Ранние признаки диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Парфентьева, Екатерина Михайловна

• Парфентьева, Екатерина Михайловна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Парфентьева, Екатерина Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. РАННИЕ ПРИЗНАКИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Клинические особенности различных стадий хронической болезни почек при СД 1 типа

1.2 Роль факторов роста и матриксных металлопротеиназ в формировании фиброза почек

1.3 Современная диагностика диабетической нефропатии

Глава 2. ДИЗАЙН, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Общая характеристика больных

2.3. Специальные методы исследования

2.4. Статистический анализ

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ РАННИХ СТАДИЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ

3.1 Артериальная гипертензия, дислипидемия и анемия на ранних стадиях диабетической нефропатии

3.2 Мочевая экскреция коллагена IV типа, а!-микроглобулина у больных сахарным диабетом 1 типа

Глава 4. ФИБРОГЕННЫЕ И АНТИФИБРОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА В РАЗВИТИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ

4.1 Мочевая экскреция фиброгенных и антифиброгенных факторов роста у больных сахарным диабетом 1 типа

4.2. Иммуногистохимическое типирование фиброгенных и антифиброгенных факторов роста в почках больных с диабетической нефропатией

Глава 5. МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ И ИХ ИНГИБИТОРЫ В ФОРМИРОВАНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ

5.1. Мочевая экскреция металлопротеиназ и их ингибиторов на ранних этапах

развития диабетической нефропатии

5.2. Иммуногистохимическое типирование металлопротеиназ и их ингибиторов в почках больных сахарным диабетом 1 типа

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин - превращающий фермент

ДАД - диастолическое АД

ДН - диабетическая нефропатия

ИАП-1 - ингибитор активатора плазминогена-1

ИМТ - индекс массы тела

ИФА - имунноферментный анализ

КМП-7 - костный морфогенетический протеин-7

ММП-2 - матриксная металлопротеиназа-2

ММП-9 - матриксная металлопротеиназа-9

САД - систолическое АД

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ТИМП-1 - тканевой ингибитор металлопротеиназ-1

ТИМП-2 - тканевой ингибитор металлопротеиназ-2

ТФР-pi - трансформирующий фактор роста-Р

ФНО-а - фактор некроза опухолей-а

ФРГ - фактор роста гепатоцитов

ФРФ-2 - фактор роста фибробластов-2

ХБП - хроническая болезнь почек

ai-МГ - ai-микроглобулин

HbAlc - glycated hemoglobin Ale (гликированный гемоглобин Ale)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранние признаки диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) в настоящее время представляет важную проблему современной клинической медицины. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), распространенность СД в мире неуклонно возрастает в последние десятилетия. К 2013 году, по данным Государственного Регистра, количество больных СД 1 типа достигло 325 743 (Дедов И. И. и соавт., 2013).

Наиболее частыми хроническими осложнениями СД 1 типа являются микроангиопатии, в том числе диабетическая нефропатия (ДН). При СД 1 типа поражение почек формируется у 50-80% больных, а у 20-30% развивается почечная недостаточность (Шестакова М. В. и соавт., 2011). Данные больные составляют основную часть в общей структуре заместительной почечной терапии (Мухин Н. А. и соавт., 2011; Шестакова М. В. и соавт., 2012).

Неудовлетворительные результаты лечения пациентов с ДН связаны со сложностью и недостаточной изученностью патогенеза этого осложнения, поздней диагностикой, длительным бессимптомным течением (Дедов И. И. и соавт., 2012).

По современным представлениям, ведущую роль в формировании ДН играет гипергликемия и связанные с ней нарушения метаболизма: неферментативное гликирование, оксидативный стресс, дислипидемия, а также артериальная и внутриклубочковая гипертензия. Указанные факторы запускают процесс склерозирования почечной ткани на самых ранних (доклинических) стадиях поражения почек (Шестакова М. В. и соавт., 2012).

В основе развития нефросклероза лежат нарушения обмена коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса и их метаболитов в почках. Синтез и распад компонентов матрикса находится под контролем факторов роста. В настоящее время установлена роль трансформирующего фактора роста-ß (ТФР-ß), фактора роста соединительной ткани (ФРСТ), фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) в развитии фиброза почек при СД (Meng N. et al., 2013; Schlingemann R.

О. et al., 2013; Chen X. M. et al., 2009; Shaker O.G. et al., 2013). Роль других фиброгенных факторов роста, в частности фактора некроза опухолей-а (ФНО-а), фактора роста фибробластов (ФРФ) мало изучена. Экспериментальные данные позволяют предполагать значение этих факторов в развитии фиброза почек при СД (Yang Q. et al., 2007; Yeh С. H. et al., 2009;). Синтез данных факторов роста на ранних стадиях нефропатии у пациентов с СД не изучен. Не определено диагностическое значение мочевой экскреции этих факторов при диабетической нефропатии.

Чрезвычайно важным для развития нефросклероза является баланс между синтезом фиброгенных и антифиброгенных факторов. Среди последних важную роль играют фактор роста гепатоцитов (ФРГ) и костный морфогенетический протеин-7 (КМП-7). Доказана роль этих факторов в сдерживании прогрессирования ДН в исследованиях на животных с экспериментальным диабетом и в исследованиях in vitro, но у больных СД 1 типа продукция в почках данных факторов не изучена (Mitu G. et al., 2008; Qu Y. et al., 2012). He определена взаимосвязь между синтезом антифиброгенных факторов и экскреции их с мочой.

Важную роль в нарушениях катаболизма матрикса в почках у больных СД 1 типа играют матриксные металлопротеиназы (ММП) и их ингибиторы. В экспериментальных данных установлено изменение экспрессии ММП-2, ММП-9, ТИМП-1 и ТИМП-2 у животных с индуцированным СД (Tharailkill К.М. et al., 2007; van der Zijl N.J., et al., 2010). Однако не имеется данных об экскреции ММП и их ингибиторов у больных СД 1 типа в зависимости от клинической характеристики заболевания, от морфологических параметров. Также не изучена роль нарушения баланса металлопротеиназ и их ингибиторов в развитии ДН. Дисбаланс между металлопротеиназами и их ингибиторами может играть важную роль в развитии нефросклероза.

Установлено, что морфологические изменения в почках больных СД 1 типа предшествуют появлению микроальбуминурии, являющейся «золотым» стандартом в диагностике ДН. Остается актуальным поиск более чувствительных

методов определения поражения почек при СД. Можно предполагать, что изменение синтеза и мочевой экскреции факторов роста, матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов являются ранними признаками ДН.

Цель исследования. Выявить ранние признаки диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа.

Задачи исследования

1. Выявить ранние клинические и биохимические признаки диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа.

2. Определить интенсивность продукции в почках и мочевую экскрецию фиброгенных (трансформирующего фактора роста-(31, фактора некроза опухолей-а, фактора роста фибробластов-2) и антифиброгенных (фактора роста гепатоцитов, костного морфогенетического протеина-7) факторов роста у больных сахарным диабетом 1 типа.

3. Изучить продукцию в почках и мочевую экскрецию матриксных металлопротеиназ (матриксной металлопротеиназы-2, матриксной металлопротеиназы-9) и их ингибиторов (тканевого ингибитора металлопротеиназ-1, тканевого ингибитора металлопротеиназ-2, ингибитора активатора плазминогена-1) у больных сахарным диабетом 1 типа.

4. Установить связь гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертензии с мочевой экскрецией коллагена IV типа, а!-микроглобулина, фиброгенных и антифиброгенных факторов роста, металлопротеиназ и их ингибиторов при сахарном диабете 1 типа.

Научная новизна. На основании данных суточного мониторирования АД у больных СД 1 типа с нормальной альбуминурией выявлено преобладание суточного профиля «нон-диппер» с повышением показателей диастолического АД в ночное время. Определены ассоциации мочевой экскреции коллагена IV типа, а]-микроглобулина, трансформирующего фактора роста-(31, матриксной металлопротеиназы-2 с показателями клинического АД и параметрами суточного мониторирования АД.

Установлено повышение мочевой экскреции фиброгенных факторов роста

(трансформирующего фактора роста-Р1, фактора некроза опухолей-а, фактора роста фибробластов-2) при отсутствии значимых изменений экскреции антифиброгенных факторов роста (фактора роста гепатоцитов, костного морфогенетического протеина-7) у больных СД 1 типа с нефропатией.

Обнаружено увеличение содержания в моче матриксной металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора металлопротеиназ-2 у больных с повышенной альбуминурией (10-29 мг/сут.), увеличение матриксной металлопротеиназы-9 и ингибитора активатора плазминогена-1 у пациентов с альбуминурией в диапазоне 30-299 мг/сут. Установлено повышение соотношения тканевой ингибитор металлопротеиназ-1/матриксная металлопротеиназа-9 по мере увеличения выраженности нефропатии. Показана тесная взаимосвязь изменений мочевой экскреции фиброгенных факторов роста с изменениями экскреции матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов при диабетической нефропатии.

Впервые выявлено усиление экспрессии фиброгенных факторов роста (фактора некроза опухолей-а, фактора роста фибробластов-2), тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 и -2 и снижение экспрессии антифиброгенных факторов роста (фактора роста гепатоцитов, костного морфогенетического протеина-7) и матриксной металлопротеиназы-9 в почках при диабетической нефропатии. Установлено, что инициирующий эффект гипергликемии на развитие фиброза почек при сахарном диабете связан с активацией синтеза фиброгенных факторов роста и ингибиторов матриксных металлопротеиназ.

Выявлены ассоциации выделения с мочой фиброгенных факторов роста, матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов с соотношением альбумин/креатинин мочи, креатинином крови, скоростью клубочковой фильтрации, экскрецией коллагена IV типа и агмикроглобулина). Впервые показано, что мочевая экскреция а]-микроглобулина, коллагена IV типа, трансформирующего фактора роста-|31, фактора некроза опухолей-а, матриксной металлопротеиназы-2, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 и -2, ингибитора активатора плазминогена-1 отражают начальные этапы формирования фиброза

почек при сахарном диабете 1 типа.

Практическая значимость. Показано преимущество суточного мониторирования артериального давления в сравнении с клиническим измерением в выявлении артериальной гипертензии и диагностике сердечнососудистой регуляции у больных сахарным диабетом 1 типа с нормальной альбуминурией.

Определены ранние маркеры фиброза почек при диабетической нефропатии: экскреция с мочой коллагена IV типа, трансформирующего фактора роста-р1, фактора некроза опухолей-а, матриксной металлопротеиназы-2, ингибитора активатора плазминогена-1, соотношение тканевой ингибитор металлопротеиназ-1 /матриксная металлопротеиназа-9.

Выявлены взаимосвязи экскреции коллагена IV типа, фиброгенных факторов роста, ингибиторов металлопротеиназ с показателями углеводного обмена и артериального давления, что подтверждает необходимость компенсации данных показателей для предотвращения инициации и прогрессирования диабетической нефропатии.

Положения, выносимые на защиту

1. Ранними признаками диабетической нефропатии являются нарушение суточного профиля артериального давления, повышение мочевой экскреции коллагена IV типа, фиброгенных факторов роста и ингибиторов матриксных металлопротеиназ.

2. Процесс фиброзирования клубочков и интерстиция почек у больных сахарным диабетом 1 типа характеризуется нарушениями баланса в продукции и мочевой экскреции фиброгенных и антифиброгенных факторов роста, матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов.

3. Интенсивность продукции в почках и экскреции с мочой коллагена IV типа, фиброгенных факторов роста и ингибиторов матриксных металлопротеиназ у больных сахарным диабетом 1 типа взаимосвязана с качеством контроля гликемии и показателями артериального давления.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на 47-м, 48-м конгрессах Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD, Лиссабон, 2011; Берлин 2012), Всемирном диабетологическом конгрессе (IDF, Дубай, 2011), на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012), ежегодных Российских научно-практических конференциях студентов и молодых ученых «Авиценна-2011» и «Авиценна-2012» (Новосибирск, 2011,2012).

Протокол исследования одобрен комитетом по этике НГМУ (протокол №27 от 21.10.20 Юг).

Работа проведена на кафедре эндокринологии ГБОУ ВПО НГМУ Министерства здравоохранения РФ (зав. кафедрой - д.м.н., профессор И. А. Бондарь) на базе Государственной Новосибирской областной клинической больницы (ГБУЗ НСО ГНОКБ, гл. врач Е. А. Комаровский). Автор выражает искреннюю благодарность за поддержку и квалифицированную помощь научным руководителям Ирине Аркадьевне Бондарь и Вадиму Валерьевичу Климонтову, сотрудникам кафедры эндокринологии НГМУ и врачам эндокринологического отделения ГНОКБ.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику Государственной Новосибирской областной клинической больницы, используются в учебном процессе кафедры эндокринологии Новосибирского государственного медицинского университета.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендуемых для публикаций основных результатов исследований.

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 139 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, трех глав собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 42 рисунками. Список литературы включает 120 источников (25 отечественных и

95 зарубежных авторов).

Личный вклад автора. Обзор литературы, сбор материала, анализ и интерпретация клинико-лабораторных данных, статистическая обработка результатов выполнены лично автором. Работа выполнена в рамках научного проекта, поддержанного грантом Президента Российской Федерации по государственной поддержке молодых российских ученых (МД-5725.2010.7).

Глава 1. РАННИЕ ПРИЗНАКИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) Глава 1. РАННИЕ ПРИЗНАКИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Клинические особенности различных стадий хронической болезни

почек при СД 1 типа Снижение функции почек, по современным представлениям, является самостоятельной и важной причиной ускоренного развития патологических изменений сердечно-сосудистой системы. Это связано с рядом метаболических и гемодинамических нарушений, которые развиваются у больных со сниженной СКФ, когда возникают и выходят на первый план нетрадиционные "почечные" факторы сердечно-сосудистого риска: альбуминурия/протеинурия, системное воспаление, оксидативный стресс, анемия, гипергомоцистеинемия и др. (Смирнов А. В. и соавт., 2005).

По предложению Национального почечного фонда США в 2002 году заболевания почек были объеденены в термин «хроническая болезнь почек» (ХБП) (KDOQI-2002). Изначально было выделено пять стадий ХБП в зависимости от величины СКФ. В 2009 году предложено выделить две дополнительные стадии. Данное разделение оказалось необходимым, поскольку по подтверждению исследований, почечный и сердечно-сосудистый прогнозы в группах лиц с ХБП 3-й ст. с СКФ от 59 до 45 мл/мин/1,73 м2 и от 44 до 30 мл/ мин/1,73 м2 неодинаковы. Выявлено, что у больных с СКФ от 59 до 45 мл/ мин/ 1,73 м2 высокий риск сердечно-сосудистых осложнений при умеренных темпах прогрессирования ХБП, в то время как у пациентов с СКФ в диапазоне от 44 до 30 мл/мин/1,73 м2 риск развития терминальной почечной недостаточности выше риска летальных сердечно-сосудистых осложнений (Go A.S. et al., 2004; Levey A.S. et al., 2005; Glynn L.G.et al., 2007; Levey A.S. et al., 2010).

Скорость клубочковой фильтрации в пределах 60-90 мл/мин/1,73м расценивают как начальное или незначительное ее снижение. Для установления ХБП в этом случае необходимо наличие также и признаков почечного

повреждения. При СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м, наличие ХБП устанавливается даже в отсутствие каких-либо маркеров почечного повреждения (Смирнов A.B. и соавт., 2012).

Следует иметь в виду, что для ранних стадий ХБП (1-2) характерно бессимптомное течение, а явные клинические проявления и изменения почек, по данным визуализирующих методов исследования, как правило, указывают на далеко зашедший процесс. В клинической практике в отсутствие любых других признаков хронического повреждения почек повышенный уровень альбуминурии может быть единственным показателем, отражающим субклиническое течение ХБП (Смирнов A.B. и соавт., 2012).

Результаты многочисленных исследований указывают на то, что кардиоваскулярные риски, которые в кардиологии принято относить к нетрадиционным (анемия, хроническое воспаление, гипергомоцистеинемия, увеличение синтеза асимметричного диметиларгинина, оксидативный стресс, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, стресс, гиперурикемия, натрийуретические факторы разного происхождения и др.), ассоциируются и, скорее всего, обусловлены прогрессирующей дисфункцией почек (Есаян A.M., 2002; Мухин H.A. и соавт., 2004; Смирнов и соавт A.B., 2005; Saito А. et al., 2010).

В развитии ДН выделяют пять стадий, из них две доклинические, диагностика которых недоступна в повседневной практике, и три клинические стадии.

На доклинической стадии или «скрытой» нефропатии при ДН (Тареева И. Е., 2000) канальцевые нарушения могут предшествовать повреждению клубочков, однако высокие резервные возможности тубулярных структур почки «маскируют» снижение функциональной полноценности почки (Vervoort G. et al., 1999; 2005).

По экспериментаьным данным Suanarunsawat Т. увеличение СКФ на 16 % регистрируется уже через 7 дней после моделирования СД, при возрастании проксимальной реабсорбции натрия на 30%, и размера почки на 40% (Satriano J., et al., 2006). Отмечено, что пациенты с ранними стадиями нефропатии имеют

более высокую реабсорбцию натрия в проксимальных извитых канальцах по сравнению со здоровыми лицами (Rajic M. et al., 2007). Возрастание реабсорбции натрия и воды в проксимальных канальцах наблюдается вследствие повышения клубочковой фильтрации (Evangelista С. et al., 2006). С другой стороны, увеличение СКФ может является следствием усиления канальцевой реабсорбции и включения тубулярно-гломерулярной обратной связи (Vallon V. et al., 1999). У больных СД 1 типа клубочковая гиперфильтрация (СКФ>130 мл/мин 1,73м2) выявляется в 25,4% (Vervoort G. et al., 2005).

Имеются данные о том, что при СД 1 типа еще до развития явной ДН, на стадии микроальбуминурии (МАУ) и даже при нормальной экскреции альбумина с мочой (ЭАМ) могут повышаться показатели АД (Бондарь И. А. и соавт., 2003, 2008, Gallego Р.Н., et al. 2005). Остается актуальной проблема недостаточной изученности и противоречивости данных о ранних изменениях АД и их взаимосвязи с состоянием почек при СД 1 типа (Gallego Р.Н., et al. 2005, Kowalewski M. et al., 2006, Szadkowska A. et al., 2006).

Распространенность МАУ y больных СД 1 типа повышается с увеличением продолжительности заболевания. Максимальная доля данных больных по данным Parving Н-Н. и соавт., наблюдалась к 15-ти годам длительности СД, составляя 2025%, и держалась в данном диапазоне у больных с длительностью заболевания до 34 лет. Микроальбуминурия является результатом повреждения всего нефрона, а основным компонентом нарастания альбуминурии рассматривают нарушение тубулярной реабсорбции (Greive К.A. et al., 2001). Определена важная роль количественных и функциональных изменений подоцитов и экспрессии нефрина в формировании основного компонента почечного фильтра - структуры щелевой диафрагмы (Adler S., 2004). Микроальбуминурия характеризует не только почечную патологию, но и связь с кардиоваскулярными событиями, как показатель генерализованной дисфункции эндотелия (Шестакова М.В. и соавт., 2011). Показатель протеинурии является наиболее значимым независимым фактором риска прогрессирования ДН и кардиоваскулярных событий (De Zeeuw D. et al., 2004).

Научным комитетом Общества почечной патологии (США) в 2010 г впервые разработана морфологическая классификация патологии почек при СД. В данной классификации изменения при ДН подразделяются на четыре класса. При I классе определяются невыраженные неспецифические изменения и утолщение базальной мембраны по данным световой микроскопии. Класс II характеризуется мезангиальной экспансией (умеренная - На или выраженная — 116), без узелкового или гломерулярного склероза более 50% клубочков. Класс III морфологических изменений включает узелкового склероза (изменения Киммелстила-Вильсона). Класс IV соответствует картине далеко зашедшего диабетического гломерулосклероза (склероз более чем 50% клубочков) (Tervaert T.W. et al., 2010).

1.2. Роль факторов роста и матриксных металлопротеиназ в формировании фиброза почек

Развитие фиброза под действием нефропатогенных факторов связано с нарушением баланса между синтезом и активностью фиброгенных и антифиброгенных факторов роста, регулирующих обмен коллагена. Данные факторы влияют на процессы фиброза, изменяя содержание протеогликанов, фибронектина и других компонентов внеклеточного матрикса, а также действуя на пролиферацию, дифференцировку и жизненный цикл почечных клеток (Бондарь И.А. и соавт., 2008; Шестакова М.В., Дедов И.И. 2009).

В последние годы достигнут существенный прогресс в изучении роли ростовых факторов, в патогенезе ДН, что позволило наметить принципиально новые подходы к диагностике и лечению этого осложнения.

Трансформирующий фактор роста 0 (ТФР- /?, TGF-p) признан ключевым медиатором в развитии диабетического нефросклероза. Почти все типы клеток почек могут продуцировать ТФР-Р и его рецепторы. При СД наблюдается повышение экспрессии ТФР-Р и его рецепторов типа I и типа II в нефроцитах. Синтез ТФР-Р возрастает уже в первые дни после индукции диабета и совпадает по времени с увеличением синтеза коллагена (Chen S. et al., 2006). Стимуляторами

продукции ТФР-(3 в клетках клубочков выступают глюкоза и ангиотензин II (Ikehara К. et al., 2003).

Показано, что блокада рецепторов ТФР-Р тормозит индуцированный высоким уровнем глюкозы синтез коллагена подоцитами (Iglesias-de la Cruz М.С. et al., 2002). Это доказывает роль ТФР-Р как ключевого медиатора эффекта глюкозы на синтез коллагена. В экспериментальных данных выявлено, что ТФР-Р способствует утолщению базальных мембран, экспансии мезангия и развитию гипертрофии клубочков при СД, активируя синтез коллагена и других компонентов матрикса (фибронектина, ламинина). Кроме того, ТФР-Р участвует в формировании фиброза интерстиция за счет стимуляции синтеза компонентов матрикса клетками эпителия канальцев и интерстициальными фибробластами (Chen S. et al., 2006).

У больных с ДН наблюдается высокий уровень активной формы ТФР-р в сыворотке крови (Hellmich В. et al., 2000). Мочевая экскреция ТФР-Р у больных с ДН повышается по мере роста альбуминурии и коррелирует с толщиной базальных мембран клубочков и канальцев (Бондарь И.А. и соавт., 2008).

Трансформирующий фактор роста-Р рассматривается как потенциальная мишень для нефропротекции при ДН. Определено, что у животных с экспериментальным диабетом введение антител к ТФР-Р уменьшает выраженность морфологических изменений в клубочках, синтез компонентов внеклеточного матрикса и предупреждает снижение функции почек (Chen S. et al., 2003). Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II способны тормозить синтез ТФР-Р в почках у пациентов с СД (Song J.H. et al 2006).

Фактор некроза опухолей а (ФНО-а, TNF-a) - цитокин с мощными провоспалительными свойствами, оказывающий влияние на апоптоз. Показано, что высокий уровень глюкозы запускает синтез ФНО- а в мезангиоцитах (Min D. et al., 2009). Данные экспериментов указывают на повышение продукции ФНО-а в почках у животных с СД (Kalantarinia К. et al., 2003; Min D. et al., 2009; Navarro J.F. et al., 2006). Рост экспрессии данного фактора коррелирует с развитием

гипертрофии почек и альбуминурией (Navarro J.F. et al., 2006). Увеличение уровня ФНО-а в интерстиции почек и в моче крыс со стрептозотоциновым СД опережает повышение экскреции альбумина с мочой (Kalantarinia К. et al., 2003).

Установлено, что содержание ФНО- а в крови у больных СД 1 -го и 2-го типа выше при наличии нефропатии (Sahakyan К. et al., 2010). При этом уровень ФНО-а прямо коррелирует с альбуминурией (Ng D.P. et al., 2008) и обратно с СКФ (Ng D.P. et al., 2008, Niewczas M.A. et al., 2009). Содержание растворимых рецепторов ФНО-а (sTNFRl и sTNFR2) в плазме крови у больных СД 2-го типа с микроальбуминурией и протеинурией выше, чем у пациентов с нормальной экскрецией альбумина (Vendrell J. et. Al., 2005). Уровень sTNFR2 при этом является предиктором снижения СКФ (Lin J. et al., 2010).

Предполагают, что блокаторы ренин-ангиотензиновой системы могут тормозить синтез ФНО-а при ДН. Снижение экспрессии ФНО-а в почках у животных с экспериментальным СД зафиксировано при применении эналаприла (Navarro J.F. et al., 2006) и валсартана (Siragy Н.М. et al., 2003).

Фактор роста фибробластов (ФРФ, FGF) регулирует пролиферацию, миграцию и дифференцировку клеток, оказывая воздействие ауто- и паракринным путем. В почках ФРФ экспрессируется в мезангиальных, эндотелиальных и эпителиальных клетках клубочков, а также в сосудах, дистальных канальцах и в интерстициальных фибробластах (Strutz F. et al., 2000; 2009). ФРФ, по-видимому, не оказывает непосредственного влияния на синтез внеклеточного матрикса. Тем не менее, способствуя пролиферации фибробластов и эпителиально-мезенхимальной трансформации канальцевых клеток, он может играть существенную роль в развитии тубулоинтерстициального фиброза (Strutz F. et al., 2009). При хронических заболеваниях почек наблюдается прямая взаимосвязь между экспрессией ФРФ и выраженностью фиброза интерстиция (Strutz F. et al., 2000).

Исследования in vitro показали, что высокий уровень глюкозы оказывает стимулирующий эффект на пролиферацию фибробластов и синтез ФРФ в этих клетках. У больных с ДН экспрессия ФРФ в тубулоинтерстиции почек возрастает

и коррелирует с выраженностью морфологических изменений (Vasko R. et al., 2009).

Костный морфогенетический протеин-7 (КМП-7, ВМР-7) является членом надсемейства ТФР-(3, однако он относится к антифиброгенным факторам роста и оказывает защитное действие на почки, препятствуя развитию ДН. Данный фактор роста экспрессируется в подоцитах, почечных канальцах и в собирательных трубках (Mitu G. et al., 2007).

Экспрессия КМП-7 по мере развития ДН снижается. Так, у крыс со стрептозотоциновым СД через 2 недели после индукции заболевания отмечалось временное повышение экспрессии этого фактора в почках, однако затем (через 16 недель) его уровень существенно снижался (Yang Q. et al., 2007). В другом исследовании также отмечено снижение экспрессии гена КМП-7 в почках через 15 недель после индукции стрептозотоцинового СД; спустя 30 недель после начала заболевания экспрессия не превышала 10% от контроля. При этом экспрессия рецепторов КМП-7 также снижалась, а синтез гремлина - антагониста КМП-7, напротив, увеличивался. Отчасти эти эффекты объяснялись изменениями продукции ТФР-Р, который подавляет экспрессию КМП-7 и увеличивает продукцию гремлина в канальцевых клетках (Wang S.N. et al., 2001). Показано, что высокий уровень глюкозы снижает экспрессию, секрецию и активность КМП-7 в культивируемых подоцитах. Введение инсулина крысам со стрептозотоциновым СД уменьшает тормозящий эффект гипергликемии на синтез КМП-7 в почках (Yeh С.Н. et al., 2009).

Дефицит КМП-7 может способствовать развитию ДН несколькими путями. Показано, что нейтрализация КМП-7 в культуре клеток проксимальных канальцев повышает экспрессию фибронектина (Wang S.N. et al., 2001). Антифиброгенные свойства КМП-7 связывают с его способностью блокировать пострецепторные механизмы передачи сигнала ТФР-(3 (цитоплазматические белки Smad3 и Smad6) (Mitu G. et al., 2008). Оказалось, что КМП-7 уменьшает апоптоз подоцитов, индуцированный гипергликемией и ТФР-(3 (Mitu G. et al., 2007) и препятствует нарушению синтетической функции подоцитов в условиях избытка глюкозы (De

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Парфентьева, Екатерина Михайловна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ:

1. Аллабердина Д. У. Особенности артериальной гипертензии при сахарном диабете 1-го типа: суточный профиль артериального давления, прогностическое значение показателей нагрузки давлением: автореф. дис....канд. мед. наук / Д.У. Аллабердина. - Уфа, 2005. - 136 стр.

2. Анемия при диабетической нефропатии: распространенность, клинические и патофизиологические аспекты / М.В. Шестакова [и др.] // Терапевтический архив. — 2008. — № 6. — С. 41—47.

3. Бобкова И.Н. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе заболеваний почек / И.Н. Бобкова, Л.В.Козловская, O.A. Ли // Терапевтический архив. -2008. - №6. - С. 86-90.

4. Бондарь И.А. Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста ß на ранних стадиях диабетической нефропатии / И. А. Бондарь, В.В. Климонтов, А.П. Надеев // Терапевтический архив.-2008.- №1.-С. 52-56.

5. Дедов И. И. Сахарный диабет острые и хронические осложнения / И. И. Дедов, М.В. Шестакова. - М.: Медицинское информационное агентство, 2012.-286 с.

6. Дедов И.И. Сахарный диабет у детей и подростков / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова. - М.: универсум паблишинг, 2002. - 342с.

7. Ледяев М.Я. Значение суточного мониторирования артериального давления у детей в ранней диагностике артериальной гипертензии. / М.Я. Ледяев, Т.А. Сафанеева, Б.И. Жуков. // Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии. - 2006. - № 3. - С. 178-182.

8. Мартынов С.А. Клинические и патофизиологические особенности анемии при диабетической нефропатии / С.А. Мартынов. // Сахарный диабет. -2008. - № 2. - С. 16-22.

9. Маслова О.В. Эпидемиология сахарного диабета и микрососудистых осложнений / О.В. Маслова, Ю.И. Сунцов // Сахарный диабет. - 2011. - № 3. -С. 6-11.

10. Милованов Ю.С. Анемия при диабетической нефропатии / Ю.С. Милованов, С.Ю. Милованова // Лечащий врач. - 2008. - №3. - С. 45-48.

11. Моисеев В. С. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп / В. С. Моисеев, Ж. Д. Кобалава // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002. - 212с.

12. Мухин H.A. Диагностика и лечение болезней почек. Руководство для врачей / Н.А Мухин, И.Е. Тареева, Е.М. Шилов // М. : ГЭОТАР-Медиа,: 2011. - 383с.

13. Мухин H.A. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний / H.A. Мухин [и др.] // Нефрология. - 2002. - Т 6, № 2. - С.8-14.

14. Почки при сахарном диабете: патоморфология, патогенез, ранняя диагностика, лечение: монография / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов, И.П. Рогова, А.П. Надеев. - Новосибирск: Изд-во НГТУ, 2008. - 272 с.

15. Превентивный подход в современной нефрологии / A.B. Смирнов [и др.] // Нефрология - 2004. - Т8, №3. - С.7-14.

16. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010.

17. Самойлова Ю.Г. Анализ показателей суточного профиля артериального давления у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа, осложненным нефропатией / Ю.Г. Самойлова, A.B. Энерт // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). - 2011. - Т. 26. - № 4-2. - С. 107-111.

18. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: достижения, нерешенные проблемы и перспективы лечения / М.В. Шестакова [и др.] // Сахарный диабет.-2011.-№ 1.- С. 81-88.

19. Соловьева Н.И. Биоорганическая химия / Н. И. Соловьева // 1998, Т. 24, № 4. - С. 245-255.

20. Суточная динамика артериального давления у больных сахарным диабетом типа 1 с нефропатией / И.А. Бондарь [и др.] // Проблемы эндокринологии. -2003.-Т. 49, №5.-С. 10.

21. Суточный профиль частоты сердечных сокращений в оценке органов -мишеней у женщин с артериальной гипертонией / Т. Н. Шипилова // Кардиология - 2013. - Т. 53, № 1. - С. 45-49.

22. Шестакова М.В. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек / М.В. Шестакова, И.И. Дедов. - М. : Медицинское информационное агентство, 2009.-411с.

23. Эпидемиология и факторы риска хронических болезней почек региональный уровень общей проблемы / А.В. Смирнов [и др.] // Терапевтический архив. -2005.-№6.-С. 20-27.

24. Activation of transforming growth factor-beta 1 in diabetic kidney disease / B. Hellmich, M. Schellner, H. Schatz, A. Pfeiffer // Metabolism. - 2000. Vol. 49, № 3.-P. 353-359.

25. Adler S. Diabetic nephropathy: linking histology, cell biology, and genetics / S. Adler // Kidney Int. - 2004. - Vol. 66. - P. 2095 - 2106.

26. Amelioration of long-term renal changes in obese type 2 diabetic mice by a neutralizing vascular endothelial growth factor antibody / A. Flyvbjerg [et al.] // Diabetes. - 2002. - Vol. 51, № 10. - P. 3090-3094.

27. Anemia and cardiovascular disease in diabetic nephropathy / S.I. McFarlane, M.O. Salifu, J. Makaryus, J.R. Sowers // Curr. Diab. Rep. - 2006. - Vol. 6, № 3. - P. 213-218.

28. Angiotensin II stimulates the synthesis of vascular endothelial growth factor through the p38 mitogen activated protein kinase pathway in cultured mouse podocytes / Y.S. Kang [et al.] // J. Mol. Endocrinol. - 2006. Vol. 36, № 2. - P. 377-388.

29. Antibodies against vascular endothelial growth factor improve early renal dysfunction in experimental diabetes / A.S. De Vriese [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - Vol. 12, № 5. - P. 993-1000.

30. Antioxidants ameliorate the expression of vascular endothelial growth factor mediated by protein kinase С in diabetic podocytes / E.Y. Lee [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - Vol. 21, № 6. - P. 1496-1503.

31. Basic fibroblast growth factor expression is increased in human renal fibrogenesis and may mediate autocrine fibroblast proliferation / F. Strutz [et al.] // Kidney Int. - 2000. - Vol. 57, № 4. - P. 1521-1538.

32. Brenner B.M. Molecular basis of proteinuria of glomerular origin / B. M. Brenner, T. Hostetter, H. D. Humes. // N. Engl. J. Med. — 1978. — № 298. — P. 826— 833.

33. Changes in the expression of bone morphogenetic protein 7 in the early stages of diabetic nephropathy / Y. Qu [et al.] // Nephrourol. Mon. - 2012. - Vol. 4, № 2. -P. 466-469.

34. Changes of bone morphogenetic protein-7 and inhibitory Smad expression in streptozotocin-induced diabetic nephropathy rat kidney / Q. Yang, B. Han, R. J. Xie, M. L. Cheng // Sheng. Li Xue Bao. - 2007. Vol. 25, № 59. P. 190-196.

35. Chen S. Diabetic nephropathy and transforming growth factor-beta: transforming our view of glomerulosclerosis and fibrosis build-up / S. Chen, B. Jim, F. N. Ziyadeh // Semin. Nephrol. - 2003. - Vol. 23, № 6. P. 532-543.

36. Chen S. Transforming growth factor-(3 signal transduction in the pathogenesis of diabetic nephropathy / S. Chen, F.N. Ziyadeh // Humana Press - 2006. - Vol.36, №5.-P. 527-548.

37. Chronic sphingosine 1-phosphate 1 receptor activation attenuates early-stage diabetic nephropathy independent of lymphocytes / A.S. Awad [et al.] // Kidney Int.-2011.-Vol. 79, № 10,- P. 1090-1098.

38. Connective tissue growth factor in the pathogenesis of diabetic nephropathy / B.L. Riser [et al.] // Humana Press - 2006. Vol. 6. - P. 175-186.

39. Connective tissue growth factor is increased in plasma of type 1 diabetic patients with nephropathy / P. Roestenberg [et al.] // Diabetes Care - 2004. Vol. 27, № 5. -P. 1164-1170.

40. Costeffectiveness of pharmacogenetic testing to predict treatment response to angiotensin-converting enzyme inhibitor / M. Costa-Scharplatz [et al.] // Pharmacogenet Genomics. — 2007. — Vol.17. — P. 359—368.

41. CTGF inhibits BMP-7 signaling in diabetic nephropathy / T.Q. Nguyen [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. Vol. 19, № 11. - P. 2098-2107.

42. Dai C. Hepatocyte growth factor antagonizes the profibrotic action of TGF-betal in mesangial cells by stabilizing Smad transcriptional corepressor TGF / C. Dai, Y. Liu//J. Am. Soc. Nephrol.-2004.-Vol. 15, №6.-P. 1402-1412.

43. De Pétris L. Bone morphogenetic protein-7 delays podocyte injury due to high glucose / L. De Pétris, K. A. Hruska, S. Chiechio // Nephrol. Dial. Transplant. -2007. - Vol. 22, № 12. - P. 3442-3450.

44. De Zeeuw D. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL / D. De Zeeuw, G. Remuzzi, H-H. Parving // Kidney Int. — 2004. — Vol. 65, № 6. — P. 2309—2320.

45. Decrease of bone morphogenetic protein-7 (BMP-7) and its type II receptor (BMP-RII) in kidney of type 1 -like diabetic rats / C. H. Yeh [et al.] // Horm. Metab. Res. - 2009. - Vol. 41, № 8. - P. 605-611.

46. Diamond J. Focal and segmental glomerulosclerosis: analogies to atherosclerosis / Diamond J. // Kidney Int. 1988. — Vol. 33. — P. 917—924.

47. Disease and gender-specific dysregulation of NGAL and MMP-9 in type 1 diabetes mellitus / K. M. Thrailkill [et al.] // Endocrine. - 2010. - Vol. 37, № 2. P. 336-343.

48. Early urinary and plasma biomarkers for experimental diabetic nephropathy / M. L. Alter [et al.] // Clin. Lab. - 2012. - Vol. 58, № 7-8. - P. 659-671.

49. Effect of addition of silymarin to renin-angiotensin system inhibitors on proteinuria in type 2 diabetic patients with overt nephropathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / M.K. Fallahzadeh [et al.] // Am J Kidney Dis. - 2012. - Vol. 60, № 6. - P. 896-903.

50. Effect of high glucose, angiotensin II and receptor antagonist Losartan on the expression of connective tissue growth factor in cultured mesangial cells / S. Huang [et al.] // Chin. Med. J. - 2003. Vol. 116, № 4. - P. 554-557.

51. Effect of low-dose dual blockade of renin-angiotensin system on urinary TGF-beta in type 2 diabetic patients with advanced kidney disease / J.H. Song [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. Vol. 21, № 3. - P. 683-689.

52. Effects of high glucose and TGF-betal on the expression of collagen IV and vascular endothelial growth factor in mouse podocytes / M.C. Iglesias-de la Cruz [et al.] // Kidney Int. - 2002. - Vol. 62, № 3. - P. 901-913.

53. Effects on protein kinase C-beta inhibition on glomerular vascular endothelial growth factor expression and endothelial cells in advanced experimental diabetic nephropathy / D.J. Kelly [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2007. - Vol. 293, №2.-P. F565-F574.

54. Evangelista C. Glomerulo-tubularbalance in diabetes mellitus: molecular evidence and clinical consequences / C. Evangelista, M. Rizzo, A. Cantone // G.Ital Nefro. - 2006. - Vol. 23. - P. 16-20.

55. Experimental diabetic nephropathy is accelerated in matrix metalloproteinase-2 knockout mice / Y. Takamiya [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2013. - Vol. 28, № l.-P. 55-62.

56. Expression of matrix metalloproteinases 2 and 9 and tissue inhibitors of matrix metalloproteinases 2 and 1 in the glomeruli of human glomerular diseases: the results of studies using immunofluorescence, in situ hybridization, and immunoelectron microscopy / Sekiuchi M. et al. // Clin. Exp. Nephrol. - 2012. -Vol. 16, №6. -P. 863-874.

57. Formann J.P. «Hypertension» and «microalbuminuria»: The bell tolls for thee / J.P. Formann, B.M. Brenner // Kidney Int. — 2006. — № 69. — P. 22—28.

58. Genuth S. Insights from the diabetes control and complications trial/ epidemiology of diabetes interventions and complications study on the of intensive glycemic treatment to reduce the risk of complications of type 1 diabetes / S. Genuth // Endocr. Pract.- 2006.- №12.- Suppl 1- S34- 41.

59. Glomerular hyperfiltration in experimental diabetes mellitus: potential role of tubular reabsorption / V. Vallon [et al.] J Am. Soc. Nephrol. - 1999. Vol. 10, № 12.-P. 2569-257.

60. Glomerular mRNAs in human type 1 diabetes: biochemical evidence for microalbuminuria as a manifestation of diabetic nephropathy / S.G. Adler [et al.] // Kidney Int. - 2001. - Vol. 60, № 6. - P. 2330-2336.

61. Glucose, glycation, and RAGE: implications for amplification of cellular dysfunction in diabetic nephropathy / T. Wendt [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. -2003. - Vol. 14, № 5. - P. 1383-1395.

62. Hepatocyte growth factor (HGF) modulates matrix turnover in human glomeruli / Esposito C. [et al.] // Kidney Int. - 2005. - Vol. 67, № 6. - P. 2143-2150.

63. Hepatocyte growth factor gene therapy slows down the progression of diabetic nephropathy in db/db mice / T. Kagawa [et al.] // Nephron. Physiol. - 2006. Vol. 102, №3-4.- P. 92-102.

64. HGF suppresses high glucose-mediated oxidative stress in mesangial cells by activation of PKG and inhibition of PKA / L. Hui [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2010. - Vol. 49, №3. - P. 467-473.

65. High glucose blunts vascular endothelial growth factor response to hypoxia via the oxidative stress-regulated hypoxia-inducible factor/hypoxia-responsible element pathway / P. Katavetin [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2006. - Vol. 17, № 5. - P. 1405-1413.

66. Imbalance of growth factor signalling in diabetic kidney disease: is connective tissue growth factor (CTGF, CCN2) the perfect intervention point? / F.A. van Nieuwenhoven, L.J. Jensen, A. Flyvbjerg, R. Goldschmeding // Nephrol. Dial. Transplant. - 2005. - Vol. 20, № 1. - P. 6-10.

67. Increased TLR2 expression in patients with type 1 diabetes: evidenced risk of microalbuminuria / M.A. Ururahy [et al.] // Pediatr. Diabetes. - 2012. - Vol. 13, № 2. - P.147-154.

68. Increased vascular endothelial growth factor serum concentrations may help to identify patients with onset of type 1 diabetes during childhood at risk for developing persistent microalbuminuria // F. Santilli [et al.] J. Clin. Endocrinol. Metab.-2001.-Vol. 86, №8.-P. 3871-3876.

69. Inflammatory and endothelial dysfunction markers and proteinuria in persons with type 1 diabetes mellitus / K. Sahakyan [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2010. - Vol. 162, №6.-P. 1101-1105.

70. Intravenous administration of hepatocyte growth factor gene ameliorates diabetic nephropathy in mice / C. Dai [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15, № l.P. 2637-2647.

71. Kalantarinia K. Urinary and renal interstitial concentrations of TNF-alpha increase prior to the rise in albuminuria in diabetic rats / K. Kalantarinia, A.S. Awad, H.M. Siragy // Kidney Int. - 2003. - Vol. 64, № 4. - P. 1208-1213.

72. Lin J. Lipid and inflammatory biomarkers and kidney function decline in type 2 diabetes / J Lin, F.B Hu, C. Mantzoros, G.C. Curhan // Diabetologia - 2010. Vol. 53,№2.-P. 263-267.

73. Local VEGF activity but not VEGF expression is tightly regulated during diabetic nephropathy in man / B. Hohenstein [et al.] // Kidney Int. - 2006. Vol. 69, № 9. -P. 1654-1661.

74. Low-grade albuminuria and cardiovascular risk: what is the evidence? / R.E. Schmieder [et al.] // Clin. Res. Cardiol. — 2007. — Vol. 96, № 5. — P. 247-257.

75. Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and membrane-type 1 MMP (MT1-MMP) affect the remodeling of glomerulosclerosis in diabetic OLETF rats / K. Furuichi [et al.] //Nephrol. Dial. Transplant. - 2011. - Vol. 26, № 10. - P. 3124-3131.

76. Matrix metalloproteinases in type 2 diabetes and non-diabetic controls: effects of short-term and chronic hyperglycaemia / K.C. Lewandowski [et al.] // Arch. Med. Sci. - 2011. - Vol. 7, № 2. - P. 294-303.

77. Mesangial cell-derived factors alter monocyte activation and function through inflammatory pathways: possible pathogenic role in diabetic nephropathy / D. Min [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2009. - Vol. 297, № 5. - P. 1229-1237.

78. Mitu G. Bone morphogenetic protein-7 (BMP7) in chronic kidney disease / G. Mitu, R. Hirschberg // Front. Biosci. - 2008. - Vol. 1, № 13. - P. 4726-4739.

79. Mitu G.M. BMP 7 is a podocyte survival factor and rescues podocytes from diabetic injury / G.M. Mitu, S. Wang, R. Hirschberg // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2007. - Vol. 293, № 5. - P. F1641-F1648.

80. Mizuno S. Suppressions of chronic glomerular injuries and TGF-beta 1 production by HGF in attenuation of murine diabetic nephropathy / S. Mizuno., T. Nakamura // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2004. Vol. 286, № 1. - P. F134-F143.

81. Overexpression of connective tissue growth factor in podocytes worsens diabetic nephropathy in mice / H. Yokoi [et al.] // Kidney Int. - 2008. - Vol. 73, № 4. - P. 446-455.

82. Overexpression of VEGF in podocytes of adult mice causes glomerular disease / D. Veron [et al.] // Kidney Int. - 2010. Vol. 77, № 11. - P. 989-999.

83. Park J. Plasminogen activator inhibitor-1 antisense oligodeoxynucleotides abrogate mesangial fibronectin accumulation / J. Park, J.Y. Seo, H. Ha // Korean J. Physiol. Pharmacol. - 2010. - Vol. 14, № 6. - P. 385-390.

84. Podocyte-derived vascular endothelial growth factor mediates the stimulation of alpha 3 (IV) collagen production by transforming growth factor-beta 1 in mouse podocytes / S. Chen [et al.] // Diabetes. - 2004. - Vol. 53, № 11. - P. 2939-2949.

85. Prehypertension in type 1 diabetic children and adolescents / A. Szadkowska [et al.] // Endokrynol. Diabetol. Chor. Przemiany Materii. Wieku. Rozw. - 2006. -Vol. 12, №4.-P. 286-291.

86. Radionuclide staging of renal function in type 1 diabetes mellitus / M. Rajic [et al.] // Ren. Fail. - 2007. Vol. 29, № 6. - P. 685-691.

87. Rapid change of glucose concentration promotes mesangial cell proliferation via VEGF: inhibitory effects of thiazolidinedione / A. Onozaki [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol. 317, № 1. - P. 24-29.

88. Reactive oxygen species, PKC-betal, and PKC-zeta mediate high-glucose-induced vascular endothelial growth factor expression in mesangial cells / L. Xia [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2007. Vol. 293, № 5. - P. E1280-E1288.

89. Reduced GFR and albuminuria in Chinese type 2 diabetes mellitus patients are both independently associated with activation of the TNF-alpha system / D.P. Ng [et al.]//Diabetologia-2008. Vol. 51, № 12.-P. 2318-2324.

90. Reduction of VEGF-A and CTGF expression in diabetic nephropathy is associated with podocyte loss / H. J. Baelde [et al.] // Kidney Int. - 2007. - Vol. 71, № 7. - P. 637-645.

91. Renal connective tissue growth factor correlates with glomerular basement membrane thickness and prospective albuminuria in a non-human primate model of diabetes: possible predictive marker for incipient diabetic nephropathy / S.E. Thomson [et al.] // J. Diabetes Complications - 2008. - Vol. 22, № 4. - P. 284294.

92. Renal fibrosis and glomerulosclerosis in a new mouse model of diabetic nephropathy and its regression by bone morphogenic protein-7 and advanced glycation end product inhibitors / H. Sugimoto, G. Grahovac, M. Zeisberg R. Kalluri // Diabetes. - 2007. Vol. 56, № 7. - P. 1825-1833.

93. Renal pro-inflammatory cytokine gene expression in diabetic nephropathy: effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and pentoxifylline administration / J.F. Navarro [et al.] // Am. J. Nephrol. - 2006. - Vol. 26, № 6. - P. 562-570.

94. Role of basic fibroblast growth factor (FGF-2) in diabetic nephropathy and mechanisms of its induction by hyperglycemia in human renal fibroblasts / R. Vasko [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2009. - Vol. 296, № 6. - P. F1452-F1463.

95. Role of protein kinase C-angiotensin II pathway for extracellular matrix production in cultured human mesangial cells exposed to high glucose levels / K. Ikehara, H. Tada, K. Kuboki, T. Inokuchi // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2003. - Vol. 59, № 1. -P. 25-30.

96. Rossing P. The changing epidemiology of diabetic microangiopathy in type 1 diabetes / P. Rossing // Diabetologia - 2005. - Vol. 48, № 8. - P. 1439-1444.

97. Satriano J. Primary kidney growth and its consequences at the onset of diabetes mellitus / J. Satriano, V. Vallon // Amino Acids - 2006. - Vol. 31, № 1. - P. 19.

98. Schrijvers B.F. From hyperglycemia to diabetic kidney disease: the role of metabolic, hemodynamic, intracellular factors and growth factors/cytokines / B.F. Schrijvers, A.S. De Vriese, A. Flyvbjerg // Endocr. Rev. - 2004. Vol. 25, № 6. -P. 971-1010.

99. Serum concentrations of markers of TNF alpha and Fas-mediated pathways and renal function in non-proteinuric patients with type 1 diabetes / M.A. Niewczas [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. Vol. 4, № 1. - P. 62-70.

100. Serum matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 and metalloproteinase tissue inhibitors TIMP-1 and TIMP-2 in diabetic nephropathy / J. Rysz [et al.] // J. Nephrol. - 2007. - Vol. 20, № 4. - P. 136-139.

101. Shaker O.G. Transforming growth factor beta 1 and monocyte chemoattractant protein-1 as prognostic markers of diabetic nephropathy / O.G. Shaker, N. A. Sadik // Hum. Exp. Toxicol. - 2013. - Vol. 36, №23. - P. 44-48.

102. Strutz F. The role of FGF-2 in renal fibrogenesis / F. Strutz // Front. Biosci. (Schol. Ed.)-2009. Vol. 1,№ l.-P. 125-131.

103. Suanarunsawat T. Role of nitric oxide in renal function in rats with short and prolonged periods of streptozotocininduced diabetes / T. Suanarunsawat, S. Klongpanichapak, N. Chaiyabutr // Diabetes Obes. Metab. - 1999. - Vol. 1, № 6. -P. 339-346.

104. The angiotensin II type 1 receptor mediates renal interstitial content of tumor necrosis factor-alpha in diabetic rats / H.M. Siragy, A. Awad, P. Abadir // Endocrinology 2003; Vol.144, № 6. - P.2229-2233.

105. The assessment of 24 hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), microalbuminuria and diabetic autonomous neuropathy in children with type 1 diabetes and hypertension / M. Kowalewski [et al.] // Endokrynol. Diabetol. Chor. Przemiany Materii. Wieku. Rozw. - 2006. -Vol. 12, № 2. - P. 103-106.

106. The breakdown of preexisting advanced glycation end products is associated with reduced renal fibrosis in experimental diabetes / J.M. Forbes [et al.] // FASEB J. 2003; 17(12): 1762-1764.

107. Tsuruya K. Anemia as a risk factors for CKD and CVD / K. Tsuruya, H. Hirakata // Nippon Risho. - 2008. -Vol. 66, № 9. - P. 1786-1793.

108. Tumour necrosis factor receptors (TNFRs) in Type 2 diabetes. Analysis of soluble plasma fractions and genetic variations of TNFR 2 gene in a case-control study / J. Vendrell [et al.] // Diabet. Med. - 2005. - Vol. 22, № 4. - P. 387-392.

109. Urinary albumin excretion and its relation with C-reactive protein and metabolic syndrome in the prediction of type 2 diabetes / A.H. Brantsma [et al.] // Diabetes Care. — 2005. - Vol. 28, №10. — P. 2525—2530.

110. Urinary CCN2 (CTGF) as a possible predictor of diabetic nephropathy: preliminary report / B.L. Riser [et al.] // Kidney Int. - 2003. - Vol. 64, № 2. - P. 451-458.

111. Urinary matrix metalloproteinase activities: biomarkers for plaque angiogenesis and nephropathy in diabetes / I.B. McKittrick [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2011. - Vol. 301, № 6. - P. 1326-1333.

112. Urinary matrix metalloproteinase-8 and -9 activities in type 2 diabetic subjects: A marker of incipient diabetic nephropathy? / N.J. van der Zijl [et al.] // Clin. Biochem. - 2010. - Vol. 43. № 7-8. - P. 635-639.

113. Urinary mRNA markers of epithelial-mesenchymal transition correlate with progression of diabetic nephropathy / M. Zheng [et al.] // Clin. Endocrinol (Oxf).

- 2012. - Vol. 76, № 5. - P. 657-664.

114. Vervoort G. Glomerular hyperfiltration in type 1 diabetes mellitus results from primary changes in proximal tubular sodium handling without changes in volume expansion / G. Vervoort, B. Veldman, J.H. Berden // Eur. J. Clin. Invest. - 2005. -Vol. 35, №5. P. 330-336.

115. Wang S. Bone morphogenic protein-7 (BMP-7), a novel therapy for diabetic nephropathy / S. Wang, Q. Chen, T.C. Simon // Kidney Int. - 2003. Vol. 63, № 6.

- P. 2037-2049.

116. Wang S. Renal bone morphogenetic protein-7 protects against diabetic nephropathy / S. Wang, M. de Caestecker, J. Kopp // J. Am. Soc. Nephrol. - 2006. -Vol. 17, №9.-P. 2504-2512.

117. Wang S.N. Loss of tubular bone morphogenetic protein-7 in diabetic nephropathy // S.N. Wang, J. Lapage, R. J. Hirschberg // Am. Soc. Nephrol. 2001. - Vol. 12, № 11. P. 2392-2399.

118. Wang Y. Stimulatory effect of IGF-I and VEGF on eNOS message, protein expression, eNOS phosphorylation and nitric oxide production in rat glomeruli, and the involvement of PI3-K signaling pathway / Y. Wang, S. Nagase, A. Koyama // Nitric Oxide - 2004. Vol. 10, № 1. - P. 25-35.

119. Yang J. A novel mechanism by which hepatocyte growth factor blocks tubular epithelial to mesenchymal transition / J. Yang, C. Dai, Y. Liu // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. Vol. 16, № 1. - P. 68-78.

120. Yeh C.H. The antioxidative effect of bone morphogenetic protein-7 against high glucose-induced oxidative stress in mesangial cells / C.H. Yeh, C.K. Chang, M.F. Cheng // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - Vol. 382, № 2. - P. 292297.