Маркеры воспаления диабетической нефропатии у беременных с сахарным диабетом 1-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Газизова, Гульназ Рашидовна

• Газизова, Гульназ Рашидовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Газизова, Гульназ Рашидовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

/

г

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Диабетическая нефропатия и беременность

1.2 Маркеры воспаления в патогенезе диабетической нефропатии

1.3 Маркеры воспаления и беременность

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика обследованных пациентов

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК И ДИНАМИКИ МОЧЕВОЙ ЭКСКРЕЦИИ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 р (ИЛ-1Р), МОНОЦИТАРНОГО ХЕМОАТТРАКТАНТНОГО ПРОТЕИНА-1 (МСР-1) И ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА-р1 (ТФР-р1) У БЕРЕМЕННЫХ С СД 1 ТИПА

3.1 Мочевая экскреция интерлейкина-1р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста~р1 в контрольных группах

3.2 Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-Р1 у женщин с СД 1 типа на разных сроках беременности

3.3 Влияние длительности сахарного диабета на мочевую экскрецию интерлейкина-1р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-Р1 у беременных женщин с СД 1 типа

3.4 Динамика мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-Р1 у беременных с СД 1 типа с различными сроками родоразрешения

ГЛАВА 4. МОЧЕВАЯ ЭКСКРЕЦИЯ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ (ИЛ-1Р, МСР-1) И ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА-р1 У ЖЕНЩИН С СД 1 ТИПА В ГРУППАХ С РАЗНЫМ УРОВНЕМ СУТОЧНОЙ ЭКСКРЕЦИИ АЛЬБУМИНА . С МОЧОЙ НА РАЗНЫХ СРОКАХ БЕРЕМЕННОСТИ

4.1 Экскреция интерлейкина-1|3, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, трансформирующего фактора роста~р1 с суточной мочой у беременных с сахарным диабетом 1 типа с различным уровнем суточной экскреции альбумина в 1 триместре беременности

4.2 Экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-р1 с суточной мочой у беременных с СД 1 типа с различным уровнем суточной экскреции альбумина в 2 триместре беременности

4.3 Экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, МСР-1) и трансформирующего фактора роста~р1 с суточной мочой у беременных с СД 1 типа с различным уровнем суточной экскреции альбумина в 3 триместре беременности

4.4 Анализ результатов исследования интерлейкина-1р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, трансформирующего фактора роста-Р1 у беременных с сахарным диабетом 1 типа в разных триместрах беременности с различным уровнем суточной экскреции альбумина с мочой

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ УРОВНЯ КОМПЕНСАЦИИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И СПОСОБОВ ВВЕДЕНИЯ ИНСУЛИНА НА СУТОЧНУЮ МОЧЕВУЮ ЭКСКРЕЦИЮ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ (ИЛ-1р, МСР-1) И ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА-Р1 У БЕРЕМЕННЫХ С СД

ТИПА

5.1 Суточная мочевая экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, МСР-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-Р1) у беременных с СД 1 типа в

группах с различным уровнем компенсации углеводного обмена

5.2 Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 [3, МСР-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-Р1) у беременных с СД 1 типа в группах с разными способами введения инсулина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маркеры воспаления диабетической нефропатии у беременных с сахарным диабетом 1-го типа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В настоящее время с каждым годом увеличивается число женщин с сахарным диабетом 1 типа (СД) репродуктивного возраста. В связи с применением современных инсулинов и эффективностью инсулинотерапии у большинства женщин с сахарным диабетом нормализовалась репродуктивная функция, вследствие чего расширяется круг вопросов, связанных с ведением беременности на фоне СД. Беременность - это физиологическое состояние, но, к сожалению, именно в этот период возможно ухудшение течения сахарного диабета [1]. Сочетание беременности и декомпенсации углеводного обмена с такими осложнениями сахарного диабета, как диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая полинейропатия, может стать причиной самопроизвольных абортов, преждевременных родов, наличия акушерских патологий, патологических состояний со стороны матери и ребенка [2]. Длительное время ведущие роли в формировании диабетической нефропатии отдавали гипергликемии, дислипидемии, оксидативному стрессу, а также артериальной и почечной внутриклубочковой гипертензии [11]. В настоящее время диабетическая нефропатия (ДН) рассматривается, как ряд воспалительных реакций с участием провоспалительных цитокинов и хемокинов, заключающихся в миграции моноцитов/матфофагов в почечную ткань и развитии гломерулярного и интерстициального фиброза [84]. Проведенные в последние годы исследования доказывают участие иммуновоспалительных реакций в развитии диабетического поражения почек, и подтверждают, что у больных с сахарным диабетом отмечается дисбаланс в содержании факторов, регулирующих обмен коллагена, не только на стадии обратимых нарушений функции почек - микроальбуминурии, но и на доклиническом этапе - стадии нормоальбуминурии [11,23]. Принимая во внимание актуальность проблемы поражения почек на фоне сахарного диабета, а

также отсутствие исследований об изменениях уровня маркеров воспаления диабетической нефропатии во время беременности, исследование суточной мочевой экскреции участников иммуновоспалительных реакций (провоспалительных цитокинов и факторов роста) у беременных с СД 1 типа в зависимости от клинических особенностей пациентов представляется

перспективным направлением. »

Степень разработанности темы диссертации

На данный момент отсутствуют исследования об экскреции интерлейкина-1Р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста~р1 с суточной мочой у женщин с СД 1 типа в течение всей беременности, а также в сравнении с женщинами, страдающими СД 1 типа вне беременности и со здоровыми беременными женщинами. У беременных с СД 1 типа не проводились исследования об изменении уровня провоспалительных цитокинов и факторов фиброгенеза в зависимости от состояния функции почек, длительности сахарного диабета, компенсации углеводного обмена, способа введения инсулина в разных триместрах беременности, а также сроков родоразрешения. Полученные результаты исследования могут использоваться для ранней неинвазивной диагностики и оценки процессов, протекающих в почках и, как следствие, прогнозирования нарушений функций почек в течение беременности у женщин с СД 1 типа.

Цель исследования

Определить особенности суточной мочевой экскреции интерлейкина-1Р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста~р1 у беременных с сахарным диабетом 1 типа.

Задачи исследования

1. Исследовать мочевую экскрецию провоспалительных маркеров (ИЛ-1Р, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-р1 у здоровых женщин вне

беременности, у женщин с физиологической беременностью и у больных сахарным диабетом 1 типа вне беременности.

2. Изучить уровень мочевой экскреции интерлейкина-1р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста~р1 у беременных с СД 1 типа и определить их соотношения с клиническими характеристиками: длительностью сахарного диабета, функцией почек и сроками родоразрешения.

3. Оценить уровень мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-Р1 у беременных с СД 1 типа с разным уровнем экскреции альбумина на разных сроках беременности.

4. Выявить влияние степени компенсации углеводного обмена у беременных с СД 1 типа на экскрецию интерлейкина-1р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-р1 с суточной мочой на разных сроках беременности.

5. Установить возможность коррекции уровня мочевой экскреции интерлейкина-1р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста~р1 применением постоянной подкожной инфузии инсулина с помощью носимого дозатора.

Научная новизна

1. Впервые изучены изменения суточной мочевой экскреции интерлейкина-1р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-р1 у женщин с сахарным диабетом 1 типа в течение беременности, а также в сравнении с женщинами, страдающими СД 1 типа вне беременности и со здоровыми беременными женщинами.

2. Установлена зависимость суточной мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-Р1 у беременных с СД 1 типа от срока беременности, от клинических особенностей нефропатии и длительности сахарного диабета.

3. Продемонстрировано увеличение уровня суточной мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-10, МСР-1) и трансформирующего фактора роста~р1 у беременных с СД 1 типа с досрочным родоразрешением (ранее 38 недели беременности) во всех триместрах беременности.

4. Показано влияние декомпенсации углеводного обмена на развитие хронического низкоинтенсивного воспаления в почках у беременных с СД 1 типа и возможность коррекции уровня мочевой экскреции интерлейкина-1р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-р1 при использовании постоянной подкожной инфузии инсулина с помощью носимого дозатора.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные данные об изменении уровня провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста совместно с клиническими особенностями беременных с СД 1 типа позволят выделить группу риска быстрого развития и прогрессирования диабетической нефропатии.

Обосновано применение постоянного подкожного введения инсулина с помощью носимого дозатора с целью снижения интенсивности иммуновоспалительных реакций в почечной ткани у беременных женщин с СД 1 типа и улучшения исходов беременности.

Показатели суточной мочевой экскреции интерлейкина-1р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста~р1 могут быть использованы как предикторы преждевременных родов у беременных с СД 1 типа независимо от стадии диабетической нефропатии.

Методология и методы исследования

Работа выполнена на базе эндокринологических отделений Республиканской клинической больницы МЗ РТ, Республиканской клинической

больницы №2 МЗ РТ, Городской женской консультации №1 г. Казани, где пациентки проходили стационарное лечение и/или амбулаторное обследование.

В настоящей работе проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 88 человек. В исследование вошли 48 беременных, страдающих сахарным диабетом 1 типа в возрасте от 19 до 36 лет и длительностью диабета от 1 года до 26 лет, в разных триместрах беременности. Часть беременных (13 человек) была обследована в динамике во всех триместрах, 19 пациенток в двух триместрах беременности, 16 беременных в одном из триместров.

Принято решение об обследовании женщин трех контрольных групп для сравнения с основной группой беременных с сахарным диабетом 1 типа.

Первую контрольную группу составили 24 женщины с физиологической беременностью, в возрасте от 23 до 37 лет. Во вторую контрольную группу были включены 7 практически здоровых женщин без беременности, в возрасте от 22 до 34 лет. У женщин отсутствовали клинико-лабораторные признаки заболеваний органов мочевой системы и желчевыводящих путей, в семейном анамнезе отсутствовали данные о почечной и урологической патологии, сахарном диабете. Третья контрольная группа состояла из 9 женщин с СД 1 типа, не имеющих беременности. Данная контрольная группа сопоставима по возрасту и длительности сахарного диабета 1 типа с исследуемой группой беременных с СД 1 типа (р>0,05).

Программа исследования включала сбор данных анамнеза жизни, сведений о дебюте и длительности сахарного диабета, физикальное обследование пациента. Клинико-лабораторные методы исследования включали: общие анализы крови и мочи, бактериальный посев мочи, определение экскреции альбумина с суточной мочой, исследование концентрации глюкозы в капиллярной крови, а также суточное мониторирование глюкозы с помощью аппарата CGMS MiniMed Medtronic. Степень компенсации сахарного диабета оценивалась по уровню гликированного гемоглобина (HbAlc, %) с помощью набора реагентов для in-vitro диагностики "Axis-Shield РоС АС", Норвегия. Наличие и стадия диабетической нефропатии оценивалось путем исследования альбуминурии количественным

методом с iTOMonjbiorNycoCard U-Albumin тест-системы для in vitro диагностики низких концентраций альбумина в моче фирмы "Axis-Shield РоС АС", Норвегия. Функция клубочков почек оценивалась по уровню эндогенного креатинина сыворотки крови, который определялся с помощью цветной реакции Яффе, с расчетом скорости клубочковой фильтрации (по формулам Кокрофта-Голта, MDRD).

Лабораторное исследование для количественного определения экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-lß, МСР-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-ßl) в суточной моче проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью реактивов фирмы "Bender MedSystems GmbH", Австрия.

Статистическая обработка материала проведена стандартным пакетом STATISTICA, версия 8.0 с использованием непараметрических методов вариационной статистики: критерий Манна-Уитни для сравнения независимых выборок; расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена (показатель г). Статистическая значимость различий оценивалась при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (р<0,05). Данные в тексте и таблицах представлены в виде Me (25;75) (где Me - медиана, 25 и 75 -интерквартильный размах в виде 25-й и 75-й процентилей).

Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ (выписка из протокола заседания № 3 от 4.09.2011 г.).

Основные положения, выносимые на защиту 1. Мочевая экскреция интерлейкина-lß, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-ßl у беременных с СД 1 типа выше по сравнению с уровнем экскреции в группах здоровых беременных женщин во всех триместрах беременности и здоровых женщин без беременности. У беременных с СД 1 типа экскреция ИЛ-lß, МСР-1 и

ТФР-01 в первом триместре ниже, а во втором и третьем триместрах выше, чем у женщин, страдающих СД 1 типа без беременности.

2. Декомпенсация углеводного обмена у беременных с СД 1 типа ведет к повышению суточной мочевой экскреции интерлейкина-1|3, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-Р1 во всех триместрах беременности. Беременные с СД 1 типа, использующие постоянное подкожное введение инсулина с помощью носимого дозатора (ППИИ) имеют более низкий уровень экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, МСР-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-Р1) с суточной мочой по сравнению с беременными, получающих инсулинотерапию в режиме многократных подкожных инъекций инсулина.

Внедрение полученных результатов

Результаты работы внедрены в лечебно-диагностический процесс эндокринологических отделений Республиканской клинической больницы № 1 МЗ РТ и Республиканской клинической больницы №2 МЗ РТ. Основные положения работы используются в процессе обучения (практические занятия и лекции по эндокринологии) студентов 4 и 6 курса лечебного факультета на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ.

Степень достоверности и апробация работы

Результаты исследований доложены и обсуждены на II Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: казанские чтения. Здоровье женщины - здоровье нации» (Казань, 2011), VI Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых-медиков, организованной воронежским, курским, казанским медицинскими вузами (Казань, 2012), Республиканской научно-практической конференций «Современные стратегии в лечении эндокринных заболеваний» (Казань, 2012), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической эндокринологии»

(Казань, 2012), VII Международном симпозиуме «Diabetes, Hypertension, Metabolic Syndrome & Pregnancy» (Флоренция, Италия, 2013), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012), на VII Международной конференции «Advanced Technologies and Treatments for Diabetes» (Париж, 2015).

Апробация диссертационной работы прошла на совместном заседании коллективов кафедр госпитальной терапии с курсом эндокринологии и общей врачебной практики Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, с участием сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации и кафедры эндокринологии Института профессионального образования врачей Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 10 марта 2015 г., протокол заседания № 5.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 6 статей - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 145 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 28 таблиц, 22 рисунка. Список использованной литературы содержит 116 источников, из них 58 работ отечественных и 58 работ зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Диабетическая нефропатия и беременность

Сахарный диабет (СД) - это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов [18]. Хроническая гипергликемия при сахарном диабете сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.

В связи с появлением современных инсулинов, новых методов введения инсулина и возможностью управления сахарным диабетом, увеличилось число женщин с сахарным диабетом с нормальной репродуктивной функцией [2]. Известно, что сахарный диабет и беременность оказывают отрицательное влияние друг на друга [3]. Сахарный диабет 1 типа сопровождает от 0,2 до 3%, а гестационный сахарный диабет - от 2 до 12% беременностей и имеется тенденция к увеличению этого показателя [58]. Основными причинами большинства акушерских и перинатальных осложнений у беременных с СД 1 типа является недостаточная компенсация углеводного обмена, высокая вариабельность суточной гликемии, а также ухудшение функционального состояния почек. Сочетание беременности с сахарным диабетом связано с большим числом акушерских осложнений, высокой перинатальной заболеваемостью, смертностью, появлением патологических состояний как у матери, так и у новорожденного [2,13,42]. Декомпенсация углеводного обмена на ранних стадиях беременности ведет к увеличению частоты пороков развития плода, во второй половине беременности влияние гипергликемии на развитие плода заключается в развитии диабетической фетопатии [38].

Диабетическая нефропатия (ДН) - специфическое поражение почек при СД, ведущее к формированию узелкового и диффузного гломерулосклероза, терминальная стадия которого характеризуется развитием хронической почечной недостаточности [18]. Распространенность диабетической нефропатии (ДН) среди больных с СД 1 типа, варьирует от 15 до 50% [1,42], при этом не менее чем у 30% больных сахарным диабетом 1 типа диабетическая нефропатия развивается уже в возрасте 18-25 лет, приходясь на репродуктивный период. Неудовлетворительные результаты лечения диабетической нефропатии связаны со сложностью патогенеза, длительным бессимптомным течением и поздней диагностикой [31]. Рядом исследований показано, что структурные и функциональные изменения почек появляются уже в первые годы течения СД [29,54,98].

Определение патологического влияния ДН на течение беременности, а также влияния беременности на прогрессирование диабетической нефропатии, осложнения, влияющего на продолжительность и качество жизни, установление факторов, определяющих темпы развития ДН и выявление новых ранних диагностических маркеров данного осложнения — все это входит в число актуальных задач различных исследований.

Ведущую роль в развитии и прогрессировании ДН играют метаболические и гемодинамические факторы: неферментативное гликирование белков, дислипидемия, оксидативный стресс, а также артериальная и внутриклубочковая гипертензия [3,98,102]. Основным инициирующим метаболическим фактором в развитии диабетического поражения почек является гипергликемия [53,97]. Неудовлетворительная компенсация углеводного обмена, а также отсутствие достижения целевого уровня гликированного гемоглобина приводят к специфическим изменениям почечной ткани при сахарном диабете, диффузному и узелковому гломерулосклерозу [57]. Наиболее ранние признаки поражения почек включают гиперфильтрацию и клубочковую гипертрофию, в дальнейшем развивается нарушение структуры и утолщение базальной мембраны, разрастание мезангия клубочков, перигломерулярный склероз, дистрофические и

атрофические изменения канальцев почек, а также фиброз интерстициальной оболочки артерий и артериол [14].

Известно, что у больных сахарным диабетом под действием гипергликемии, избытка простациклина и оксида азота происходит дилатация приносящей артериолы, а за счет активации локально-почечного синтеза ангиотензина II, эндотелина-1, катехоламинов - спазм выносящей артериолы [1,52,53]. Возникает внутриклубочковая гипертензия, сопровождающаяся повышением скорости клубочковой фильтрации [55]. Развитие вторичной артериальной гипертензии, как и наличие артериальной гипертонии до и во время беременности ведет к прогрессированию диабетической нефропатии и развитию патологических состояний у беременной женщины [13,21].

Гормональные перестройки при беременности, такие как активизация продукции плацентарного лактогена, соматотропного гормона, стероидов, плацентарной инсулиназы, приводят к формированию и прогрессированию инсулинорезистентности, что вносит свой дополнительный вклад на функциональное состояние почечной системы [2,3]. Ускоренный липолиз с высвобождением свободных жирных кислот, холестерина и триглицеридов, индуцирует повреждение липидами эндотелия капилляров клубочков, тубулоинтерстициальные повреждения с дальнейшим склерозированием почечной ткани [36,55].

Оценка скорости клубочковой фильтрации (СКФ) во время беременности является показателем функциональных возможностей почек. Выраженное снижение СКФ при беременности может быть следствием прогрессирования гестоза, появления сердечно-сосудистых осложнений беременности, почечной недостаточности [1,17]. Критическое снижение скорости клубочковой фильтрации (менее 60 мл/мин), наличие суточной протеинурией > 3,0 г, неконтролируемая гипергликемия могут служить абсолютным показанием к прерыванию беременности [18].

Во время физиологической беременности у здоровых женщин заметно увеличивается почечный кровоток, возрастает скорость клубочковой фильтрации

[19,21,29]. Известно, что изменение СКФ наблюдается уже на 6 неделе гестации [16], достигая максимальных значений во втором триместре, оставаясь стабильным или незначительно снижаясь после 34-36 недели беременности [29,30,33].

Наиболее распространенными формулами для определения СКФ являются формулы МЕЖЕ) и Кокрофта-Голта, СКЕ)-ЕР1 [18,36,55]. Формула Кокрофта-Голта была разработана для оценки клиренса креатинина. Формулы Кокрофта-Голта и МЕЖЕ) позволяют выявить незначительные нарушения функции почек даже при нормальном уровне креатинина [53]. Необходимо учитывать, что во время беременности возможно искажение суточного объема диуреза, даже при правильном сборе суточной мочи. Это может быть связано с физиологическим застоем мочи в расширенных мочеточниках и почечных лоханках под влиянием прогестерона, механическим сдавлением растущей маткой мочеточников, а также с вегетативной нейропатией, влияющей на моторику мочевых путей [1,17]. Не стоит забывать и тот факт, что у беременной женщины постоянно изменяется масса тела. Формула Кокрофта-Голта, единственная из представленных, в которой учитывается масса тела пациента при расчете СКФ, что совместно с использованием сывороточного уровня креатинина дает возможность получения более точных расчетов СКФ.

Формула МЕЖЕ) выведена на основании определения почечного клиренса 1251-иоталамата у большой группы пациентов европеоидной и негроидной рас, с широким диапазоном заболеваний почек. Формула МЕЖЕ) и СКЕ)-ЕР1 позволяет оценить скорость клубочковой фильтрации, стандартизованную по площади поверхности тела с использованием данных сывороточного креатинина, демографических данных (пол, возраст, раса) [1,29]. При этом для расчета СКФ по методу СКЕ)-ЕР1 метод определения креатинина в лаборатории должен быть откалиброван по методу масс-спектрометрии с изотопным разведением [18]. Чаще в российских лабораториях используется метод измерения эндогенного креатинина, основанный на явлении Яффе - реакции креатинина с пикратом в

щелочной среде. Следовательно, необходимо уточнение в лаборатории, какой метод используется для определения эндогенного креатинина.

Своевременная неинвазивная диагностика и лечение ДН имеют решающее значение для улучшения прогноза всех больных сахарным диабетом, в особенности беременных женщин. В настоящее время в алгоритмы обследования больных с сахарным диабетом входит определение экскреции альбумина с мочой (ЭАМ) [18]. Микроальбуминурия (МАУ) является наиболее ранним маркером диабетической нефропатии, определяемым в клинической практике [44,43,45,55,54]. МАУ чаще выявляется при длительности сахарного диабета от 5 до 20 лет [53]. Микроальбуминурия является значимым предиктором общей смертности больных СД 1 типа наряду с длительностью сахарного диабета, наличием у больных макроваскулярной патологии, лабильным течением сахарного диабета [15,29,54]. Известно, что риск развития микроальбуминурии, а также переход микроальбуминурии в протеинурию связан с ухудшением качества компенсации углеводного обмена, отсутствием достижения целевых уровней гликированного гемоглобина, высокой суточной вариабельностью гликемии, а также с недостаточным контролем артериальной гипертонии [32]. Кроме того, развитие кетоацидоза, чрезмерные физические нагрузки, гипертермия различного генеза, хроническая сердечная недостаточность, различные врожденные и приобретенные заболевания почек могут способствовать повышению уровня экскреции альбумина с мочой [43]. Рядом исследований показано, что альбуминурия коррелирует с выраженностью морфологических изменений в почках [23,88]. Появление микроальбуминурии уже свидетельствует о наличии склероза не менее 20-25% нефронов, а прогрессирование до стадии протеинурии — о потере 50-70% клубочков, что указывает на выраженное и необратимое поражение почек [52]. При этом у больных с СД 1 типа начальные признаки повреждения клубочков почек обнаруживаются уже на стадии микроальбуминурии (МАУ), следовательно, процессы повреждения начинаются в доклиническую стадию диабетической нефропатии (стадию нормоальбуминурии) [12,23]. В последние годы, в патогенезе ДН уделяется внимание

тубулоинтерстициальным нарушениям, которые, по данным ряда исследований, предшествуют развитию клубочковых повреждений и появлению микроальбуминурии [8,50].

Таким образом, определение экскреции альбумина с суточной мочой не является ранним диагностическим методом, а микроальбуминурия не является наиболее ранним маркером развития диабетической нефропатии [12]. В связи с этим продолжается поиск ранних диагностических неинвазивных маркеров, которые бы отражали наиболее ранние доклинические стадии диабетической нефропатии [23].

1.2 Маркеры воспаления в патогенезе диабетической нефропатии

Исследования, проведенные в последние годы, доказывают, что в развитии диабетического поражения почек у больных с сахарным диабетом существенное влияние оказывают не только гемодинамические и метаболические факторы, но и иммуновоспалительные процессы [11,54,72,78,85]. В настоящее время диабетическая нефропатия рассматривается, как ряд воспалительных реакций с участием провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также различных факторов роста, участвующих в развитии гломерулярного и интерстициального фиброза [11,40,84,83].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Газизова, Гульназ Рашидовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиметова, З.Р. Оценка скорости клубочковой фильтрации во время беременности / З.Р. Алиметова, Ф.В. Валеева // Практическая медицина. -2011.-№3 (51). - С. 158-161.

2. Арбатская, Н.Ю. Рациональная инсулинотерапия сахарного диабета во время беременности / Н.Ю. Арбатская, И.Ю. Демидова // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология - 2010. - № 5-6. - С. 2-7.

3. Арбатская, Н.Ю. Эффективность применения программы обучения и наблюдения в комплексной терапии беременных с сахарным диабетом 1 типа / Н.Ю. Арбатская // автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2004. -24с.

4. Айламазян, Э.К. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности / Э.К. Айламазян, О.В. Павлов, С.А. Сельков // Акушерство и гинекология -2004.-№2.-С. 9-11

5. Бапаева, Г.Б. Взаимосвязь между прогестероном и цитокинами при привычном невынашивании беременности / Г.Б. Бапаева, Н.М. Маме-далиева // Проблемы репродукции. - 2005. - №5. - С. 93-96.

6. Базарова, A.B. Характеристика функции канальцев почек у больных сахарным диабетом / A.B. Базарова // автореф. дис. ... канд. мед. наук. -Москва, 1989.-22 с.

7. Балаболкин, М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Проблемы эндокринологии.-2000. - №6.- С. 29-34.

8. Бобкова, И.Н. Клиническое значение определения в моче маркеров эндотелиальной дисфункции и факторов ангиогенеза в оценке тубулоинтерстициального фиброза при хроническом гломерулонефрите/

И.Н Бобкова, Л.В. Козловская, A.C. Рамеева // Терапевтический архив. -2007.-№79(6).-С. 10-16

9. Бобкова, И.Н. Клеточно-молекулярные механизмы нефротоксического действия протеинурии: роль в прогрессировании хронического гломерулонефрита, пути воздействия/ И.Н Бобкова // автореф. дисс. ... докт. мед. наук - Москва, 2007. - 50 с.

10. Бобкова., И.Н. Экскреция с мочой моноцитарного хемотаксического протеина-1 и трансформирующего фактора роста-ßl как показатель прогрессирования хронического гломерулонефрита/ И.Н Бобкова., Н.В. Чеботарева, Л.В. Козловская и др. // Терапевтический архив. - 2006. - № 5 -С. 9-14.

11. Бондарь, И.А. Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста-ß на ранних стадиях диабетической нефропатии // И.А. Бондарь, А.П. Надеев, В.В. Климонтов,// Терапевтический архив. - 2008. - №1. - С.52-56.

12. Бондарь, И.А. Экскреция сульфатированных гликозоаминогликанов с мочой у больных с диабетической нефропатией / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов, Г.А. Пауль // Проблемы эндокринологии. - 2001. - №4. - С.35-38.

13. Боровик, Н.В. Влияние беременности на сосудистые осложнения сахарного диабета / Н.В. Боровик, О.Н. Аржанова // Журнал акушерство и женские болезни. - 2006. - № 2. - С. 10-13.

14. Валеева, Ф.В. Значение мембранных нарушений в развитии и прогрессировании диабетической нефропатии: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук - Казань, 2005. -272 с.

15. Гостюхина, О.В. Клиническое и прогностическое значение микроальбуминурии при сахарном диабете I типа / О.В. Гостюхина, Л.В. Дадова, Д.В. Преображенский [и др.] // Клиническая геронтология. - 2003. -№ 1.-С. 38-44.

16. Грене, Г.Й. Нефротический синдром: гистопатологическая дифференциальная диагностика. Часть 3: мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, IgA нефропатия, диабетическая нефропатия, амилоидоз, посттрансплантационная нефропатия / Г.-И. Грене, Е. Кисс // Нефрология. - 2008. - Т. 12. - № 1. - С. 84-93.

17. Грязнова, И.М. Сахарный диабет и беременность / И.М.Грязнова, В.Г.Второва - М.: Медицина, 1985. - 207 с.

18. Дедов, И. И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, 7-ой выпуск / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2015. -Т. 18. - №1S. - С. 1-112.

19. Добронравов, В.А. Оценка дисфункции почек у больных сахарным диабетом / В.А. Добронравов, H.H. Быстрова, Ю.В. Дроздова // Нефрология. - 2007. - Т. 11. -№ 3. - С. 7-11.

20. Зак, К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства / К.П. Зак, А.Ф. Возианов, А.К. Бутенко - Киев: Наукова думка, 1998. - 315 с.

21. Захарова, Е.В. Особенности течения и прогноз хронических заболеваний почек при беременности / Е.В. Захарова // Нефрология и диализ. — 2007. — Т. 9. -№ З.-С. 240-247.

22. Каштальян, O.A. Комплексное изучение цитокинов, вариабельности ритма сердца у беременных женщин / O.A. Каштальян, М.С. Пристром // Цитокины и воспаление. - 2011. - Т. 10. № 1. - С. 41 -45

23. Климонтов, В.В. Начальные изменения в почках у больных сахарным диабетом 1-го типа / В.В. Климонтов, И.А. Бондарь, Н.П. Бгатова, А.П. Надеев // Проблемы эндокринологии. - 2007. - №5. - С. 3-8.

24. Лака, Г. П. Сахарный диабет и беременность / Г. П. Лака, Т. Г. Захарова // учеб. пособие. - Ростов - на - Дону: Феникс, 2006. - 125 с.

25. Лебедева, Н.О. Маркеры доклинической диагностики диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа / Н.О. Лебедева, O.K. Викулова // Сахарный диабет. — 2012. -№ 2. - С.38-45

26. Левкович, М.А. Современные представления о роли цитокинов в генезе физиологического и патологического течения беременности / М.А. Левкович // Российский Вестник акушерства и гинекологии. - 2008. - Т.- 8, №3. - С. 37-40.

27. Левкович, М.А. Содержание внутриклеточных цитокинов у беременных с угрозой прерывания и урогенитальной инфекцией/ М.А. Левкович // Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и педиатрии. - Ростов-на-Дону, 2004. - С.44.

28. Левкович, М.А. Продукция цитокинов у беременных с фетоплацентарной недостаточностью и генитальной инфекцией/ М.А. Левкович, Т.Г. Плахотя, В.И. Орлов // Аллергология и иммунология. - 2005. — Т.9, № 2. -С. 170

29. Макаров, И.О. Сахарный диабет и беременность / И.О. Макаров // [Электронный ресурс]. - Режим доступа http:// www. art-med.ru/services/info/ 144.asp, свободный.

30. Мамаева, Г.Г. Диабетическая нефроангиопатия (диагностика, клиника и лечение с использованием программного введения инсулина) / Г.Г.Мамаева // автореф. дисс. докт. мед. наук - М., 1986. - 34 с.

31. Медведь, В.И. Пиелонефрит у беременных с сахарным диабетом: особенности течения и лечения / В.И. Медведь, Л.М. Быкова, O.E. Данылкив и др. // Здоров'я Украши. - 2003. - № 6 (67). - С. 22-23.

32. Мухин, H.A. Микроальбуминурия - универсальный маркер неблагоприятного прогноза/ H.A. Мухин, В.В. Фомин, С.В. Моисеев // Клиническая медицина. - 2008. - № 11. - С. 4-9.

33. Нагибович, O.A. Дисфункция канальцев при диабетической нефропатии / О.А.Нагибович // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2001. - № 4. - С. 79-82.

34. Надеев, А.П. Повышенная экскреция трансформирующего фактора роста-ß с мочой — ранний маркер нефропатии у больных с сахарным диабетом 1

типа / А.П. Надеев, И.А. Бондарь, В.В. Климентов // Сахарный диабет. -2007. -№2. -С.14-18.

35. Овсянникова, Т.В. Современный взгляд на иммунологические аспекты невынашивания беременности / Т.В. Овсянникова, И.С. Сидорова, О.С. Данилова // Гинекология. - 2004. - Т.6, № 2. - С. 73-76

36. Пашкова, Ю.И. Уровень интерлейкина -lß, трансформирующего фактора роста-ß и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 у больных диабетической нефропатией / Ю.И. Пашкова, A.B. Бондырева, И.В. Окрачкова, Л.И.Князева // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2012. - № 1 - стр. 40-41

37. Петрухин, В.А. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия / В.А. Петрухин, М.В Федорова, В.И. Краснопольский. - М.: Медицина, 2001. - 288 с.

38. Потин, В.В. Инсулинотерапия больных сахарным диабетом 1 типа во время беременности / В.В. Потин, Н.В. Боровик, A.B. Тиселько // Сахарный диабет. - 2009. - №1. - С.39-41.

39. Попова, В.В. Цитокины и сахарный диабет 1-го типа у человека / В.В. Попова, К.П. Зак // Укр. мед. часопис. - 2006. - №1(51). - С. 78-88.

40. Пчелин, И.Ю. Роль системного и локального воспаления в развитии диабетической нефропатии / И.Ю. Пчелин, А.Н. Шишкин, O.A. Лаптева / Нефрология. - 2011. - Т. 15,№4. - с.21 -26.

41. Смирнов, A.B. Гомоцистеин вызывает повреждения не только клубочкового, но и канальцевого отдела нефрона (экспериментальное исследование) / A.B. Смирнов, В.А. Добронравов, А.И. Неворотин и др. // Нефрология. - 2005. - Т. 9. - № 3. - С. 81-87.

42. Солонец, Н. И. Течение беременности, родов, состояние плода и новорожденного у больных сахарным диабетом / Н.И. Солонец // Материнство и детство - 1992. - № 4-5. - С. 20-23.

43. Титов, В.Н. Микроальбуминурия - неспецифичный тест нарушенного метаболизма; альбумин, патофизиология клубочковой и канальцевой

микроальбуминурии/ В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 11. - С. 3-13.

44. Хасанова, Ю.А. Патогенетические маркеры в развитии диабетической нефропатии при СД 2 типа / Ю.В. Хасанова, А.Е. Гамзина, A.A. Нелаева и др. // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - Т. 13. № 1. - С. 182-184.

45. Хонина, H.A. Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности / H.A. Хонина, Н.М. Пасман, A.A. Останин и др. // Акушерство и гинекология. — 2006. — №2. — С. 11-15.

46. Чеботарева, Н.В. Определение экскреции с мочой моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1) и трансформирующего фактора роста-р1 (TGF-ß 1) у больных ХГН как метод оценки процессов фиброгенеза в почке. / Н.В. Чеботарева, И.Н. Бобкова, JI.B. Козловская // Клиническая нефрология. — 2010 — №3. — С. 51-55.

47. Чередеев, А.Н. Патогенетический принцип оценки иммунной системы человека: современное состояние проблемы / А.Н. Чередеев, JT.B. Ковальчук // Сб. трудов I Национальной конференции РААКИ. — Москва, 1997.-С. 74-80

48. Чистякова, Г.Н. Оценка продукции цитокинов при беременности, осложненной угрозой прерывания в первом триместре / Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева, И.И. Ремизова и др. // Фундаментальные исследования. -2005. -№ 5 -С. 96-98.

49. Чистякова, Г.Н. Изменения цитокинового профиля в динамике физиологически протекающей беременности / Г.Н.Чистякова, И.А.Газиева, И.И.Ремизова // Мать и дитя: материалы VI Российского форума. — Москва, 2004. - С. 262.

50. Шамхалова, М.Ш. Факторы тубулоинтерстициального поражения почек при сахарном диабете / М.Ш. Шамхалова, К.О. Курумова, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2009. - №4. - С. 61-65.

51. Шамхалова, М.Ш. Факторы развития тубулоинтерстициального повреждения почек у больных сахарным диабетом / М.Ш. Шамхалова, К.О. Курумова, И.И. Клефортова и др. // Сахарный диабет - 2010. — №3. — С.134-143.

52. Шестакова, М.В. Современное понятие «хроническая болезнь почек»: методы диагностики, клиническое значение/ М.В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2008. - №2. - С.4-7.

53. Шестакова, М.В. Диабетическая нефропатия: патогенез, диагностика, лечение / М.В. Шестакова // Медицинская кафедра. - 2004. - № 1. - С. 2026

54. Шестакова, М.В. Факторы риска прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализа / М.В.Шестакова, Л.В.Кошель, И.И.Дедов и др. // Терапевтический архив. - 2006. - № 5. - С. 60-64.

55. Шестакова, М.В. Диабетическая нефропатия: возможности ранней диагностики, профилактики и лечения / М.В.Шестакова // Качество жизни. Медицина. - 2006. - № 4. - С. 44-48.

56. Шехтман, М.М. Почки и беременность /. М.М. Шехтман, В.В. Павлов, О.И. Линева. Самара: ГП «Перспектива», 2000. - 256 с.

57. Шишкин, А.Н. Факторы роста и гломерулосклероз при диабетической нефропатии/ А.Н. Шишкин // Нефрология. - 2005. - Т. 9. - № 4. - С. 104110.

58. Шулович, В. Определение специфических белков в биологических жидкостях беременных, страдающих сахарным диабетом / В.Шулович, Б.Росич, Б.Лазаревич // Акушерство и гинекология - 1991. - № 2. - С. 3234.

59. Amann, В. АСЕ inhibitors improve diabetic nephropathy through suppression of rénal MCP-1 / B. Amann, R. Tinzmann, B. Angelkort // Diabet. Care. - 2003. -Vol. 126, N/ 8. - P. 2421-2425.

60. Atkinson, M.A. Fatal attraction: chemokines and type 1 diabetes / M.A.Atkinson, S.B. Wilson // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110, N11. - P. 1611-1613.

61. Beyan, H. Abnormal monocyte-related biomarkers in type 1 diabetes; a study of identical twins / H.Beyan, H.A.Drexhage, H.J.De Witt et al. // Diabetologia. -2007.-Vol. 50.-P. 191.

62. Belaya, N.V. Transforming growth factor, matrix metalloproteinases and renal function on hypertension / N.V.Belaya - The manuscript. Dissertation for obtaining degree of the candidate of medical sciences in speciality 14.01.02. -internal medicine. - Kharkov State Medical University, Kharkov, 2006.

63. Boner, G. Vascular endothelial growth factor-p as a determinant of diabetic nephropathy / G. Boner, M.E. Cooper // In: Cortes P., Mogensen C.E. The diabetic kidney. Totowa, New Jersey: Humana Press. - 2006. - P. 187-200.

64. Campbell, J.J. Chemokines and the arrest of lymphocytes rolling under flow conditions / J.J.Campbell, J.Hedrick, A.Zlotnik // Science. - 1998. - Vol. 279, N5349.-P. 381-384.

65. Camussi, G. Insight on the pathogenesis of diabetic nephropathy from the study of podocyte and mesangial cell biology / G.Camussi, G.Gruden, P.C.Perin // Curr. Diabetes Rev. - 2005. - Vol.1 - P. 27-40.

66. Chazov, E.I. The peptide analogue of MCP-1 sequence is an inhibitor of inflammation / E.I.Chazov, J.D.Bespalova, T.I. Arefieva // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2007. - Vol. 85, N3-4. - P. 332-340.

67. Chaouat, G. Immuno-endocrine interaction in early pregnancy / G. Chaouat, E. Menu, G. Delage // Hum. Reprod. - 1995. - Vol. 10. - Suppl. 2. - P. 55-59.

68. Chaouat, G. A brief review of recent data on some cytokine expressions at the maternofoetal interface which might challenge the classical Thl/Th2 dichotomy / G. Chaouat, S. Zourbas, S. Ostojic // J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol. 53. -P. 241-256.

69. Chen S. Transforming growth factor-p signal transduction in the pathogenesis of diabetic nephropathy/ S. Chen, F.N. Ziyadeh // The Diabetic Kidney - Totowa. -2006.-P. 527-548.

70. Chiarelli, F. Circulating monocyte chemoattractant protein-1 and early development of nephropathy in type 1 diabetes / F.Chiarelli, F. Cipollone, A. Mohn//Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25, N10.-P. 1829-1834.

71. Chow, F.Y. Macrophages in mouse type 2 diabetic nephropathy: correlation with diabetic state and progressive renal injury / F.Y.Chow, E.Ozols, D.J. Nikolic-Paterson//Kidney Int. -2004. -Vol.65, N 1.- P. 116-128.

72. Chow, F.Y. Monocyte hemoattractant protein-1 promotes the development of diabetic renal injury in streptozotocintreated mice / F.Y.Chow, E.Ozols, D.J.Nikolic-Paterson // Kidney Int. - 2006. - Vol.69, N 1. - P. 73-80.

73. Dewald, B. Human chemokines: an update / B.Dewald, B.Moser // Annu. Rev. Immunol. - 1997.-Vol. 15.-P. 675-705.

74. Derdour-Gury, H. Diabetes and pregnancy / H.Derdour-Gury, S.Boivin, J.Perpetue [et al.] // Ann Endocrinol. - 2002. - № 63(5). - P.480-487.

75. Ingram, A. Effects of diabetes and hypertension on glomerular transforming growth factor-beta receptor expression/ A. Ingram, M.J. Kang, H Ly, [et al.] // Kidney Int. - 2000. - Vol.58, N 4. - P.1677-1685.

76. High glucose-induced hypertrophy of mesangial cells requires p27(Kipl), an inhibitor of cyclin-dependent kinases / Wolf G., Schroeder R., Zahner G. [et al.] //Am J. Pathol.-2001 - Vol. 158-P. 1091-1100.

77. Ikehara, K. Role of protein kinase C-angiotensin II pathway for extracellular matrix production in cultured human mesangial cells exposed to high glucose levels/K. Ikehara, H. Tada, K. Kuboki // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2003. -Vol. 59, N1.-P. 25-30.

78. Jerums, G. New and old markers of progression of diabetic nephropathy / G. Jerums, E. Premaratne, S. Panagiotopoulus // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2008. -Vol. 82-P.30-37.

79. Kagami, S. Angiotensin II stimulates extracellular matrix protein synthesis through induction of transforming growth factor-P expression in rat glomerular mesangial cells / S.Kagami, W.A.Border // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol.93, N 6.-P. 2431-2437.

80. Kashiwagi, A. Oxidized lipoproteins found in patients with NIDDM stimulate radical-induced monocyte chemoattractant protein-1 mRNA expression in cultured human endothelial cells / A.Kashiwagi, N.Takahara, Y.Nishio // Diabetologia. - 1997. - Vol. 40, N6. - P. 662-670.

81. Katavetin, P. High glucose blunts vascular endothelial growth factor response to hypoxia via the oxidative stress-regulated hypoxia-inducible factor/ hypoxia-responsible element pathway / P. Katavetin, T.Miyata // J. Am. Soc. Nephrol. -2006. - Vol.17, N 5. - P.1405-1413.

82. Kelly, D.J. Decreased matrix degradation in diabetic nephropathy: effects of ACE inhibition on the expression and activities of matrix metalloproteinases / D J.Kelly, S.V.McLennan // Diabetologia. - 2002. - Vol.45, N 2. - P. 268-275.

83. Kelly, K.J. Rapid progression of diabetic nephropathy is linked to inflammation and episodes of acute renal failure / K.J. Kelly, J.H. Domingues // Am J. Nephrol. - 2010. - N32. - P.469-475.

84. Kobayashi, T, Connective tissue growth factor mediates the profibrotic effects of transforming growth factor-beta produced by tubular epithelial cells in response to high glucose/ T. Kobayashi, T. Inoue , H. Okada // Clin. Exp. Nephrol. - 2005. - Vol.9, N 2. - P. 114-121.

85. Ma, F.Y. Monocyte chemoattractant protein-1-induced tissue inflammation is critical for the development of renal injury but not type 2 diabetes in obese db/db mice / F.Y.Ma, F.Y.Chow, D.J.Nikolic-Paterson // Diabetologia. - 2007. -Vol. 50,N2.-P. 471-480.

86. Martin, J. Monocyte adhesion to mesangial matrix modulates cytokine and metalloproteinase production / J.Martin, R.S. Chana // Kidney Int. - 2003. -Vol. 63, N. 3. - P.889-898.

87. Mason, R. M. Extracellular matrix metabolism in diabetic nephropathy / R. M.Mason, N.A.Wahab // Am. Soc. Nephrol. - 2003. - Vol. 14 - P. 1358-1373.

88. Matsubara, T. Inhibition of MCP-1/CCR2 pathway ameliorates the development of diabetic nephropathy / T. Matsubara, A.Mima, H.Kanamori // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - Vol. 360, N4. - P.772-777.

89. Matsumura, M. Possible relationship of monocyte chemoattractant protein-1 with diabetic nephropathy / M.Matsumura, N.Banda, T.Nakamura // Kidney Int. -2000.-Vol. 58, N 2. - P. 684-690.

90. Matsumura, T. TGF-B down-regulates IL-1, induced TLR2 expression in murine hepatocytes / T. Matsumura, H. Hayashi, T. Takii et al. // Journal of Leukocyte Biology. 2004. - Vol. 75. -P. 1056-1061.

91. Meeusen, E.N. Comparative T-cell responses during pregnancy in large animals and humans / E.N. Meeusen, R.J. Bischof, C.S: Lee // Am. J. Reprod. Immunol. -2001.-P.27-30.

92. Mauer ,M. Remodeling of renal interstitial and tubular lesions in pancreas transplant recipients / Mauer M., Fioretto P., Sutherland D.E. // Kidney Int. -2006. - Vol. 69, N5. - P. 907-912.

93. Mellor, A.L. Immunology at the maternal-fetal interface: lessons for T cell tolerance and suppression / A.L. Mellor, D.H. Munn // Annu. Rev. Immunol. -2000.-Vol.18.-P.367-391.

94. Mehrad, B. Chemokines as mediators of angiogenesis / B.Mehrad, M.P.Keane, R.M.Strieter // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 97, N5. - P. 755-762.

95. Mezzano, S. Renin - angiotensin system activation and interstitial inflammation in human diabetic nephropathy / S.Mezzano, A.Droguett // Kidney Int. - 2003. -Vol. 86.-P.S64-S70.

96. Morii, T. Association of monocyte chemoattractant protein-1 with renal tubular damage in diabetic nephropathy / T.Morii, H. Fujita, T.Narita // J. Diabetes Complications. - 2003. - Vol.17, N1. - P. 11-15.

97. Nosadini R. Relationship between Blood Glucose Control, Pathogenesis and Progression of Diabetic Nephropathy / R. Nosadini, G. Tonolo // J. Am Soc Nephrol. - 2004. - Vol.15, N1 - P.S 1-S5

98. Proteinuria and interstitial fibrogenesis in diabetic nephropathy: In The diabetic kidney / C. E. Mogensen, P. Cortes, R. Hirschberg [et al.] // Totowa, New Jersey: Humana Press, 2006. - P. 39-56.

99. Qi, W. Integrated actions of transforming growth factor-beta 1 and connective tissue growth factor in renal fibrosis/ W. Qi, S. Twigg, X. Chen [et al.] // Am J Physiol Renal Physiol. - 2005. - Vol. 288, N 4. - P.800-809.

100.Riser, B.L. Connective tissue growth factor in the pathogenesis of diabetic nephropathy: a target for therapeutic intervention / B.L. Riser, A. Fornoni , S. Karoor In: Cortes P., Mogensen C.E. // The diabetic kidney. Totowa, New Jersey: Humana Press. - 2006. - P. 175-186.

lOl.Saito, T. The role of macrophage in diabetic glomerulosclerosis / T. Saito, T.Furuta // Am. J. Kidney Dis. - 1993. - Vol. 21, N. 5. - P.480^185.

102.Sassy-Prigent, C. Early glomerular macrophage recruitment in streptozotocin-induced diabetic rats / C.Sassy-Prigent, D.Heudes // Diabete. - 2000. -Vol. 49, N3.-P. 466-475.

103.Schnaper, H.W. High ambient glucose enhances sensitivity to TGF-bl via extracellular signal-regulated kinase and protein kinase Cd activities in human mesangial cells / H.W. Schnaper, T. Hayashida // J. Am Soc. Nephrol. - 2004 -Vol.15-P. 2032-2041.

104.Segerer, S. Chemokines and chemokine receptors in renal pathology / S.Segerer, C.E.Alpers // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2003. - Vol.12, N. 3. - P.267-269.

105.Seng, F. Up regulation of type I collagen by TGF-beta in mesangial cells is blocked by PPARgamma activation / F.Seng, A.Fornoni // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2002. - Vol. 282, N 4. - P. F639 - F648.

106.Sharma, K. Hyperglycemia and diabetic kidney disease: the case for transforming growth factor-p as a key mediator / K.Sharma, F.N.Ziyadeh // Diabetes. -1995. - Vol.45. -P.522-530.

107. Song J.H. Effect of low-dose dual blockade of renin-angiotensin system on urinary TGF-beta in type 2 diabetic patients with advanced kidney disease/ J.H. Song, S.H. Cha, H.J. Lee // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - Vol. 21,N 3. -P. 683-689.

108.Stasikowska, O. Chemokines and chemokine receptors in glomerulonephritis and renal allograft rejection / O.Stasikowska, M.Wagrowska-Danilewicz // Med. Sci. Monit. - 2007. -Vol. 13, N2 - P. RA 31-36.

109. Stevens, R.L. IL-16 regulation of human mast cells/basophils and their susceptibility to HIV-1 / R.L.Stevens, R. Wadley J.C. Qi // J. Immunol. - 2002. -Vol.168, N8 -P. 4127-4134.

110.Tarn, F. W. Urinary monocyte chemoattractant protein-I (MCP-1) is a marker of active renal vasculitis / F.W. Tarn, J.S. Sanders, A. George. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2004. Vol.19, N 11 - P. 2761 -2768.

111.Teppo, A.M. Urinary transforming growth factor-betal and alphal-microglobulin in children and adolescents with type 1 diabetes / A.M. Teppo, E. Korpinen, L. Hukkanen [et al.] // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23. - P.664-668.

112. Van Det, N.F. Regulation of glomerular epithelial cell production of fibronectin and transforming growth factor-p by high glucose, not by angiotensin II / N.F.Van Det, N.A. Verhagen // Diabetes. - 1997. - Vol. 46, N 5. - P. 834-840.

113. Velez, D.R. Interleukin-6 (IL-6) and receptor (IL6-R) gene haplotypes associate with amniotic fluid protein concentrations in preterm birth / D.R.Velez, S.J. Fortunato, S.M.Williams // Hum. Mol. Genet. - 2008. - Vol.17, N11.- P.1619-30.

114.Vince, G.S. Leukocyte populations and cytokine regulation in human uteroplacental tissues / G.S. Vince, P.M. Johnson // Biochem. Soc. Trans. -2000.-N28.-P. 191-195.

115.Wahab, N.A. Thrombospondin-1 is the key activator of TGF-bl in human mesangial cells exposed to high glucose. / N.A. Wahab, N.Yevdokimova, R.M.Mason // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001- Vol. 12 - P.703-712.

116.Wang, Z.-J. The expression of pigment epitelium-derived factors, matrix metalloproteinase-2 and transforming growth factor-|31 and the effects of rosiglitazone in diabetic rat kidney / Z.-J.Wang, L.-X.Tan // Diabetologia. — 2010.-53: Suppl l.-P. 481.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 2.1. Распределение исследуемых пациентов.

Таблица 2.2. Характеристика методов исследования.

Таблица 3.1.1. Результаты исследований у женщин в контрольных группах: женщины с СД 1 типа без беременности и практически здоровые женщины.

Рисунок 3.1.1. Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-ф, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-Р1 (ТФР-Р1) у здоровых женщин и женщин с СД 1 типа без беременности.

Таблица 3.1.2. Результаты исследований у женщин с физиологической беременностью на разных сроках беременности.

Таблица 3.1.3. Результаты исследования у женщин с физиологической беременностью, женщин с СД 1 типа и здоровых женщин без беременности.

Таблица 3.2.1. Кпинико-лабораторные показатели исследуемых групп.

Таблица 3.2.2. Результаты исследований динамики мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-ф, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-р1 у беременных женщин с СД 1 типа.

Таблица 3.2.3. Показатели ранговой корреляции Спирмена между содержанием провоспалительных цитокинов (ИЛ-ф, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-р1 в суточной моче у беременных с СД 1 типа и функциональными параметрами почек, без разделения на триместры.

Рисунок 3.2.1. Показатели ранговой корреляции Спирмена (г) у беременных с СД 1 типа между содержанием ИЛ-ф и МСР-1, ТФР-р1 в суточной моче у беременных с СД 1 типа и функциональными параметрами почек, без разделения на триместры.

Рисунок 3.2.2. Показатели ранговой корреляции Спирмена (г) у беременных с СД 1 типа между содержанием ТФР-р1 и цитокинами (ИЛ-ф, МСР-1) в

суточной моче у беременных с СД 1 типа и функциональными параметрами почек, без разделения на триместры.

Рисунок 3.2.3. Показатели ранговой корреляции Спирмена (г) у беременных с СД 1 типа между содержанием МСР-1 и ИЛ-1Р, ТФР-Р1 в суточной моче у беременных с СД 1 типа и функциональными параметрами почек, без разделения на триместры.

Таблица 3.2.4. Корреляции Спирмена (г) между мочевой экскрецией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, МСР-1), трансформирующего фактора роста-р1 и функциональными параметрами почек, гликированным гемоглобином у женщин с СД 1 типа в разных триместрах беременности.

Рисунок 3.2.4. Взаимосвязь (г) между мочевой экскрецией цитокинов и фактора роста с функциональными параметрами почек, гликированным гемоглобином у беременных женщин с СД 1 типа в разных триместрах беременности.

Таблица 3.2.5. Лабораторные показатели группы беременных с СД 1 типа и женщин с физиологической беременностью в разных триместрах.

Рисунок 3.2.5. Мочевая экскреция ТФР-р1 (пг/мл) у беременных с СД 1 типа, здоровых беременных в разных триместрах, у здоровых женщин и женщин с СД 1 типа без беременности.

Рисунок 3.2.6 Мочевая экскреция ИЛ-1р (пг/мл) у беременных с СД 1 типа, здоровых беременных в разных триместрах, у здоровых женщин и женщин с СД 1 типа без беременности.

Рисунок 3.2.7. Мочевая экскреция МСР-1 (пг/мл) у беременных с СД 1 типа, здоровых беременных в разных триместрах, у здоровых женщин и женщин с СД 1 типа без беременности.

Таблица 3.2.6. Результаты исследования показателей в группе беременных с СД 1 типа и контрольных группах, состоящих из здоровых женщин и женщин с СД 1 типа без беременности.

Таблица 3.3.1. Результаты исследования функции почек и мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, МСР-1) и трансформирующего

фактора роста -01 у беременных женщин с СД 1 типа с различной длительностью сахарного диабета.

Таблица 3.4.1. Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-10, МСР-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-01) у беременных с СД 1 типа с различными сроками родоразрешения.

Таблица 3.4.2. Динамика экскреции альбумина с мочой в течение беременности у женщин с СД 1 типа с разными сроками родоразрешения.

Рисунок 3.4.1. Мочевая экскреция трансформирующего фактора роста (ТФР-01) у беременных с СД 1 типа с различными сроками родоразрешения в разных триместрах беременности.

Рисунок 3.4.2. Мочевая экскреция провоспалительного цитокина (ИЛ-10) у беременных с СД 1 типа с различными сроками родоразрешения в разных триместрах беременности.

Рисунок 3.4.3. Мочевая экскреция у беременных с СД 1 типа моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1) с различными сроками родоразрешения в разных триместрах беременности.

Таблица 3.4.3. Результаты исследования (клиническое наблюдение №1).

Таблица 3.4.4. Результаты исследования (клиническое наблюдение №2).

Таблица 4.1.1. Результаты исследований в группе беременных с СД 1 типа в

1 триместре с разным уровнем экскреции альбумина с суточной мочой.

Рисунок 4.1.1. Мочевая экскреция интерлейкина-10, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, трансформирующего фактора роста-01 у беременных с СД 1 типа в 1 триместре с разным уровнем экскреции альбумина с мочой.

Таблица 4.2.1. Результаты исследований в группе беременных с СД 1 типа в

2 триместре с разным уровнем экскреции альбумина с суточной мочой.

Рисунок 4.2.1. Мочевая экскреция интерлейкина-10, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, трансформирующего фактора роста-01 у беременных с СД 1 типа в 2 триместре с разным уровнем экскреции альбумина с суточной мочой.

Таблица 4.3.1. Результаты исследований в группе беременных с сахарным диабетом 1 типа в 3 триместре с разным уровнем экскреции альбумина с суточной мочой.

Рисунок 4.3.1. Мочевая экскреция интерлейкина-ф, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, трансформирующего фактора роста-р1 у беременных с СД 1 типа в 3 триместре с разным уровнем экскреции альбумина с суточной мочой.

Таблица 4.4.1. Сравнение результатов исследования у беременных с сахарным диабетом 1 типа в разных триместрах беременности в зависимости от уровня суточной экскреции альбумина с мочой.

Рисунок 4.4.1. Мочевая экскреция ТФР-Р1 (пг/мл) у женщин с сахарным диабетом 1 типа в различных триместрах беременности с разным уровнем экскреции альбумина с суточной мочой.

Рисунок 4.4.2. Мочевая экскреция ИЛ-ф (пг/мл) у беременных с СД 1 типа на различных сроках беременности с разным уровнем экскреции альбумина с суточной мочой.

Рисунок 4.4.3. Результаты исследования мочевой экскреции МСР-1 (пг/мл) у беременных с СД 1 типа на различных сроках беременности с разным уровнем экскреции альбумина с суточной мочой.

Таблица 5.1.1. Данные результатов исследования беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с<6,00% (группа 1) в разных триместрах беременности.

Таблица 5.1.2. Данные результатов исследования беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с>6,00% (группа 2) в разных триместрах беременности.

Таблица 5.1.3. Сравнение показателей в двух группах в зависимости от компенсации сахарного диабета с уровнем НвА1с<6,0% (группа 1) и с уровнем НвА1с>6,0% (группа 2) у беременных женщин в разных триместрах.

Рисунок 5.1.1. Сравнение показателей мочевой экскреции ИЛ-ф, МСР-1 и ТФР-р1 у беременных с СД 1 типа в зависимости от компенсации сахарного диабета с уровнем НвА1с<6,0% (группа 1) и с уровнем НвА1с>6,0% в разных триместрах, у здоровых женщин и женщин с СД 1 типа без беременности.

Таблица 5.2.1. Данные результатов исследования беременных с СД 1 типа на стандартной схеме интенсифицированной базально-болюсной инсулинотерапии в режиме многократных подкожных инъекций инсулина (МПИИ).

Таблица 5.2.2. Данные результатов исследования беременных с СД 1 типа, находящихся на постоянном подкожном введении инсулина с помощью носимого дозатора (ГТПИИ).

Таблица 5.2.3. Сравнение показателей между группами беременных с СД 1 типа на стандартной схеме интенсифицированной базально-болюсной инсулинотерапии в режиме многократных подкожных инъекций инсулина (МПИИ) и находящихся на постоянном подкожном введении инсулина с помощью носимого дозатора (ППИИ).

Рисунок 5.2.1. Суточная мочевая экскреция провоспалительного маркера воспаления ИЛ-10 (пг/мл) у беременных с СД 1 типа в зависимости от способа введения инсулина в разных триместрах беременности.

Рисунок 5.2.2. Суточная мочевая экскреция провоспалительного маркера воспаления МСР-1 (пг/мл) у беременных с СД 1 типа в зависимости от способа введения инсулина в разных триместрах беременности.

Рисунок 5.2.3. Суточная мочевая экскреция трансформирующего фактора роста (ТФР-01, пг/мл) у беременных с СД 1 типа в зависимости от способа введения инсулина в разных триместрах беременности.

Таблица 5.2.4. Результаты исследования экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-10, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-01 с суточной мочой у женщин с СД 1 типа в зависимости от уровня компенсации сахарного диабета при различных методах введения инсулина.

Таблица 5.2.5. Корреляционная связь Спирмена (г) экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-10, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-01 в группах с разными способами введения инсулина на разных сроках беременности.

Рисунок 5.2.4. Корреляционная связь (г) между суточной экскрецией альбумина с мочой и мочевой экскрецией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 (3, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-(31 в зависимости от способа введения инсулина