Маркеры неспецифического воспаления как факторы риска сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом типа 2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Свиридова, Мария Ивановна

• Свиридова, Мария Ивановна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Свиридова, Мария Ивановна

Оглавление........................................................................................2

Введение..........................................................................................5

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Распространенность кардиоваскулярных нарушений, роль маркеров неспецифического воспаления в развитии и прогрессировании атеросклероза у пациентов с СД 2........................................................................15

1.2 Механизмы кардиоваскулярных нарушений при СД 2...........................21

1.2.1 Диастолическая дисфункция ЛЖ как маркер ранних функциональных нарушений миокарда.....................................................................21

1.2.2 Эндотелиальная дисфункция в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2.......................................................24

1.2.3 Особенности ишемического повреждения миокарда при СД 2................26

1.2.4 Диабетическая кардиомиопатия - специфическое повреждение миокарда при СД 2....................................................................................31

1.3 Результаты некоторых клинических и экспериментальных исследований о влиянии миметика ГПП-1 на кардиоваскулярные нарушения при СД 2.......32

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование..........................44

2.2 Критерии включения, невключения в исследование.................................44

2.3 Клинические показатели обследуемых пациентов...................................45

2.4 Дизайн исследования.......................................................................47

2.5 Характеристика методов исследования................................................49

2.5.1 Клинические методы исследования...................................................49

2.5.2 Лабораторные методы исследования..................................................50

2.5.3 Функциональные методы исследования.............................................52

2.6 Статистическая обработка результатов исследования..............................54

2.7 Этика............................................................................................56

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1 Клинические данные больных, участвующих в исследовании.....................57

3.1.1 Клинические данные больных СД 2 с различной продолжительностью заболевания........................................................................................58

3.1.2 Клинические данные больных СД 2 с различной компенсацией углеводного обмена...............................................................................................60

3.2 Показатели углеводного, липидного обмена больных, участвующих в исследовании......................................................................................61

3.2.1 Показатели углеводного, липидного обмена больных СД 2 с различной продолжительностью заболевания...........................................................62

3.2.2 Показатели липидного обмена больных СД 2 с различной компенсацией углеводного обмена..............................................................................64

3.3 Маркеры неспецифического воспаления больных СД 2............................65

3.3.1 Уровень маркеров неспецифического воспаления больных СД 2 с различной продолжительностью заболевания...........................................................67

3.3.2 Уровень маркеров неспецифического воспаления больных СД 2 с различной компенсацией углеводного обмена...........................................................68

3.4 Результаты инструментального обследования, уровня Nt-pro BNP больных СД 2.................................................................................................68

3.4.1 Результаты инструментального обследования, уровень М-ргоВЫР больных СД 2 с различной продолжительностью заболевания....................................71

3.4.2 Результаты инструментального обследования, уровень М-ргоВЫР больных СД 2 с различной компенсацией углеводного обмена....................................74

3.5 Исследуемые параметры у больных СД 2 в динамике через 6 месяцев лечения.............................................................................................78

3.5.1 Клинические параметры у пациентов СД 2 на фоне лечения миметиком ГПП-1 эксенатидом и стандартной сахароснижающей терапией.....................79

3.5.2 Показатели углеводного, липидного обмена у пациентов СД 2 на фоне лечения миметиком ГПП-1 и стандартной сахароснижающей терапией............................................................................................80

3.5.3. Маркеры неспецифического воспаления на фоне лечения......................82

3.5.4 Результаты инструментального обследования, уровня М-ргоВЫР у пациентов СД 2 на фоне лечения миметиком ГПП-1 и стандартной сахароснижающей терапией...................................................................84

3.6 Статистический анализ полученных результатов....................................89

ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов........................................102

Перспективы дальнейшей разработки темы.............................................113

Выводы..........................................................................................114

Практические рекомендации..............................................................116

Список используемых сокращений.......................................................117

Список литературы...........................................................................120

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маркеры неспецифического воспаления как факторы риска сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом типа 2»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) во всех странах мира, в том числе в России, являются самой распространенной патологией и ведущей причиной смерти, составляя более половины в структуре смертности [15,24,29,37,65]. Одной из основных причин этого считают наличие коморбидных состояний, в первую очередь, метаболических нарушений и сахарного диабета (СД), частота которого по данным статистики вырастет к 2040 году до 642 миллионов против 415 милионов человек в 2015 году [42,117]. Результаты Всероссийского исследования «Nation» показали,что распространенность СД среди взрослого населения России составляет 5,4% и на одного человека с диагностированным СД приходится 1,2 человека с недиагностированным СД [20]. Различные сосудистые осложнения при выявлении заболевания имеют до 50 % пациентов [41,117]. По данным Государственного регистра больных СД в Российской Федерации, смертность больных СД 2 от инфаркта миокарда и сердечной недостаточности составляет около 60%, смертность от инсульта в 1,5 раза превышает таковую в мире. Частота развития ССЗ у больных СД 2 по сравнению с лицами без диабета в 3-4 раза выше [19]. Сахарный диабет типа 2 - предиктор развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) независимо от возраста, ожирения, гиперлипидемии, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС). Результаты исследования UKPDS показали, что частота развития ХСН у пациентов СД составляет до 3% в год и пропорциональна показателям гликированного гемоглобина[188]. Причинами высокой распространенности сердечно-сосудистых осложнений и летальности от них при СД является сочетание эндокринных и гемодинамических факторов риска быстрого развития и прогрессирования атеросклероза, главными из которых признают: гипергликемию, артериальную гипертонию (АГ), дислипидемию,

инсулинорезистентность (ИР), эндотелиальную дисфункцию (ЭД) и воспалительную реакцию сосудистой стенки [7].

Важную роль в развитии иммуновоспалительных реакций в стенке сосудов играют маркеры неспецифическогов воспаления: С-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), уровень которых непосредственно связан с риском развития ССЗ и их осложнений [11,50,51,88,96]. Риск микро- и макрососудистых осложнений при СД 2 находится в прямой зависимости от уровня гликемии. В исследовании UKPDS доказано, что даже минимальное снижение уровня гликированного гемоглобина (HbAlc) способствует уменьшению риска осложнений СД 2 типа, а самый низкий риск выявляется у лиц с нормальными значениями HbAlc. Снижение уровня HbAlc на 1% приводило к уменьшению риска инфаркта миокарда (ИМ) на 14% и микрососудистых осложнений на 37%, что подчеркивает важность тщательной коррекции гликемии при лечении пациентов с СД 2[188].

Степень разработанности темы исследования

Нарушения функции миокарда при СД 2 отмечались многими исследователями. Еще во Фрамингемском исследовании были представлены данные о распространенности ХСН у пациентов с СД 2, которая, по сравнению с общей популяцией, развивается у мужчин в 4 раза чаще и у женщин в 8 раз чаще в возрасте до 65 лет [120]. Учитывая тесную связь СД 2 с ССЗ в 2014 г. были приняты Объединенные рекомендации Европейской Ассоциации по изучению диабета (EASD и Европейского общества кардиологов (ESC) по ведению пациентов СД, предиабетом и ССЗ, в которых подчеркнута важная роль дисфункции эндотелия и сосудистого воспаления при СД 2 и указано, что патология сердечно-сосудистой системы не нивелируется даже при адекватном контроле гликемии, что диктует необходимость комплексной патогенетической стратегии лечения [56]. В данных рекомендациях большая роль отводится определению сердечно-сосудистого риска у больных СД 2, однако единой шкалы оценки не определено, подчеркивается необходимость корректировки клинико-лабораторных параметров, приводятся данные некоторых биомаркеров, в частности, повышенный уровень мозгового натрийуретического пептида (Nt-

proBNP), который зачастую является сильным предиктором сердечнососудистой и общей смертности независимо от уровня альбуминурии и других классических факторов риска [56]. По данным других исследований, такие маркеры воспаления как СРБ и ФНО-а непосредственно связаны с риском развития ССЗ и их осложнений [11,51,88,165].

При лечении пациентов СД 2 основное внимание уделяется компенсации углеводного обмена как основного фактора риска ССЗ. Считалось, что значительное снижение уровня гликемии приведет к уменьшению риска ССЗ, однако, агрессивная тактика лечения не привела к ожидаемым результатам. Например, исследование ACCORD показало повышение кардиоваскулярного риска при использовании интенсивной гипогликемической терапии [172]. Поэтому в 2008 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) приняло решение о необходимости подтверждения сердечно-сосудистой безопасности для всех новых противодиабетических препаратов [86].

В настоящее время в клинической практике появилась новая группа сахароснижающих препаратов инкретинового ряда, к которым относятся миметики глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Кроме сахароснижающих свойств эти препараты продемонстрировали кардиопротективные эффекты, так как рецепторы к инкретинам выявлены не только в бета-клетках поджелудочной железы, но и в сердце, эндотелиальных клетках, в гладкомышечных клетках сосудов и макрофагах [81,83]. Кардиопротективные свойства этих препаратов требуют дальнейшего изучения, так как не были проведены масштабные исследования, а опубликованы результаты небольших исследований, которые демонстрируют благоприятное воздействие на состояние ССЗ: уменьшение зоны инфаркта миокарда, снижение АД, улучшение липидограммы [72,83,100, 134,135,139].

Учитывая общепризнанное значение гипергликемии, процессов воспаления в стенке сосудов в прогрессировании атеросклероза и развитии дисфункции

миокарда, необходима разработка и применение противодиабетических препаратов, способных кроме сахароснижающего действия благотворно влиять на маркеры ССЗ, снижая их уровень.

Цель исследования

Оценить риск развития кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом типа 2 и возможность коррекции этих осложнений с включением в комплексную сахароснижающую терапию миметика глюкагон-подобного пептида-1 эксенатида.

Задачи исследования

1. По данным анамнеза, клинико-лабораторным и инструментальным методам исследования оценить распространенность сердечно-сосудистой патологии, нарушений липидного и жирового обменов у больных сахарным диабетом типа 2 с различной длительностью и степенью компенсации заболевания.

2. Определить уровни высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) как маркеров неспецифического воспаления у больных сахарным диабетом типа 2 в стадии субкомпенсации и декомпенсации при различной длительности заболевания.

3. Определить уровень натрийуретического пептида (М-ргоВКР) и сопоставить его значения с показателями диастолической функции левого желудочка в обследуемой группе пациентов.

4. Оценить наличие возможных корреляционных взаимосвязей между уровнем маркеров неспецифического воспаления - вч-СРБ, ФНО-а, а также М-ргоВКР с клинико-лабораторными и инструментальными параметрами у больных сахарным диабетом типа 2.

5. Исследовать функциональное состояние сосудистого эндотелия с применением пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии и диастолическую функцию левого желудочка по данным ЭХО-КГ у этой категории пациентов.

б.Оценить влияние миметика Г1111-1 эксенатида в комплексной сахароснижающей терапии на клиническое состояние, параметры углеводного, липидного, жирового обменов, функциональное состояние сосудистого эндотелия и диастолическую функцию левого желудочка у больных сахарным диабетом типа 2.

Научная новизна работы

В результате проведенного исследования получены новые данные об уровне маркеров неспецифического воспаления у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Впервые показано, что независимо от наличия кардиоваскулярной патологии у всех больных сахарным

диабетом типа 2 выявляется повышение уровня маркеров неспецифического воспаления: вч-СРБ, что определяет средний и/или высокий риск сердечнососудистых осложнений и повышение ФНО-а, величина которого в большей степени ассоциируется с длительностью сахарного диабета. Установлено, что диастолическая дисфункция левого желудочка при неизмененных уровнях М-ргоВЫР может рассматриваться в качестве раннего и обратимого маркера нарушений функционального состояния сердца у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом типа 2, в то время как дисфункция эндотелия, чаще выявляемая при длительности заболевания, превышающей 5 лет, не зависит от степени компенсации сахарного диабета и существенно не меняется на фоне адекватной сахароснижающей терапии.

Впервые показано, что комбинированная сахароснижающая терапия с включением миметика Г11 -1 эксенатида приводит не только к компенсации углеводного обмена, но и к уменьшению воспаления в сосудистой стенке, что проявляется достоверным снижением всех параметров иммунокомплексного воспаления - вч-СРБ, ФНО-а, а также к улучшению диастолической функции левого желудочка, но не оказывает существенного влияния на дисфункцию эндотелия, что может быть связано с небольшим периодом (6 месяцев) лечения и наблюдения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования продемонстрировали, что у больных сахарным диабетом типа 2 независимо от длительности заболевания выявляются признаки неспецифического иммуннокомплексного воспаления, что проявляется повышением его маркеров - вч-СРБ и ФНО-а. На фоне адекватной сахароснижающей терапии, включающей миметик ГПП-1 эксенатид, выявлено достоверное снижение уровня маркеров вч-СРБ и ФНО-а, что отражает кардиопротективные эффекты терапии и такое лечение может быть рекомендовано пациентам СД 2 с сопутствующей кардиоваскулярной патологией. Подтверждено, что диастолическая дисфункция левого желудочка может быть ранним и обратимым механизмом нарушений функционального состояния сердечно-сосудистой системы при компенсации углеводного обмена у пациентов СД 2 в отличие от эндотелиальной дисфункции, коррекция которой должна быть более продолжительной.

Методология и методы диссертационного исследования

Исследование проводилось на основе всестороннего комплексного обследования больных СД 2 с использованием клинических, лабораторных, инструментальных методов, полученные результаты проанализированы современными методами статистической обработки. Перед началом обследования было получено информированное согласие пациентов на участие в исследовании, получено разрешение локального этического комитета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Этапы исследования включали у 74 пациентов с СД 2 оценку клинического состояния, в том числе антропометрических показателей, комплексное инструментальное обследование: эхокардиографию, пробу с реактивной гиперемией плечевой артерии, лабораторное обследование: оценку состояния углеводного, липидного обменов, содержание маркеров неспецифического воспаления - вч-СРБ и ФНО-а и М-ргоВЫР в динамике - до лечения и через 6 месяцев сахароснижающе терапии, в том числе в группе пациентов, получавших миметик ГПП-1 эксенатид.

Использованный в диссертационной работе комплекс клинико-функционального обследования пациентов СД 2 позволил оценить имеюшийся кардиоваскулярный риск и влияние сахароснижающей терапии, в том числе с применением миметика Г11 -1 эксенатида на клинико-лабораторные, инструментальные и морфологические параметры в исследуемой группе пациентов.

Пути реализации результатов исследования в практику

Предложенный комплекс клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования, включающий определение уровня маркеров неспецифического воспаления - вч-СРБ и ФНО-а в сочетании с оценкой функционального состояния сердечно-сосудистой системы, в том числе определение уровня М-ргоВЫР, у пациентов с сахарным диабетом типа 2 внедрен в практику работы терапевтического отделения лечебно-реабилитационного центра «Минэкономразвития России» и позволяет в зависимости от имеющихся кардиоваскулярных заболеваний, продолжительности и степени компенсации заболевания проводить индивидуализированный подбор сахароснижающей терапии с использованием современного эффективного гипогликемического препарата, обладающего кардиопротективным эффектом миметика ГПП-1 эксенатида. Результаты проведенного исследования используются в педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней стоматологического факультета и эндокринологии и диабетологии лечебного факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У всех больных СД 2 независимо от степени компенсации и длительности заболевания имеют место нарушение жирового, липидного обмена и высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Повышение уровня маркеров неспецифического воспаления -вч-СРБ, ФНО-а ассоциируется с наличием иммунокомплексного воспаления и средним и/или высоким риском сердечно-сосудистых осложнений у пациентов СД 2 независимо от наличия кардиоваскулярной патологии.

3. Диастолическая дисфункция левого желудочка в сочетании с референсными значениями М-ргоВЫР может являться ранним, но обратимым маркером функционального нарушения сердечно-сосудистой системы у пациентов с СД 2.

4. Включение в комплексную сахароснижающую терапию миметика ГПП-1 эксенатида способствует нормализации показателей углеводного обмена, улучшению параметров гомеостаза и снижению степени неспецифического иммунокомплексного воспаления.

Степень достоверности результатов исследования

Работа выполнена на достаточном количестве пациентов: 74 больных СД 2, разделенных на 2 группы по характеру сахароснижающей терапии (54 чел. -получающие миметик ГПП-1 эксенатид и 20 чел., получающие стандартную сахароснижающую терапию - метформин и препараты сульфонилмочевины или комбинированное лечение инсулином и таблетированными сахароснижающими препаратами) с использованием современных методов диагностики (клинических, биохимических, инструментальных, функциональных) и современных средств обработки полученных данных. Результаты исследования внедрены в практику реальных объектов.

Апробация материалов диссертации

Проведена на совместном заседании кафедры внутренних болезней стоматологического факультета, кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета и кафедры эндокринологии и диабетологии лечебного факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ 27.10.2016 (протокол №36). Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Профилактика 2015» (Москва, 2015); VII Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2016); V Международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2016); II Съезде Евразийской Ассоциации Терапевтов (Ереван, 2016); Конференции по кардиоэндокринологии (Москва,2016); IV Международном конгрессе «Профилактика и лечение метаболических нарушений и сосудистых заболеваний. Междисциплинарный подход» (Москва, 2016).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликованы 6 научных работ, из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрауки РФ для публикации материалов на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личное участие автора в получении научных результатов

Автор лично проводила набор пациентов, удовлетворяющих критериям включения/невключения в исследование, обследование и наблюдение за пациентами, осуществляла коррекцию сахароснижающей терапии, ведение медицинской документации. Из специальных методик проводила пробу с реактивной гиперемией плечевой артерии. Самостоятельно осуществляла систематизацию полученных клинико-лабораторных и инструментальных показателей и их статистическую обработку. Личное участие автора в написании научных работ по теме диссертации - 85%.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками, 29 таблицами, 2 клиническими примерами. Работа представлена введением, главами, содержащими литературный обзор, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, их обсуждение. Диссертация имеет заключение, выводы, практические рекомендации, библиографический указатель, который включает 66 отечественных и 138 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространенность кардиоваскулярных нарушений, роль маркеров неспецифического воспаления в развитии и прогрессировании атеросклероза

у пациентов с СД 2

По официальным показателям Государственного регистра количество больных СД 2 в России более 4-х миллионов (19), однако контрольно-эпидемиологические исследования Института диабета ФГБУ «Эндокринологический научный центр», проведенные более чем в 20 регионах РФ показали, что истинная распространенность СД в 2-4 раза превышает регистрируемую по обращаемости и оставляет 9-10 млн. человек [18]. Сахарный диабет занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Основной причиной смерти при СД 2 являются макрососудистые осложнения. В структуре смертности больных СД 2 основное место занимает инфаркт миокарда и инсульт (58-61%), что в 14 раз превышает частоту смерти от микрососудистых осложнений и диабетической комы (1-4%) [10, 19, 86,105]. В Объединенных Рекомендациях Европейского общества по предотвращению ССЗ в 2012 году показано, что по данным статистики, больных СД, имеющих хотя бы с один фактор риска (ФР) ССЗ или поражение органов-мишеней следует отнести к группе очень высокого риска, а всех остальных больных СД - к группе высокого риска [56].

Исследование Cost of Diabetes in Europe - Type 2 (CODE-2), целю которого было выявление распространенности диабетических осложнений у больных СД (средний возраст обследованных 67 лет) показало, что 59% больных имели осложнения, причем у 23% было 2, а у 3% - 3 осложнения СД 2, распространенность сердечно-сосудистой патологии составила 43%, цереброваскулярная патология встречалась у 12% больных [132]. Тяжестью диабетических макрососудистых осложнений определяется прогноз жизни больных СД 2. За последнее время смертность от острых диабетических

осложнений (комы) снизилась, а доля сердечно-сосудистой патологии в общей структуре смертности возросла до 50-60% [10,14,16]. Установлено, что СД 2 в два раза увеличивает риск смерти от ССЗ и от острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). У больных с острым коронарным синдромом на фоне СД госпитальная летальность значительно выше (16,9%) в сравнении с пациентами без диабета (5,2%) [104]. Смертность в первый год после ОИМ при СД составляет 15-34% и достигает 45% в течение пяти следующих лет [15]. Также по данным исследований, показатели выживаемости после реваскуляризации у пациентов СД 2 значительно ниже [190]. Основным фактором сердечно-сосудистого риска при СД 2 является гипергликемия, которая ведет к усиленному гликозилированию и оксидации белков, которые участвуют в обмене липидов и в системе сосудистого гемостаза, В результате гипергликемии происходит утолщение базальной мембраны из-за нарушения продукции матрикса эндотелиальными клетками. Глюкозотоксичное действие вызывает уменьшение эндотелийзависимого расслабления сосудов, увеличение вазоконстрикции, стимуляцию гиперплазии гладкомышечных клеток и развитие атеросклероза [182]. Другим, не менее важным фактором сердечнососудистого риска при СД 2, служит гиперхолестеринемия. При повышенном уровне холестерина модифицированные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), а также клетки крови (моноциты, лимфоциты) легко проникают через базальную мембрану артерий, окисляются или подвергаются гликозилированию. Это приводит к еще большему повреждению эндотелия и облегчает переход клеточных элементов из кровотока в интиму артерий. Таким образом, моноциты трансформируются в макрофаги, способные поглощать модифицированные ЛПНП и накапливать свободный холестерин. Эти макрофаги, перегруженные липидами, превращаются в пенистые клетки, которые, как и тромбоциты, проникающие в интиму артерий из крови, способны влиять на факторы роста и митогены, воздействующие на гладкомышечные клетки, составляющие среднюю оболочку артерий. В результате гладкомышечные клетки мигрируют в интиму, пролиферируют, захватывают

модифицированные ЛПНП и таким образом превращаются в своеобразные пенистые клетки. Кроме того, гладкомышечные клетки сами способны продуцировать элементы соединительной ткани, что в дальнейшем является основой фиброзного каркаса атеросклеротической бляшки [39,180].

Многочисленные клинические исследования продемонстрировали, что между факторами риска ССЗ и СД 2 имеется тесная патогенетическая связь [26,107]. Общность некоторых патогенетических механизмов формирования этих заболеваний позволяет рассматривать СД в качестве эндокринологического эквивалента ишемической болезни сердца [21,205]. Установлено, в частности, что одним из этапов в развитии этих заболеваний является дисфункция эндотелия и вялотекущее воспаление в интиме сосуда, отражением чего может быть уровень высокочувствительного С-реактивного белка, непосредственно связанного, как считают исследователи, с риском развития тяжелых ССЗ и их осложнений [51]. Так, результаты крупномасштабных исследований, таких как Multiple Risk Factor Intervention Study, Physicians Health Study and Womens Health Study продемонстрировали, что высокий базовый уровень СРБ может быть предиктором первого инфаркта миокарда и инсульта у мужчин и любых сердечно-сосудистых событий у женщин [96,154,176]. Американская ассоциация сердца признает, что вч-СРБ - единственный воспалительный маркер, который может использоваться как независимый фактор риска ССЗ [154]. СРБ синтезируется в печени, являясь белком острой фазы. Впервые был обнаружен в 1930 г. у пациентов с пневмонией, и за способность связывать С-полисахарид пневмококков назван СРБ. Белок является членом семейства пентраксинов и содержит в своем составе комплекс из 5 дискообразных субъединиц.

Основная физиологическая роль СРБ - участие в защитных реакциях организма. Однако, базовый уровень СРБ, который определяется высокочувствительным методом, показывает степень вялотекущего воспаления в интиме сосуда и определяет возможный риск развития сосудистых осложнений. В середине 90-х годов и далее были проведены крупные проспективные

эпидемиологические и клинические исследования, в результате которых было показано, что величина базового уровня СРБ связана с риском развития ССЗ, а также их осложнений - острого инфаркта миокарда и инсульта и поэтому имеет практическое значение [89,164].

При гипергликемии, повышенном уровне гликированного гемоглобина индукторами воспаления в сосудистой стенке являются провоспалительные цитокины, в особенности ИЛ-6, ИЛ-1, что ведет к повышению базового уровня СРБ [84]. СРБ стимулирует активность внутриклеточных протеинканаз JNK и ERK, что ведет к «патологическому» фосфорилированию субстрата рецептора инсулина IRS в аминокислотных остатках Ser 307 и Ser 612. После этого такой «неправильно» фосфорилированный субстрат рецептора инсулина IRS плохо фосфорилируется инсулиновым рецептором IR, связанным с инсулином. В результате усугубляется инсулинорезистентность [93,144]. Гипергликемия ведет к гликозилированию АпоВ в составе ЛПНП, что значительно замедляет скорость катаболизма этих крайне атерогенных частиц, что повышает их концентрацию. СРБ «опознает» модифицированные ЛПНП, что утяжеляет воспаление в сосудах и ведет к гиперлипидемии и атерогенезу. Окисленный ЛПНП начинает поглощаться макрофагами, а последние, перегруженные окисленными ЛПНП, превращаются в «пенистые» клетки, затем в атеросклеротические бляшки.

Таким образом, процессы, которые происходят на начальной стадии повреждения стенки сосудов: стимулирование экспрессии молекул адгезии ICAM-1, VCAM-1, E-селектина на поверхности эндотелия, активация комплемента, моноцитов, связывание ЛПНП и др. связаны с выработкой СРБ. [84,93,144]. Вот такой неполный каскад патофизиологических процессов с участием СРБ в определенной степени поясняет тот факт, что лица с высоким уровнем СРБ в крови в 4-7 раз больше подвержены риску сердечно-сосудистых заболеваний [26,52].

Известно, что 85% пациентов с СД 2 имеют избыточный вес или ожирение, что является значимым фактором сердечно-сосудистого риска [18,38,44].

Хроническая гипергликемия, ожирение способствуют нарушению липидного обмена: уменьшению количества ХС-ЛПВП, увеличению ТГ, ХС-ЛПНП, модификации (гликозилированию ЛПНП), что способствует дополнительному повреждению эндотелия и является значимым фактором риска ССЗ [7]. Важную роль в иммуновоспалительных реакциях в стенке сосудов играют цитокины, вырабатывающиеся в жировой ткани. Фактор некроза опухоли альфа -провоспалительный цитокин, который благодаря своему механизму действия усугубляет инсулинорезистентность и инициирует синтез мощного фактора системного воспаления-С-реактивного белка [50]. Цитокин секретируется в основном макрофагами, преимущественно в жировой ткани и обладает ауто- и паракринными эффектами. ФНО-альфа активирует ядерный транскрипционный фактор каппа В (NF-kB) в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к усилению фосфорилирования инсулинового рецептора 1 типа, нарушению связывания инсулина с рецептором, уменьшению активности ГЛЮТ-4 и фосфоинозитол-3 киназы и, таким образом, снижению захвата и утилизации глюкозы клетками, нарастанию гипергликемии и развитию инсулинорезистентности. Активация NF-кВ стимулирует также продукцию индуцибельной NO-синтазы, способствуя развитию воспалительной реакции в сосудистой стенке, адгезии моноцитов к эндотелию и всего каскада оксидативного стресса. Под воздействием ФНО-альфа гладкомышечные и эндотелиальные клетки сосудов усиливают продукцию моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1), играющего важную роль в патогенезе атеросклероза [50]. Также ФНО-а способствует повышению экспрессии и синтеза белка Вс1-2, активирующего апоптоз гепатоцитов [115]. В проведенных ранее работах показано, что повышение уровня ФНО-а увеличивает относительный риск развития осложнений при кардиоваскулярной патологии в 1,7-2,5 раза (88,165).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Свиридова, Мария Ивановна, 2017 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адулкадирова, Ф.Р. Роль липотоксичности в патогенезе сахарного диабета 2 типа и ожирении/Ф.Р.Адулкадирова, А.С. Аметов, Е.В.Доскина// Ожирение и метаболизм.-2014.-№2.-С.9-12.

2. Агеев, Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно- сосудистых заболеваний/Ф.Т.Агеев//Сердечная недостаточность. - 2004.- Т.4.-№1.- С.21-23.

3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с сахарным диабетом, клинические рекомендации//Проблемы эндокринологии. - 2015.- №1.-том 61.- С.12.

4. Аметов, А.С. Влияние терапии эксенатидом на различные показатели метаболизма и факторы риска диабетических осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа/А.С.Аметов// РМЖ. -2008.-№16(28).-С.1862-1869.

5. Аметов, А.С. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания/ А.С.Аметов, И.О.Курочкин, А.А.Зубков //Русский Медицинский Журнал.-2014.-№13.-С.954-956.

6. Аметов, А.С., Соловьева, О.Л. Эндотелиальная дисфункция и пути ее коррекции. Сахарный диабет типа 2. Проблемы и решения/А.С.Аметов, О.Л.Соловьева. - М.:ГЭОТАР - Медиа, 2012.-475с.

7. Аметов, А.С., Сокарева, Е.В. Диабетическая кардиомиопатия. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения/А.С.Аметов, Е.В.Сокарева. -М.:ГЭОТАР - Медиа, 2012.- 799с.

8. Анциферов,М.Б. Методы диагностики и лечения диабетической кардиомиопатии/М.Б.Анциферов, Д.Н.Староверова // РМЖ. - 2003.-Т.11.-№27.-С.1-7.

9. Арутюнов,Г.Л. Коронарный атеросклероз. Новые данные для нового взгляда на вечную проблему/Г.Л.Арутюнов// Сердце.-2005.-Т.4.-№1.-С.4-11.

10. Асфандиярова, Н.С. Смертность при сахарном диабете 2 типа/Н.С.Асфандиярова//Сахарный диабет. -2015.-№18(4). -С.12-21.

11. Безбородова, Т.А., Тарасов А.А., Резникова Е.А. Диагностическое использование новых патогенетических маркеров поражения сосудистой стенки у больных сахарным диабетом/Т.А.Безбородова, А.А.Тарасов, Е.А.Резникова//Цитокины и воспаление.-2014.-№1.-С.28-33.

12. Гебхард, М.М. Физиология и патофизиология сердца/ М.М. Герхард, Х.Ю. Бретштейндер, К.Ю. Прюссе - М., 1990. - 292с.

13. Грачева, С.А. Распространенность и факторы риска атеросклеротичекого поражения экстракоронарных артерий у больных сахарным диабетом с подтвержденным коронароангиосклерозом/С.А.Грачева, М.С.Бирагова, А.М.Глазунова//Кардиология.-2014.-№54(2).-С.18-25.

14. Дедов, И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике: пленарная лекция/И.И.Дедов//Сахарный диабет.-2010.-№3.- С.6-13.

15. Дедов, И.И. Сахарный диабет в России: проблемы и решения / И.И.Дедов, М.В.Шестакова, Ю.И.Сунцов.-М.,2008.- 3-6c.

16. Дедов, И.И. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения/ Дедов И.И., Шестакова М.В. - М.:ООО «Издательство «Медицинское информационное агенство», 2012.-59с.

17. Дедов, И.И. Новые представления о нарушении глюкозостимулированной секреции инсулина при развитии сахарного диабета 2 типа. Клинические последствия/И.И.Дедов, О.М.Смирнова, И.В.Кононенко//Сахарный диабет.-2015.-18(3).-С.23-31.

18. Дедов, И.И. Клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» 7-й выпуск/И.И.Дедов, М.В.Шестакова//Сахарный диабет.-2015.-№18(1S).- Р.1-112.

19. Дедов, И.И. Государственый регистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014г. и перспективы развития/И.И.Дедов, М.В.Шестакова, О.К.Викулова//Сахарный диабет.-2015.-№18(3).-С.5-23.

20. Дедов, И.И. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование КЛТЮК)/И.И.Дедов, М.В.Шестакова, Г.Р.Галстян//Сахарный диабет.-2016.-№2.-С. 104-110.

21. Дедов, И.И. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет: алгоритмы диагностики, профилактики и лечения. Пособие для врачей/И.И.Дедов, Ан.,А.Александров, С.С.Кухаренко и др.- М.: Изд-во Берег, 2007.- 6с.

22. Дедов, И.И. Сахарный диабет - опаснейший вызов мировому сообществу/И.И.Дедов // Вестник РАМН. - 2012. - №1. - С.26-29.

23. Демидова, Т.Ю. Атеросклероз и сахарный диабет типа 2: механизмы и управление/Т.Ю.Демидова// Кардиосоматика.-2011.-№2.-С.22-30.

24. Демографический ежегодник России. Статистический сборник/ М.:Росстат, 2010.-525с.

25. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр//Атеросклероз и дислипидемии.- 2012.-№4.-С.1-53.

26. Европейские клинические рекомендации по профилактике сердечнососудистых заболеваний (пересмотр 2012 г)// Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 4(96), приложение 2. - С. 5-8.

27. Здравоохранение в России: Стат.сб. - М.:Росстат,2015.-30с.

28. Зубкова, С.Т. Факторы риска атеросклероза у больных СД 2/Т.С.Зубкова //Здоровье Украины. Эндокринология. - 2013. - С.25-26.

29. Информационный бюллетень № 317 ВОЗ [Электронный ресурс]/ Всемирная организация здравоохранения.-2015.-январь.-Режим доступа: http//www. who. int/mediacentre/factsheets/f.

30. Какорин, С.В. Хроническая сердечная недостаточность у больных сахарным диабетом типа 2: распространенность, прогноз/С.В.Какорин, И.А.Аверкова, А.М.Мкртумян//Кардиосоматика.- 2015.-№1.-С.16-23.

31. Какорин, С.В. Перспективы снижения смертности больных сахарным диабетом типа 2 от острого инфаркта миокарда по данным многоцентровых

рандомизированных исследований/С.В.Какорин, Р.А.Искандарян, А.М.Мкртумян//Сахарный диабет.-2016.-№3.-С.141-149.

32. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации //Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». -2011. - №10(6). - С.35-38.

33. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики/ А.А.Кишкун. - М.:ГЭОТАР - Медиа, 2007.- 822 с.

34. Князева, Л.И. Динамика показателей активности иммунного воспаления у больных сахарным диабетом типа 2 под влиянием терапии/Л.И.Князева, И.В.Окрачкова, А.В.Бондырева//Современные проблемы науки и образования.-2012.-№5.-С.2-8.

35. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Николаев С.М. Свободнорадикальное окисление липидов в норме и патологии/А.Х.Коган, А.Н.Кудрин, С.М. Николаев. -М.:Наука, 1986.- 68с.

36. Кравчун, Н.А. Эндотелиальная дисфункция при сахарном диабете: теоретические и практические аспекты/Н.А.Кравчун, И.В.Чернявская// Здоровье украины. -2016. -№4. -С.15-17.

37. Крюков, Н.Н. Ишемическая болезнь сердца (современные аспекты клиники, диагностики, лечения, профилактики, медицинской реабилитации, экспертизы)/Н.Н.Крюков, Е.Н.Николаевский, В.П.Поляков.-М.: издательство ООО «ИПК» и «Содружество», 2010.- 651с.

38. Лупанов, В.П. Ожирение как фактор развития сердечно-сосудистых катастроф/В.П.Лупанов// РМЖ. - 2003. - Том 11 №6. - С.331.

39. Мартынов, С.А. Дислипидемия как фактор риска сосудистых осложнений сахарного диабета/ под ред. И.И. Дедова, М.В.Шестаковой Сахарный диабет: острые и хронические осложнения. - М.:ООО «Издательство «Медицинское информационное агенство», 2012.-107-110с.

40. Маслов, Л.Н. Гипоксическое прекондиционирование - феномен, обеспечивающий повышение толерантности кардиомиоцитов к

гипоксии/реоксигенации/Л.Н.Маслов, Ю.Б.Лишманов,Ф.И.Колар//Рос. физиол. журнал им. Сеченова.-2010.-Т.96, №12.-С.1170-1189.

41. Маслова, О.В. Эпидемиология сахарного диабета и микрососудистых осложнений/О.В.Маслова, Ю.И.Сунцов//Сахарный диабет.-2011.-№3.-С.6-11.

42. Материалы XII съезда эндокринологов «Эндокринология столицы» [электронный ресурс], М.- март 2016.-режим доступа http://endo/moscow.

43. Машина, Т.В. Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных с фибрилляцией предсердий: патогенетические механизмы и современные ультразвуковые методы оценки (аналитический обзор)/Т.В.Машина, Е.З.Голухова//Креативная кардиология. -2014. -№4. -С.43-44.

44. Мельниченко, Г.А. Ожирение: эпидемиология, классификация, патогенез, клиническая симптоматика и диагностика/Г.А.Мельниченко, И.И.Дедов. -М.: «Московское информационное агенство», 2004. - 16-43с.

45. Мкртумян, А.М. «Актуальные проблемы консервативного лечения ожирения»/А.М.Мкртумян// Медицинский совет. - 2010. - №7. - С.8.

46. Мкртумян, А.М.Гормоны - инкретины в регуляции секреции инсулина и перспективы применения ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 в лечении сахарного диабета типа 2. В-клетка: секреция инсулина в норме и патологии/ А.М.Мкртумян, Е.В.Бирюкова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 736с.

47. Мкртумян, А.М.Состояние диастолической функции левого желудочка и эндотелиальной функции у больных сахарным диабетом типа 2/А.М.Мкртумян, С.В.Подачина, М.И.Свиридова//Эффективная фармакотерапия. -2014.-№2(20). - С.15-16.

48. Мкртумян А.М.Эксенатид - патофизиологически обоснованная терапия сахарного диабета типа 2/А.М.Мкртумян, С.В.Подачина, М.И.Свиридова// Consilium medicum (эндокринология).- 2013.- №4.-С.20-23.

49. Намаканов, В.А. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии фактор риска сердечно-сосудистых

заболеваний/В.А.Намаканов, М.М.Расулов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2005. -№6(2). -С.98-101.

50. Насонов, Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза/Е.Л.Насонов// Терапевт. Арх. -2002.-№5. -С.80-85.

51. Насонов, Е.Л. С-реактивный белок - маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные)/Е.Л.Насонов, Е.В.Панюкова, Е.Н.Александрова// Кардиология.-2002.-№7.-С.53-62.

52. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2011.-№ 10(6).-С.1-64.

53. Результаты реализации подпрограммы «Сахарный диабет» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями 2007-2012 годы» под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой// Сахарный диабет.- Спецвыпуск. - 2013.- С.2-30.

54. Рекомендации европейского общества кардиологов и европейского общества атеросклероза по лечению дислипидемий//Рациональная Фармакотерапия в кардиологии . -2012. - приложение 1. - С.44-45.

55. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2012//Российский кардиологический журнал/- 2012. - №4(102).-С.16-17.

56. Рекомендации по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям БЛ8В/Б8С//Российский кардиологический журнал.- 2014.- № 3 (107).-С.7-51.

57. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца //Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 3(95). - С. 1-10.

58. Ройтберг, Г.Е.Лабораторная и и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов/Г.Е.Ройтбер, А.В.Струтынский.- М.:ЗАО «Издательство БИНОМ», 1999, -318-319с.

59. Ройтман, А.П. Лабораторные маркеры сердечно-сосудистых заболеваний. Значение в эффективности лечения: автореф. дис. докт. мед наук : 14.03.10/ А.П.Ройтман. - М., 2012. - 12-15с.

60. Северина, А.С. Роль дисфункции эндотелия в развитии диабетических макроангиопатий/А.С. Северина, А.Н. Галицина, Е.В. Парфенова, Е.А.Пахомова, М.В. Шестакова.- М.;2007, 10-14с.

61. Сергиенко, В.А. Корреляционная взаимосвязь между параметрами жесткости стенки артерий, концентрации N-терминального фрагмента натрийуретического мозгового пептида, функционально-структурными изменениями миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа и автономной невропатией сердца/В.А.Сергиенко, А.А.Сергиенко, Б.Н.Маньковский// Diabetes Mellitus.-2013.-№4.-C.72-76.

62. Стрюк, Р.И. Метаболические эффекты миметика ГПП-1 у больных сахарным диабетом типа 2 в сочетании с кардиоваскулярной патологией/Р.И.Стрюк, А.М.Мкртумян, М.И.Свиридова//Мед.Совет.- 2015.-№5.- С. 14-18.

63. Стрюк, Р.И. С-реактивный белок как показатель риска сердечнососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа и его коррекция миметиком глюкагон-подобного пептида 1/Р.И.Стрюк, М.И.Свиридова, А.М.Мкртумян, А.А.Голикова// Клиническая медицина.-2016.-№9.-С.683-688.

64. Трифонова, О.Ю.Ишемия миокарда: гемодинамические и метаболические аспекты/О.Ю.Трифонова, В.А.Хазанов//Фармацевтический вестник.- 2004.-№2.-С.6-8.

65. Чазова, И.Е.Опыт борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России/ И.Е.Чазова, Е.В.Ощепкова//Аналитический вестник. Об актуальных проблемах борьбы с ССЗ.- 2015.- №44(597).-С.3-8.

66. Шевченко, Ю.Л. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника/ Ю.Л.Шевченко. - СПб: ООО « ЭЛБИ- СПб», 2000.-384с.

Иностранная литература

67. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P., Goff D.C. Jr., Bigger J.T., Buse J.B., Cushman W.C., Genuth S., Ismail-Beigi F., Grimm R.H. Jr., Probstfield J.L., Simons-Morton D.G., Friedewald W.T.: Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2545- 2559.

68. ADVANCE Collaborative Group, Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B., Billot L., Woodward M., Marre M, Cooper M., Glas-ziou P., Grobbee D., Hamet P., Harrap S., Heller S., Liu L., Mancia G., Mogensen C.E., Pan C., Poulter N., Rodgers A., Williams B., Bompoint S., de Galan B.E., Joshi R., Travert F.: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2560-2572.

69. Ahmadi, NS. Clinical characteristics of asymptomatic left ventricular diastolic dysfunction and its association with self-rated health and N-terminal B-type natriuretic peptide: a cross-sectional study/NS Ahmadi, L Bennet, CA Larssoj et al// ESC Heart Fail.-2016.-3(3).-P.205-211.

70. Andersen, J.W. Importans of weight management in type 2 diabetes: review with meta-analysis of clinical studies/J.W.Andersen, C.W.C.Kendal, D.J.A. Jenkins // J Am Col.Nutr. - 2003. - № 22(5). - P.331-339.

71. Aronne, L.J. Adiposity and fat distribution outcome measures: assesment and clinical implication/L.J.Aronne, R.K.Segal//Obes. Res. - 2002. - №10 (1). -P.14S-21S.

72. Ban, K. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide-1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and -independent pathways/K.Ban,M.N.Noyan-Ashraf, J.Hoefer et al.//Circulation. - 2008. - № 117. - P. 2340-2350.

73. Baynes,J.W. Oxidative stress in diabetes/ J.W. Baynes, S.R.//Thorpe Antioxidants in diabetes management. - Inc, 2000.- P. 77-92.

74. Bennet, C.M. HbA1c as a screening tool for detection of Type 2 diabetes: systematic review/C.M.Bennet, M.Guo, S.C.Dharmage// Diabet. Med. -2007 Apr. - № 24(4).- P. 333-343.

75. Bhashyam, S. Glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake via p38alphaMAP kinase-mediated, nitric oxiddependent mechanisms in conscicious dogs with dilated cardiomyopathy/ S.Bhashyam,A.V. Fields, B. Patterson et al.// Circulat Heart Fail. - 2010. -№ 3. - P.512-521.

76. BMI classification // http //apps.who.int/bmi/index.jsp.introPage=intro_3html

77. Bose, A.K. Glucagon-like peptide-1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury/A.K.Bose, M.M.Mocanu, R.D.Carr, C.L.Brand, D.M. Yellon//Diabetes.-2005. -№54. -P.146-151.

78. Boyer, J.K. Prevalence of Ventricular Diastolic Dysfunction in Asymptomatic, Normotensive Patients with Diabetes Mellitus/J.K. Boyer,S. Thanigaray, K.B.Schechtman et al.//Am. J. Cardiol.- 2004. - №93. - P.870-875.

79. Brixner, D.I. Six-month outcomes on A1C and cardiovascular rusk factors in patients with type 2 diabetes treated with exenatide in an ambulatory care setting/D.I. Brixner, C.McAdam-Marx, Ye X.,K.S.Boye et al.//Diabetes Obes. Metab.-2009.-№11(12).-P.1122-1130.

80. Bunck, M.C. Exenatide effects circulating cardiovasculare risk biomarkers independently of changes in body composition/M.C. Bunck, M.Diamant, B. Eliasson//Diabetes Care.-2010.-№33(8).-P.1734-1737.

81. Buse, J.B. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular rick factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years/ J.B.Buse, D.C. Klonoff, L.L.Nielsen et al.// Curr.Med.Res.0pin.-2008.- 24(1).- P. 275-286.

82. Buteau, J. Glucagon-like peptide-1 promotes DNA synthesis, activates phosphatidylinositol 3-kinase and increases transcription factor pancreatic and duodenal homeobox gene 1 (PDX-1) DNA binding activity in b (INS-1)-cells/ J.Buteau, R.Roduit, S.Susini, M.Prentki// Diabetologia. - 1999. - № 42. - P.856-864.

83. Cabou, C. Brain glucagon-like peptide-1 regulates arterial blood flow, heart rate and insulin sensitivity/C. Cabou, G.Campistron, N.Marsollier et al.//Diabetes.-2008.-№57(10). - P.2557-2587.

84. Castoldi, G. Assotiation between serum values of C-reactive protein and cytokine production in whole blood of patients with type 2 diabetes/ G.Castoldi, S.Galimberti,C.Riva et al.//Clin. Sci. (Lond). -2007. -№113(2). - P.103-108.

85. Celemajer, D.S. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction/ D.S.Celemajer, K.E. Sorensen, C.Bull et al. //J Am Coll Cardiol.-1994.-№24.-P-1468-1474.

86. Centre for Drug Evalution and Research Guidance for industry diabetes mellitus: evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes[Internet]2008. Available from http:www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation /Guidance/ucm071627.pdf.

87. Ceriello, A. The possible protective role of glucagon-like peptide 1 on endothelium during the meal and evidence for 'endothelian resistence' to glucagon-like peptide 1 in diabetes/A. Ceriello, K.Esposito, R.Testa et al.// Diabetes Care. -2011. - № 34. - P.697-702.

88. Cesari, M. Inflammatory markers and onset of cardiovascular events: results from the Health ABC study/M.Cesari,BW Penninx, AB Newman et al. //Circulation. -2003 .-№108. -P.2317-2322.

89. Chehaibi, K. Correlation of Oxidative Stress Parametres and Inflammatory Markers in Ischemic Stroke Patients/K.Chehaibi, I.Trabelsi,K.Mahdouani et al.//J Stroke Cerebrovasc Dis.-2016.- 25(11).-P.2585-2593.

90. Corte, VD. Inflammation, Endothelian Dysfunction and Arterial Stiffness as Therapeutic Targets in Cardiovascular Medicine/ VD Corte, A.Tuttolomondo, R.Pecoraro et al.// Curr Pharm Des.-2016.-22(30).-P.4658-4668.

91. Cosentino, F. Endothelian dysfunction in diabetes mellitus/F.Cosentino, T.F.Luscher//Cardiovascular Pharmacol. -1998. -№32. - P.54-61.

92. Cosson, E. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide: an independent marker for coronary artery disease in asymptomatic diabetic patients/E.Cosson, M.T.Nguyen, I.Pham et al.// Diabet Med. - 2009 Sep. -№26(9). - P.872-879.

93. D'Alessandris, C. C-reactive protein induces phosphorylation of insulin receptor substrate-1 on Ser(307) and Ser(612) in L6 myocytes, thereby impairing the insulinsignalling pathway that promotes glucose transport//C.D'Alessandris, R.Lauro, I.Presta, G.Sesti /Diabetologie - 2007. - № 50(4). - P.840-849.

94. D'Elia, J.A. Myocardial dysfunction without coronary artery disease diabetic renal failure/J.A.D'Elia, L.A.Weinrauch, R.W.Healy et al.// Am.J.Cardiol.-1979. - №43. - P.193-199.

95. Dahlof, B. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in Hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol/ B.Dahlof, R.B.Devereux, S.E.Kjeldsen et al.// Lancet.-2002. - №359. -P.995-1003.

96. Danesh, J. C-reactive protein and other irculatory markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease/ J.Danesh, JG Wheeler, GM Hirshfield et al. // N Engl J Med. - 2004. - №350. - P.387-1397.

97. Davis, T. Risk factors for stroke in type 2 diabetes mellitus. UKPDS 29/T. Davis, H.Millns, L.Statton et al. // Arch Int Med. - 1999. - № 159. -P.1097-1103.

98. De Fronzo, R. Effects of exenatide (exendin-4) on glucemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes / R.De Fronzo, R.Ratner, J Han et al. // Diabetes Care. - 2005. - № 28(5). - P.1092-100.

99. De Fronzo, R.A. Is insulinresistance atherogenic? Possible mechanisms/R.A.De Fronzo// Atherosclerosis.-2006.-Vol.7.-P.11-15.

100. Deacon, CF, Mannucci E, Ahren B. Glycaemic efficacy of glucagon-like peptide receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as add-on therapy to metformin in subjective with type 2 diabetes - a review and meta analyss/ CF Deacon, E.Mannucci,B. Ahren// Diabetes 0besMetab.-2012.-№14.-P.762-767.

101. Dhananjayan, R. Endothelian Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus/ R.Dhananjayan, KS Koundinya, T Malati//Indian J Clin Biochem 2016 0ct;31(4): 372-9.

102. Domingueti, CP. Diabetes mellitus: The linkage between oxidative stress? Inflammation? Hypercoagulability and vascular complications/ CP Domingueti, LM Dusse, MG Carvalho et al.//J Diabetes Complications.- 2016 May - Jun.-30(4).-738-45.

103. Engelgau, M.E. Screening for type 2 diabetes/Engelgau, M.E., Narayan K.M.V., Herman W.H.// Diabetes Care.- 2000.- № 23.- P.1563-1580.

104. Erlikh, A.D. Participants of the RECORD registry. Acute coronary syndromes in hospitalized patients with diabetes. Data from the RECORD registry/A.D. Erlikh, N.A. Gratsianskii// Kardiologiia.-2011.- Vol.5(11).-P.16-21.

105. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow up report on the diagnosis of diabetes mellitus.// Diabetes Care. -2003. -№26. - P.3160-7.

106. Fang, Z.Y. Echocardiographic detection of early diabetic myocardial disease/Z.Y.Fang, S.Yuda,V. Anderson et.al.//J.Am. Coll. Cardiol. - 2003. - №41. -P.611-617.

107. Ford, E.S. Metabolic syndrome and incident diabetes: current state of the evidence/ E.S.Ford, C.Li, N.Sattar// Diabetes Care. -2008.Sep. -№ 31(9). -P.1898-904.

108. Galasko, G.I. What is the normal range for N-terminalpro-brain natriuretic peptide? How well does this normal range screen for cardiovascular disease?/ G.I.Galasko, A.Lahiri, S.C.Barnes et al.// Eur Heart J. - 2005 Nov. - №26(21). -P.2269-76.

109. Garczorz, W. Effects of incretin agonists on endothelian nitric oxide synthase expression and nitric oxide synthesis in human coronary artery endothelian cells exposed to TNFa and glucated albumin/ W.Garczorz, T.Francuz, K.Siemianowicz et al.// Pharmacol Rep.-2015.-67(1).-P.69-77.

110. Geil, M. et al. Exenatide alters myocardial glucose transport and uptake depending on insuin resistance and increases myocardial blood flow in patients with type 2 diabetes/ M.Geil, HM Sondergaard, C. Stecher et al.//J Clin Endocrinol Metab.-2012.-№97(7).-P.1165-9.

111. Giblett, JP. Glucagon-like peptide-1 derived cardioprotection does not utilize a KATP-channel dependent pathway: mechanistic insight from human supply and ischemia studies/ JP Giblett, RG Axell, PAWhite et al.//Cardiovascular Diabetol.-2016.-15-99.

112. Gros, R. Cardiac function in mice lacking the glucagon-like peptide-1 receptor/ R. Gros, X.You, L.L.Baggio et al.// Endocrinology. - 2003 Jun. -№144(6). -P.2242-52.

113. Hausenloy, D.J. Preconditioning and postcoditioning: new strategies for cardiopropection/ D.J.Hausenloy, D.M. Yellon // Diabetes Obes. Metab. - 2008. -№ 10(6). - P.451-459.

114. Hsueh, W.A. Cardiovascular risk continuum: implications of insulin resistance and diabetes/ W.A.Hsueh, R.E.Law//Am J Med. -1998 Jul 6. - №105 (1A). -P.4S-14S.

115.Hui, J. Beyond insulin resistence in NASH: TNF-alfa or adiponectin?/ J.Hui, A.Hodge, G.Farrell// Hepatology.- 2004.- № 40.-Р.46-54.

116.Igarashi, M. Characterization of plasma bran natriuretitic peptide level in patients with type 2 diabetes/ M. Igarashi, Y.Jimby, A.Hirata, M.Tominaga// Endocr. J.-2005.-№52.-P.353-362.

117.International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. Download the 7-th Edition of the Diabetes Atlas[ электронный ресурс] - Режим доступа: http:/www.idf.org/diabetesatlas(accessed on 2015).

118. Jane, E.B. Атеросклероз при диабете и инсулинорезистентности/ E.B.Jane, Reusch, Boris B. Draznin // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2006. - P. 64.

119. Kamenskaya, O.V. Vascular channel reserves in patients with systemic atherosclerosis and type 2 diabetes mellitus/ O.V.Kamenskaya, O.V., I.Y.Loginova, A.S.Klinkova et al.// Diabetes mellitus.-2013.-№1.-P.78-82.

120. Kannel, W.B. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham study/ W.B. Kannel, D.I. McGee//JAMA. - 1979. - Vol. 241. - P.2035-2038.

121. Kim, W. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment / W.Kim, J.M.Egan// Pharmacol. Rev. - 2008. - 60. -Р.470-512.

122. Kistorp, C. N-terminal pro-brain natriuretic peptide, C-reactive protein, and urinary albumin levels as predictors of mortality and cardiovascular events in older adults/ C.Kistorp, I. Raymond , F.Pedersen et al.// JAMA.- 2005 Apr 6. -Vol. 293(13). - P.1609-1616.

123. Koska, J.Improvement of postprandial endothelian function after a single dose of exenatide in individuals with impaired glucose tolerance and recent-onset type 2 diabetes/ J. Koska, E.A.Schwartz, M.P.Mullin et al.// Diabetes Care. -2010. -Vol. 33(5). - P.1028-1030.

124. Kragelund, C. Prognostic value of NH2-terminal pro B-type natriuretic peptide in patients with diabetes and stable coronary heart disease/C.Kragelund, I.Gustafsson, T.Omland et al.// Diabetes Care. -2006 Jun. - Vol. 29(6). - P.1411-1413.

125. Kremastinos, D. Th. The phenomenon of preconditioning today/ D.Th.Kremastinos// Hell.J. Cardiol.-2005.- Vol.46.- P.-1-4.

126. Kupatt, C. Tumor necrosis factor-alpha contributes to ischemia- and reperfusion induced endothelian activation in isolated hearts/C.Kupatt, H.Habazettl, A.Goedecke et al.//Circ. Res.-1999.-Vol.4-P.392-400.

127. Kurrerlmeyer, K.M. Endogenous tumor necrosis factor protests the adult cardiac myocyte against ischemic-induced apoptosis in murine model of acute myocardial mice infarction/ K.M.Kurrerlmeyer, L.H.Michael, G.Baumgarten et al.//Pric. Natl. Acad.Sci USA.-2000.-Vol.10.-P.5456-5461.

128. Lars Riden. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovasculare disease developedin collaboration with the EASD/ Lars Riden, Peter J.Grant, Stefan et al.// Russian Card J.-2014.-3(107).-P.7-61.

129. Lemkes, B.A. Hyperglicemia: A prothrombotic factor?/ B.A.Lemkes, J.Hermanides, J.H.Devries et al.// J Thromb. Haemost.- 2010 Aug. - Vol.8(8). -P.1663-1669.

130. Li H. Inflammatory biomarkers of coronary heart disease/Li H, Sun K, Zhao R et al.//Front Biosci.-2017.-№1.-P.504-515.

131. Libby, P. Inflammation and Atherothrombosis/ P.Libby, M.Ridker //J Am Coll Cardiol. - 2006. -№48. - Р.33-46.

132. Liebl, A. Complications, co-morbidity and blood glucose control in type 2 diabetes mellitus patients in Germany - results from the CODE2 study/ A.Liebl, A.Neiss, A.Spannheimer et al.// Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2002.-Vol.110. - P.10-6.

133. Lonborg, J. Impact of acute hyperglycemia on myocardial infarct size, area at risk, and salvadge in patients with STEMI and the association with exenatide treatment results from a randomized study/ J.Lonborg, N.Veilstrup, H.Kelbaek H et al.// Diabetes.-2014.-№ 63(7).-P.2474-85.

134. Lonborg, J. Exenatide reduced reperfusion injury in patients with ST-segment elevation myocardial infarction/ J.Lonborg, N.Vejlstrup, H.Kelbek et al.// Eur Heart J.-2012.-№33.-P.1491-1499.

135. Lonborg, J. Эксенатид уменьшает повреждение миокарда при реперфузии у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST/ J.Lonborg, N.Vejlstrup, H.E.Botker et al.// European Heart Journal.- 2012.- Vol. 33:12.-P.2491-1499.

136. Lonborn, J. Эксенатид уменьшает размер конечной инфарктной зоны у больных при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST при короткой продолжительности периода ишемии/J. Lonborn, N.Vejlstrup, H.E.Botker et al.//Circulation: Cardiovasculare Intervention. - 2012. - Vol 5:2.- P.288-295.

137. Luft, F.S. Proinflammatory effects of angiotensine II and endothelin: targets for progression of cardiovascular and renal disease/ F.S.Luft//Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2002. - Vol.11. - P.59-66.

138. Luizzo, G. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloidal protein in severe unstable angina/G.Luizzo et al.// N.Engl. J.Med.-1994.-Vol.331.-P.417-424.

139. Madsbad, S. An overview of once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonists - available efficiacy and safety data and perspectives for the future/

S.Madsbad, U.Kielgast, M.Asmar et al.// Diabetes Obes Metab.-2011.-№13.-P.394-407.

140. Martin, S. Myocardial infarction and stroke in early yearsafter diagnosis of type 2 diabetes: risk factors and relation to self-monitoring of blood glucose/ S.Martin, H.Kolb, B.Schneider et al.// Diabetes Technol Ther.- 2009. - 11 (4). -P. 234-241.

141. Matsui, T. Akt activation preserves cardiac function and prevents injury after transient cardiac ischemia in vitro/ T.Matsui, J.Tao, F.del Monte et al.// Circulation . - 2001.- 104. - P. 330-335.

142. Maurellet, J.D.T. B-type natriuretic peptide in the management of heart failure/ J.D.Maurellet, P.T. Liu// Hong Kong Med J. - 2008 Jun. - 14(3). - P.216-219.

143. Megan, DeNicola Stimulation of glucagon-like-1 receptor through exendin-4 preserves myocardial perfomans and prevents cardiac remodeling in infarcted myocardium/Megan DeNicola, Jianfeng Du, Zhenge Wang et al.// Am J Physiol Endocrinol Metab.-2014.-№307(8).-P.630-643.

144. Mirhaves, SR Serum high-sensetivity C-reactive protein as biomarker in patients with metabolic syndrome: evidence-based study with 7284 subjects/SR Mirhaves,M Ebrahimi, M Sabery Karimian et al.// Eur J Clin Nutr.-2016.-70(11).-P.1298-1304.

145. Mittendorf, T. Evalution of exenatide vsinsulin glargine in type 2 diabetes: cost-effectiveness analysis in the German setting/T.Mittendorf T., J. Smith-Palmer, L.Timlin et al.// Diabetes Obes. Metab.-2009.-№11(11).-P.1068-1079.

146. Mueller, T. Head-to-head comparison of the diagnostic utility of BNP and NT-proBNP in symptomatic and asymptomatic structural heart disease/T.Mueller, A. Gegenhuber, W.Poelz et al.//Clin Chim Acta. -2004 Mar. - 341 (1-2). -P. 41-8.

147. Murthy, E. Mechanism underlying acute protection from cardiac ischemia-reperfusion injury /E.Murthy,C. Steenbergen// Physiol. Rev.- 2008.- Vol. 88(2).-P.581-609.

148. Nathan, D.M. The Epidemiology of Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes Mellitus: How Sweet it is or Is it?/D.M.Nathan, J.Meigs, D.E.Singer// Lancet 1997. - 350 (Suppl.1). - S4-S8.

149. Nathanson, D. Effects of intravenous exenatide in type 2 diabetes patients with congestive heart failure: a double-blind, randomized controlled clinical trial of efficacy and safety/ D.Nathanson, B.Ullman, U.Lofstreom et al.// Diabetologia.-2012.-№55.- P.926-935.

150. Nguyen, M.T. JNK and tumor necrosis factor - a mediate free fatty acid-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes/M.T. Nguyen, H.Satoh, S.Favelyukis et al.// Journal of Biological Chemistry.-2005.-Vol.280.-P. 3536135371.

151. Nicolaidis, L.A. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy/ L.A.Nicolaidis, D.Elahi, T.Hentosz et al//Circulation.- 2004. - Vol.110. - P.955-961.

152. Nicolaidis, L.A. Effects of Glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion/L.A. Nicolaidis, S.Mankad, G.G.Sokos, G.Miske, A.Shan, D.Elahi , R.P.Shannon//Circulation. -2004.- №109. -P. 962-965.

153. Nystrom ,T. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelian function in type 2 diabetes patients witn stable coronary artery disease / T.Nystrom, M.K.Gutniak, Q.Zhang et al.//Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.- 2004. -Vol. 287. - P.1209-1215.

154. Pearson, TA. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association/T.A. Pearson, GA Mensah, RW Alexander et al.//Circulation. -2003. - Vol.107. - P.499-511.

155. Piantadosi, A. Heme oxygenase-1 regulatescardiac mitochondrial biogenesis via Nrf2-mediated transcriptional control of nuclear respiratore factor-1/

A.Piantadosi, M.S.Carraway, A.Babiker, H.B.Suliman//Circulat. Res.- 2008. -Vol.103. - P. 1232-1240.

156. Poirier, P. Diastolic dysfunction in normotensive men with well-controlled type 2 diabetes: importance of maneuvers in echocardiographic screening for preclinical diabetic cardiomyopathy/P. Poirier, P.Bogaty,C.Garneau et al.// Diabetes Care.- 2001. - Vol.24. - P.5-10.

157. R Development Core Team.R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, ISBN 3-900051-07-0. Vienna, Austria [Электронный ресурс].- R Development Core Team.- 2008 Режим доступа: http://www.R-project.org.

158. Ravassa, S. GLP-1 and cardioprotection. From bench to bedside/S. Ravassa, A.Zudaire, J.Diez//Cardiovasc Res. - 2012. -Vol. 94.-P.316-332.

159. Resl, M. Targeted multiple biomarker approach in predicting cardiovascular events in patients with diabetes/ M.Resl, M. Clodi, G.Vila et al.// Heart.- 2016.0.- P.1-6.

160. Reynolds, T.M. Glycated Haemoglobin (HbA1c) monitoring/T.M. Reynolds, W.S.Smellie, P.J.Twomey//BMJ.- 2006. - 333(7568). -P. 586-588.

161. Rezende, PC et al. Type 2 diabetes mellitus and myocardial ischemic preconditioning in symptomatic coronary artery disease patients/PC Rezende, RM Rahmi, AH Uchida et al.//Cardiovasc Diabetol.-2015.-14(66).-P.33-36.

162.Ribero, A.B. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений/ A.B. Ribero, M.T.Zanella//Международные направления в исследовании артериальной гипертензии. - 1999. - № 9. - P. 7-9.

163. Richards, A.M. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin: new neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial infarction/A.M. Richards, M.G.Nicholls, T.G.Yandle et al.// Circulation. - 1998 May 19. - 97 (19). - P. 1921-9.

164. Ridker, PM. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholrsterol in determining risk of first myocardial infarction/ PM Ridker, RJ Glynn, CH Hennekens// Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P.2007-2011.

165. Ridker, PM et al. Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of reccurent coronary events after myocardial infarction/ PM Ridker, N Rifai, M Pfeffer et al.//Circulation.-2000.-№101.-P.2149-2153.

166. Rosen, E.D. Tumor necrosis factor as a mediator of insulin resistance of obesity/ E.D.Rosen, B.M.Spiegelman et al//Curr. opin .Endocrinol. Metab. -1999. - Vol.6 - P.170-176.

167. Ryden, L. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovasculare diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes on diabetes, pre-diabetes and cardiovasculare diseases of the European Society of Cardiology(ESC) and developed in coolaboration with the European Association for the study of Dibetes (EASD)/L. Ryden, PJ Grant et al.// Eur Heart J.-2013.-34(39).-P.3035-3087.

168. Sacks, F.M. The Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels/F.M. Sacks, M.A.Pfeffer, L.A.Moye et al.// N. Engl. J. Med. -1996. -Vol. 335 - P.1001-1009.

169. Shannwell, C.M. Left ventricular diastolic dysfunction as an early manifestation of diabetic cardiomyopathy/C.M. Shannwell, M.Schneppenheim, S.Perings et al. //Cardiology.-2002.-98(1-2).-P.33-39.

170. Sharma, V. Diabetic Cardiomyopathy: where are we 40 years later?/V.Sharma, J.N. McNeill//Can. J. Cardiol. - 2006. - 22(4). - P.305-308.

171. Sitar Taut AV. Nt-proBNP values in elderly heart failure patients with atrial fibrillation and diabetes/Sitar Taut AV, Pop D, Zdrenghea DT//J Diabetes Complications.-2015. -Dec29(8). -P.1119-23.

172. Skyler, S. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE and VA Diabetes Trials/S.Skyler, R.Bergenstal, R.Bonow et al.//Diabetes Care. - 2009. - 32(1). -187-192.

173. Soinio, M. High-sensetivity C-reactiveand coronary heart diseasy mortality in patients with type 2 diabetes. A 7-years follow -up study/ M.Soinio, J.Marniemi, M.Laakso et al.//Diabetes Care.-2006.-Vol.29, №2.-P.329-333.

174. Sokos, G.G. Glucagon-like peptide infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure/G.G.Sokos, L.A.Nicolaidis, S.Mankad et al.//J. Card. Fail. - 2006. - № 12(9). - P. 694-699.

175. Somaratne, J.B. Early detection and significance of structural cardiovascular abnormalities in patients with type 2 diabetes mellitus/J.B. Somaratne, G.A.Whalley, W.Bagg, R.N.Doughty//Expert Rev. Cardiovasc. Ther.-2008.-№6.-P.109-125.

176. Stamler, J. Diabetes, other risk factors, and 12-year cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial/ J.Stamler, O.Vaccaro, J.D.Neaton, D.Wentworth// Diabetes Care. - 1993. - Vol. 16. -P. 434—444.

177. Stanley, W.C. Miocardial substrate metabolism in the normal and failing heart/W.C. Stanley, F.A.Recchia, G.D. Lopaschuk//Physiol Rev.-2005.-85.-P.1093-1129.

178. Stevens, R.J. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in type II diabetes (UKPDS 56)/ R.J.Stevens, V.Kothari, A.I.Adler et al.//Clin. Sci. (Lond.). -2001. - Vol.101. - P.671-679.

179. Sugano, M. In vivo transfer of soluble TNF-alpha receptor 1 gene improves cardiac function and reduces infarct size after myocardial infarction in rats/M. Sugano, K.Tsuchida, T.Hata et al.//Faseb.J.-2004.-Vol.18.-P.911-913.

180. Syvanne, M. Lipids and lipoproteins as coronary risk factor in non-insulin-dependent diabetes mellitus/M.Syvanne, M.R.Taskinen//Lancet. -1997. -350(Suppl. 1). - P.20-23.

181. Tasyurek, HM. Incretins: Their Physiology and application in the treatment of diabetes mellitus/ HM Tasyurek, HA Altunbas, MK Balci et al.//Diabetes Metab Res Rev.-2014.-30(5).-P.354-71.

182. Taubert, D. Acute effects of glucose and insulin on vascular endothelium/ D.Taubert, A.Rosenkranz, R. Berkels, R. Roesen, E.Schmig//Diabetologia. -2004 Dec. - 47(12). - P.2059-2071.

183. The Accord study group: Effects of intensive glucose lowering of type 2 diabetes// N.Engl.J.Med.- 2008. - Vol.358. - P. 2445-2559.

184. Tiritilli, A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO/A. Tiritilli // Presse Med.-1998 Jun 13. -Vol. 27(21). - P. 1061-1064.

185. Torer, N. Importance of cytokines, oxidative stress and expression of BCL -2 in the pathogenesis of non alcoholic steatohepatitis/ N.Torer, S.Ozenirler, A.Yucel, N.Bucan, O.Erdem// Scandinavian Journal of Gastroenterology.-2007.-№42(9). - P.1095-101.

186. Troughton, R.W. Plasma amino-terminal B-type natriuretic peptide measured by Elecsys 2010 assay in a trial of hormone-guided treatment for heart failure/ R.W.Troughton, C.M.Frampton, T.G.Yandle et al.//Clin. Chem. - 2003 Jul. - 49 (7). - P. 1212-5.

187. Troughton, R.W. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations/R.W.Troughton, C.M. Frampton, T.G.Yandle et al.// Lancet. - 2000 Apr 1. - 355 (9210). - P. 1126-30.

188. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonilureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet.- 1998.- № 352(9131). - P.837-53.

189. Vahl, T.P. Активация рецепторов глюкагоноподобного пептида при миокардиальной ишемии вызывает краткосрочное и долгосрочное уменьшение зоны инфаркта и улучшение функции левого желудочка/ T.P.Vahl, C.G. Santos-Gallego, M.Torrente et al.//Circulation. - 2011. -124:2. -SUPPL.1.

190. Van Straten, A.H. et al. Diabetes and survival after coronary artery bypass grafting: comparison with an age and sex-matched population/A.H. Van Straten et al.// Eur.J.Cardiothorac.Surg.May. - 2013. - № 137 (5).-P.1068-1074.

191. Varanasi, A et al. Durability of effects of exenatide treatment on glycemic control, body weight, systolic blood pressure, C-reactive protein and triglyceride concentrations/A. Varanasi, A.Chaudhuri, S.Dhindsa et al.// Endocr Pract.-2011.-17(2).-P.192-200.

192. Wang, D. Глюкагоноподобный пептид защищает миокард от микрососудистого повреждения при сахарном диабете черезцАМФ/ПКА/КЪо-зависимый механизм/D. Wang, P. Luo, Y.Wang, W.Li, C.Wang , D.Sun, F.Cao// Diabetes. - 2013. - 62:5. - P.1697-1708.

193. Wang, T.G. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death/ T.G.Wang, M.G. Larson, D.Levy et al.// N. Engl J Med. - 2004 Feb 12. -350(7). - P.655-663.

194. WHO Report. Obesity - prevention and managing the global epidemic. WHO TRS-2000( WHO Technical Report Series. №894. URL: http:// whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_894.pdf (assessed: 10.03.2007).

195. Wilkins, M. The natriuretic - peptide family/M.Wilkins, J. Redondo, L.Brown// Lancet. - 1997. - Vol.349. - P.1307-1310.

196. Williams, S.B. Impaired nitric oxide-mediated vasodilatation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus / S.B.Williams, J.A.Cusco, M.A.Roddy et.al.//J.Am.Coll. Cardiol. - 1996. - Vol.27. - P.567-574.

197. Wilson, P.W.F. Epidemiology of Diabetes Mellitus in the Eldery: the Framingham Offspring Study/P.W.E. Wilson, K.M.Anderson, W.B.Kannel//Am J Med. - 1986. - 80 (Suppl. 5A). - P.3-9.

198. Woerle, HJ. Impact of fasting and postprandial glycemia on overall glycemic control in type 2 diabetes. Importance o post prandial glycemia to achieve target HbA1c levels/HJ Woerle, C.Neumann, S.Zschau et al.//Diabetes Res Clin Pract. -2007. - 13(Suppl 1). - P.5-68.

199. World Health Organization: Fact Sheet № 311 [Электронный ресурс] .- 2012-Режим доступа: www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/.

200. Wroge, J. Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Receptor Agonist in Cardiac Disordes/ J.Wroge, NT Williams//Ann Pharmacother.-2016.-Dec.-50(12).-P.1041-1050.

201. Yukawa, M. Clinical usefulness for measurement of plasma brain natriuretic peptide in diabetic patients/M.Yukawa, K. Imanishi, C.Oishi et al.//Rinsho Byori.- 2007.- №55(10).-Р.906-911.

202. Zaphiriou, A. The diagnostic accuracy of plasma BNP and N-pro BNP in patients reffered from primary care with suspected heart failure: results of the UK natriuretic peptide study/A. Zaphiriou, S. Robb, T.Murray-Thomas et al.//Eur.J.Heart Fail. - 2005.-Vol.7.-P.537-541.

203. Zhao, T. Direct effects of glucagon-like peptide-1 on myocardial contractility and glucose uptake in normal and postischemic isolated rat hearts/ T.Zhao, P. Parikh, S.Bhashyam et al.//J Pharmacol Exp Ther. - 2006 Jun . -17(3). - P.106-13.

204. Zimmet, P. How do we gauge the success of treatment of diabetes?/P.Zimmet, Z. Bloomgarden//J. Diabetes. - 2012. - 4(3). - P. 193-4.

205. Zimmet, P. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: realistic view/P. Zimmet, J.Shaw, G.Alberti//Diabetic medicine. -2003. -20 (9). - P.693-702.