 129 белых беспородных половозрелых крысах-самцах. Изучение профилактического эффекта соединения М-26 и пентоксифиллина при моделировании генерализованного коллаген-адреналинового тромбоза, выполнена на 60 белых беспородных мышах-самцах.

Для решения поставленных цели и задач исследования использовались следующие методы: тромбоэластография, индуцированная агрегация тромбоцитов, стандартные клоттинговые тесты, иммунотурбидиметрический и метод хромогенных субстратов.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора.

Достоверность результатов и обоснованность выводов базируется на адекватности экспериментальных моделей in vitro и in vivo, достаточном объеме исследований, использовании сертифицированного оборудования и современных методов исследования, обработкой результатов исследованиям с применением статистического пакета Statistica 10,0 (StatSoft Inc, США).

Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: 76-й, 77-й, 78-й Республиканских научных конференциях студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2011, 2012 и 2013 годы), XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012 год), 72 научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Медицина и фармация XXI столетия - шаг в будущее» (Украина, 2012), Всероссийской молодежной конференции «Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов» (Уфа, 2012 год), III Международной научной конференции "Актуальные проблемы биохимии и бионанотехнологий" (Казань,

2012 год), Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 80-летию БГМУ «Итоги и перспективы молодежной и фармацевтической науки» (Уфа, 2013 год), IX Всероссийской конференции «Химия и Медицина» (Уфа, 2013 год), Российской научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти профессора Д.М. Зубаирова «Актуальные вопросы медицинской биохимии и клинической лабораторной диагностики» (Казань, 2013 год), совместном заседании кафедр биологической химии, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии и кафедры лабораторной диагностики ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России (Уфа, 2013 год).

Содержащиеся в диссертации данные получены при личном участии автора на всех этапах работы: анализ литературы, составление плана, постановки задач, выбор методов, постановки экспериментальных исследований, статистическая обработка и оценка полученных результатов, написание статей, оформление диссертационной работы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди 18 изученных впервые синтезированных производных 1-этилксантина наиболее активны соединения по положению С8 - циклогексиламмониевые соли, по положению Ы7, содержащие диоксотиетанильный радикал.

2. Соединение М-26 проявляет более выраженную антиагрегационную активность по сравнению с пентоксифиллином.

3. Антиагрегационный механизм действия соединения М-26 заключается в ингибировании реакции высвобождения тромбоцитов.

Научная новизна исследования. Впервые на основании изучения антиагрегационной, дезагрегационной и антикоагуляционной активности выделены соединения, являющиеся наиболее перспективными среди впервые синтезированных производных 1-этилксантина. Охарактеризована зависимость фармакологической активности этих производных от структуры. Установлено, что наиболее активными среди исследованных производных 1-этилксантина

являются соединения, содержащие в положении К7 - диоксотиетанил, в частности, циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-1-этил-7-(диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио] уксусной кислоты (лабораторный шифр - М-26). На соединение М-26, превосходящее по действию на гемостаз пентоксифиллин, получен патент РФ (№ 2504546 от 20.01.2014). По результатам проведенной экспериментальной работы выдвинута рабочая гипотеза о вероятном механизме действия на систему гемостаза соединения М-26, связанным с подавлением реакции высвобождения тромбоцитов.

Теоретическая и практическая значимостть. Закономерности, выявленные между структурой производных 1-этилксантина и антиагрегационной, антикоагуляционной активностью позволяют осуществлять целенаправленный поиск и оптимизацию синтеза новых соединений с заданной структурой и уровнем биологической активности. Выраженная антиагрегационная активность производного 1-этилксантина под лабораторным шифром М-26, превоходящая препарат сравнения-пентоксифиллин, характеризует его как перспективное средство коррекции гемостаза и определяет необходимость его дальнейшего изучения.

Внедрение результатов исследования в практику. Ряд положений теоретического и практического характера, сформулированных в диссертации внедрены в учебный и научный процессы на кафедрах фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, биологической химии, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации. Соискатель имеет 15 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликовано 15 научных работ общим объёмом 3,4 печатных листа, в том числе 6 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, из них 1 патент на изобретение (патент РФ № 2504546 от 20.01.2014). 9 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками, 22 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 82 отечественных и 187 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Сосудисто-тромбоцитариый компонент гемостаза

Гемостаз - это система организма, обеспечивающая сохранение крови в системе кровеносных сосудов в жидком агрегатном состоянии и остановку кровотечения при нарушении их целостности [40, 245]. Органы и ткани, реализующие это свойство, образуют систему гемостаза.

Условно принято выделять первичный или сосудисто-тромбоцитарный и вторичный или коагуляционный гемостаз. В основе системы гемостаза лежат функционирование кровеносных сосудов, клеток и белков плазмы крови. В то время как каждый компонент триады выполняет определенную функцию в гемостатическом процессе, они тесно «сотрудничают», чтобы сохранить постоянство агрегатного состояния крови [51, 56,186].

Описание всех аспектов функционирования системы гемостаза нецелесообразно, так как эти сведения детально изложены в современных работах [2, 6, 12, 17, 20, 23, 39, 73, 230]. Поэтому основное внимание данного обзора будет сконцентрировано на сосудисто-тромбоцитарном компоненте системы гемостаза и анализе роли адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов.

Сосудисто-тромбоцитарный компонент гемостаза представлен сочетанным действием сосудистой стенки и клеток крови (рисунок 1) [15, 37]. Сосудистая стенка имеет активную поверхность, с внутренней стороны выстланную эндотелиальными клетками [35, 81]. Эндотелий обладает рядом свойств, обеспечивающих постоянство агрегатного состояния крови [8,23]:

• Механическое ограничение кровотока. Эндотелий предотвращает контакт крови с субэндотелиальными структурами, обладающими выраженными прокоагулянтными свойствами.

• Интактный эндотелий синтезирует, выделяет в кровь или представляет на своей поверхности биологически активные вещества, регулирующие состояние тромбоцитов и белков коагуляции.

Все вещества, секретируемые эндотелием и участвующие в гемостазе и тромбозе, условно делятся на две группы - тромбогенные и атромбогенные [52, 57]. Так, к веществам, инициирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов, относятся фактор Виллебранда, фактор активации тромбоцитов, АДФ, тромбоксан-А2. В физиологических условиях секреция атромбогенных веществ значительно превосходит секрецию тромбогенных. Это предопределяет постоянство жидкого состояния крови при повреждениях сосудистой стенки, в том числе, незначительных, случайных, которые могут иметь место в физиологических условиях. Тромборезистентность кровеносных сосудов прежде всего связана с постоянным синтезом эндотелиоцитами простациклина, эктоаденозиндифосфатазы и оксида азота (N0), которые препятствуют активации, адгезии и агрегации тромбоцитов [13, 24, 28, 58, 74, 191].

Тромбоциты - дискообразные безъядерные клетки диаметром 2-3 мкм, первая линия защиты от кровопотери при нарушении целостности сосудистой стенки [73, 183].

Основными функциями тромбоцитов в системе гемостаза являются [44, 79]:

• формирование первичной тромбоцитарной пробки в зоне повреждения сосуда за счет адгезии и последующей агрегации;

• катализ гуморальных реакций гемостаза за счет: .

а) предоставления фосфолипидной поверхности (фактор 3 тромбоцитов или тромбоцитарный тромбопластин), необходимой для взаимодействия большинства плазменных белков гемостаза;

б) выброса прокоагулянтов из пулов хранения; 1 .

• ретракция сгустка крови;

• стимуляция локальной вазоконстрикции и репарации тканей, регулирование местной воспалительной реакции за счет высвобождения соответствующих медиаторов из пулов хранения тромбоцитов.

Рисунок 1 - Схема сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (по Баркагану, 1989)

На основании данных электронной микроскопии тромбоцит может быть разделен на условные анатомические зоны - мембрану тромбоцитов, цитоплазматический матрикс и зону органелл [9, 240].

Наружная поверхность тромбоцита покрыта гликокаликсом, богатым гликопротеинами. В пространствах многослойной мембраны расположены микротрубочки, формирующие цитоскелет тромбоцита. Цитоплазматическая мембрана тромбоцитов внедряется внутрь клетки в виде многочисленных переплетенных канальцев, связанных с внеклеточным пространством, образуя открытую канальцевую систему [16].

Следует отметить, что фосфолипидный состав наружной и внутренней поверхностей клеточной мембраны отличается. Основные фосфолипиды, входящие в состав тромбоцитов, можно разделить на 2 группы [17,229]:

1) не обладающие прокоагулянтной активностью: фосфатидилхолин и сфингомиелин - расположены как на внутренней, так и на наружной поверхности клеточной мембраны.

2) обладающие прокоагулянтными свойствами: фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин и фосфатидилинозитол - расположены только на внутренней поверхности клеточной мембраны.

В процессе активации тромбоцита концентрация фосфатидилсерина, фосфатидилэтаноламина и фосфатидилинозитола на наружной поверхности значительно возрастает и образует прокоагулянтную поверхность, необходимую для фиксации, активации и взаимодействия плазменных белков гемостаза. Кислые фосфолипиды мембраны тромбоцитов - фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин и фосфатидилинозитол формируют фактор 3 тромбоцитов (ф. 3, Рз или тромбоцитарный тромбопластин) [2].

Цитоскелет тромбоцитов формируют и плотная микротубулярная система, нити актина, спектрина и других протеинов, связанные с мембраной. Плотная микротубулярная система расположена в подмембранном пространстве < и обеспечивает увеличение площади поверхности тромбоцита [19]. Эта система микротрубочек, помимо образования цитоскелета, является местом депонирования кальция и синтеза простагландинов [238].

Функциями белков цитоскелета тромбоцитов являются:

• поддержание формы интактных тромбоцитов;

• изменение формы при активации тромбоцитов;

• «фиксация» плазматической части трансмембранных гликопротеинов;

• передача сигнала от внутренних структур к рецепторам;

• участие в «направленном» внутритромбоцитарном движении органелл,

белков;

• передача внутриклеточных сигналов;

На мембранах тромбоцитов расположено множество различных рецепторов, посредством которых реализуются основные функции тромбоцитов [66].

Большинство рецепторов являются гликопротеинами (ГП), фиксированными на цитоплазматической мембране тромбоцита. Один конец молекулы рецепторных ГП находится во внеклеточном пространстве, а другой «пронизывает» мембрану и контактирует со структурами тромбоцита, расположенными на внутренней стороне цитоплазматической мембраны. На наружных частях ГП молекул располагаются рецепторные локусы, специфичные для разных веществ [192].

Третья анатомическая область - зона органелл тромбоцитов. Она представлена, главным образом, а-гранулами и плотными тельцами, но также содержит и лизосомы, пероксисомы, митохондрии и включения гликогена. Зона органелл ответственна за хранение и реакцию высвобождения внутритромбоцитарных биологически активных веществ, которые способствуют адгезии и агрегации тромбоцитов [177].

Большая часть гранулярных включений являются а-гранулами образованиями, содержащими внутри электронно-плотную тонкогранулярную субстанцию [169]. а-Гранулы служат местом хранения секретируемых из тромбоцитов белков, среди которых можно выделить несколько основных групп в соответствии с их функциональной активностью: 1. Адгезивные белки.

2. Факторы свертывания и фибринолиза.

3. Провоспалительные цитокины и хемокины.

4. Факторы роста.

5. Белки, участвующие в мобилизации стволовых клеток. 1

Секретируемые белки могут попадать в а-гранулы двумя способами - в

результате синтеза и соответствующего процессинга в мегакариоцитах (Р4, тромбоглобулин, тромбоспондин и др.) и путем эндоцитоза из плазмы крови (факторы свертывания и системы фибринолиза, иммуноглобулины, альбумин и др.) [173, 179,215].

В плотных гранулах (плотные тельца, 5-гранулы) содержатся низкомолекулярные соединения - АДФ, АТФ, серотонин, ионы кальция и магния, ГТФ, ГДФ и др. Эти вещества высвобождаются при активации тромбоцитов [152].

В мембранах плотных гранул содержатся белки CD63 и CD107b. Появление данных белков в плазме служит маркером реакции высвобождения [215, 238, 264].

ß-гранулы (гранулы накопления) диффузно расположены в гель-зоне тромбоцитов, представляют собой лизосомы. В тромбоцитарных лизосомах содержатся кислые гликогидролазы (ß-гексаминидаза, ß-глюкуронидаза и др.), а также протеазы (катепсины D и Е) и некоторые другие белки [76].

Гемостатическая функция тромбоцитов обусловлена тромбоцитарными факторами свертывания. Тромбоцитарные факторы свертывания представлены одиннадцатью биологически активными веществами [199].

• Фактор Pi - проацеклерин. Участвует в образовании протромбиназы и ускоряет образование тромбина из протромбина, подобно фактору V плазмы. Находится в неактивном состоянии. Для его перевода в активное состояние необходимы коллаген или малые дозы АДФ и тромбин в следовых концентрациях [263]. Он ускоряет свертывание цельной крови, сокращает время рекальцификации, инициируя активацию протромбина

гу I

фактором Ха в присутствии Ca и фактора Р3 [269].

• Фактор Р2 - фибринопластический фактор. Основная функция заключается в ускорении трансформации фибриногена в фибрин [111].

• Фактор Р3 - тромбоцитарный тромбопластин. Служит матрицей для взаимодействия плазменных факторов гемокоагуляции. По своим свойствам этот фактор идентичен кефалину и мембранному фактору эритроцитов -эритроцитину, эритрофосфатиду [202]. Необходим для эндогенного образования протромбиназы, способствующей превращению протромбина в тромбин. Аналогично факторам Va и Ха обеспечивает протромбиназную активность, потенцируя активацию фактора X [197]. Фактор 3 выделяется при реакции высвобождения тромбоцитов. Определяя активность фактора Р3 до и после агрегации тромбоцитов, можно получить представление о реакции высвобождения тромбоцитов [2].

• Фактор Р4 - антигепариновый фактор, содержится в а-гранулах. Нейтрализация гепарина Р4 происходит за счет двух пар • лизиновых

остатков, расположенных на С-конце молекулы [34, 109]. Один тетрамер Р4 может соединяться с одной молекулой гепарина низкой молекулярной массы и с двумя и более молекулами гепарансульфатов высокой молекулярной массы [227]. Именно конкурентное связывание гепарансульфатов с Р4 нарушает его взаимодействие с антитромбином, ингибирует стимуляцию антитромбина Р4. Фактор тромбоцита 4 является антиангиогенным ELR-отрицательным хемокином. Р4 ингибирует миграцию, пролиферацию эндотелиальных клеток и процесс ангиогенеза in vitro и в естественных условиях. Согласно [109, 182, 185], предложены три различных механизма, чтобы объяснить антиангиогенные эффекты Р4. Во-первых, Р4 может напрямую связывать протеогликаны и/или вмешаться в эффект посредника протеогликана, ингибируя активность фактора роста. Во-вторых, Р4 в состоянии взаимодействовать непосредственно с факторами роста ангиогенеза, такими как факторы роста фибробласта или сосудистые факторы эндотелиального роста и ингибировать их взаимодействие с рецепторами поверхности клеток [179]. В-третьих, Р4 может активизировать рецепторы поверхности клеток на эндотелиальных клетках и стимулировать подавляющие рост сигналы. При сердечно-сосудистых заболеваниях Р4 может вмешиваться в коллатеральное кровообращение, образование1 новых атеросклеротических бляшек, усугублять вызванную гепарином тромбоцитопению [85, 107]. Согласно последним исследованиям [223],' в условиях эксперимента на мышах доказаны атеросклеротические свойства Р4. Эти данные дополняются клиническими наблюдениями [150, 184, 222] и подчеркивают, что Р4 способствует развитию атеросклеротического поражения сосудов. Установлены другие биологические роли Р4 за пределами системы гемостаза, в том числе стимуляция высвобождения гистамина из базофилов [114, 234], созревания мегакариоцитов [153; 162], ингибирование опухолевого роста [194], иммуносупрессивные свойства [137, 180], активация фибробластов [101] и способность повышать реакционный ответ полиморфноядерных лейкоцитов на активирующий

пептид Met-Leu-Phe и моноцитов на липополисахариды [94, 142], а также способность ингибировать коллагеназу [17].

Фактор Р5 - агглютинабельный фактор. Высвобождение фактора 5 из а-гранул тромбоцитов происходит под влиянием тромбина [254]. По структурному строению аналогичен фибриногену плазмы и принимает участие в процессах адгезии и агрегации тромбоцитов, способствуя созданию функционально-полноценного тромба за счет высокого сродства с ГП Ilb-IIIa [154].

Фактор Р6 - антифибринолитический. Действует по типу антиплазминов [199].

Фактор Р7 - антитромбопластический фактор. Ингибирует трансформацию протромбина в тромбин за счет подавления активной протромбиназы. Присутствие гепарина потенциирует его антикоагулянтное действие [111]. Фактор Р8 - ретрактозим, подобный актомиозину мышечных волокон. Обеспечивает сокращение и уплотнение тромбинового сгустка под действием Са2+ [86].

Фактор Р9 - серотонин - биологически активное вещество из группы индолилалкиламинов [188]. Поддержание оптимального уровня серотонина осуществляется связыванием свободного серотонина белками сыворотки крови, клетками тканей легких, тучными клетками, гепатоцитами и эритроцитами, а также тромбоцитами - на долю последних приходится 9599 % всего серотонина крови [37, 87, 134, 263].

Фактор Р]о ~ пластиночный кофактор (котромбопластин). Котромбопластин стимулирует трансформацию протромбина в тромбин. Роль котромбопластина в процессе свертывания крови в нормальных условиях не определена [268].

Фактор Рп - фибринстабилизирующий фактор. По химической структуре идентичен фактору XIII. Основная функция - ускорение образования

поперечных ковалентных сшивок фибринмономеров, что приводит к уплотнению фибринового сгустка [75].

• Фактор Р|2 - АДФ, локализованный в а-гранулах. Является универсальным индуктором агрегации тромбоцитов [146].

Основная гемостатическая функция тромбоцитов реализуется в результате процесса, который можно условно разделить на следующие стадии: адгезия, агрегация, активация и «реакция высвобождения» тромбоцитов.

В процессе адгезии важную роль играют 2 механизма [33]:

1) Механизм, обеспечивающий адгезию в условиях низкого кровотока, непосредственно через рецепторы ГП 1а-На и ГП VI к коллагену субэндотелия. Однако это взаимодействие недостаточно для удержания тромбоцитов в местах воздействия высоких скоростей кровотока - артериях и артериолах.

2) Механизм, эффективно удерживающий тромбоциты при высокой скорости кровотока, включает адгезию тромбоцитов, опосредованную молекулами адгезии -фактором Виллебранда, фибронектином, витронектином, ламинином, тромбоспондином и др. Следует отметить, что в условиях реального кровотока эти механизмы работают параллельно и разделение их достаточно условно.

Взаимодействие субстрата с рецепторами тромбоцита приводит к процессу активации [38, 46]. Основную роль в первичной активации тромбоцитов играет сигнал с рецепторов ГП 1а-На, ГП 1Ь-У-1Х и ГП VI, которые контактируют со своими агонистами, в первую очередь с коллагеном, фактором Виллебранда и тромбином. Практически все вещества взаимодействуют с тромбоцитами через специфические рецепторы [1, 174]. Несмотря на многообразие агонистов активации тромбоцитов и большое количество рецепторов к ним, клетка имеет ограниченное количество эффекторных механизмов. Реакция тромбоцита на активирующие воздействия однотипна [50,135]:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Самородова, Альбина Илдаровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, Е.А. Адренорецепторы тромбоцитов / Е.А. Алексеева, П.П. Голиков // Гематол. и трансфузиол. - 1989. - № 2. - С. 49-54.

2. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. -Москва : Медицина, 1988. - 526 с.

3. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Мамот. - Москва : Ньюдиамед АО, 2008. - 292 с.

4. Баркаган, З.С. Основы контролируемой антитромботической терапии в пожилом и старческом возрасте / З.С. Баркаган // Клиническая геронтология. -2003.-Т. 9, №5.-С. 41-43.

5. Брилль, Г.Е. Значение арахидоновой кислоты и цАМФ-зависимых систем в агрегации тромбоцитов, индуцированной стафилококковым токсином и АДФ / Г.Е. Брилль // Гематол. и трансфузиол. - 1986 - № 5. - С. 13-15.

6. Бышевский, А.Ш. Тканевой фактор, его место в свертывании крови / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, Е.М. Шаповалова и др. // Медицинская наука и образование Урала. - 2007. - № 4. - С. 78-80.

7. Бышевский, А.Ш. Неспецифическая коррекция изменений гемостаза при заболеваниях, протекающих с гиперкоагуляцией / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, В.А. Полякова и др. // Фундаментальные исследования. - 2008. — № 2. — С. 29-30.

8. Ваизова, O.E. Эндотелийпротекторные эффекты винпоцетина, пентоксифиллина и эналаприла у больных хронической ишемией головного мозга / O.E. Ваизова, А.И. Венгеровский, В.М. Алифирова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - № 4. - С. 10-13.

9. Вашкинель, В.К. Ультраструктура и функция тромбоцитов человека / В.К. Вашкинель. - Ленинград : Наука, 1982. - 88 с.

10. Габбасов, З.А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А. Габбасов, Е.Г. Попов, И.Ю. Гаврилов и др. // Лабораторное дело. - 1989. -№ 10. - С. 15-18.

11. Галян, С. Jl. Внутрисосудистое свертывание крови при введении ингибиторов фосфолипазы / С.Л. Галян, М.К. Умертбаева, Р.Г. Алборов и др. // Вестник ТГМА. - 2005. - № 2. - С. 32-35.

12. Галяутдинов, Г.С. Антитромбин III: физиология и клиническое значение / Г.С. Галяутдинов, Ю.Л. Корнилов // Гематол. и трансфузиол. - 2002. - Т. 47, № 6. -С. 31-34.

13. Гомазков, O.A. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / O.A. Гомазков // Кардиология. - 2001.- № 2. - С. 50-56.

14. Государственный реестр лекарственных средств : в 2 т. ■ М.: Медицина, 2004.-Т. 2.-С. 1141.

15. Грицюк, А.И. Практическая гемостазиология / А.И. Грицюк, E.H. Амосова, И.А. Грицюк. - Киев : Здоровье, 1994. - 256 с.

16. Гусейнов, Ч.С. Физиология и патология тромбоцитов / Ч.С. Гусейнов. — Москва : Медицина, 1971. - 62 с.

17. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. - Москва : Медицина, 2005. - 358 с.

18. Ермакович, И.И. Состояние простациклин-тромбоксановой системы и функциональные свойства тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца различного возраста / И.И. Ермакович, А.И. Ладный, В.И. Волков и др. // Врач, дело. - 1990. -№ 9. - С. 25-28.

19. Ермолаева, Т. А. Опорно-сократительная система тромбоцитов эффекторный аппарат их гемостатической функции / Т.А. Ермолаева // Гематол. и трансфузиол. - 1989. - № 2. - С. 43-49.

20. Жибурт, Е.Б. Трансфузиология / Е.Б. Жибурт. - Учебник. - Санкт-Петербург : Питер, 2002.-312 с.

21. Зобов, В.В. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови / В.В. Зобов, A.B. Ланцова, A.B. Зобов и др. // Токсикологический вестник. - 2008. -№5.-С. 29-31.

22. Зубаиров, Д.М. Общие рекомендации к лабораторной работе при изучении свертываемости крови / Д.М. Зубаиров // Клиническая лабораторная диагностика.

- 1998.- №7. -С. 11-15.

23. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.М. Зубаиров. - Казань : ФЭН, 2000. - 367 с.

24. Зудин, A.M. Нарушения реологических свойств крови и их коррекция при посттромбофлебитическом синдроме / A.M. Зудин, Г.С. Кротовский, А.Е. Котов и др. // Хирургия. - 2004. - № 2. - С. 33-36.

25. Иванов, Е.П. Диагностика нарушений гемостаза / Е.П. Иванов. - Минск : Беларусь, 1983.-267 с.

26. Камилов, Ф.Х. Поиск активных соединений среди производных азотсодержащих гетероциклов, влияющих на систему гемостаза / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, A.B. Самородов и др. // Фундаментальные исследования. -2011.-№3.-С. 61-66.

27. Камилов, Ф.Х. Поиск активных соединений в ряду производных ксантина, влияющих на сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, A.B. Самородов и др. // Вестник РУДН, серия «Медицина». - 2011.

- № 1. - С. 66-70.

28. Киричук, В.Ф. Функции эндотелия сосудистой стенки (обзор литературы) / В.Ф. Киричук, А.П. Ребров, С.И. Россошанская // Тромбоз, гемостаз и реология. -2005.-Т. 22, №2.-С. 23 -29.

29. Киричук, В.Ф. Агрегационная активность тромбоцитов практически здоровых людей различных возрастных групп / В.Ф. Киричук, И.В. Воскобой // Физиология человека. - 2006. - № 4. - С. 116 - 120.

30. Кишкун, A.A. Руководство по лабораторным методам диагностики / A.A. Кишкун. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2002. - 346 с.

31. Козлов, В.К. Тромбоэластографическая методика оценки спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов в цельной крови / В.К. Козлов // Лабораторное дело. - 1979. - № 10. - С. 585-587.

32. Коленкин, С.М. Некоторые особенности автоматического подсчета тромбоцитов крови. Методика контроля правильности работы анализатора / С.М. Коленкин // Клиническая лабораторная диагностика. - 2002. - № 8. - С. 25-28.

33. Комелькова, Л. В. Молекулы адгезии и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз у больных со стенозами внутренней сонной артерии атеросклеротического генеза / Л.В. Комелькова, В.Г. Ионова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. - Т. 45, № 1.-С. 53.

34. Кондашевская, М.В. Современные представления о роли гепарина в гемостазе и регуляции ферментативной и гормональной активности / М.В. Кондашевская // Вестник РАМН. - 2010. - № 7. - С. 35-43.

35. Корякина, Л.Б. Эндотелий (функциональные особенности, дисфункция, способы коррекции) / Л.Б. Корякина, Е.О. Андреева, Э.Э. Кузнецова и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2005. - Т. 24, № 4. - С. 3 - 11.

36. Кубатиев, A.A. Эндогенные простагландины в динамике индуцированной агрегации тромбоцитов / A.A. Кубатиев, C.B. Андреев // Актуальные проблемы гемостазиологии. - Москва : Наука, 1981. - С. 150-152.

37. Кузник, Б.И. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз / Б.И. Кузник. - Москва : Медицина, 1974. - 306 с.

38. Кузник, Б.И. Физиология и патология системы крови. Третье издание, исправленное и дополненное / Б.И. Кузник. - Москва : Вузовская книга, 2004. — 125 с.

39. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии / Б.И. Кузник. - Чита : Экспресс-издательство, 2012.-832 с.

40. Кузник, Б.И. Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей: патогенез, клиника, диагностика, терапия и профилактика / Б.И. Кузник, В.Г. Стуров, О.Г. Максимова // Новосибирск : Наука, 2012. - 456 с.

41. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг [и др.]. - Томск : Томский мединститут, 1980. - 310 с.

42. Лабораторная диагностика системы гемостаза / A.A. Козлов, Л.В. Натрус, П.А. Черновол [и др.]. - Москва: Литтерра, 2011. - 136 с.

43. Лакин, K.M. Проблемы фармакологического поиска ингибиторов агрегации тромбоцитов / K.M. Лакин // Кардиология. - 1988. - Т. 28, № 10. - С. 120-126.

44. Мазуров, A.B. Физиология и патология тромбоцитов / A.B. Мазуров. -Москва : Литерра, 2011. - 456 с.

45. Макацария, А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. - Москва : Триада-Х, 2003. - 904 с.

46. Максименко, A.B. Макромолекулярные ансамбли внешнего и внутреннего фибринолиза. Пути усиления тромболитического воздействия / A.B. Максименко // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36, № 7. - С. 56-59.

47. Матяшова, М.А. Влияние индукторов и ингибиторов агрегации тромбоцитов на формирование экспериментального тромба / М.А. Матяшова. -Минск : Беларусь. - 1983. - С. 12-17.

48. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей : в 2 т. / М.Д. Машковский. - Москва : Новая волна, 2002. - Т. 1. - С. 246.

49. Мешалкин, Ю.П. Взаимодействие коллагена с тромбоцитами / Ю.П. Мешалкин // Успехи современной биологии. - 1984. - Т. 97, № 3. - С. 378- 383.

50. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. - Санкт-Петербург : Формат, 2006. - 101 с.

51. Муравьев, A.B. Вне- и внутриклеточные механизмы изменения агрегации эритроцитов / A.B. Муравьев // Физиология человека. - 2005. - Т. 31, № 4. - С. 108-112.

52. Образцов, И.Ф. Динамика гемокоагуляции при дефиците фактора Хагемана: математическая модель / И.Ф. Образцов, В.М. Кузьмин, М.А. Ханин // Доклады РАН. - 2002. - Т. 386, № 1. - С. 127-129.

53. Оценка антиагрегационной активности лекарственных средств // Методические рекомендации. - Москва : Медицина, 1981. - С. 2-11.

54. Пантелеев, М.А. Пространственная динамика гемостаза и тромбоза: теория и практика / М. А. Пантелеев, А. Н. Баландина, Н. П. Сошитова и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2010. - Т. 44, № 4. - С. 48.

55. Панченко, Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития ' и

_ _ * »

возможности терапии / Е.П. Панченко. - Москва : Медицина, 1999. - 147 с. i 1

56. Папаян, Л.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови / Л.П. Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - Т. 14, №2. -С. 7-11.

57. Патарая, С.А. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С.А. Патарая, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // Кардиология. - 2000. - №6. -,С. 78-85. • Í

58. Покровский, В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В.И. Покровский, H.A. Виноградов // Терапевтический архив. - 2005. -№ 1. - С. 82-87.

59. Поляков, А.Е. Метод исследования агрегационной функции тромбоцитов /

А.Е. Поляков, В.А. Черняк // Лаб. дело. - 1989. - № 10. - С. 19-20. 1

¡

60. Ральченко, И.В. К механизму агрегации тромбоцитов / И.В. Ральченко // Научный вестник ТГМА. - 2002. - Т. 15, № 1. - С. 88.

61. Рогов, A.B. Растительные пептиды перспективный источник создания

i Í

новых лекарственных средств / A.B. Рогов, Н.Ф. Минеева, Е.В. Колхир и др! // Фармация. - 2003. - № 6. - С. 41-46.

62. Руденко, C.B. Артефакты традиционной агрегометрии / C.B. Руденко // Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - № 7. - С. 11-17.

i

63. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - Москва : Медицина, 2005. - 327 с.

64. Савченко, Е.А. Оценка метаболического статуса тромбоцитов в норме и при ишемической болезни сердца / Е.А. Савченко, A.A. Савченко, А.Н. Герасимчук и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - № 5. - С. 59-62.

65. Самородов, A.B. Поиск новых азотсодержащих гетероциклических соединений, влияющих на систему гемостаза : автореф. дис. ... канд. мед. наук / A.B. Самородов. - Уфа, 2012. - 23 с.

66. Саноцкий, И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ / И.В. Саноцкий. - Москва : Медицина, 1989. - 150 с.

67. Семенов, A.B. Продукция растворимого Р-селектина тромбоцитами и эндотелиальными клетками / A.B. Семенов, Ю.А. Романов, С.А. Локтионова и др. // Биохимия. - 1999. - № 11. - С. 1570 - 1582.

68. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский, В.И. Петров. - Волгоград : Семь ветров, 1999. - 640 с.

69. Субботина, Т.Ф. Влияние двухвалентных катионов на образование и лизис фибринового сгустка / Т.Ф. Субботина, Л.В. Галебская, И.Г. Щербак // Биомед. химия. - 2005. - Т. 51, № 1. - С. 60-65.

70. Суслина, З.А. Влияние ацетилсалициловой кислоты в комплексе с липидными наноструктурами различного состава на агрегацию тромбоцитов человека / З.А. Суслина, Р.Д. Сейфулла, В.Г. Ионова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - № 5. - С. 31-34.

71. Тарасова, Н.И. Методы исследования агрегационной функции тромбоцитов. Актуальные вопросы гематологии / Н.И. Тарасова. - Томск : Томский мединститут, 1976. - С. 74-77. >.

72. Терещенко, С.Н. Тромбозы и тромбоэмболии при хронической сердечной недостаточности и их профилактика / С.Н. Терещенко. - Москва : Медицина, 2004.- 134 с.

73. Тромбоциты (состав, функции, биомедицинское значение) /' А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, И.А. Дементьева [и др.] - Тюмень :' Тюменская медицинская академия, 1996. - 144 с.

74. У дут, В. В. Исследование резервных возможностей антиагрегационной активности сосудистой стенки / В.В. Удут, С.А. Наумов, И.И. Тютрин й др. // Клиническая лабораторная диагностика.- 1989. - № 7. - С. 16-17.

75. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов [и др.] - Москва : Наука, 1995. - 243 с.

76. Чирков, Ю.Ю. Изменения в активности гуанилатциклазы тромбоцитов человека при АДФ индуцированной агрегации / Ю.Ю. Чирков, Н.Н. Белушкина, И.А. Тыщук и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1991. - № 2. - С. 152154.

77. Шабанова, Е.Ю. Кооперативный характер гиперчувствительности тромбоцитов к АДФ / Е.Ю. Шабанова, И.В. Миндукшев, Е.А. Малаховская и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 140, № 7. - С. 111-127.

78. Шенкман, Б.З. Индукторы агрегации тромбоцитов: общие закономерности и особенности действия / Б.З. Шенкман // Гематология и трансфузиол. - 1988. - № 11.-С. 48-51.

79. Шитикова, А.С. Клиническое значение изменения процесса распластывания кровяных пластинок (обзор литературы и собственные данные) / А.С. Шитикова // Лаб. дело. - 1981. - № 8. - С. 451 - 459.

80. Шитикова, А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова. - Санкт-Петербург : ГМУ, 2000. - 177 с.

81. Шиффман, Ф.Д. Патофизиология крови / Ф.Д. Шиффман. - Москва : Бином, 2000. - 282 с.

82. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.А. Колесников [и др.]. - Челябинск : Издательство Челябинского пед. университета, 2000. - 158 с.

83. Abraham, N.S. Expert Consensus Document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 / N.S. Abraham, M.A. Hlatky, E.M. Antman et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 56.-P. 2051-2066.

84. Adams, G.A. Platelet adhesion and release: interfacial concentration of released materials / G.A. Adams // Amer. J. Physiol. - 1981. - Vol. 240, № 1. - P. 99-108.

85. Aidoudi, S. Interaction of PF4 (CXCL4) with the vasculature: a role in atherosclerosis and angiogenesis / S. Aidoudi, A. Bikfalvi // Thromb. Haemost. - 2010. -Vol. 104.-P. 941-948.

86. Aiken, M.L. Devalet cation-dependent and independent surface expression of thrombospondin on thrombm-stimulated human platelets / M.L. Aiken, M.H. Ginsberg, E.F. Plow // Blood. - 1987. - Vol. 69, № 1. - P. 58-64.

87. Anderson, G.M. Determination of serotonin in whole blood, platelet-rich plasma, platelet- poor plasma and plasma ultrafiltrate / G.M. Anderson, F.C. Feibel, D.J. Cohen // Life Sci. - 1987. -Vol. 40, № 11. - P. 1063-1070.

88. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. B.M.J. - 2002. - Vol. 324. - P. 71-86.

89. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 1849-1860.

90. Antonin, W. A SNARE complex mediating fusion of late endosomes defines conserved properties of SNARE structure and function / W. Antonin, C. Holroyd,1 D. Fasshauer et al. // EMBO J. - 2000. - Vol. 19. - P. 6453-6464.

91. Ardlie, N.G. Effect of Ca^ and Mg^ on platelet function / N.G. Axdlie,: E.E. Nishizawa, M. Guccione // Fedn. Proc. - 1970. - Vol. 29. - P. 324. :

92. Ardlie, N.G. Calcium ions, drug action and platelet function / N.G. Ardlie // Pharmacol, and Ther. - 1982. - Vol. 15, № 2. - P. 249-270.

93. Awtry, E.H. Aspirin / E.H. Awtry, J. Loscalzo // Circulation. - 2000. - Vol. 101. -P. 1206-1218.

94. Aziz, K.A. Platelets prime PMN via released PF4: mechanism of priming and synergy with GM-CSF / K.A. Aziz, J.C. Cawley, M. Zuzel // Br. J. Haematol. - 1995. -Vol. 91.-P. 846.

95. Balsano, F. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina: a controlled multicenter clinical trial / F. Balsano, P. Rizzon, F. Violi et al. // Circulation. - 1990. -Vol. 82.-P. 17-26.

96. Barkun, A.N. International Consensus Upper Gastrointestinal Bleeding Conference Group. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding / A.N. Barkun, M. Bardou, E.J. Kuipers et al. // Ann. Intern. Med. - 2010. - Vol. 152. - P. 101-113.

97. Beckerath, N. A double-blind, randomised study on platelet aggregation in patients treated with a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days / N. Beckerath, A. Kastrati, A. Wieczorek et al. // Eur. Heart. J. - 2007. - Vol. 28. - P. 1814-1819.

98. Benistant, C. Ethanol inhibits thrombin-induced secretion by human platelets at a site distinct from phosphohpase C or protein kinase C / C. Benistant, R. Rubin // Biochem. J. - 1990. - Vol. 269. - P. 489^197.

99. Bernstein, A.M. Identification of a cellubrevin/ vesicle associated membrane protein 3 homologue in human platelets / A.M. Bernstein, S.W. Whiteheart // Blood. —

1999.-Vol. 93.-P. 571-579.

100. Bertrand, M.E. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study (CLASSICS) / M.E. Bertrand, H.J. Rupprecht, P. Urban et al. // Circulation. -

2000. - Vol. 102. - P. 624-629.

101. Beyth, R.J. Complementary adhesive responses of human skin fibroblasts to the cell-binding domain of fibronectin and the heparin sulfate-binding protein, platelet factor 4/R.J. Beyth, L.A. Culp//Exp. Cell Res. - 1984.-Vol. 155.-P. 537.

102. Bhatt, D.L. Prasugrel in clinical practice / D.L. Bhatt // N. Engl. J. Med. - 2009. -Vol. 361.-P. 940-942.

103. Bhatt, D.L. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease / D.L. Bhatt, B.L. Cryer, C.F. Contant et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 1909-1917. 1

104. Bikfalvi, A. Platelet factor 4: an inhibitor of angiogenesis / A. Bikfalvi // Semin. Thromb. Hemost. - 2004. - Vol. 30. - P. 379-385.

s

105. Biswal, S. Novel cardiovascular drugs in clinical trials / S. Biswal // Indian Journal of Medical Sciences. - 2010. - Vol. 64, № 6. - P. 285-291.

106. Blair, P. Platelet alpha-granules: basic biology and clinical correlates / P. Blair, R. Flaumenhaft // Blood Rev. - 2009. - Vol. 23. - P. 177-189.

107. Blann, A.D. Hypothesis: is soluble soluble P-selectin a new marker of platelet activation? / A.D. Blann, G.Y. Lip // Atherosclerosis. - 1997. - Vol. 128. - P. 135-138.

108. Block, L.H. Adrenaline-induced, calcium-dependent phosphorylation on proteins in human platelets / L.H. Block, H. Jaksche, P. Ame e.a. // J. Clin. Invest. - 1985. - Vol. 75, №5.-P. 1600-1607.

109. Bock, P.E. The multiple complexes formed by the interaction of platelet factor 4 with heparin / P.E. Bock, M.L. Uscombe, S.E. Marshall et al. // Biochem. J. - 1980. -Vol. 191, №3.-P. 769-776.

110. Boersma, E. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials / E. Boersma, R.A. Harrington, D.J. Moliterno et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 189-198.

111. Booth, N.A. Inhibitor of plasminogen acnivator: a new platelet release protein / N.A. Booth // Brit. J. Haematol. - 1985. - Vol. 60, № 2. - P. 368. : '

112. Born, G.G. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G.G. Born // Nature. - 1962. - Vol. 194. - P. 924- 929.

113. Bouman, H.J. Paraoxonase-1 is a major determinant of clopidogrel efficacy / H.J. Bouman, E. Scho'mig, J.W. van Werkum et al. //Nat. Med. - 2011. - Vol. 17. - P. 110116.

114. Brindley, L.L. Stimulation of histamine release from human basophils by human platelet factor 4 / L.L. Brindley, J.M. Sweet, E.J. Goetzl // J. Clin. Invest. - 1983. - Vol. 72.-P. 1218. 1 -

115. Brunger, A.T. Highly specific interactions between botulinum neurotoxins and synaptic vesicle proteins / A.T. Brunger, R. Jin, M.A. Breidenbach // Cell. Mol. Life. -2008. - Vol. 65, № 15. - P. 2296-2306.

116. Caen, J. Hageman factor, platelets and polyphosphates: early history and recent connection / J. Caen, W. Qingyu // J. Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 8. - P. 16701674.

117. Cairns, J.A. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina / J.A. Cairns, M. Gent, J. Singer et al. // N. Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 313. - P. 1369-1375.

118. Campo, G. Poor responsiveness to clopidogrel: drug-specific or class-effect mechanism? Evidence from a clopidogrel-to-ticlopidine crossover study / G. Campo, M. Valgimigli, D. Gemmati et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 50. - P. 11321137.

119. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. - 1996. -Vol. 348. -P. 1329-1339.

120. Carty, D.J. Thrombin causes sub-second changes in protein phosphorylation' of platelets / D.J. Carty, F. Spielberg, A.R.L. Bear // Blood. - 1986. - Vol. 67, № 6. - P. 1738-1743.

121. Casella, G. Safety and efficacy evaluation of clopidogrel compared to ticlopidine after stent implantation: an updated meta-analysis / G. Casella, F. Ottani, P.C. Pavesi et al. // Ital. Heart. J. - 2003. - Vol. 4. - P. 677-684.

122. Cattaneo, M. New P2Y12 inhibitors / M. Cattaneo // Circulation. - 201 Oi - Vol. 121.-P. 171-179.

123. Chen, W-H. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment / W-H. Chen, X. Cheng, P.Y. Lee et al. // J. Am. CollCardiol. - 2004. - Vol. 43. - P. 1122-1126.

124. Chen, Z.M. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial / Z.M. Chen, L.X. Jiang, Y.P. Chen et al. // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1607-1621.

125. Chintala, M. Basic and translational research on proteinase-activated receptors: antagonism of the proteinase-activated receptor 1 for thrombin, a novel approach to

antiplatelet therapy for atherothrombotic disease / M. Chintala, K. Shimizu, M. Ogawa et al. // J. Pharmacol. Sci. - 2008. - Vol. 108. - P. 433^38.

126. Chong, B.H. Plasma P-selectin is increased in thrombotic consumptive platelet disorders / B.H. Chong, B. Murray, M.C. Berndt et al. // Blood. - 1994. - Vol. 15. - P. 1535-1541.

127. Ciferri, S. Platelets release their lysosomal content in vivo in humans upon activation / S. Ciferri, C. Emiliani, G. Guglielmini et al. // Thromb. Haemost. - 2000. -Vol. 83.-P. 157-164.

128. Cipollone, F.F. Cyclooxygenase-2 expression and inhibition in atherothrombosis / F.F. Cipollone // Arteriosclerthromb. Vase. Biol. - 2004. - P.46-55.

129. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet.-2001.-Vol. 357.-P. 89-95.

130. Coppinger, J. A. Characterization of the proteins released from activated platelets leads to localization of novel platelet proteins in human atherosclerotic lesions / J. A. Coppinger, G. Cagney, S. Toomey et al. // Blood. - Vol. 103. - P. 2096-2104.

131. Cotton, B.A. Rapid thrombelastography delivers real-time results that predict transfusion within 1 hour of admission / B.A. Cotton, G. Faz, Q.M. Hatch // J. Trauma. - 2011. - Vol. 71, № 2. - P. 407-414.

132. Coughlin, S.R. Protease-activated receptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology / S.R. Coughlin // J. Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 3. - P. 18001814.

133. Daniel, T.K. Platelet-derived growth factor and phospholipase C activation / T.K. Daniel//Kidney Int. - 1992. - Vol. 41, № 3. - P. 575-580.

134. De Clerk, F.F. 5-hydroxytryptamine and platelet aggregation / F.F. De Clerk // Fed. Proc. - 1983. - Vol. 42, № 2. - P. 228-232.

135. De Groof, P.O. Platelet adhesion / P.O. De Groof// Brt. J. Haematol. - 1990. -Vol. 75, №3.-P. 308-312.

136. De Sanctis, M.T. Treatment of retinal vein thrombosis with pentoxifylline: a controlled, randomized trial / M.T. De Sanctis, M.R. Cesarone, G. Belcaro et al. // Angiology. - 2002. - № 53. - P. 72-73.

137. Deuel, T.F. Platelet factor 4 is chemotactic for neutrophils and monocytes / T.F. Deuel, R.M. Senior, D. Change et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1981. - Vol. 78. -P. 48-54.

138. Diener, H. European Stroke Prevention Study: II. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke / H. Diener, L. Cunha, C. Forbes et al. // J. Neurol. Sci. - 1996. - Vol. 143. - P. 1-13.

139. DiMinno, G.S. Mouse antithrombotic assay: a simple method for the evaluation of antithrombotic agents in vivo. Potentiation of antithrombotic activity by ethyl alcohol / G.S. DiMinno // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1983. - Vol. 225. - P. 57-60.

140. Duman, J.G. What is the role of SNARE proteins in membrane fusion? / J.G. Duman, J.G. Forte // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2003. - Vol. 285, № 2. - P. 237249.

141. Eikelboom, J.W. Aspirinresistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardio-vascular death in patients at high risk for cardiovascular events / J.W. Eikelboom, J. Hirsh, J.I. Weitz et al. // Circulation. — 2002. -Vol. 105.-P. 1650-1655. ■

142. Engstad, C.S. A novel biological effect of platelet factor 4 (PF4): enhancement of LPS-induced tissue factor activity in monocytes / C.S. Engstad, K. Lia, O. Rekdal et al. // J. Leuk. Biol. - 1995. - Vol. 58. - P. 575.

143. Erlinge, D. Patients with poor responsiveness to thienopyridine treatment or with diabetes have lower levels of circulating active metabolite, but their platelets respond normally to active metabolite added ex vivo / D. Erlinge, C. Varenhorst, O.O. Braun et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 52. - P. 1968-1977. « •

144. Farid, N.A. Metabolism and disposition of the thienopyridine antiplatelet drugs ticlopidine, clopidogrel, and prasugrel in humans / N.A. Farid, A. Kurihara, S. Wrighton //J. Clin. Pharmacol. - 2010. - Vol. 50. - P. 126-142.

145. Fasshauer, D. R. Mixed and non-cognate SNARE complexes. Characterization of assembly and biophysical properties / D. R. Fasshauer, W. Antonin, M. Margittai et al. // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - P. 15440-15446.

146. Fatah, K.E. Effect of zinc ions on fibnn network structure / K.E. Fatah // Blood Coagul. Fibnnolys. - 1998 - Vol. 9, № 7. - P. 629-635.

147. Fiessinger, J.N. Thromboxane antagonism with terutroban in peripheral arterial disease: the TAIPAD study / J.N. Fiessinger, H. Bounameaux, M.A. Cairols et al. // J. Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 8. - P. 2369-2376.

148. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. Steering Commitee of the Physicians' Health Study Research Group. N. Engl. J. Med. -1989.-Vol. 321.-P. 129-135.

149. Flaumenhaft, R. Proteins of the Exocytotic Core Complex Mediate Platelet a-Granule Secretion / R. Flaumenhaft, K. Croce, E. Chen et al. // The Journal of Biological Chemistry. - 1999. - Vol. 274. - P. 2492-2501.

150. Francis, J.L. Heparin-platelet factor 4 antibodies in patients presenting to the ED with thrombosis / J.L. Francis, A. Drexler , M.K. Duncanet al. // Am. J. Emerg. Med. -2007. - Vol. 25. - P. 279-284.

151. Galli, T. A novel tetanus neurotoxin-insensitive vesicle-associated membrane protein in SNARE complexes of the apical plasma membrane of epithelial cells / T. Galli, A. Zahraoui, V.V. Vaidyanathan et al. // Mol. Biol. Cell. - 1998. - Vol. 9. - P. 1437-1448. ' -

152. Gawaz, M.P. Blood Platelets / M.P. Gawaz. - New York: Time, 2001. -190 p.

153. Gewirtz, A.M. Inhibition of human megakaryocytopoiesis in vitro by platelet factor 4 and a synthetic C-terminal PF4 peptide / A.M. Gewirtz, B. Calabretta, B. Rucinski et al. // J. Clin. Invest. - 1989. - Vol. 83. - P. 1477. 1 •

154. Glamick, H.R. Endogenous platelet fibrinogen surface expression on activatedplatelets / H.R. Glamick, S.B. Williams, L. McKeown et al. // J. Lab. and Clin. Med. - 1991.-Vol. 118, № 6. - P. 604-613.

155. Goto, S. Double-blind, placebo-controlled phase II studies of the protease-activated receptor 1 antagonist E5555 (atopaxar) in Japanese patients with acute

coronary syndrome or high-risk coronary artery disease / S. Goto, H. Ogawa, M. Takeuchi et al. // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 2601-2613.

156. Graham, G.J. Endobrevin/VAMP-8-dependent dense granule release mediates thrombus formation in vivo / G.J. Graham, Q. Ren, J.R. Dilks et al. // Blood. - 2009. -Vol. 114, №5.-P. 1083-1090.

157. Grundmann, K. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks / K. Grundmann, K. Jaschonek, B. Kleine et al. // J. Neurol. - 2003. -Vol. 250.-P. 63-66.

158. Gum, P.A. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease / P.A. Gum, K. Kottke-Marchant, E.D. Poggio et al. // Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 88. - P. 230-235.

159. Gum, P.A. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease / P.A. Gum, K. Kottke-Marchant, P.A. Welsh et al. // J. Am. CollCardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 961-965.

160. Gurbel, P.A. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease. The ONSET/OFFSET study / P.A. Gurbel, K.P. Bliden, K. Butler et al. // Circulation. - 2009. - Vol. 120. - P. 2577-2585.

161. Hallak, H. Covalent binding of arachidonate to G protein a subunits of human platelets / H. Hallak, L. Muszbek, M. Laposata et al. // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269, №7.-P. 4713-4716.

162. Han, Z.C. Platelet factor 4 inhibits human megakaryocytopoiesis in vitro / Z.C. Han, L. Sensebe, J.F. Abgrall et al. // Blood. - 1990. - Vol. 75. - P. 1234.

163. Hansson, L. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial / L. Hansson, A. Zanchetti, S.G. Carruthers et al. // Lancet. - 1988.' -Vol. 51.-P. 1762-1766.

164. Harrison, P. Aspirine resistance detected high shear platelet function testing within the pilot phase of the Oxford Vascular Study (OXVASC) / P. Harrison, H. Segal, D. Keeling et al. // J. Thromb. Haemost. - 2003. - Vol. 1. - P. 757.

165. Heemskerk, J.W.M. Platelet activation and blood coagulation / J.W.M. Heemskerk, E.M. Bevers, T. Lindhout // Thromb. and Haemost. - 2002. - Vol. 88. - P. 186-193.

166. Hollopeter, G. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs / G. Hollopeter, H.M. Jantzen, D. Vincent et al. // Nature. - 2001. - Vol. 409. - P. 202-207.

167. Holmsen, H. Secretory mechanisms behaviour of adenine nucleotides during the platelet release reaction induced by adenosine diphosphate and adrenaline / H. Holmsen, H. J. Day, A.C. Setkowsky // Biochem. J. - 1972. - Vol. 129. - P. 67-82.

168. Holmsen, H. Differential energy requirements for platelet responses. A simultaneous study of aggregation, three secretory processes, arachidonate liberation, phosphatidyl inositol breakdown and phosphatidate production / H. Holmsen, K.L. Kaplan, C.A. Dangelmaier // Biochem. J. - 1982. - Vol. 208. - P. 9-18.

169. Holmsen, H. Significance of testing platelet functions in vitro / H. Holmsen // Eur. J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 24. - P. 3-8.

170. Hsu, C.Y. Pentoxifylline in acute nonhemorrhagic stroke. A randomized, placebo-controlled double-blind trial / C.Y. Hsu, J.W. Norris, E.L. Hogan et al. ■// Stroke. - 1988. - Vol. 19, № 6. - P. 716-722.

171. Hulot, J.S. Cardiovascular risk in clopidogrel-treated patients according to cytochrome P450 2C19*2 loss-of-function allele or proton pump inhibitor coadministration. A systematic meta-analysis / J.S. Hulot, J.P. Collet, J. Silvain et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 56. - P. 134-143.

172. Ishiwata, N. Alternatively spliced isoform of P-selectin is present in vivo as a soluble molecule /N. Ishiwata, K. Takio, M. Katayama et al. // J. Biol. Chem. - 1994. -Vol. 269.-P. 23708-23715.

173. Italiano, J.E. The Structure And Production Of Blood Platelets. In: Platelets in Hematologic and Cardiovascular Disorders / Eds. P. Gresele, V. Fuster, J. A. Lopez, C. P. Page and J. Vermylen. - Cambridge: Cambridge University Press, 2008. - P. 1-20.

174. Jacquelin, B. Quels sont les recepteurs plaquettaires du collagene? / B. Jacquelm, A.T. Nurden, T.J. Kunicli // STV: Sang, thrombose, vaisseaux. - 2002. - Vol. 14, № 25. -P. 291-298.

175. Jakubowski, J.A. Prasugrel: a novel thienopyridine antiplatelet agent. A review of preclinical and clinical studies and the mechanistic basis for its distinct antiplatelet profile / J.A. Jakubowski, K.J. Winters, H. Naganuma et al. // Cardiovasc. Drug Rev. -2007. - Vol. 25. - P. 357-374.

176. Johansson, P.I. Hemostatic resuscitation with plasma and platelets in trauma / P.I. Johansson, S.O. Roberto, S.R. Ostrowski // Journal of Emergencies, Trauma and Shock. - 2012. - Vol. 5, № 2. - P. 120-125.

177. Jurk, K. Platelets: physiology and biochemistry / K. Jurk, B.E. Kehrel // Semin. Thromb. Hemost. - 2005. - Vol. 31, № 4. - P. 381-392.

178. Kasper, B. CXCL4-induced monocyte survival, cytokine expression, and oxygen radical formation is regulated by sphingosine kinase 1 / B. Kasper, S. Winoto-Morbach, J. Mittelstadt et al. // European Journal of Immunology. - 2010. - Vol. 40, № 4. - P. 1162-1173.

179. Kasper, B. Molecular pathways of platelet factor 4/CXCL4 signaling / B. Kasper, F. Petersen // European Journal of Cell Biology. - 2011. - Vol. 90. - P. 521-526.

180. Katz, I.R. Protease-induced immunoregulatory activity of platelet factor 4 / I.R. Katz, G.J. Thorbecke, M.K. Bell et al. // Proc. Natl. Acad, Sei. - 1986. - Vol. 83. - P. 3491.

181. Kearney, P.M. Do selective cyclooxygenase-2 inhibitors and traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials / P.M. Kearney, C. Baigent, J. Godwin et al. // B.M.J. - 2006. -Vol. 332.-P. 1302-1308.

182. Kelton, J.G. A prospective study measuring the development of antibodies against platelet factor 4-heparin in healthy males after exposure to heparins / J.G. Kelton, T.E. Warkentin, J.C. Moore et al. // Journal of Thrombosis and Hemostasis. -2012. - Vol. 10, № 7. - P. 1446-1449.

183. Kodiatte, Т.A. Mean platelet volume in type 2 diabetes mellitus / T. A. Kodiatte, U.K. Manikyam, S.B. Rao et al. // Journal of Laboratory Physicians. - 2012. - Vol. 4, № 1. - P. 5-9.

184. Kowalska, M.A. Role of the platelet chemokine platelet factor 4 (PF4) in hemostasis and thrombosis / M.A. Kowalska, L. Rauova, M. Poncz // Thromb. Res. -2010. - Vol. 125. - P. 292-296.

185. Krauel, K. Platelet factor 4 binding to lipid A of Gram-negative bacteria exposes PF4/heparin-like epitopes / K. Krauel, C. Weber, S. Brandt et al. // Blood. - 2012. -Vol. 6.-P. 434985.

186. Kroll, M.H. Platelets in pulmonary vascular physiology and pathology / M.H. Kroll, V. Afshar-Kharghan // Pulmonary Circulation. - 2012. - Vol. 2, № 3. - P. 291308.

187. Lang, T. Core proteins of the secretory machinery / T. Lang, R. Jahn // Han. Exp. Pharmacol.-2008.-Vol. 184.-P. 107-127. '

188. Le Quan-Bui, K.H. Diminution de la serotonine plaquettaire dans la depression majeure (depression endogene) / K.H. Le Quan-Bui, O. Plaisant, M. Leboyer et al. // Cor. Acad. Sci. - 1982. - Vol. 295, № 10. - P. 619-622.

189. Lefebvre, P. Role of actin on platelet function / P. Lefebvre, J.G. White, M.D. Krumwiede et al. // Eur. J. Cell Biol. - 1993. - Vol. 62. - P. 194-204. '

190. Lewis, H.D. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of a Veterans Administration Cooperative Study / H.D. Lewis, J.W. Davis, D.G. Archibald et al. // N. Engl. J. Med. - 1983. - Vol. 309, №7.-P. 396-403.

191. Liauder, L. Biology of nitric oxide signaling / L. Liauder, F.G. Soriano, C. Szabo // Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 28. - P. 37 - 52.

192. Lowell, C.A. Overview-studying integrins in vivo / C.A. Lowell, T.N. Mayadas // Methods Mol. Biol. - 2012. - № 757. - P. 369-397.

193. Lucas, M.A. Prevention of Post-Operative Thrombosis in Peripheral Arteriopathies. Pentoxifylline vs. Conventional Antiaggregants: A Six-Month

Randomized Follow-up Study / M.A. Lucas // Angiology. - 1984. - Vol. 35, №7. - P. 443-450.

194. Maione, T.E. Inhibition of angiogenesis by recombinant human platelet factor 4 and related peptides / T.E. Maione, G.S. Gray, J. Petro et al. // Science. - 1990. - Vol. 247.-P. 77.

195. Markwardt, F. Pharmacology of hirudin, one hundred years after the first report of the anticoagulant agent in medicinal leeches / F. Markwardt // Biomed. Biochim. Acta. - 1985. - Vol. 44, № 5. - P. 1007-1013.

196. Martinez-Area, S. Role of tetanus neurotoxin insensitive vesicle-associated membrane protein (TI-VAMP) in vesicular transport mediating neurite outgrowth / S. Martinez-Area, P. Alberts, A. Zahraoui et al. // J. Cell Biol. - 2000. - Vol. 149. - P. 889-900.

197. Massberg, S. Platelets secrete stromal cell-derivid factor 1 alpha and recruit bone marrow-derived progenitor cells to arterial thrombi in vivo / S. Massberg, I. Konrad, K. Schurzinger et al. / J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 203. - P. 1221-1233.

198. Mehta, S.R. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes / S.R. Mehta, J.P. Bassand, S. Chrolavicius et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. -Vol. 363.-P. 930-942.

199. Mezzano, D. The level of laboratory testing required for diagnosis or exclusion of a platelet function disorder using platelet aggregation and secretion assays / D. Mezzano, T. Quiroga, J. Pereira // Semin. Thromb. Hemost. - 2009. - Vol. 35, № 2. -P. 242-254.

200. Michelson, A.D. Flow cytometry. In: Platelets. Second edition / A.D. Michelson.

- Academic Press, Elsevier Inc, 2007. - P. 545-563.

201. Michelson, A.D. Pharmacodynamic assessment of platelet inhibition by prasugrel vs. clopidogrel in the TRITON-TIMI 38 trial / A.D. Michelson, A.L. Frelinger, E. Braunwald et al. // Eur. Heart. J. - 2009. - Vol. 30. - P. 1753-1763.

202. Minkoff, I.M. Bleeding disorder due to an isolated platelet factor 3 deficiency / I.M. Minkoff, K.K. Wu, J. Walasek et al. // Arch. Intern. Med. - 1980. - Vol. 140, № 3.

- P. 366-367.

203. Montgomery, P.R. Salicylate metabolism: effects of age and sex in adults / P.R. Montgomery, L.G. Berger, P.A. Mitenko et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 1986. - Vol. 39.-P. 571.

204. Morgenstern, E. The exocytosis of human blood platelets: a fast freezing and freeze-substitution analysis / E. Morgenstern, K. Neumann, H. Patscheke // Eur. J. Cell Biol. - 1987. - Vol. 43. - P. 273-282.

205. Moussa, I. Effectiveness of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin in preventing stent thrombosis after coronary stent implantation /1. Moussa, M. Oetgen, G. Roubin et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 2364-2366.

206. Murata, M. Platelet adhesion to thrombm-treated human endothelial cells / M. Murata, Y. Araki, H. Murakami et al. // Thromb. and Haemost. - 1987. - Vol. 58, № 21. -P. 156.

207. Packham, M.A. Historical perspective on ADP-induced platelet activation / M.A. Packham, M.L. Rand // Purinergic. Signal. - 2011. - Vol. 7, № 3. - P. 283-292.

208. Patrono, C. Platelet-active drugs: the relationships among dose, ectiveness, and side e.effects / C. Patrono, B. Coller, G.A. FitzGerald et al. // Chest. - 2004. - Vol. 126, № 234. - P. 64.

209. Patrono, C. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis / C. Patrono, F. Andreotti, H. Arnesen // European Heart Journal! -2011. - Vol. 32. - P. 2922-2932.

210. Peto, R. Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors / R. Peto., R. Gray., R. Collins et al. // BMJ. - 1988. - Vol. 296. - P. 313-316. ' <

211. Polgar, J. Vesicle-associated membrane protein 3 (VAMP-3) and VAMP-8 are present in human platelets and are required for granule secretion / J. Polgar, S.H. Chung, G.L. Reed//Blood.-2002.-Vol. 100.-P. 1081-1083.

212. Polgar, J. The P-selectin, tissue factor, coagulation triad / J. Polgar, J. Matuskova, D.D. Wagner// Thrombosis and Haemostasis. - 2005. - Vol. 3, № 8. - P. 1590-1596.

213. Ramasamy, I. Inherited bleeding disorders: disorders of platelet adhesion and aggregation /1. Ramasamy // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2004. - Vol. 49. - P. 1-35.

214. Rasmussen, U.B. A peptide ligand of the human thrombin receptor antagonizes-thrombin and partially activates platelets / U. B. Rasmussen, C. Gachet, Y. Schlesinger et al. // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 14322-14328.

215. Reed, G.L. Molecular mechanisms of platelet exocytosis: insights into the "secrete" life of thrombocytes / G.L. Reed, M.L. Fitzgerald, J. Polgar // Blood. - 2000. -Vol. 96.-P. 3334-3342.

216. Reed, G.L. Platelet secretion. In: Platelets. Second edition / Ed. A.D. Michelson. - Amsterdam, Boston, Heildelberg et. al.: Academic Press, Elsevier Inc, 2007. - P. 309318.

217. Ren, Q. Endobrevin/VAMP-8 Is the Primary v-SNARE for the Platelet Release Reaction / Q. Ren, H.K. Barber, G.L. Crawford et al. // Molecular Biology of the Cell. -2007.-Vol. 18.-P. 24-33.

218. Ridker, P. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women / P. Ridker, N. Cook, L. Min Lee et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352, № 13. - P. 1293-12304.

219. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet. — 1990. — Vol. 336.-P. 827-830.

220. Roderick, P.J. The gastrointestinal toxicity of aspirin: an overview of randomised controlled trials / P.J. Roderick, H.C. Wilkes, T.W. Meade // Br. J. Clin. Pharmacol. -1993.-Vol. 35.-P. 219-226.

221. Sabatine, M.S. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation / M.S. Sabatine, C.P. Cannon, C.M. Gibson et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 1179-1189.

222. Sachais, B.S. Interactions of platelet factor 4 with the vessel wall / B.S. Sachais, A.A. Higazi, D.B. Cines et al. // Semin. Thromb. Hemost. - 2004. - Vol. 30. - P. 351358.

223. Sachais, B.S. Elimination of platelet factor 4 (PF4) from platelets reduces atherosclerosis in C57B1/6 and apoE-/- mice / B.S. Sachais, T. Turrentine, McK. J.M. Dawicki et al. // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 98. - P. 1108-1113.

224. Saeed, S.A. Calcium-dependent synergistic interaction of platelet activating factor and epinephnne in human platelet aggregation / S.A. Saeed, H. Rasheed // Acta Pharmacol. Sin. - 2003. - Vol. 24, № 1. - P. 31-36.

225. Safety and tolerability of SCH 530348 in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention: a randomised, double blind, placebo controlled phase II study. Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 919-928.

226. Santilli, F. Platelet cyclooxygenase inhibition by low-dose aspirin is not reflected consistently by platelet function assays / F. Santilli, B. Rocca, R. De Cristofaro et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 53. - P. 667-677.

227. Satoh, T. Heparin-dependent and -independent anti-platelet factor 4 autoantibodies in patients with systemic lupus erythematosus / T. Satoh, Y. Tanaka, Y. Okazaki et al. // Rheumatology. - 2012. - Vol. 51, № 9. - P. 1721-1728.

228. Savi, P. Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel / P. Savi, J.M. Pereillo, M.F. Uzabiaga et al. // Thromb. Haemost. - 2000. -Vol. 84.-P. 891-896.

229. Schick, P.K. Megakaryocyte and platelet lipids, in Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice, edited by R.W. Colman, J. Hirsh, V.J. Marder, E.W. Salzman, 3rd ed / P.K. Schick // J.B. Lippincott, Philadelphia. - 1993. - 574 p.

230. Schmaier, A.A. Occlusive thrombi arise in mammals but not birds in response to arterial injury: Evolutionary insight into human cardiovascular disease / A.A. Schmaier, T.J. Stalker, J.J. Runge et al. // Blood. - 2011. - Vol. 118. - P. 3661-3669.

231. Schoch, S. SNARE function analyzed in synaptobrevin/VAMP knockout mice / S. Schoch, F. Deak, A. Konigstorfer et al. // Science. - 2001. - Vol. 294. - P. 11171122.

232. Scholze, A. Sustained increase of extracellular calcium concentration causesartenal vasoconstnction in humans / A. Scholze, A. Maier, F. Stocks // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23, № 11. - P. 2049-2054. ! 1

233. Schraw, T.D. Granule stores from cellubrevin/VAMP-3 null mouse platelets exhibit normal stimulus-induced release / T.D. Schraw, T.W. Rutledge, G.L. Crawford et al. // Blood. -2003. -Vol. 102.-P. 1716-1722.

* / - »* * | «»

234. Schwartzkopff, F. CXC chemokine ligand 4 (CXCL4) down-regulates CC chemokine receptor expression on human monocytes / F. Schwartzkopff, F. Petersen, T.A. Grimm et al.//Innate Immunity.-2012.-Vol. 18.-P. 124-139.

235. Scrutinio, D. Ticlopidine versus aspirin after myocardial infarction (STAMI) trial / D. Scrutinio, C. Cimminiello, E. Marubini et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37.-P. 1259-1265.

236. Second Chinese Cardiac Study (CCS-2) Collaborative Group. Rationale, design and organisation of the second Chinese cardiac study (CCS-2): a randomised trial of clopidogrel plus aspirin, and of metoprolol, among patients with suspected acute myocardial infarction. J. Cardiovasc. Risk. - 2000. - Vol. 7. - P. 435-441.

237. Serebruany, V.L. The "clopidogrel resistance" / V.L. Serebruany // Am. J. Cardiol.-2007.-Vol. 100.-P. 1044-1046.

238. Shantsila, E. Laboratory investigation of platelets. In: Platelets in Hematologic and Cardiovascular Disorders / E. Shantsila, T. Watson, G.Y.H. Lip et al. // Cambridge: Cambridge University Press. - 2008. - P. 124-146.

239. Sikka, P. Emerging antithrombotic drugs: A review / P. Sikka, V.K. Bindra // Annals of Tropical Medicine and Public Health. - 2011. - Vol. 4, № 2. - P. 138-142.

240. Simon, D. Platelet function defects / D. Simon, T. Kunicki, D. Nugent // Haemophilia. - 2008. - Vol. 14, № 6. - P. 1240-1249.

241. Smith, J.B. Prostaglandins and platelet aggregation / J.B. Smith // Ada Med. Scand. - 1981. - Vol. 210, № 651. - P. 91-98.

242. Sneddon, J.M. Effect of cations on the blood platelet release reaction / J.M. Sneddon, K.I. Williams // J. Phygiol. - 1973. - Vol. 235. - P. 625-637.

243. Steinhubl, S.R. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial / S.R. Steinhubl, P.B. Berger, J. Tift Mann et al. // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 2411-2420.

244. Stenberg, P.E. A platelet alpha-granule membrane protein (GMP-140) is expressed on the plasma membrane during activation / P.E. Stenberg, R.P. McEver, M.A. Shuman et al. // J. Cell Biol. - 1985. - Vol. 101. - P. 880-886.

245. Streif, W. Inherited disorders of platelet function in pediatric clinical practice: a diagnostic challenge / W. Streif, R. Knofler, W. Eberl // Klin. Padiatr. - 2010. - Vol. 222, №3.-P. 203-208.

246. Tang, W.H. Glucose and collagen regulate human platelet activity through aldose reductase induction of thromboxane / W.H. Tang, J. Stitham, S. Gleim et al. // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121, № 11. - P. 4462-4476.

247. The ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet. -2006.-Vol. 367.-P. 1665-1673.

248. Theroux, P. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina / P. Theroux, H. Ouimet, J. McCans // N. Engl. J. Med. - 1988. - Vol. 319. - P. 1105-1111.

249. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council's General Practice Research Framework. Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P. 233-241.

250. Topol, E.J. Long-term protection from myocardial ischemic events in a randomized trial of brief integrin beta 3 blockade with percutaneous coronary intervention / E.J. Topol, J.J. Ferguson, H.F. Weisman et al. // JAMA. - 1997. - Vol. 278. - P. 479-484.

251. Trental®. Product monography. Sanofi-aventis Canada Inc. - 16.12.2008

252. Ungar, D. SNARE protein structure and function / D. Ungar, F.M. Hughson // Ann. Rev. Cell Dev Biol. - 2003. - Vol. 19. - P. 493-517.

253. Verhoeven, A.J.M. Quantification of energy consumption in platelets during thrombin-induced aggregation and secretion. Tight coupling between platelet responses and the increment in energy consumption / J.M.A. Verhoeven, M.E. Mommersteeg, J.W.N. Akkerman // Biochem. J. - 1984. - Vol. 221. - P. 777-787.

254. Vicic, W.J. Release of human platelet factor V activity is induced by both collagen and ADP and is inhibited by aspirin / W.J. Vicic, B. Lages, H.J. Weiss // Blood. - 1980. - Vol. 56, № 3. - P. 448-455.

255. Wallentin, L. Prasugrel achieves greater and faster P2Y12 receptor-mediated platelet inhibition than clopidogrel due to more efficient generation of its active metabolite in aspirin-treated patients with coronary artery disease / L. Wallentin, C. Varenhorst, S. James et al. // Eur. Heart. J. - 2008. - Vol. 29. - P. 21-30.

256. Wallentin, L. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes / L. Wallentin, R.C. Becker, A. Budaj et al. // N. Engl. J. Med. - 2009. -Vol. 361.-P. 1045-1057.

257. Wallentin, L. P2Y12 inhibitors: differences in properties and mechanism of action and potential consequences for clinical use / L. Wallentin // Eur. Heart. J. — 2009. - Vol. 30.-P. 1964-1977.

258. Wang, C.C. A role of VAMP8/endobrevin in regulated exocytosis of pancreatic acinar cells / C.C. Wang, C.P. Ng, L. Lu et al. // Dev. Cell. - 2004. - Vol. 7. - P. 359371.

259. Wheeler-Jones, C.P. Mastoparan promotes exocytosis and increases intracellular cyclic AMP in human platelets. Evidence for the existence of a Ge-like mechanism of secretion / C.P. Wheeler-Jones, T. Saermark, V.V. Kakkar et al. // Biochem. J. - 1992. -Vol. 281.-P. 465-472.

260. White, J.G. Current concepts of platelet structure / J.G. White // Am. J. Clin. Pathol. - 1979. - Vol. 71. - P. 363-378.

261. White, J.G. Effects of a microtubule stabilizing agent on the response of platelets to vincristine / J.G. White, G.H. Rao // Blood. - 1982. - Vol. 60. - P. 474-483.

262. White, J.G. Influence of a microtubule stabilizing agent on platelet structural physiology / J.G. White, G.H. Rao // Am. J. Pathol. - 1983. - Vol. 112. - P. 207-217.

263. White, J.G. Platelet structure. In: Platelets. Second edition / Ed. A.D. Michelson. - Amsterdam, Boston, Heildelberg et. al.: Academic Press, Elsevier Inc, 2007. - P. 2344.

264. Yue, W. Association study of sleep apnea syndrome and polymorphism in the serotonin transporter gene // W. Yue, Y.X.Y. Zhonghua // Chuan Xue Za Zhi. - 2005. -Vol. 22, № 5. - P. 533-536.

265. Yusuf, S. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation / S. Yusuf, F. Zhao, S.R. Mehta // New Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 494-502.

266. Zilla, P. Surface morphology of human platelets dunng in vitro aggregation / P. Zilla / Scand. J. Haematol. - 1984. - Vol. 33, № 25. - P. 440-447.

267. Zimmerman, R.E. Do platelet fibrinogen and platelet factor XIII participate in plasmatic clot formation? / R.E. Zimmerman // Pflugers Arch. - 1979. - Vol. 382. - P.

22.

268. Zutphen, H.V. Contnbution of the platelet factor V content to platelet factor 3 activities / H.V. Zutphen // Brit. J. Haematol. - 1980. -Vol. 45, № 21. - P. 121-131.

269. Zwaal, R.A. Topological and kinetic aspects of phospholipids in blood coagulation. The regulation of coagulation / R.A. Zwaal // Amsterdam. - 1980. - Vol. 27.-P. 95-115.