Термохимиолучевая терапия в комбинированном лечении местно-распространенного рака прямой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Карпов Александр Анатольевич

• Карпов Александр Анатольевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Карпов Александр Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Критерии включения больных в исследование:

2.2 Клиническая характеристика больных исследуемой группы

2.3 Методы обследования пациентов

2.4 Методика термохимиолучевой терапии

2.5 Клиническая характеристика больных контрольной группы

Глава 3. Непосредственные результаты лечения

3.1 Лучевые реакции

3.2 Оценка регрессии опухоли

Клинический случай

3.3 Хирургический этап лечения: резектабельность, радикальность

3.4 Послеоперационные осложнения и летальность

3.5 Морфологическое исследование опухоли и патоморфоз

Клинический случай

Глава 4. Отдаленные результаты лечения

Глава 5. Обсуждение результатов и заключение

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Пр иложения

Приложение 1. Шкала оценки острых осложнений лучевой терапии

RTOG (выборочные параметры)

Приложение 2. Методика оценки лечебного патоморфоза

удаленной опухоли по Г.А. Лавниковой

ВВЕДЕНИЕ Акутальность темы исследования

Рак прямой кишки входит в тройку лидеров в структуре онкологической заболеваемости среди мужчин и женщин, как на территории России, так и во многих странах. Ежегодно в мире диагностируют более 600 000 новых случаев [1,2,39,59]. Суммарно данная нозология, включая рак анального канала, составляет примерно 3/4 (75%) всех опухолей толстой кишки [12,72,55]. По данным статистики, прирост этих показателей превышает 15% за 10 лет [1,2,61].

Среди всех больных, особое место занимают местно-распространенный и прогностически неблагоприятный варианты течения заболевания. Они составляют от 15 до 25%. первично установленных диагнозов рака прямой кишки. К прогностически неблагоприятным факторам, которые оказывают негативное влияние на течение заболевания и результаты лечения, относятся: сосудистая инвазия опухоли по данным МРТ; множественное поражение регионарных лимфатических узлов; выраженная (T3c,d-T4) инвазия опухоли в мезоректальную клетчатку, положительный латеральный край резекции (по данным МРТ); локализация опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки [2,5,6,74].

Несмотря на существенное улучшение качества хирургического лечения больных раком прямой кишки в последние 20-30 лет, частота местных рецидивов и отдаленных метастазов остается высокой, особенно в тех случаях, когда имеется распространение опухоли за пределы стенки прямой кишки и метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. Данные клинических исследований, проведенных в последние 2-3 десятилетия, в России и странах Западной Европы показали, что использование предоперационной лучевой и химиолучевой терапии в суммарной очаговой дозе 50 Гр снижает частоту местных рецидивов и улучшает выживаемость больных. Однако, рак прямой кишки (гистологически это, как правило, аденокарцинома) является относительно радиорезистентной опухолью, это обстоятельство диктует целесообразность проведения поиска эффективных радиомодификаторов, для повышения

суммарной эффективности лечебных мероприятий, проводимых на неоадъювантном этапе комплексного лечения [6,71,74,77].

Степень разработанности темы исследования

В ряде работ, с целью повышения радиочувствительности опухоли используют локальную гипертермию. Этот метод получил научное обоснование в отечественных и зарубежных работах как при изучении фундаментальных радиобиологических аспектов гипертермического воздействия на нормальные и опухолевые ткани, так и при анализе результатов клинических данных о включении термокомпонента в схему лечебных мероприятий при опухолях различных локализаций [38,40,71,76,77].

Применение неоадъювантной термохимиолучевой терапии направлено на достижение максимальной регрессии первичной опухоли, а при высокой исходной вероятности нерадикального хирургического вмешательства в прогностически неблагоприятных зонах - увеличивает шанс выполнения R-0 резекций и сфинктеросохранных операций при локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки. В тех случаях, когда после неоадъювантного лечения достигается полная регрессия опухоли, возможно применение тактики динамического наблюдения, без хирургического этапа терапии. Данная тактика очень важна у пациентов с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе, которым требуется по онкологическим принципам экстирпация прямой кишки. Максимальная сфинктеросохранная направленность лечения при условии достижения адекватных онкологических результатов является конечной целью проводимого комплекса лечебных мероприятий [78,79, 80].

Учитывая изложенное, можно заключить, что разработка метода комбинированного лечения резектабельного рака прямой кишки является актуальной проблемой, решение которой позволит существенно улучшить

результаты лечения больных с этой клинически и социально значимой онкопатологией.

Цель исследования - улучшение непосредственных и отдаленных результатов комбинированного лечения больных местно-распространённым раком прямой кишки при максимальной сфинктеросохранной направленности лечения, путем использования неоадъювантной термохимиолучевой терапии.

Задачи исследования:

1. Разработать методику предоперационной химиолучевой терапии местно-распространенного рака прямой кишки с включением в схему локальной электромагнитной гипертермии.

2. Провести сравнительную оценку непосредственных результатов химиолучевой и термохимиолучевой терапии местно-распростраенного рака прямой кишки (МРРПК) по показателям местных лучевых реакций, общей токсичности, степени регрессии опухоли, резектабельности, патоморфозу в опухоли.

3. Изучить возможность сочетания термохимиолучевой терапии рака прямой кишки с последующими хирургическими вмешательствами.

4. Оценить отдаленные результаты лечения по частоте местных рецидивов, 3-х летней общей и безрецидивной выживаемости.

Научная новизна

Впервые на достаточно большом клиническом материале (54 пациента) и сроках последующего наблюдения до 3-х лет изучены и проанализированы, в сравнительном аспекте, непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения больных местно-распространённым раком прямой кишки с использованием новой схемы термохимиолучевого лечения. Достаточное число наблюдений позволяет объективно оценить связь развития токсических реакций, лучевого патоморфоза опухоли, ответа опухоли на лечение, а также влияние данного метода лечения на частоту возникновения локальных рецидивов.

Практическая значимость исследования

В нашей работе получены положительные клинические данные об эффективности и целесообразности сочетания локальной гипертермии с неоадъювантной химиолучевой терапией рака прямой кишки. Данный метод может быть рекомендован для применения в практическом здравоохранении ввиду того, что он легко переносим пациентами, совместим со всеми современными хирургическими вмешательствами, достаточно просто реализуем и эффективен.

Методология и методы исследования

Материалом диссертационного исследования послужили данные комбинированного лечения двух групп пациентов с диагнозом рак прямой кишки, получавших лечение в МРНЦ им. А.Ф. Цыба (филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России) на базе отделения протонной и фотонной терапии и отделения лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области с 2016 года по 2019 год. Все больные разделены на 2 группы: исследуемую - 54 человека, которые получали термохимиолучевую терапию в качестве неоадъювантного лечения и контрольную - 56 человек, они получали химиолучевую терапию. В контрольную группу материал набран ретроспективно, в исследуемую группу набран проспективно. Пациенты обеих групп имели одинаковую распространенность опухоли и схожи по половозрастному составу, локализации опухоли и гистологическому строению, а также проходили лечение в условиях одного отделения: методика лучевой терапии не различалась в группах, больные были оперированы одними и теми же хирургами. Всем пациентам исследуемой группы проводилась конвенциональная лучевая терапия при классическом фракционировании дозы в РОД 2 Гр, 5 раз в неделю до СОД 50 Гр, в течение 5 недель на фоне химиотерапии САРОХ: оксалиплатин 50 мг/м2 в/в в 1, 8, 22, 29 дни и капецитабин в дозе 825 мг/м2 2 раза в день с 1 по 14 и с 22 по 33 дни лучевой терапии.

Сеанс термотерапии проводился перед лучевой терапией через день в количестве 5-6 процедур на установке «Яхта-4», работающей в СВЧ диапазоне. Установка оборудована гибкими внутриполостными аппликаторами, обеспечивающими строго локализованный нагрев тканей электромагнитными волнами СВЧ диапазона (330 МГц) до температуры 42°С. При этом время выхода на режим заданной мощности (60 Вт.) составляет 4-6 минут. Процедура гипертермии осуществлялась следующим образом: в положении пациента лежа на левом боку, аппликатор вводили в прямую кишку на уровень с опухолью. Далее осуществлялся нагрев. Длительность сеанса 60 минут, при температуре 42-44°С.

Пациенты контрольной группы получали идентичное неоадъювантное лечение за исключением сеансов локальной гипертермии.

Непосредственные результаты лечения оценивались по следующим критериям: частота местных и общих лучевых реакций, ответ опухоли на проведенное лечение по критериям TRG (Tumor Regression Grade — TRG (D. Braun), резектабельность, характер и частота послеоперационных осложнений.

Спустя 8-10 недель после проведения неоадъювантной терапии, выполнялась повторная МРТ органов малого таза, при которой оценивали глубину прорастания опухолью слоёв кишечной стенки и мезоректальной клетчатки. Визуализировалась собственная фасция прямой кишки и оценивалась латеральная граница роста опухоли, лимфатические узлы мезоректальной клетчатки, оценивались их структура и размеры.

С учетом полученных данных определяли тактику дальнейшего лечения. В случае неполной регрессии опухоли определялся объем и характер предстоящего хирургического вмешательства (сфинктеросохраняющая операция или брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки). В случае полной клинической регрессии опухоли, пациент, после подписания информированного согласия, переводился в группу динамического наблюдения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Включение локальной гипертермии в схему неоадъювантной химиолучевой терапии рака прямой кишки, может быть реализовано у всех пациентов и не служит поводом к переносу операции за границу оптимальных для нее сроков.

2. Применение неоадъювантной термохимиолучевой терапии в комбинированном лечении местно-распространенного рака прямой кишки позволяет повысить резектабльность опухолей прямой кишки и радикальность хирургического вмешательства.

3. Включение локальной гипертермии в схему неоадъювантной химиолучевой терапии статистически значимо увеличивает частоту полного патоморфологического ответа опухоли: 34% в исследуемой группе против 4% в группе химиолучевой терапии р<0.001, /2=

4. Применение термохимиолучевой терапии в комбинированном лечении местно-распространенного рака прямой кишки позволяет реализовать максимально сфинктеросохранный план лечения при адекватных онкологических результатах.

5. Использование неоадьювантной термохимиолучевой терапии при комбинированном лечении местно-распространенного рака прямой кишки улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения на уровне тенденции.

Степень достоверности и внедрение результатов исследования в клиническую практику

Достоверность результатов работы подтверждена объемом проведенных исследований и репрезентативностью выборок пациентов (54 случая в исследуемой и 56 случаев в контрольной группах), проверена современными методами статистического анализа. Результаты исследования внедрены в клиническую практику МРНЦ им. А.Ф. Цыба (филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Термохимиолучевая терапия в комбинированном лечении местно-распространенного рака прямой кишки»

Апробация работы

Основные разделы работы доложены и обсуждены на 7 региональных и российских конференциях: III Конгресс общества специалистов по

онкологической колпроктологии 19-21.10. 2016, РОНЦ им. Н.Н. Блохина; II Конференция молодых ученых «Перспективные направления онкологии и радиологии» посвященная памяти академика А.Ф. Цыба., 12.10.2016, Обнинск; III Конференция молодых ученых «Перспективные направления онкологии и радиологии» посвященная памяти академика А.ф. Цыба., 01.12.2017, Обнинск; Конгресс молодых ученых г. Томск 24-25.05 2018; IV Конференция молодых ученых «Перспективные направления онкологии и радиологии» посвященная памяти академика А.ф. Цыба. 29.11.2018, Обнинск; Конгресс молодых ученых г. Томск 25.05.19; V Конференция молодых ученых «Перспективные направления онкологии и радиологии» посвященная памяти академика А.ф. Цыба. 29.11.19 Обнинск.

Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции клинического радиологического сектора МРНЦ им. А.Ф. Цыба (филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России) 17 марта 2020 г. (протокол № 49).

Публикации работы

По материалам диссертационной работы опубликовано 19 работ, из них 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации.

1. Бердов Б.А., Ерыгин Д.В., Невольских А.А., Галкин В.Н., Титова Л.Н., Березовская Т.П., Силантьева Н.К., Звягина И.В., Почуев Т.П., Рухадзе Г.О., Карпов А.А., Бродский А.Р. Неоадъювантная терапия местно-распространенного рака прямой кишки // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2018 г. Т. 7. № 3. С. 9-15.

2. Ерыгин Д.В., Минаева Н.Г., Иванов С.А., Двинских Н.Ю., Новиков Н.Ю., Бердов Б.А., Невольских А.А., Карпов А.А., Михалева Ю.Ю., Евтехов И.А., Петров Л.О. Раково-эмбриональный антиген в прогнозировании лечебного патоморфоза опухоли после неоадъювантной химиолучевой терапии // Исследования и практика в медицине. 2018. Т. 5. № 2. С. 36-47.

3. Бердов Б.А., Ерыгин Д.В., Березовская Т.П., Титова Л.Н., Карпов А.А. Предоперационная лучевая и лекарственная терапия местнораспространенного и прогностически неблагоприятного рака пмрямой кишки // Радиация и риск (Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра). 2017. Т. 26. № 1. С. 60-77.

4. С.А. Иванов, Л.О. Петров, Д.В. Ерыгин, И.А. Гулидов, А.А. Карпов. Непосредственная эффективность термохимиолучевой терапии местно-распространенного рака прямой кишки // Исследования и практика в медицине 2020. Т7. №3, с 10-20.

Получен патент на изобретение №270420 «Способ неоадъювантного термохимиолучевого лечения рака прямой кишки».

Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 201962193 «Данные о пациентах с местно-распространенным раком прямой кишки, получавших в качестве неоадъювантного лечения термохимиолучевую терапию».

Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 20206204 «Данные о пациентах с местно-распространенным раком прямой кишки, получавших в качестве неоадъювантного лечения химиолучевую терапию».

Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2020620859 «Локальная гипертермия в комплексном лечении рака прямой кишки (обзор русскоязычных исследований)».

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, в которых приводятся клинические материалы, полученные автором при выполнении работы, обсуждения результатов, выводов, списка сокращений, указателя литературы и приложения. Работа изложена на 108 страницах, иллюстрирована 10 таблицами, также представлено 25 рисуноков. Список литературы содержит 86 источников, в том числе отечественных - 12 и зарубежных - 74.

Глава 1. Обзор литературы

Рак прямой кишки является одной самых распространенных форм злокачественных новообразований, как в мировой онкологической практике, так и в Российской Федерации. Ежегодно в мире диагностируют около 600 000 новых случаев данного заболевания [1]. На протяжении последних нескольких десятилетий отмечается стойкое увеличение заболеваемости раком прямой кишки. Данные относительно встречаемости данного заболевания сопоставимы у российских и зарубежных авторов [2,3,12]. По данным Heloisa M Resende, рак прямой кишки, включая рак анального канала, составляет примерно 2/3 (75%) всех опухолей толстой кишки. За последние годы в России отмечается тенденция к увеличению заболеваемости раком прямой кишки, так, доля этой нозологии у мужчин выросла с 10,3% до 14,3%, а у женщин с 7,6% до 8,7% [12].

Вопросы адекватного хирургического лечения рака прямой кишки остаются актуальными на протяжении более двух столетий [4]. Данный метод по праву считается базовым, определяющим эффективность лечения рака данной локализации [5-8,15].

Следует отметить, что тотальная мезоректумэктомия (ТМЭ) снижает частоту местных рецидивов, однако это не улучшает общую выживаемость пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки. Важно отметить, что от 15% до 25% больных имеют фиксированные местно-распространенные нерезектабельные опухоли, и в течение первых двух лет после хирургического вмешательства у этой категории больных, без неоадъювантного компонента лечения в 20-30% случаев возникают локально-регионарные рецидивы и отдаленные метастазы [8-9]. Всвязи с этим, среди приоритетных направлений улучшения результатов лечения больных раком прямой кишки ведущими являются разработка и совершенствование различных вариантов комбинированного лечения [10]. Важной задачей такого подхода к лечению является максимально возможное снижение риска развития локального рецидива после комбинированного воздействия.

В клинической онкологии накоплен достаточный опыт комбинированного лечения рака прямой кишки. При этом ведущая роль, при современном походе, принадлежит хирургическому методу. В мире проведено и проводится большое количество исследований, направленных на улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения местно-распространенного рака прямой кишки. Но практически все они выполняются на небольшом количестве пациентов, поэтому подходить к оценке их результатов необходимо с осторожностью. При этом немаловажно, какой смысл авторы вкладывают в термин «местно-распространенный рак прямой кишки» [11,12,13].

Несмотря на отсутствие общепризнанного определения, местно-распространенный рак прямой кишки (МРРПК) в литературе характеризуется следующими терминами: это ограниченно подвижный, не смещаемый, врастающий в параректальную клетчатку (Т3) и прилежащие структуры (Т4), а также опухоли нижнеампулярного отдела Т2, но с множественными метастазами в регионарных лимфоузлах; опухоли, распространенные как в пределах, так и за пределы мезоректальной фасции. В отношении МРРПК в мировой литературе продолжают обсуждаться вопросы, касающиеся определения местно-распространенного процесса, классификации подобных поражений, а также возможности и результаты лечения данной категории больных.

Мы в своей работе будем использовать определение, сформулированное профессором Б.А. Бердовым. В этом случае, местно-распространенный рак прямой кишки - это «ограниченная в подвижности или неподвижная опухоль с вовлечением или разрушением собственной фасции прямой кишки, без явных признаков отдаленного метастазирования у больных, которым в связи с распространением ее за пределы органа невозможно выполнить радикальное хирургическое вмешательство без высокого риска возникновения местного рецидива в ближайшие сроки после операции» [14].

МРРПК характеризуется относительно высокой частотой местных рецидивов: 20-30% в первые два года после хирургического лечения, без

комбинированного воздействия, и высоким риском отдаленного метастазирования. Неудовлетворенность результатами лечения данной опухоли, ставит перед исследователями задачу поиска эффективных способов воздействия [15].

Чаще всего в целях повышения резектабельности и абластичности операции при местно-распространенной опухоли прямой кишки, в качестве неоадъювантного метода лечения используется лучевая терапия. Как правило, её используют в монорежиме, либо комбинируют с химиотерапией. В мировой практике существует ряд работ, в которых наглядно продемонстрирована эффективность радиотерапии.

В Швеции с 1987 по 1990 гг. проведено рандомизированное исследование, в котором на большой выборке больных впервые было показано значительное улучшение выживаемости пациентов с раком прямой кишки, после комбинированного лечения с применением предоперационной лучевой терапии.

В исследование вошли 1168 человек. Все они были рандомизированы в 2 группы:

1-я группа: лучевая терапия с последующим хирургическим вмешательством

2-я группа: только хирургическое лечение.

Лучевую терапию проводили методикой четырехпольного облучения, фракциями по 5 Гр ежедневно в суммарной общей дозе 25 Гр, а операцию выполняли в течение недели после окончания лучевой терапии. У больных, проходивших предоперационное облучение, было отмечено значительное снижение частоты местных рецидивов по сравнению с хирургической группой (12% и 27% соотвественно, р<0,001) и улучшение общей 5-летней выживаемости (58% и 48% соответственно, р<0,004). Результаты данного исследования способствовали тому, что интенсивный курс лучевой терапии по 5 Гр ежедневно в суммарной дозе 25 Гр стал стандартом комбинированного лечения резектабельного РПК в Европе. Эта схема облучения не требует длительного

периода времени для ее реализации, проще в техническом исполнении, экономически более выгодна, однако, все же требует подтверждения своей эффективности другими рандомизированными исследованиями [18,19, 40, 41].

Несмотря на данные, полученные в шведском исследовании, дискуссия о целесообразности проведения предоперационной лучевой терапии продолжалась.

Опубликованные в 2000-х г. данные двух крупных метаанализов позволили внести ясность по данному вопросу [20,21]. В данных работах проводился многофакторный анализ всех крупных рандомизированных исследований по адъювантной лучевой терапии рака прямой кишки за последние 20 лет.

Camma С. и др. в 2000г. показали, что существенное уменьшение смертности от рака и количества местных рецидивов стало возможным только в тех исследованиях, где применялась предоперационная лучевая терапия, однако это не сократило частоту отдаленного метастазирования. В то же время количество ранних послеоперационных осложнений было значимо выше у пациентов, получавших предоперационное облучение 57,4% и 42,4% соответственно (р<0,001), однако этот факт не отразился негативно на послеоперационной летальности [20] . Авторы сделали вывод, что предоперационная лучевая терапия приводит к сокращению количества местных рецидивов и уменьшению смертности от рака прямой кишки, но увеличивает количество послеоперационных осложнений и не позволяет сократить число отдаленных метастазов.

В опубликованных Colorectal Cancer Collaborative Group в 2001г. [21] данных, проведен анализ результатов лечения 8507 пациентов из 22 рандомизированных исследований. В них оценивалась роль предоперационной (14 исследований, 6350 пациентов) и послеоперационной (8 исследований, 2157 пациентов) лучевой терапии в лечении рака прямой кишки по отношению к только хирургическому лечению. В группе исследований, где оценивалась эффективность предоперационной лучевой терапии, были получены следующие данные: общая 5-летняя выживаемость при хирургическом и комбинированном

методах лечения не отличалась и составила 62% и 63 % соответственно, р>0,05. Однако обращает на себя внимание большой процент смертности от сопутствующих заболеваний (8%), в первый год жизни после лечения в группе комбинированной терапии. Если бы эта цифра была не такой высокой, то можно было бы надеяться на статистически значимое улучшение пятилетней выживаемости больных с предоперационной лучевой терапией, что было продемонстрировано в шведском исследовании 1997г.

Говоря о местных рецидивах и отдаленных метастазах, то по данным обзора 14 исследований было показано, что абсолютные риски любого повторения заболевания, в том числе изолированного местного рецидива, в течение 5 лет были значительно ниже у пациентов, которым проводилась предоперационная лучевая терапия. Так, общее число рецидивов заболевания при комбинированном лечении равнялось 45,9% против 52,9% при хирургическом лечении, (р<0,00001); изолированные местные рецидивы регистрировались в 12,5% при комбинированном и 22,2% - при хирургическом лечении (р<0,00001) и в 10-летний период наблюдения частота общих рецидивов заболевания равнялась 55,1% против 60,8% при комбинированном и хирургическом лечении соответственно (р<0,00001), и 16,7% против 25,8% (р<0,00001) для изолированных местных рецидивов. Однако, существенная (р=0,002) разнородность между результатами 12 исследований из 14 по предоперационной лучевой терапии, объясняется тем, что в исследованиях применялись различные дозы лучевой терапии, от низких до высоких терапевтических доз. Интерпретировать полученные результаты достаточно сложно. Существенное сокращение частоты местных рецидивов было получено в четырех исследованиях, в которых использовали дозы по биологической эффективности равные или большие 30 Гр [22,23,24,25,26]. Никакого существенного сокращения частоты местных рецидивов заболевания не было получено в исследованиях, использовавших дозы ниже 30 Гр, хотя были тенденции к уменьшению количества рецидивов в нескольких из этих исследований. Работы, в которых

использовались низкие (< 20 Гр) дозы лучевой терапии, не имели никакого преимущества перед хирургическим методом лечения.

Рак прямой кишки - это прежде всего аденогенный рак, который является относительно радиорезистентным новообразованием и требует подведения большой очаговой дозы ионизирующего излучения, что весьма трудно достигнуть, не превышая толерантность здоровых тканей. Одним из путей решений этой проблемы является использование при проведении лучевой терапии различных радиомодификаторов, а также рациональных методик фракционирования дозы. В качестве радиосенсибилизатора в ряде клиник используют локальную гипертермию (42-45°С) с применением эндоректального датчика и СВЧ-излучения (460 МГц, 915 МГц). В этом случае риск развития рецидива снижается в 2-3 раза (до 2,9-7,1 %) [33,37,38] Синергизм нагрева опухоли и лучевой терапии доказан многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями [34,35,39].

Недостаточная эффективность лучевой и сочетанной лучевой и лекарственной терапии у больных местно-распространенным раком прямой кишки явилась причиной возврата внимания к методикам модификации общепринятого лечения опухолевых заболеваний, одним из которых является активно развивающаяся в последнее время терморадиотерапия и терморадиохимиотерапия [40,41].

Гипертермия - древний метод лечения. Хотя регулярно упоминаемое в этой связи прижигание открытых форм рака молочной железы и кожи раскаленным железом, описанное еще Гиппократом и изображенное в средневековых арабских книгах, вряд ли его можно считать гипертермией. Лечебная роль тепла понималась издревле, что нашло выражение в словах Гиппократа: «Чего не лечат лекарства, излечивает железо; чего не врачует железо, исцеляет огонь; чего не исцеляет огонь, то следует считать неизлечимым».

Современная история гипертермии в онкологии берет начало в XIX веке, когда, в связи с общим развитием науки, экспериментальная терапия пришла в

медицину. В 1886 г. W.Bush сообщил о полном исчезновении гистологически подтвержденной саркомы у больного после перенесенного рожистого воспаления, сопровождающегося, как известно, крайней степенью лихорадки. В конце XIX века ряд врачей в Германии (Busch, Fehleisen, Richter) стали применять подкожные инъекции рожистых токсинов для лечения больных раком, но самая яркая страница в историю «лихорадочной терапии» - или, говоря современным языком, активной гипертермии, - была вписана в начале XX века американским врачом Вильямом Б.Коли.

С середины прошлого века ведет начало применение нагрева опухоли электромагнитным полем. Первый международный конгресс по гипертермической онкологии прошел в Вашингтоне в 1975 году, дав толчок к широкому распространению искусственного нагрева опухолей различных локализаций в онкологической практике. Первые публикации о клиническом использовании метода вызвали энтузиазм клиницистов, который, однако, пошел на спад в середине 90-х годов после разочаровывающих результатов первых рандомизированных исследований [33]. В 1989 г. на проводившейся в г. Тренто (Италия) конференции по достижению консенсуса по вопросу ГТ было принято решение о том, что исключительное, т.е. изолированное использование ГТ не рекомендуется.

Теоретическое обоснование правомочности применения ГТ в терапии онкологических заболеваний было дано экспериментальными и клиническими работами еще в 60-90-е годы прошлого века. Ее использование в лечении опухолевых заболеваний вызывает особый интерес и сейчас в силу своей высокой эффективности и низкой токсичности. На основании ранее проведенных исследований выявлено существование прямого цитотоксического эффекта гипертермии при температурах выше 41-42 °С. При этом в условиях in vivo наблюдается селективная гибель именно опухолевых клеток в диапазоне температур 40-44 °С [41]. Это объясняется характерными особенностями микрофизиологии опухолей, в частности, наличием в них, в отличие от

нормальных тканей, участков гипоксии и низкого внеклеточного рН. Это делает клетки опухоли более термочувствительными, так как наибольший биологический эффект гипертермии имеет место при гипоксии и низком рН. Следует также учитывать дефектный внутриопухолевый кровоток, который способствует более медленному, по сравнению с нормальными тканями, отведению тепла из опухоли. Все это дает возможность нагреть опухоль до необходимой цитотоксической (повреждающей) температуры без «перегревания» нормальных тканей [40]. Это объясняет как прямой повреждающий эффект на клетки и ткани, так и радиомодифицирующий.

Факт радиосенсибилизирующего эффекта гипертермии является доказанным, что позволяет говорить об эффекте комплиментарности. Чувствительность опухолевых клеток к лечебным факторам воздействия зависит от периодов клеточного цикла. Так, при термовоздействии чаще всего поражаются клетки, находящиеся в S-фазе клеточного цикла, в которой они относительно радиорезистентны. Итогом является так называемая интерфазная гибель клеток, в отличие от репродуктивной, при которой клетки в фазе митоза, то есть фазе М, гибнут при облучении. На молекулярном уровне гипертермия (при температурах выше 43°С) вызывает подавление репарации постлучевых повреждений ДНК, понижает активность ряда ферментов, что, в конечном итоге, способствует торможению роста опухоли и даже полной регрессии.

Помимо радисенсибилизирующего и прямого цитостатического действия, у метода гипертермии отмечено химиосенсибилизирующее действие. Это объясняется тем, что при повышении температуры возрастает активность ряда химиопрепаратов и степень их проникновения в клетку [21,39,71].

Химиотерапевтические препараты также преимущественно действуют на опухолевые клетки в М - фазе. Дополнение химиотерапии локальной гипертермией, благодаря воздействию на клетку в интерфазный период, усиливает эффективность цитостатиков, а в ряде случаев позволяет преодолеть химиорезистентность [39].

При этом немаловажным является тот факт, что, несмотря на наличие самостоятельного противоопухолевого цитотоксического эффекта нагрева опухоли, максимального действия удаётся достигнуть только при сочетании гипертермии с химио - и лучевой терапией [39,40]. Локальная гипертермия может повысить эффективность этих методов за счёт инактивации репарации сублетальных повреждений ДНК, повышения биодоступности лекарственных средств, повышения содержания кислорода в гипоксических клетках опухоли и ряда других механизмов [24,38,71].

Таким образом, используя выявленные радиобиологами различия в молекулярных и клеточных механизмах чувствительности различных тканей к повреждающему действию нагревания, ионизирующей радиации и цитостатиков, а также с учетом реакции организма в целом, можно ожидать повышения эффективности комбинированного лечения опухолевых заболеваний при включении в схему лечения термокомпонента.

Сведения о локальной электромагнитной гипертермии на этапе неоадъювантного химиолучевого лечения рака прямой кишки в литературе встречаются нечасто. Обычно эти материалы входят в состав сводных данных по комбинированному лечению опухолей различных локализаций [26,80,81].

Хансон К.П. и Overgard J. еще в 80-х годах XX столетия в своих экспериментальных работах показали эффективность нагрева в сочетании с лучевой терапией местно-распространенных опухолей, а также рецидивов рака молочной железы и прямой кишки. Гипертермия рассматривалась ими как эффективный радиомодифицирующий агент, позволяющий увеличить чувствительность потенциально радиорезистентных опухолей к лучевому и химиолучевому воздействию [28].

В настоящее время существует множество установок для проведения как локальной, так и общей гипертермии. При этом, в зависимости от глубины залегания опухоли, используется электромагнитное излучение с разной длиной волны. Рак прямой кишки относится к внутрипросветным опухолям, поэтому для

его нагрева используют внутриполостные аппликаторы и генераторы СВЧ излучения в диапазоне 300-2550 МГц. Это генераторы Яхта-2, Яхта-3, Яхта-4, Ш^-100.

Как упомянуто выше, перспективной для конечного успеха противоопухолевой терапии может быть комбинация метода гипертермии с лучевой и химиолучевой терапией. Отечественными исследователями электромагнитная гипертермия в сочетании с радиотерапией опухолей прямой кишки изучалась еще в 80-х годах XX века, причем одновременно на базе Белорусского НИИ онкологии и Онкологического научного центра Блохина РАМН, а также МРНЦ им. А.Ф. Цыба.

В НИИ онкологии им. Александрова с 1975 по 1983г., проведено лечение 101 пациента с раком прямой кишки. Из них 45 больным было проведено комбинированное лечение включающее: предоперационный курс крупнофракционной терморадиотерапии СОД 20 Гр в течение 5 дней. Нагрев опухоли проводился непосредственно перед каждым сеансом лучевой терапии на генераторе Яхта-2, при температуре 45 градусов в течение 90 минут. В контрольной группе (56 человек) проводилась предоперационная лучевая терапия в СОД 20 Гр без гипертермии. Хирургическое лечение выполнялось через 3 суток после окончания лучевой или термолучевой терапии. При проведении сравнительного анализа не отмечено значимых различий в группах в течении послеоперационного периода, в то же время степень выраженности лечебного патоморфоза была значимо выше в группе локальной гипертермии. Трех- и пятилетняя выживаемость в группе термолучевой терапии составляла 82.9% и 71.9%, что отличалось от группы лучевой терапии, где 3-х и 5- летняя выживаемость была на уровне 62.8% и 55.4% соответственно [37].

Схожие данные были получены РОНЦ им. Н. Н. Блохина. В исследование был включен 131 больной раком прямой кишки. В основной группе было 64 пациента, которым проводили термолучевую терапию по той же методике что и в НИИ онкологии им. Александрова. В контрольную группу вошли 68 больных,

которым провели предоперационную лучевую терапию без использования локальной гипертермии. Авторы отметили значимое уменьшение числа местных рецидивов в основной группе по сравнению с контрольной: 3% и 13 % соответственно. Пятилетняя выживаемость также существенно различалась - она составила 85% при 77% в контрольной группе Все эти исследования можно отнести к категории истории использования метода гипертермии в отечественной онкологической практике [40].

До 2000-х годов метод гипертермии на территории РФ применялся достаточно редко. В 2000-х годах интерес к локальной гипертермии в комбинированном лечении рака прямой кишки возрос. Стали появляться работы, как отечественных, так и зарубежных авторов, в которых начали сочетать локальную электромагнитную гипертермию с пролонгированными курсами химиолучевой терапии. При этом не сообщается об увеличении токсических реакций. Это стало возможно благодаря изменению методики и техники лучевой терапии, совершенствованию оборудования для локальной гипертермии.

В МРНЦ им. А.Ф. Цыба в 2000 г. Невольских А.А. и соавт. провели ретроспективное исследование, где сравнивались эффективность лечения рака прямой кишки с применением локальной гипертермии. Все больные были разделены на 3 группы:

1. Комбинированное лечение с предоперационным курсом термолучевой терапии у больных с опухолями Т3-Т4. Схема облучения при РОД 4 Гр, 3 раза в неделю, до СОД 40Гр. После четырёхнедельного перерыва больным выполняли хирургическое вмешательство. Контрольная группа - 97 человек.

2. Радикальный курс лучевой терапии у больных с опухолями Т2-Т4, проведён 51 больному. Первую половину курса лучевой терапии осуществляли как при предоперационном облучении, а после 4 недельного перерыва лучевую терапию возобновляли методикой дневного дробления дозы (1 + 1.5 Гр с интервалом 4 часа, 5 раз в неделю). СОД за весь курс 66-80Гр. Контрольная группа - 50 больных

3. Комбинированное лечение с предоперационным курсом термолучевой терапии и регионарной кратковременной индуцированной гипергликемией у больных с опухолями Т3-Т4 (было проведено у 30 человек). СОД лучевой терапии составила 40Гр, РОД 4 Гр. 3 раза в неделю, через день. Осуществлено 3 сеанса локальной гипертермии в сочетании с кратковременной индуцированной гипергликемией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карпов Александр Анатольевич, 2021 год

использован

ия

локальных анестетиков (например, пиридиум)

Учащение

мочеиспускани

я,

императивные позывы к мочеиспускани ю, никтурия каждый час или чаще, дизурия, боли внизу живота или спазмы мочевого пузыря, требующие регулярного использования наркотических анальгетиков, гематурия с выделением сгустков крови

Гематурия,

требующая

переливания

крови,

острая

задержка

мочи, не

связанная с

прохождени

ем сгустков,

изъязвление,

некроз.

Сердце

Без

изменений

Бессимпто мные, не объективн ые

изменения на ЭКГ или

изменения перикарда без данных за развитие застойной сердечной недостаточ ности

Появление

симптомов с

изменениями

на ЭКГ и

радиологиче

скими

признаками

застойной

сердечной

недостаточн

ости или

изменений

перикарда/ле

чение не

требуется

Застойная сердечная недостаточнос ть, болезни перикарда, отвечающие на медикаментозн ое лечение

Застойная сердечная недостаточн ость,

нестабильна я

стенокардия , болезни перикарда, аритмии, не купирующи еся

медикамент озно

Нервная

Без

Нормальн

Неврологиче

Неврологическ

Серьезные

система изменений ый ские ие изменения, неврологиче

функциона изменения, требующие ские

льный требующие госпитализаци нарушения,

статус лечения в и на включая

(пациент домашних начальном паралич,

может условиях/мо этапе лечения кому,

работать) с жет припадки

минимальн требоваться более 3 в

ыми помощь по неделю на

неврологи уходу/лечен фоне

ческими ие с медикамент

изменения использован озного

ми, не ием лечения,

требует стероидных необходимо

медикамен препаратов/ сть

тозного может госпитализа

лечения требоваться лечение с использован ием препаратов для лечения эпилепсии ции

Лейкоцит

ы WBC >= 4.0 3.0 - < 4.0 2.0 - < 3.0 1.0 - < 2.0 < 1.0

(X 1000)

Тромбоц иты (X 1000) > = 100 75 - <100 50 - < 75 25 - < 50 < 25 или спонтанные кровотечени я

Нейтроф илы >= 1.9 1.5 - < 1.9 1.0 - < 1.5 0.5 - < 1.0 < 0.5 или сепсис

Гемоглоб

ин(HGB > 11 11 - 9.5 < 9.5 - 7.5 < 7.5 - 5.0

%)

Приложение 2

Методика оценки лечебного патоморфоза удаленной опухоли по

Г.А. Лавниковой

I степень - более 50% опухолевой паренхимы сохранено;

II степень - сохранено 20 - 50% опухолевой паренхимы;

III степень - до 20% паренхимы опухоли сохранилось в виде отдельных очагов;

IV степень - полное отсутствие опухолевой паренхимы.