Локальная высокочастотная гипертермия злокачественных новообразований тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.01, кандидат наук Фадеев, Алексей Михайлович

• Фадеев, Алексей Михайлович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Фадеев, Алексей Михайлович

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

1. Принцип работы системы локальной гипертермии на основе массива дипольиых излучателей

1.1 Цилиндрический фазированный массив дипольньтх излучателей

1.2. Формирование абсолютных максимумов при облучении однородной среды 1.3 Выбор рабочей частоты системы фазированных излучателей

2. Моделирование процесса облучения с использованием тканеэквивалентных фантомов

2.1 Влияние области нагрева на размеры локализации при гипертермии

2.2Моделирование с использованием вокселиых моделей

3. Прототип установки для локальной гипертермии

3.1 Принципиальная схема экспериментальной установки

3.2 Делитель мощности Уилкинсона

3.3 Согласование полного сопротивления излучателей 77 3.4Измерение температуры в облучаемом объеме 87 3.5 Результаты измерений температуры и сравнение с моделированием

4. Рекомендации по методам планирования процедуры гипертермии

4.1 Основные проблемы

4.2 Конечно-элементный метод для решения уравнения Гельмгольца

4.3 Метод конечных разностей для решения уравнения теплопроводности

4.4 Метод матрицы емкости 105 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 108 ЛИТЕРАТУРА

89

95

99

104

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Локальная высокочастотная гипертермия злокачественных новообразований»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В настоящее время проблема борьбы со злокачественными

новообразованиями не только является одной из наиболее актуальных в

медицине, но и затрагивает многие аспекты социальной жизни общества.

Высокие показатели смертности от злокачественных новообразований и

связанные с этим значительные социально-экономические потери позволяют

рассматривать борьбу с этим заболеванием как общемировую проблему

первостепенной важности. Трудности в лечении больных со злокачественными

опухолями обусловливаются, прежде всего, биологическими особенностями и

закономерностями роста и развития опухоли. Даже современный уровень

знаний не дает исчерпывающего представления о сущности опухолевого роста

как биологического процесса. Однако с позиций клинической практики можно

и необходимо выделить те определяющие свойства злокачественной опухоли,

которые оказывают решающее влияние на течение и исход заболевания. К этим

свойствам, в первую очередь, относится способность к неконтролируемому,

относительно автономному, инфильтрирующему росту опухоли и ее

метастазированию, т.е. распространению опухолевых клеток из первичного

очага практически в любые ткани организма, где они, в свою очередь, могут

стать источником развития новых очагов опухолевого роста. Стоит признать,

что за последние годы медицине удалось добиться успехов в выявлении ранних

стадий злокачественных опухолей. Например, позитронно-эмиссионная

томография позволяет оцепить биоактивность тканей посредством фиксации

накопленного радиофармацевтического препарата, что дает возможность

врачам с большой долей точности определить тип образования

(злокачественная опухоль, доброкачественная опухоль, не опухолевые

образования), распространенность опухолевого процесса (региональное,

отдаленное); эффективность лечения и наличие рецидивов. Также широкое

применение получил такой метод функциональной визуализации, как

3

сцинтиграфия костей скелета. Метод обеспечивает обнаружение с высокой чувствительностью метастазов в кости при раке легкого, молочной железы, а также при раке предстательной и щитовидной железы, раке почек, мочевого пузыря и других видов злокачественных новообразований. Также возможна визуализация первичных злокачественных новообразований костной ткани, в том числе остеомы, остеосаркомы, хондросаркомы и др. Расширился арсенал терапевтических и хирургических воздействий на них. Также увеличивается количество пациентов, у которых остановлен рост злокачественных новообразований.

Актуальной задачей современной онкологии является разработка новых

методов повышения эффективности противоопухолевой терапии,

направленных па решение одной из ее основных проблем - максимального

расширения радио- и химиотерапевтического интервала возможностей и

снижение побочных эффектов от этих методов. И в этом плане наибольший

интерес заслуживает сочетание радио- и химиотерапии с гипертермией.

Гипертермия (от др.-греч. \>7сср--«чрезмерно» и Оёрцг| — «теплота») — это

вид термотерапии, основанный на контролируемом временном повышении

температуры тела, отдельного органа или части органа, пораженного

патологическим процессом. Недоказанные сведения о том, что повышение

температуры оказывает воздействие на процесс разви тия раковых клею к,

приводя, в некоторых случаях, к его прекращению, имелись давно. Например,

Гиппократ использовал этот метод, прижигая опухоли молочной железы.

Первая статья о терапевтическом действии гипертермии была опубликована в

1886 [1]. Согласно автору, саркома, появившаяся на лице 43-летней женщины,

была вылечена горячкой, вызванной рожистым воспалением. \¥ез1егтагк [2]

использовал циркулирующую воду высокой температуры для лечения

неоперабельного рака шейки матки. В начале 1920-х годов были проведены

прикладные и фундаментальные исследования гипертермии, по технологии

нагревания тела и измерения температуры оставались на низком уровне,

поэтому положительное клиническое применение гипертермии не было

4

достигнуто. В 60-ых годах М. fon Arderme установил, что в условиях гипертермии эффективность ионизирующего излучения повышается в 10-15 раз [3]. Интерес к гипертермии стал расти во всем мире после проведения первого международного конгресса по гипертермической онкологии в Вашингтоне в 1975 году. С этого момента, наряду с клиническими исследованиями, начинают проводиться преклинические работы по выявлению факторов, влияющих на клетки и организм при нагревании. Имеется значительное число работ, в которых показан синергизм действия гипертермии и ионизирующего излучения на рост опухолей. Полагают, что модифицирующее действие гипертермии на эффекты облучения состоит из следующих основных моментов [4]: увеличение чувствительности к радиации; уменьшение способности клеток восстанавливать сублетальные и потенциально летальные повреждения; селективное влияние на клетки, находящиеся в радиорезистентной фазе митотического цикла. Гипертермия способствует улучшению кровоснабжения, которое приводит к увеличенному насыщению тканей кислородом и, следовательно, повышенной чувствительности опухоли к лучевой терапии.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что радиосенсибилизирующий эффект при терморадиотерапии (ТРТ) зависит от последовательности применения нагревания и облучения: наибольший эффект достигается при одновременном их применении. Если облучение предшествует гипертермии, восстановление радиационных повреждений будет иметь место при их взаимодействии с тепловыми повреждениями; когда нагревание применяется первым, восстановление тепловых повреждений осуществляется на фоне их взаимодействия с радиационными повреждениями. Показано, что этот феномен хорошо коррелирует с величиной невосстановленных нитчатых разрывов ДНК [5]. В ходе множества работ также выявлено, что под воздействием перегрева происходит активация лизосом, ингибиция тканевого дыхания, торможение синтеза белка, снижение рН тканей, модификация митотического цикла, улучшение трансмембранного переноса [6, 7],

сенсибилизация опухолевых клеток к химиопрепаратам [8,9], повышение иммунного ответа организма [10].

Основные преимущества гипертермии проявляются на радиорезистентных опухолях, то есть для тех клеток, у которых высок эффект репарации (восстановление поврежденных спиралей ДНК) от ионизирующего облучения [5, 11, 12]. Во-первых, гипертермия тормозит репарацию клеток, а во-вторых, вносит сильные термические повреждения зон с плохим отводом тепла, зон гипоксии, в которых снижено напряжение кислорода и эффект повреждения от ионизирующего излучения достаточно низок. Верхняя граница гипертермии ограничена температурой, при которой, по существующим представлениям, объемный кровоток в нормальных тканях падает вследствие развития диссеминированпого внутрисосудистого свёртывания.

Вместе с тем, разогрев пациента до 44°С сопряжен с целым рядом патофизиологических сдвигов и развитием смертельных осложнений. Поэтому температура 44°С при общей гипертермии в клинической онкологии пока не достигается. Наиболее часто применяются режимы нагрева 41,5 - 42,1°С в течение 60 - 120 минут.

Как уже отмечалось выше, эффект теплового воздействия зависит как от температуры, так и от продолжительности воздействия. Экспериментальные данные показывают, что, начиная с температуры 43°С, время воздействия может быть уменьшено вдвое при увеличении температуры воздействия на один градус [13, 14]. Другими словами, 60-минутный сеанс гипертермии при температуре 43°С может быть заменен 15-минутным воздействием при температуре 45°С.

Количественной характеристикой любого радиомодифицпрующего

эффекта является «фактор изменения дозы» (ФИД), который рассчитывают как

отношение равноэффективных доз облучения в присутствии и отсутствии

радио модифицирующего агента. При этом независимо от направления

модифицирующего воздействия (то есть усиления или ослабления лучевого

эффекта) берется отношение большей дозы к меньшей. Величина фактора

6

изменения дозы (ФИД) гипертермии зависит от тепловой дозы, радиочувствительности тканей и интенсивности кровотока в них [15].

Эффект от применения радиотерапии основан на двух механизмах повреждения ДНК опухоли: прямом и непрямом, посредством создания свободных радикалов кислорода [16]. Нагрев может повысить эффективность обоих механизмов: с одной стороны нагревание препятствует восстановлению ДНК и, с другой стороны, увеличивая перфузию, повышает присутствие кислорода для создания свободных радикалов. Процесс схематично изображен на Рисунке В.1 [17]. Эффект от применения гипертермии в сочетании с радиотерапией представлен на Рисунке В.2.

Непрямое воздействи

Излучение

Свободный радикал

Излучение

♦•М-Эритроциты

Опухоль

Рисунок В.1 - Увеличение эффекта от применения радиотерапии совместно с гипертермией. Нагрев увеличивает кровоток, повышая тем самым концентрацию кислорода, что ведет к более эффективному лечению

О 10 20 30 40 50 60 70 80

Доза излучения, Гр

Рисунок В.2 Эффект от применения гипертермии в сочетании с

радиотерапией [17]

Также выявлено, что фактор изменения дозы наибольший, когда между сеансами лучевой терапии и гипертермии проходит не более двух часов. Отвечая на вопрос, следует ли применять радиотерапию и гипертермию совместно или последовательно, обнаружено, что (см. Рисунок В.З):

1. При одновременном использовании этих методов лечения, как в опухолях, так и в нормальных тканях, повышенная температура и длительный нагрев приводят к увеличению ФИД.

2. При последовательном использовании методов ФИД имеет более пологую форму зависимости от времени, но при этом воздействие, оказываемое на здоровые ткани, минимально. Это является значительным терапевтическим преимуществом.

Т-г

Одновременно

9 и

-г

и;

е

43 5

/

/ /

7 X /

/т

43 о

4? Ъ

42-0

Последовательно

■л. <13?

1

41.5

120 О 60

Время нагрева, мин.

4? 5

1

Олухо тевые клеттз!

лоо

Нормальные ткани

■I—»-.—1„

120

180

Рисунок В.З - Влияние времени нагрева и температуры на ФИД 1.ри а) одновременном и б) последовательном использовании радиотерапии и

гипертермии [1 7]

Наиболее важным механизмом, объясняющим повышение химиосенсибилизации, является улучшенное распространение препарата из-за увеличения кровотока, который улучшает доставку и экстравазацию препарата. Этот эффект показан на Рисунке В.4 [17]. Также получено, что клетки, резистивные к химиопрепаратам, могут снова приобрести чувстви ельность, если тот же протокол будет применен при повышенной температуре опухоли. В Таблице В.1 представлены значения ФИД для некоторых наиболее часто используемых химиопрепаратов. Показаны результаты II и III стадий клинических испытаний, когда гипертермия применялась совместно с химиотерапией. В работах [19, 22-24] также подтверждается тот факт , что доза химиотерапии может быть уменьшена в 2-3 раза при совместном

9

использовании с гипертермией. Таким образом, основной задачей является разработка и внедрение в клиническую практику методов лечения, при которых происходит усиление эффекта от химиотерапии и лучевой терапии.

Медиатор воспаления

Рисунок В.4 - Нагрев повышает кровоток и проницаемость мембран клеток, что приводит к повышению концентрации препарата в клетках опухоли

Таблица В.1. Фактор изменения дозы при совместном использовании химиотерапии и гипертермии.

Препарат Длительность лечения, мин. ФИД

41,5°С 43,5°С

Цисплатин 30 1,48 1,59

Циклофосфамид 30 2,28 2,74

Ифосфамид 30 1,52 -

Ифосфамид 90 3,6 -

Мелфалан 30 3,6 -

Бисхлорэтилнитрозомочевина 30 2,27 2,71

Блеомицин 30 1,24 1,65

Недостатком применения гипертермии является то, что единожды проведенный сеанс может привести к повышению сопротивляемости клеток к тепловому воздействию при последующих сеансах - термотолерантности (в иностранной литературе thermotolerance). В лучевой терапии стандартная схема лечения состоит из б-недельного курса доз облучения. Таким образом, эффективность совместного применения лучевой терапии и гипертермии будет снижаться из-за эффекта термотолерантности. Поэтому, механизмы, лежащие в основе процесса термотолераптности, широко изучаются для того, чтобы найти способы минимизации се развития. Выявлено, что белки теплового шока играют центральную роль в термотолерантности. После термического лечения эти белки синтезируются в ускоренных темпах с последующим развитием термотолерантности. Эта зависимость была обнаружена в опухолевых клетках и в клетках костного мозга после нагрева in vivo [25]. Время, требуемое для развития максимальной термотолерантности, изменяется в зависимости от степени первоначального теплового воздействия - от нескольких часов при мягкой термической обработке и от 10 до 15 часов после агрессивного лечения. Было показано, что при пониженном уровне рН и энергетическом голодании клеток подавляется развитие термотолераптности, однако значительных изменений в кинетике развития термотолерантности в опухоли и нормальных тканях выявлено не было [26]. Это не удивительно, т.к. термотолерантность проявляется в клетках, которые выжили после первоначального теплового воздействия. Эти выжившие клетки происходят из той группы, которая наиболее резистивна к гипертермии, т.е. это клетки с хорошим снабжением питания и нормальным уровнем рН. Хотя кинетика развития термотолераптности у опухолевых и нормальных клеток схожа, скорость спадания этого эффекта у них значительно отличается. Таким образом, зная скорость затухания эффекта термотолерантности, можно значительно преуспеть в планировании времени и длительности проведения сеансов гипертермии, в которых ущерб от тепловой нагрузки па нормальные ткани будет минимальным, а на опухолевые клетки, возможно, максимальным.

Используются разные методы доставки тепловой энергии в тело опухоли, включая волны ВЧ- и СВЧ-диапазона и ультразвук, однако в настоящее время наибольшее распространение получила гипертермия с использованием электромагнитного излучения. Существует несколько типов электромагнитной гипертермии и, соответственно, несколько частотных диапазонов:

1) Общая гипертермия(10-15 МГц);

2) Региональная гипертермия (40-100 МГц);

3) Локальная: контактная, дистанционная, внутриполостпая гипертермия (100200 МГц, 433 МГц, 915 МГц, 2.5-3 ГГц);

4) Комбинированная и сочетаниая гипертермия (общая -( локальная);

5) КВЧ-терапия (30-300 ГГц).

В локальной гипертермии нагревается лишь малая область, т.е. непосредственно опухоль. В зависимости от расположения опухоли существует несколько подходов к локальной гипертермии:

- внешние подходы используются для лечения опухолей, которые находятся в коже или непосредственно под ней. Внешние аппликаторы располагаются вокруг или вблизи к соответствующей области, и энергия фокусируется в опухоли;

- внутрипросветные или внутриполостные методики могут быть использованы для лечения новообразований внутри или вблизи полостей тела, таких как пищевод или прямая кишка;

- внутритканевые (интерстициальные) методики используются для

лечения глубоко расположенных опухолей, например, в мозге. Данный подход

позволяет нагреть опухоль до температур выше, чем при использовании

внешних техник. Под анестезией в опухоль вводятся зонды или иглы. Для того

чтобы убедиться, что зонд находится непосредственно в опухоли,

используются методы визуализации, например, ультразвуковая диагностика.

Далее в зонд вводится источник тепла. Тип внутритканевой гипертермии,

которая использует для нагрева и уничтожения раковых клеток энергию

электромагнитных волн, называется высокочастотной абляцией.

12

В региональной гипертермии для нагрева больших участков тела, органов или конечности, также используются разные подходы:

- методы нагрева глубокорасположеиных гканей используются, например, для лечения рака шейки матки или мочевого пузыря;

- региональная перфузия исгюльзуе1ся для лечения опухолей в конечностях (меланома) или рака таких органов как печень или легкие. В этой процедуре у пациента забирается иекоюрое количество крови, нагревается, а затем вкачивается обратно в конечность или орган. Также во время этого лечения могут быть использованы химиопрепараты;

- продолжительная гппертермическая перфузия брюшной полости -техника, используемая при лечении злокачественных новообразований в пределах брюшной полости, включая первичную брюшную мезотелиому и рак желудка. Во время хирургических операций нагретый химиопрепараг протекает по брюшной полости. Температура брюшной полости достигает 42°С.

Общая гипертермия используется для лечения метастатического рака, который распространился по телу. Для проведения общей гииер1ермии в практической медицине используются различные установки с различными теплоносителями (воздух, вода), при этом наибольшая температура достигается на поверхности тела, что может приводить к ожогам кожи больного.

Большинство здоровых тканей не повреждаются во время сеансов гипертермии, если их температура не превышает 41°С. Однако, из-за различий в свойствах тканей, повышенная температура может быть зафиксирована в некоторых точках. Это может привести к ожогам, дискомфорту или боли во время процедуры [18]. Перфузионные методы могут приводить к опуханию тканей, образованию тромбов, кровотечению и другим поражениям нормальных тканей в области перфузии; однако, большинство из этих эффектов временны. Общая гипертермия может приводить и к более серьезным последствиям, включая нарушения работы сердечнососудистой сжиемы. [1921]. Диарея, тошнота, рвота обычно наблюдаются после сеанса общей гипертермии. [20, 211

Сорокалетний опыт использования электромагнитной гипертермии в онкологической практике, показывает, что сочешнное воздействие в форме терморадио-, термохимио- и терморадиохимиотерапии может применяться для следующих целей:

- достижения глубоких морфологических изменений в злокачественных новообразованиях с быстрой целенаправленной дезактивацией опухолевых клеток вплоть до полной их гибели;

- перевода за счет регрессии у значительного процента больных неоперабельных опухолей в операбельное состояние, что позволяет выполнить радикальные хирургические вмешательства;

- самостоятельного или дополнительного лечения больных после нерадикальных или условно радикальных хирургических вмешательств;

- самостоятельного или дополнительного лечения далеко зашедших, местпораспространенпых и генерализованных форм шокачественных опухолей, при которых традиционные методы лечения не дают желаемого эффекта или представляются заведомо бесперспективными.

Начиная с 1980 года в РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН проводится лучевая

терапия в сочетании с локальной гипертермией (терморадиотерапия). На

сегодняшний день терморадиотерапия проведена более 1000 больным.

Данные, представленные в таблице В.2, указывают на достоверное

улучшение результатов терморадиотерапии по сравнению с самостоятельной

лучевой терапией. Частота полных регрессий перечисленных локализаций

достоверно оказалась выше после терморадиотерапии.

Анализ отдаленных результатов показал, что после проведенной

терморадиотерапии более 5 лет прожили больше пациентов по сравнению с

одной лучевой терапией (Таблица В.З).

Выше показатели 5-летней выживаемости оказались после проведения

терморадиотерашш больным с регионарными метастазами плоскоклеточного

рака па шее (24%), плоско клеточным раком анального капала (69%) и

рецидивным аденогенным раком прямой кишки (40%).

14

Таблица В.2. Частота полных регрессий опухоли после полного курса лучевого или термолучевого лечения.

Локализация опухоли Метод лечения

ТРТ %(М±ш) ЛТ %(М±т)

Paie предстательной железы 94:1:2.3 69±8.2

Саркомы мягких т каней 45:1:5.2 14±5.1

Регионарные метастазы плоскоклеточного рака на шее 57 ±6 12±7.8

Плоскоклеточный рак анального канала 100 60±21.9

Экстраабдоминальные десмоидные опухоли мягких тканей 33:1-7 0

Рецидивный аденогенный рак прямой кишки 24-L6.3 5±4.9

р<0.05

Таблица В.З. Сравнительные результаты 5-летней выживаемости после полного курса лучевого или термолучевого лечения.

Локализация опухоли Метод лечения Р

ТРТ %(М±ш) ЛТ %(М:Ьш)

Рак предстательной железы 68.1-4,5 531-8.0 >0.05

Саркомы мягких тканей 46±5.2 35±7.0 >0.05

Регионарные метастазы плоскоклеточпого рака на шее 24-1:4.2 9±4.6 <0.05

Плоскоклеточный рак анального канала 69±6.8 30±12.7 <0.05

Рецидивный аденогенный рак прямой кишки 40.1:5.7 6±4.5 <0.01

Клиническими исследованиями, выполненными в РОПЦ им. II.II. Блохина РАМН, установлено, что сочетанное применение лучевого и гипертермического воздействия улучшает результаты лучевого лечения целого ряда локализаций новообразований. Локальное прогревание длительностью 60 минут в температурном режиме 41-44 °С повреждает опухолевые клетки и

15

является выраженным радиосенсибилизатором, причем противоопухолевый эффект увеличивается по мере увеличения температуры и продолжительности нагрева.

В рандомизированном исследовании, посвященном лечению неметастатической Ш стадии меланомы, оказалось, что 5-летняя выживаемость составила 57,2% при облучении с хирургическим вмешательством и 72,1% — при термолучевом лечении с хирургической операцией [27]. Трехлетняя выживаемость при раке мочевого пузыря составила соответственно 94% и 67% в группах с терморадиотерапией и хирургическим вмешательством и с такой же программой лечения, но без гипертермии [28]. При раке прямой кишки 5-летняя выживаемость оказалась равной 36% в группе больных, лечившихся терморадиотерапией с операцией, и 7% — при таком же лечении, но без гипертермической компоненты [29]. Трехлетняя выживаемость больных раком пищевода составила 42% при термолучевом и 24% -- при только лучевом лечении [30].

В наше время, когда было доказано, что раковые клетки погибают от перс!рева [31-33], обозначилась проблема транспортирования тепла в очаг заболевания, не причиняя вреда здоровым тканям и органам. Неинвазивный нагрев злокачественных новообразований, глубоко расположенных в теле человека, является трудной технической задачей. Электромагнитные колебания имеют преимущество перед другими способами физического воздействия (например, ультразвуком) для создания повышенного уровня температуры в определенном объеме тканей. Существенно более высокая проникающая способность волн ВЧ диапазона в человеческое тело по сравнению с волнами оптического и инфракрасного диапазонов делает их применение перспективным для дистанционной гипертермии. Так как повышение температуры происходит не за счет передачи тепла от поверхности вовнутрь, а вследствие поглощения энергии электромагнитного излучения тканями, то снимается опасность ожогов кожи, сопутствующая иным методам подобных манипуляций.

Отличительной чертой всех разновидностей гипертермических аппликаторов от обычных излучающих антенн является то обстоятельство, что взаимодействие электромагнитных (ЭМ) полей с тканями происходит в ближней зоне излучаемого ЭМ поля.

По принципу формирования ближней зоны ЭМ поля аппликаторы можно разделить на три основных типа:

- излучающие (рупорные);

- индуктивные;

- емкостные.

Исторически первые наружные аппликаторы не имели возможности перемещать или фокусировать энергию, кроме как изменять положение аппликатора относительно пациента. Первые исследования проводились с использованием гребневых волноводов (рабочая частота 27 МГц) [34], спиральных антенн (82 МГц) [35], коаксиальных ТЕМ аппликаторов (70 МГц) [36] (питаемые коаксиальным кабелем бесконтактные рупорные излучатели, имевшие на выходе согласующие коаксиально-вол но водные устройства различных модификаций). Число модификаций, улучшающих характеристики аппликаторов, чрезвычайно велико. Несмотря на то, что этот тип аппликаторов еще и сегодня остается весьма распространенным, они имеют значительный недостаток - чрезвычайную громоздкость, которая оказывается особенно существенной в наиболее перспективных для целей глубокой региональной гипертермии диапазонах длин волн (дециметровый и метровый).

Использовались также индуктивные аппликаторы в виде плоской спирали, расположенной параллельно нагреваемой поверхности. С их помощью достигается глубина проникновения в несколько сантиметров [37-39]. Однако они обладают существенным недостатком: в центре спирали электрическое поле стремится к нулю, что приводит к большой неоднородности распределения ЭМ поля в тканях, и, следовательно, к большому перепаду температуры в нагреваемом объеме. Предложенная двойная спираль с

противофазными токами существенно улучшила характеристики индуктивного аппликатора [40, 41].

В нашей стране первый шаг к созданию аппаратуры для облучения онкообразований электромагнитными колебаниями ВЧ и СВЧ диапазонов, способная обеспечить гипертермический нагрев опухолевых клеток, сделали в конце 60-х академик Н.Д. Девятков (Научно-производственное объединение «Исток», г. Фрязино) и директор Минского института онкологии и медицинской радиологии Н.Н.Александров. Хорошие результаты были получены при использовании прибора РИА-40 (рамочный индуктивный аппликатор на диапазон 40,68 МГц, производитель ИНН «Исток»), представляющего собой широкую медную ленту (индуктивную петлю), расположенную перпендикулярно поверхности нагреваемого объема. РИА-40 позволяет достигнуть глубины терапевтического нагрева до 10 см, а при использовании двух аппликаторов с соответствующей фазировкой тока можно обеспечить региональный нагрев. Достоинством индуктивных аппликаторов является независимость интенсивности нагрева от диэлектрических характеристик нагреваемых тканей, что исключает перегрев жирового слоя, характерный для емкостных излучателей. Недостаток заключается в нелинейной поляризации электромагнитного поля, из-за чего измерение температуры термодатчиками, основанными на термоэлектрических явлениях, становится затруднительным.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фадеев, Алексей Михайлович, 2014 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Bush W. Uber den Finfluss wetchen heftigere Eryspelen zuweilen auf organlsierte Neubildungen dusuben // Verh Natruch Preuss Rhein Westphal. 1886 - V.23 -P. 2830.

2. Westermark F. Uber die Behandlung des ulcerirenden Cervix carcinoma mittels Knonstanter Warme // Zentralbl Gynkol. -1898. -P. 1335-1339.

3. von Ardenne M., Chaplain R.A., Reitnauer P.G. Selective injury to cancer cells by a combined attack with acidification, heat, vitamin A, dimethyl sulfoxide and other agents facilitating the release of lysosomal enzymes, article in German. // Arch Geschwulstforsch - 1969. -V. 33(4). -P. 331-44.

4. Field S.B., Hume S.P. Cellular and tissue effect of hyperthermia and radiation // The biological basis of radiotherapy. -1983. -P. 287-303.

5. Mills M.D., Meyn R.E. Hyperthermic potentiation of unrejoined DNA strand breaks following irradiation // Radiat.Res.~1983.-V.95(3). -p.327-338

6. Song C.W., Lyons J.C., Griffin R.J. et al. increase in thcrmosensitivity of tumor cells by lowering intracellular pH. // Cancer Res. -1993. -V.53. -P. 1599-601.

7. Calderwood S.K., Hahn G.M. Thermal sensitivity and resistance of insulin-receptor binding // Biochim Biophys Acta. -1983. -V.756(l). -P. 1-8.

8. Bull J.M.C. An update on the anticancer effects of a combination of chemotherapy and hyperthermia // Cancer Res. -1984. -V.44. -P.4853-4856.

9. Dahl O. Interaction of hyperthermia and chemotherapy // Rec Res Cancer Res. -1988.-V. 107.-P. 157-69.

10. Hegewisch-Becker S., Nierhaus A., Panse J. et al. Whole body hyperthermia has a stimulator}' effect on the immune cell activity in cancer patients // Ann Oncol. -1998. -V.9. -P. 136-7.

11. Dewey W.C., Thrall D., Gilette E.L. Hyperthermia and radiation— a selective thermal effect on chronically hypoxic tumor cells in vivo // Int J Radiat Oncol Biol hys. -1977. -V.2. -P. 99-103.

12. Dewhirst M.W., Ozimek E.J., Gross J., Cetas T.C. Will hyperthermia conquer the elusive hypoxic cell // Radiology -1980. -V. 137. -P.S 1 1-817.

13. Field S.B., Hand J.W. An Introduction to the Practical Aspects of Clinical Hyperthermia / New York: Taylor & Francis. -1990. -P.293.

14. Sapareto S.A., Dewey W.C. Thermal dose determination in cancer therapy // lnt J Radiat Oncol Biol Phys. -1984. -V.10. -P.787-800.

15. Курпешев O.K., Мардынский Ю.С., Бердо в Б. А. Локальная электромагнитная гипертермия в лечении злокачественных опухолей / Методическое пособие для врачей, Обнинск 2001.

16. Horsman M.R., Overgaard J.. Hyperthermia: a Potent Enhancer of Radiotherapy // Clinical Oncology. -2007. -V. 19(6). -P. 418-426.

17. Wei R., Zhong-Shan D., Jing L. A review of hyperthermia combined with radiotherapy/chemotherapy on malignant tumors // Critical Rev in Biomed Eng. -2010. -V.38(l) -P. 101-116.

18. Falk M.H., Issels R.D. Hyperthermia in oncology // International Journal of Hyperthermia. -2001. -V.17(l). -P. 1-18

19. Wust P., Hildebrandt В., Srcenivasa G., et al. Hyperthermia in combined treatment of cancer // The Lancet Oncology. -2002. -V.3(8). -P.487-497,

20. Kapp D.S., Hahn G.M., Carlson R.W. Holland-Frei Cancer Medicine. 5th edition: Hamilton, Ontario: B.C. Decker Inc. -2000.

21. Kufe D.W., Pollock R.E., et al., editors. Cancer Medicine e.5 / 5th ed. Hamilton, Ontario: B.C. Decker Inc. -2000

22. Tkachev S.I., Trofimova O.P., Ivanov V.M. // Mammalogy. -2006. -№3. -P. 46 (in Russian).

23. Tkachev S.I. el al. // Medical Radiology and Radiation safety. -2008. -V.53(2). -P. 25 (in Russian).

24. van der Zee J., Heatint the Patient: a Promising Approach? // Annals of Oncology. -2002.-V.13.-P. 1173.

25. Li G. C. Thermal biology and physiology in clinical hyperthermia: current status

and future needs // Cancer Res. -1984. -V. 44. -P.4886-4893.

ill

26. Field S. В., Law M. P., Ahier R. G. et al. Thermotolerance: recent studies on animal tissue of relevance to clinical practice / Progress in Radio-Oncology II. New York: Raven Press. -1982. -P. 395-401.

27. Фрадкин C.3., Жаврид Э.А., Залуцкий И.В. Комбинированное лечение больных меланомой кожи T4N0M0 с использованием локальной электромагнитной гипертермии / Метод, рекомендации. — Мн. -1992. —С. 13.

28. Strotsky A.V., Fradkin S.Z., Zhavrid Е.А., Karpovich I.A. // Strahentherapie und Oncologie.— 1991,—Bd 167,1-1. 6. — S.346.

29. Berdow B.A., Menteshashvili G.Z.P. // Intern. J. Hyperthermia. -1990. -V. 6. -P. 881-889.

30. Wang J., Zi D„ Chen N. // Chung Hua Cung Ziu Tsa Chih. -1996. -V.18. -P.51-54.

31. Александров II.H., Савченко H.E., Фрадкин C.3., Жаврид Э.А., // Применение гипертермии и гипергликемии в лечении злокачественных опухолей, "Медицина", М. -1980. С. 12-15.

32. Jane В. Marmor, George М. Hahn. Combined Radiation and Hyperthermia in Superficial Human Tumors // Cancer. -2006. -V. 46(9). -P. 1986-1991.

33. Gerweck L.E.// Hyperthermia in Cancer Therapy: The Biological Basis and Unresolved Questions // Cancer Res. -1984. -V.45. -P. 3408-3414.

34. Paglione R., Sterzer F., Mendecki J., et al. 27 MHz ridged waveguide applicators for localized hyperthermia treatment of deep-seated malignant tumors // Microwave J. -1981. -V.24. -P.71-80.

35. Croghan M.K., Shimm D.S., flynynen K.H., et ai. A phase I study of (he toxicity of regional hyperthermia with systemic warming // Am J Clin Oncol. -1993. -V.16. -P.354-358.

36. Van Es C.A., Wijrdeman H.K., De Leeuw A.A.C., et al. Regional hyperthermia of pelvic tumours using the Utrecht Coaxial ТЕМ system: a feasibility study // Int J Hyperthermia. -1995. -V.l 1. -P. 173-186

37. Kroeze H., Van de Kamer J.B., De Leeuw A.A.C., et al. Treatment planning for

capacitive regional hyperthermia // Int J Hyperthermia. -2003. -V. 19. -P.58-73.

112

38. Minamimura T., Sato M., Kasaoka S., et al. Tumor regression by inductive hyperthermia combined with hepatic embolization using dextran magnetite-incorporated microspheres in rats // Int J Oncol. -2000. -V.16. -P.l 153-1158.

39. Trakic A., Liu F., Crozier S. Transient temperature rise in a mouse due to lowfrequency regional hyperthermia // Phys Med Biol. -2006. -V.51. -P. 1673-1691.

40. Jacobsen S., Stauffer P. R., Neuman D. G., Dual-Mode Antenna Design for Microwave Heating and Noninvasive Thermometry of Superficial Tissue Disease // Biomedical Engineering. -2000. -V. 47(11). -P. 1500-1507.

41. Samulski T. V., Fessenden P. et al. Spiral microstrip hyperthermia applicators: technical design and clinical performance // I. J. Radiation Oncology. Biology. Physics.-1990.-V. 18.-N. 1.-P.233-240.

42. Prior M.V., Lumor M.L.D. et al, The Use of a Current Sheet Applicator Array for Superficial Hyperthermia: Incoherent Versus Coherent Operation // Biomedical Engineering. -1995. -V. 42(7). -P.694-698.

43. Leigh B.R., Stea B., Cassady J.R. et al. Clinical Hyperthermia with a New Device: The Current Sheet Applicator // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. -1994. -V.30(4). -P. 945-951.

44. Lamaitre G., van Dijlc J.D.P., Gelvich E.A., et al. SAR characteristics of three types of Contact Flexible Microstrip Applicators for superficial Hyperthermia // International Journal Hyperthermia. -1996. -V.I2(2). -P.255-269.

45. Gelvich E. A., Kolmakov D. N., Kudryavtstev Yu. S., et al. Contact flexible microstrip applicators for superficial and deep hyperthermia // CO M AC—B ME Hyperthermia Bulletin. -1992. -V.10. -P.66-72.

46. Gelvich E., Mazohkin V., Tkachev S., et al. Clinical possibilities of CFMA applicators / Proceedings of the 7th Internatyional Congress on Hyperthermia Oncology, Rome, Italy. -1996. -P.449-451.

47. Roemer R.B. Engineering aspects of hyperthermia therapy // Ann Rev Biomed Eng. -1999. -V.l. -P.347-376.

48. Reddy N.M., Maithreyan V., Vasanthan A. et al. Local RF capacitive hyperthermia: thermal profiles and tumour response // Int J Hyperthermia. -1987. -V.3. -P.379-387.

49. Hiraoka M. Radiofrequency capacitive hyperthermia for deep-seated tumors. // I. Studies on thermometry. Cancer. -1987. -V.60. -P. 121-127.

50. Nussbaum G.H., Sidi J., Rouhanizadeh N. et al. Manipulation of central axis heating patterns with a prototype, threeelectrode capacitive device for deep-tumor hyperthennia // IEEE Trans Microw Theory Tech. -1986. -V.34. -P.620-625.

51. Kato H., I-Iand J.W., Prior M.V. et al. Control of specific absorption rate distribution using capacitive electrodes and inductive aperturetype applicators: implications for radiofrequency hyperthermia // IEEE Trans Biomed Eng. -1991. -V.38. -P.644-647.

52. Pozar D.M., Microvawe Engineering. John Wiley & Sons, Inc., 1998, -Ch.3.

53. Pennes H.Ii. Analysis of tissue and arterial blood temperatures in the resting human forearm // Journal of applied physiology. -1948. -V.l(2). -P. 93-122.

54. Fadeev A.M., Polozov S.M., V.N. Belyaev et al. Cylindrical phased dipoles array for hyperthermia of deep-situated tumors / Proc. of RuPAC2012, Saint-Petersburg, -2012. -P.521-523.

55. URL: http://niremf.ifac.cnr.it/tissprop/

56. Rogers J. A., Sheppard R.J., Grant E.H.. The Dielectric properties of Normal and Tumour Mouse Tissue Between 50MHz and 10GHz // The British Journal of Radiology. -1983. -V.56. -P.335-338.

57. Zubal, LG., Harreil, C.R, Smith, et al. Computerized three-dimensional segmented human anatomy // Medical Physics. -1994. -V.21(2). -P. 299-302.

58. Fadeev A.M., Polozov S.M., V.N. Belyaev et al. RF power and control systems for phased dipoles array system for hyperthermia / Proc. Proc. of RuPAC2012, Saint-Petersburg. -2012. -P.524-525.

59. Shantesh H., et al: Thermometry studies of radio-frequency induced hyperthermia on hydrogel based neck phantoms // J Cancer Res Ther - September. -2005. -V.l(3). -P.162-167.

60. Iijertaker В. Т., Froystein Т., Schem В. С.. A thermometry system for quality assurance and documentation of whole body hyperthermia procedures // International Journal of Hyperthermia. -2005. -V.21(l). -P.45-55.

61. Strang G., Fix G. An Analysis of The Finite Element Method / Prentice Hall. ISBN 0-13-032946-0. -1973.

62. Yee K. Numerical solution of initial boundary value problems involving Maxwell's equations in isotropic media // Antennas and Propagation. -1966. -V. 14. -P.302-307.

63. Галёркин Б. Г. Стержни и пластинки. Ряды в некоторых вопросах упругого равновесия стержней и пластинок. // Вестник инженеров. — 1915. — Т. 1. — С. 897—908.

64. Хокни Р., Иствуд Дж. Численное моделирование методом частиц, М. «Мир», -1987, -С. 264-270.

65. Turner R., Streicher М. Measuring temperature using MRI: a powerful and versatile technique // Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine. -2012. -V.25(l). -P. 1-3.

66. Samset E., Mala R., Ellingsen R. et al. Temperature measurement in soft using a distributed fibre Bragg-grating sensor system // Minimally Invasive Therapy & Allied Technologies. -2001. -V. 10(2). -P. 89-93.

67. Lu Y., Ying J., Tan T. et al. Electromagnetic and thermal simulations of 3D human head model under RF radiation by using the FDTD and FD approaches // IEEE Transactions on Magnetics. -1996. -V. 32(3). -P. 1653-1656.

68. URL: https://www.cst.com/

69. Fadeev A.M., Polozov S.M., E.A. Perelstein E.A., et al. Facility for the electromagnetic hyperthermia based on the phased array // Problems of Atomic Science and Technology. Series: Nuclear Physics Investigations. -2013. -V.6(88). -P. 220-224.

70. Fadeev A.M., Polozov S.M., E.A. Perelstein E.A., et al. Facility development for

a combined cancer therapy // Problems of Atomic Science and Technology. Series:

Nuclear Physics Investigations. -2012. -V.3(79). -P. 191-194.

115

71. Фадеев A.M., B.Ii. Беляев, C.M. Полозов и др. Регулирование параметров области нагрева при высокочастотной региональной гипертермии // Медицинская физика. -2013. -№3 (59). -С. 95-105.

72. Фадеев A.M., Полозов С.М. Моделирование процесса облучения тела с использованием фазированного массива при ВЧ гипертермии // Ядерная физика и инжиниринг. -2013. -Т. 4. -№11-12. -С. 1037-1046.

7 3. URL :http://ww\v.meas-spec.com/temperature-sensors/ntc-thermistor-sensors/encapsulated-ntc-thermistors-with-leads.aspx

74.URL:

http://www.ansys.com/Product5/Simulation+Technok)üv/Eleclronics/Simiai+fntegnty /ANSYS+HFSS

75. URL: http:/Avw\v.speag.com/products/semcad/overview/