Химиолучевое лечение в условиях локальной гипертермии больных местнораспространенным раком шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шпилева Ольга Владимировна

• Шпилева Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Шпилева Ольга Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологические аспекты рака шейки матки

1.2. Лечение местнораспространенного рака шейки матки

1.3. Биологические основы применения локальной гипертермии

в комбинированном лечении рака шейки матки

1.4. Роль белков теплового шока в реализации

клинических эффектов локальной гипертермии

1.5. Влияние локальной гипертермии

на эффективность химио- и лучевой терапии

1.6. Локальная гипертермия в лечении местнораспространенного рака шейки матки

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика исследуемых групп

2.2. Методики комбинированного лечения

2.3. Оценка результатов комбинированного лечения

2.4. Иммуноцитохимическое исследование белков теплового шока

2.5. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

3.1. Непосредственная эффективность

химиолучевой терапии и локальной гипертермии

3.2. Динамика симптомов заболевания

в процессе комбинированного лечения

3.3. Отдаленные результаты комбинированного

лечения местнораспространенного рака шейки матки

3.4. Лучевые реакции и осложнения

у больных местнораспространенным раком шейки матки

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭКСПРЕССИИ БЕЛКА ТЕПЛОВОГО ШОКА 90 (ШР90) ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЛОКАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ

4.1. Характеристика экспрессии №р90

в опухолевых и нормальных клетках шейки матки

4.2. Оценка экспрессии №р90 в опухолевых и нормальных клетках шейки матки на этапах гипертермического воздействия

ГЛАВА 5. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РИСКА

РАЗВИТИЯ РЕЦИДИВА РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

абс. - абсолютный

ВПЛТ - внутриполостная лучевая терапия ВПЧ - вирус паппиломы человека ГТ - гипертермия

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

МРРШМ - местнораспространенный рак шейки матки

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПР - полная регрессия

РОД - разовая очаговая доза

РШМ - рак шейки матки

СКТ - спиральная компьютерная томография

СЛТ - сочетанная лучевая терапия

СОД - суммарная очаговая доза

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХЛТ - химиолучевая терапия

ЧР - частичная регрессия

№р - белок теплового шока

БСС - опухоль-ассоциированный антиген плоскоклеточной карциномы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химиолучевое лечение в условиях локальной гипертермии больных местнораспространенным раком шейки матки»

Актуальность исследования

Рак шейки матки (РШМ) в России занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности [1, 15, 19]. По данным отечественной статистики РШМ находится на 5-м месте среди злокачественных заболеваний у женщин (5,2 %) и на 10-м месте среди смертей от рака (4,7%). При этом на момент постановки диагноза в 37,7% случаев выявляются местнораспространенные формы РШМ.

Основным методом лечения местнораспространенного рака шейки матки (МРРШМ) является сочетанная лучевая терапия (СЛТ), которая наиболее часто применяется в комбинации с химиотерапией [68, 120]. Следует отметить, что при проведении СЛТ у больных МРРШМ в большинстве случаев используются платиносодержащие схемы химиотерапии, так как они обладают хорошей переносимостью и эффективностью [67, 169]. Однако, несмотря на применение комбинированного метода лечения, пятилетняя выживаемость больных МРРШМ после химиолучевой терапии (ХЛТ) не превышает 17-62%. Неудовлетворительные результаты лечения свидетельствуют о социально-экономической значимости проблемы МРРШМ и необходимости поиска новых подходов к лечебной тактике.

Для повышения повреждающего действия лучевой терапии в рамках комбинированного лечения МРРШМ в настоящее время активно применяются радиомодификаторы [67], которые подразделяются на химические (гипергликемия, электроноакцепторные соединения, цитостатики) и физические (искусственная гипоксия, гипербарическая оксигенация, общая и локальная гипертермия). Метод радиомодификации с использованием химиопрепаратов является одним из наиболее доступных и воспроизводимых способов усиления повреждения опухоли при лучевой терапии. Механизмы радиомодификации цитостатиков достаточно

разнообразны и связаны главным образом с воздействием на факторы, определяющие радиочувствительность опухолевых клеток (репарация, реоксигенация и продвижение клеток по фазам цикла). В частности, цисплатин нарушает механизмы репарации ДНК опухолевых клеток, подвергшихся облучению. При этом для радиомодификации необходимы дозы препарата значительно меньшие, чем терапевтические [169].

Из физических методов радиомодификации особого внимания заслуживает локальная гипертермия (ГТ) [67, 95]. Применение локальной ГТ считается одним из перспективных направлений при лечении МРРШМ [136, 199]. Рандомизированные клинические исследования показали, что гипертермия является эффективным методом, позволяющим снизить радиорезистентность опухоли за счет увеличения её перфузии и оксигенации, что усиливает канцероцидное действие ионизирующего излучения [60, 62]. Кроме того, гипертермическое воздействие подавляет репарацию суб- и потенциально летальных постлучевых повреждений, в результате чего повышается радиочувствительность опухолевых клеток [65].

В настоящее время в мировой литературе имеется ряд работ по лечению МРРШМ с применением локальной ГТ, в которых было показано повышение объективного ответа опухоли и локального контроля, а также улучшение выживаемости больных за счет гипертермического воздействия [67, 95, 146, 199]. Вместе с тем эффективность локальной ГТ при совместном использовании с ХЛТ напрямую зависит как от физико-технических свойств нагревательной аппаратуры (вид и частота излучения, мощность дозы, тип электродов), так и от протоколов гипертермии (длительность и количество сеансов, диапазон температур). Таким образом, использование локальной ГТ в лечении больных МРРШМ является перспективным направлением, однако в связи с отсутствием единых методических подходов к проведению локальной ГТ, актуальным является поиск новых вариантов противоопухолевого воздействия в данном направлении.

Несмотря на определенные достижения в комбинированном лечении МРРШМ, проблема прогрессирования заболевания остается открытой. В связи с этим в последние годы особое внимание исследователей привлекают к себе белки теплового шока - Hsp (Heat Shock Proteins), содержание которых резко возрастает при гипертермическом воздействии. Известно, что действие белков теплового шока зависит от их расположения: внутриклеточные Hsp имеют защитную функцию, а внеклеточные - обладают способностью стимулировать противоопухолевый иммунный ответ [102, 165]. Вследствие высокой метаболической активности и стрессового микроокружения (включая гипоксию, низкий уровень рН, дефицит питательных веществ) раковые клетки часто демонстрируют повышенную регуляцию экспрессии белков теплового шока, что, в свою очередь, ассоциировано с неблагоприятным прогнозом и снижением общей выживаемости онкологических больных. Кроме того, при различных злокачественных новообразованиях высокая экспрессия Hsp связана с прогрессированием заболевания и резистентностью к проводимому лечению, включая химио- и лучевую терапию [10]. Таким образом, для определения прогноза МРРШМ перспективным является изучение экспрессии белков теплового шока на этапах комбинированного лечения с использованием ХЛТ и локальной ГТ.

Исходя из вышеизложенного, представляются актуальными дальнейшие исследования по разработке новых методов комбинированного лечения МРРШМ, а также изучению эффективности и переносимости проводимой мультимодальной противоопухолевой терапии.

Степень разработанности темы диссертации

На протяжении нескольких десятилетий единственным стандартизованным методом лечения МРРШМ является СЛТ в комбинации с химиотерапией, однако 5-летняя выживаемость больных продолжает оставаться низкой, что свидетельствует о резистентности данной опухоли к проводимому лечению [11, 92, 122]. Неудовлетворенность результатами

лучевой терапии у больных МРРШМ является причиной более широкого применения комбинированного метода лечения. В последние годы при МРРШМ активно ведется поиск способов повышения эффективности противоопухолевого воздействия. С целью усиления повреждающего эффекта ионизирующего излучения и ускорения темпов регрессии опухоли применяются различные методы радиомодификации, среди которых одним из перспективных является локальная ГТ.

В настоящее время в мировой литературе обсуждается возможность повышения эффективности ХЛТ у больных МРРШМ за счет использования локальной ГТ [65, 146, 199]. Показано, что проведение ХЛТ в сочетании с локальной ГТ обеспечивает высокие показатели объективного ответа опухоли. Так, по данным разных авторов частота полных регрессий опухоли достигает 45,5-88% [95, 136]. Значительные отличия в частоте полных ответов обусловлены тем, что в рамках комбинированного лечения МРРШМ применяются разные дозы СЛТ и схемы химиотерапии. Кроме того, большое значение на эффективность лечения оказывают физико-технические особенности используемых аппаратов и клинических протоколов для проведения локальной ГТ.

Выбор оптимальной лечебной тактики у больных МРРШМ диктует необходимость поиска прогностических маркеров течения заболевания. Исследования в данной области позволят снизить частоту прогрессирования опухолевого процесса и повысить выживаемость больных. В связи с этим изучение клинико-морфологических и молекулярно-генетических критериев прогноза МРРШМ является одним из актуальных направлений в современной онкологии.

Таким образом, в настоящее время продолжаются исследования по разработке новых методов комбинированного лечения МРРШМ с учетом факторов прогноза течения заболевания, направленные на улучшение безрецидивной и общей выживаемости больных.

Цель исследования

Изучить эффективность и переносимость комбинированного лечения больных местнораспространенным раком шейки матки с использованием химиолучевой терапии и локальной гипертермии.

Задачи исследования

1. Разработать новый метод комбинированного лечения местнораспространенного рака шейки матки, включающий химиолучевую терапию на фоне локальной гипертермии.

2. Оценить непосредственную эффективность и отдаленные результаты химиолучевого лечения в условиях локальной гипертермии у больных местнораспространенным раком шейки матки.

3. Изучить частоту и выраженность лучевых реакций и осложнений при проведении химиолучевой терапии и локальной гипертермии.

4. Оценить экспрессию белка теплового шока 90 (Hsp90) на этапах химиолучевой терапии с локальной гипертермией и сопоставить с объективным ответом опухоли.

5. Разработать математическую модель прогнозирования рецидива заболевания у больных местнораспространенным раком шейки матки.

Научная новизна

Впервые разработан новый метод комбинированного лечения МРРШМ II B-III B стадий (T2b-3bN0-1M0) с использованием ХЛТ в условиях локальной ГТ, позволяющий улучшить результаты лечения.

Установлено, что ХЛТ в сочетании с локальной ГТ у больных МРРШМ оказывает выраженное повреждающее действие на опухоль. При оценке непосредственной эффективности лечения частота полных регрессий опухоли составила 38,5%.

Показано достоверное увеличение 5-летней безрецидивной и общей выживаемости у больных МРРШМ, получивших ХЛТ и локальную ГТ (61,5 и 69,2% соответственно) относительно ХЛТ (42,9 и 52,4% соответственно).

Проведен анализ частоты лучевых реакций и осложнений, возникающих в результате комбинированного лечения с использованием ХЛТ и локальной ГТ. Показано, что дополнительное применение локальной ГТ не влияет на уровень ранних лучевых реакций и поздних лучевых осложнений по сравнению с ХЛТ.

Впервые у больных МРРШМ изучена экспрессия №р90 в опухолевых и нормальных клетках шейки матки на разных этапах гипертермического воздействия. Доказано, что низкий уровень экспрессии №р90 в опухолевых клетках через 24 часа после локальной ГТ (менее 141,5 усл. ед.) является достоверным критерием высокого объективного ответа опухоли на проводимое комбинированное лечение.

Впервые у больных МРРШМ разработана математическая модель прогнозирования рецидива заболевания с учетом уровня экспрессии №р90 в опухолевых клетках до лечения, метода комбинированного лечения и объема опухоли после проведенного лечения, которая имеет высокую чувствительность и специфичность - 100 и 75% соответственно.

Теоретическая и практическая и значимость работы

Полученные в ходе выполненного исследования результаты позволяют расширить имеющиеся знания и принципы проведения комбинированной терапии у больных МРРШМ.

Теоретическая значимость исследования заключается в уникальности представленных результатов о влиянии белков теплового шока 90 на непосредственную эффективность комбинированного лечения с использованием ХЛТ и локальной ГТ. Установлено, что предиктором полной или частичной регрессии МРРШМ является низкий уровень экспрессии

белка Hsp90 в опухолевых клетках через 24 часа после гипертермического воздействия (менее 141,5 усл. ед.).

Практическая значимость работы обусловлена тем, что разработаны показания и методика проведения комбинированного лечения МРРШМ II В-III B стадий (Т2Ь-3ЬЫ0-1М0) с использованием ХЛТ и локальной ГТ. Доказано, что сочетание ХЛТ и локальной ГТ у больных МРРШМ обеспечивает высокий объективный ответ опухоли, не увеличивая при этом количество ранних лучевых реакций и поздних лучевых осложнений.

Внедрение в клиническую практику нового метода комбинированного лечения МРРШМ, включающего ХЛТ и локальную ГТ, позволяет достоверно сократить количество локо-регионарных рецидивов на 9,5% и улучшить 5-летнюю безрецидивную и общую выживаемость больных на 18,6 и 16,8% соответственно по сравнению с ХЛТ.

Разработана математическая модель, позволяющая с чувствительностью 100% и специфичностью 75% прогнозировать риск развития рецидива заболевания у больных МРРШМ, перенесших комбинированное лечение.

Методология и методы исследования

Представленная работа является одноцентровым проспективным исследованием, которое было проведено в 4 этапа. На первом этапе выполнялся набор больных в группы, в связи с чем проводилось клиническое и лабораторно-инструментальное обследование больных РШМ для подтверждения местнораспространенного опухолевого процесса и морфологической верификации заболевания. На втором этапе у больных основной группы проводилось комбинированное лечение, включающее ХЛТ в сочетании с локальной ГТ, в контрольной группе применялась только ХЛТ. На третьем этапе анализировалась непосредственная эффективность проведенного лечения, а также частота и структура ранних лучевых реакций и поздних лучевых осложнений. Вместе с этим, в основной группе на этапах

комбинированного лечения была проведена оценка уровня экспрессии Hsp90 и сопоставлена с объективным ответом опухоли. Четвертый этап исследования заключался в динамическом наблюдении за больными на протяжении 60 месяцев после завершения комбинированного лечения, в результате чего в сравнительном аспекте были представлены результаты 5-летней безрецидивной и общей выживаемости больных МРРШМ в основной и контрольной группах. В последующем, на основании взаимосвязи отдаленных результатов лечения с клинико-морфологическими характеристиками опухоли и уровнем экспрессии Hsp90 была разработана математическая модель прогнозирования рецидива заболевания. Полученные данные проанализированы и обработаны корректными методами статистического анализа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комбинированное лечение МРРШМ II B-III B стадий с использованием ХЛТ и локальной ГТ характеризуется удовлетворительной переносимостью, не увеличивает частоту лучевых реакций и осложнений и статистически значимо повышает 5-летнюю безрецидивную и общую выживаемость больных.

2. Химиолучевая терапия в сочетании с локальной ГТ при МРРШМ обеспечивает высокую частоту полных регрессий опухоли и достоверно снижает количество локо-регионарных рецидивов.

3. Математическая модель, включающая уровень экспрессии Hsp90 в опухолевых клетках до лечения, метод комбинированного лечения и объем опухоли после проведенного лечения, с чувствительностью 100% и специфичностью 75% позволяет прогнозировать риск развития локо-регионарного рецидива у больных МРРШМ.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов диссертационной работы подтверждается достаточным количеством больных, вошедших в 2 исследуемые группы (39 больных в основной и 42 больных в контрольной группах, всего 81 человек), высоким методологическим уровнем с применением современных и высокоинформативных клинических, лабораторно-инструментальных и статистических методов исследования.

Апробация материалов диссертации

Результаты работы доложены на российском научно-образовательном форуме «Белые ночи-2015» (г. Санкт-Петербург, 2015), I национальном конгрессе «Онкология репродуктивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению» (г. Москва, 2016), IX Съезде онкологов России (г. Уфа, 2017), IV Международном форуме онкологии и радиотерапии - FOR LIFE (г. Москва, 2021).

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК. Получен патент РФ на изобретение № 2622633 от 16.06.2017 г. «Способ комбинированного термохимиолучевого лечения больных местнораспространенным раком шейки матки».

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу отделений гинекологии и радиотерапии НИИ онкологии Томского НИМЦ. Полученные в ходе выполнения диссертационной работы результаты, сформулированные положения и практические рекомендации используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и аспирантов на кафедре онкологии Сибирского государственного медицинского университета Минздрава России.

Личный вклад автора

Личный вклад заключается в разработке дизайна исследования, непосредственной курации больных, организации и проведении комбинированного лечения, профилактике и коррекции возникших нежелательных явлений, анализе медицинской документации и создании электронной базы данных, обработке, интерпретации и обсуждении полученных результатов, подготовке научных публикаций и докладов, оформлении диссертационной работы.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 20 рисунками. Список литературы содержит 39 отечественных и 180 зарубежных источников.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Эпидемиологические аспекты рака шейки матки.

Рак шейки матки (РШМ) - одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований среди женского населения в мире [52]. От всех злокачественных заболеваний на долю РШМ приходится 6,6%. В общей структуре онкологической заболеваемости РШМ занимает 6-е место, а среди органов репродуктивной системы - 3-е место (14%), уступая лишь раку молочной железы (54,5%) и раку эндометрия (19,3%).

В 2018 году в мире РШМ заболели 570 000 и умерли 311 000 женщин. Стандартизованный показатель заболеваемости (СПЗ) равен 13 на 100 000 населения. В то же время, заболеваемость варьирует в широких пределах: от 2-х до 75 случаев на 100 000 населения. Более двух третей всех случаев РШМ приходится на развивающиеся страны, из них одна треть случаев регистрируется в Китае и Индии [43].

Практически во всех странах мира заболеваемость РШМ снижается, за исключением стран восточной Европы, Балтии, Таиланда и Уганды. Значительное снижение заболеваемости отмечается в странах западной Европы и Северной Америки, в которых популяционный скрининг РШМ имеет длительную историю.

Выраженное снижение заболеваемости и смертности больных РШМ, которое отмечается в развитых странах в течение нескольких десятков лет, в значительной степени является результатом популяционного цитологического скрининга с охватом более 70-80% женского населения [24, 184, 194, 197].

При всей важности скрининга и ранней диагностики следует особо отметить одну из главных причин роста заболеваемости РШМ - это изменение сексуального поведения современной женщины, включая ранний

сексуальный дебют и количество сексуальных партнеров, что связано с повышенным риском инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), который приводит к развитию РШМ [14, 103].

В связи с этим в настоящее время широко применяется скрининг с ВПЧ тестированием, который по данным рандомизированных исследований значительно более эффективен, чем при проведении только цитологического исследования [36, 99, 208].

В России у женщин РШМ занимает 5-е место в структуре онкологических заболеваний (5,2%) и 2-е место среди всех новообразований половых органов [1, 15, 19]. В 2018 году диагностировано 17766 случаев РШМ, СПЗ равен 15,8 на 100 000 населения. Это значительно ниже самых высоких мировых показателей заболеваемости, но выше, чем во многих странах Европы [43].

Злокачественные новообразования шейки матки наиболее часто диагностируются среди женщин в возрасте 40-60 лет [19]. Очень высокая заболеваемость (СПЗ > 35) зарегистрирована в республике Тыва, Магаданской области, Забайкальском крае, Республике Бурятия и Карелии. Высокие показатели заболеваемости отмечаются в Дальневосточном Федеральном округе (ФО) (СПЗ=24,9), далее с большим отрывом следуют Сибирский ФО (СПЗ=18,4) и Южный ФО (СПЗ=17,9). Относительно низкие показатели заболеваемости регистрируются в Центральном ФО (СПЗ=13,1) и Северо-Кавказском ФО (СПЗ=12,1).

В России от РШМ в 2018 г. умерло 6404 женщины. Стандартизованный показатель смертности (СПС) равен 5,1 на 100 000 населения. Очень высокая смертность (СПС>9,0) регистрируется в республике Тыва, Бурятии, Забайкальском крае и Еврейском автономном округе.

В настоящее время анализ показателей качества оказания онкологической помощи указывает на повышение уровня морфологической верификации, ранней диагностики и активной выявляемости. Однако, по-прежнему, регистрируются высокие показатели однолетней летальности и

запущенности (III и IV стадии РШМ). [13]. В частности, местнораспространенные формы заболевания выявляются в 37,7% случаев [207], что негативно влияет на выживаемость больных.

Результаты лечения РШМ во многом зависят от клинической стадии заболевания, гистологического типа и степени дифференцировки опухоли, а также метода лечения больных [70, 80, 84, 86, 90, 147, 150, 162, 170, 196]. Так, 5-летняя выживаемость больных I A-I B стадий РШМ составляет 93 и 80% соответственно, тогда как при II A, II B и III B - всего лишь 63, 58 и 32% соответственно [155, 200].

Рецидивы РШМ после проведенного лечения чаще всего возникают в течение первых 2-3 лет и встречаются в 11-12% случаев при I B-II A стадии, достигая 28-64% при II B-IV A стадии заболевания [121, 156, 170]. Вместе с тем, по данным Takehara K. [178] после радикального хирургического лечения поздние рецидивы (через 5 лет и более) у больных с начальными стадиями РШМ наблюдались у 21 (3,7%) из 569 больных. В исследовании Hanprasertpong J. [93] также было показано, что у больных с ранними стадиями РШМ после хирургического лечения рецидивы через 5 лет наблюдения встречались в 4,8% случаев.

Анализ современных тенденций гистологического типа РШМ в целом демонстрирует большую распространенность плоскоклеточного рака [82]. Так, на долю плоскоклеточного рака приходится около 70-80% всех случаев РШМ, тогда как на долю аденокарциномы шейки матки - 10-15% [79, 124, 144]. Однако, во многих странах мира в последние годы отмечается тенденция к росту удельного веса аденокарциномы шейки матки у женщин более молодых возрастных групп.

При анализе особенностей течения РШМ ряд исследователей приводят данные о более благоприятном прогнозе у больных с плоскоклеточным РШМ по сравнению с железистым раком [72, 100]. Показано значительное увеличение частоты лимфогенного метастазирования при аденокарциноме шейки матки, а также более агрессивное течение заболевания в виде быстрой

инвазии в параметральную клетчатку и гематогенного метастазирования [109, 131].

Литературные данные по влиянию гистологического типа РШМ на выживаемость больных демонстрируют неоднозначные результаты. Так, в исследовании Wu S.G. [209], в которое было включено 9858 больных, представлен анализ 10-летней общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) больных плоскоклеточным раком и аденокарциномой шейки матки I B стадии после радикального хирургического лечения. Многофакторный анализ показал, что независимыми прогностическим факторами ОВ и БРВ являлись возраст больных, степень дифференцировки опухоли и стадия заболевания, в то время как гистологический тип опухоли не оказывал влияния на выживаемость больных. Гинекологическая онкологическая группа (GOG) в одном из исследований [126, 168] показала отсутствие достоверно значимого влияния гистологического типа опухоли на выживаемость больных с I B стадией. Результаты 5-летней ОВ и БРВ больных с аденокарциномой и плоскоклеточным РШМ при отсутствии метастазов в лимфатических узлах оказались сопоставимыми - 94 и 98% соответственно. Однако, при метастатическом поражении лимфатических узлов показатели ОВ и БРВ у больных аденокарциномой шейки матки были ниже, чем при плоскоклеточном РШМ - 63,2 и 47,4% против 83,6 и 80,6% соответственно.

1.2. Лечение местнораспространенного рака шейки матки.

Лучевая терапия применяется в лечении более 90% больных РШМ [69, 128, 211, 216]. При начальных стадиях РШМ лучевая терапия может проводиться в рамках комбинированного лечения, а при II B-III стадии используется как самостоятельный и иногда единственный возможный метод лечения [21, 42]. Радикальная программа сочетанной лучевой терапии (СЛТ) является стандартом лечения больных РШМ II B-III B стадий и включает

проведение дистанционного облучения первичной опухоли и зоны регионарного метастазирования с внутриполостной лучевой терапией. Показатели 5-летней выживаемости у больных РШМ I стадии при проведении СЛТ достигают 76-97,5%, при II стадии - 48-75%, а при III стадии варьируют от 17-27% до 42-62% [21]. Так, по данным исследования Канаева С.В. [17], в которое было включено 850 больных РШМ, в результате СЛТ общая 5-летняя выживаемость при I В стадии составила 80%, при II стадии - 63% и при III В стадии - всего лишь 35%.

В связи с этим для повышения противоопухолевого воздействия у больных местнораспространенным РШМ (МРРШМ) начали активно разрабатываться комбинированные методы лечения с использованием лучевой и химиотерапии [11, 167]. В 1999 году были опубликованы результаты 5 крупных рандомизированных исследований по сравнению эффективности лучевой и химиолучевой терапии (ХЛТ) у больных I Б1-1У А стадий РШМ. Было показано улучшение выживаемости больных на 30-50% за счет использования ХЛТ [141, 151, 205]. Основываясь на этих данных, Национальный Институт Рака (США) рекомендовал ХЛТ основным видом лечения больных МРРШМ I Б2-1У А стадий вместо лучевой терапии [110]. Результаты трех мета-анализов продемонстрировали, что добавление химиотерапии к лучевой терапии обеспечивает улучшение безрецидивной 5-летней выживаемости больных на 6-12% [87].

В настоящее время при проведении лучевой терапии общепринятой схемой химиотерапии является еженедельное введение цисплатина в дозе 40

л

мг/м [151]. Несмотря на то, что ХЛТ с использованием платиносодержащих препаратов повышает БРВ и ОВ больных РШМ, до сих пор продолжается поиск новых режимов химиотерапии, таргетных препаратов и иммунотерапии [49, 75, 125, 185, 192].

В 2017 г. Кщуо Y. [111] были опубликованы результаты исследования по изучению эффективности химиолучевой терапии у больных РШМ II Б-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шпилева Ольга Владимировна, 2022 год

Список литературы.

1. Аксель Е.М., Виноградова Н.Н. Статистика злокачественных новообразований женских репродуктивных органов // Онкогинекология. -2018. - № 3. - С. 64-78.

2. Андреева Л.И., Бойкова А.А., Маргулис Б.А. Особенности внутриклеточного содержания и функциональная роль белков теплового шока семейства 70 кДа при стрессе и адаптации // Технологии живых систем. - 2009. - Т. 6. - № 3. - С. 11-18.

3. Аронов Д.А., Скрабелинская Е.И., Бойко А.А., Антимонова О.И., Кесслер Ю.В., Сапожников А.М., Маргулис Б.А., Моисеева Е.В. Иммунизация белком теплового шока 70 во время латентного периода ингибирует рост перевитой мышам карциномы молочной железы // Успехи современного естествознания. - 2010. - № 7. - С. 17-18.

4. Ашрафян Л.А., Алешикова О.И., Антонова И.Б. Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака шейки матки / Актуальные вопросы онкогинекологии: материалы VIII съезда онкологов и радиологов. - Казань. - 2014. - С. 533.

5. Боровиков В.П. Популярное введение в современный анализ данных в системе STATISTICA. Технология и методология современного анализа данных / В.П. Боровиков. - М. Горячая линия-Телеком, 2013. - 288 с.

6. Боровиков В.П. Программа «Statistica» для студентов и инженеров. - 2-е изд. - М.: Компьютер Пресс, 2001. - 301 с.

7. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - М.: Практика, 1999. - 459 с.

8. Гужова И.В., Комарова Е.Ю., Пименова А.А., Вахтин Ю.Б., Каминская Е.В., Маргулис Б.А. Роль внеклеточного шаперона Hsp70 в формировании противоопухолевого иммунитета в модели рабдомиосакромы крыс РА-2 // Вопросы онкологии. - 2008. - Т. 54. - № 5. - С. 611-617.

9. Гужова И.В., Новоселов С.С., Маргулис Б.А. Шаперон Hsp70 и перспективы его использования в противоопухолевой терапии // Цитология. - 2005. - Т. 47. - № 3. - С. 187-199.

10.Гукасова Н.В., Кондрашева И.Г., Москалева Е.Ю., Попова О.Н., Крюков Л.Н., Крюкова Л.Ю., Макаров В.А., Морозова Н.С., Северин С.Е. Содержание белка Hsp70 в клетках меланомы человека как фактор устойчивости к противопухолевым препаратам // Молекулярная медицина. - 2009. - № 1. - С. 15-21.

11. Дубинина А.В. Современные методики химиолучевой терапии в лечении местнораспространенного рака шейки матки // Онкогинекология. - 2021. -№ 1 (37). - С. 75-87.

12.Евгеньев М.Б., Гарбуз Д.Г., Зацепина О.Г. Белки теплового шока: функции и роль в адаптации к гипертермии // Онтогенез. - 2005. - Т. 36. - № 4. - С. 265-273.

13.Жуйкова Л.Д., Одинцова И.Н., Ананина О.А., Пикалова Л.В., Ляхова Н.П. Заболеваемость раком шейки матки в Сибирском федеральном округе // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2020. - Т. 16. - № 4. - С. 7683. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2020-16-4-76-83.

14.Заридзе Д.Г., Мукерия А.Ф., Стилиди И.С. Вакцнация против ВПЧ -наиболее эффективный из известных методов первичной профилактики злокачественных опухолей. Практическая онкология. 2020, Т. 21, № 2, С. 123-30. doi: 10.31917/2102123.

15. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. - 252 с.

16.Имянитов Е.Н. Биология опухолевого процесса // Практическая онкология. - 2017. - Т. 18. - № 4. - С. 307-315.

17.Канаев С.В., Туркевич В.Г., Баранов С.Б. и др. Использование аппаратной брахитерапии в онкогинекологии // Вопросы онкологии - 2005. - Т. 5. - С. 523-532.

18.Каприн А.Д., Новикова Е.Г., Рерберг А.Г., Чулкова О.В., Мальцагова Х.Р. Регионарная химиотерапия: современный подход в лечении местно-распространенного рака шейки матки // Онкогинекология. - 2019. - № 3 (31). - С. 51-60. - Б01 10.52313/22278710_2019_3_51.

19.Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). М., 2019. - 250 с.

20.Кисличко А.Г., Кисличко С.А., Поздеев Н.М. Лечебный эффект гипертермии в комбинированном лечении при немелкоклеточном раке легкого (обзор литературы). Вятский медицинский вестник. 2012, 1: 54-9.

21.Крикунова Л.И., Мкртчан Л.С., Егорова И.В. Эффективность лучевой терапии местно-распространенного рака шейки матки //Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2003. - Т. 48. - С. 70-77.

22.Кряжева В.С., Чекалова М.А. Возможности современных ультразвуковых технологий в мониторинге эффективности лучевой терапии рака шейки матки // Онкогинекология. - 2019. - № 2 (30). - С. 58-65. - Б01 10.52313/22278710_2019_2_58.

23.Лазарев В.Ф., Дутышева Е.А., Тресцова М.А., Микеладзе М.А., Утепова И.А., Чупахин О.Н., Гужова И.В., Маргулис Б.А. Испытание нового индуктора белков теплового шока в клеточной модели реакции на черепно-мозговую травму // Цитология. - 2019. - Т. 61. - № 9. - С. 713718.

24.Леонов М.Г., Шелякина Т.В., Лукьянова Л.В., Чернов С.Н. Исторические аспекты цитологического скрининга рака шейки матки // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2012. - Т. 4. - С. 6-11.

25.Максимов С.Я., Гусейнов Л.Д., Баранов С.Б. Химиолучевая терапия рака шейки и рака тела матки // Практическая онкология. - 2008. - Т.9. - № 1. -С. 39-46.

26.Маргулис Б.А., Гущина И.В. Белки стресса // Цитология. - 2000. - № 4. -С. 323-342.

27.Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца. М.: Наука, 1993.

28.Нагорнев В.А., Пигаревский П.В., Мальцева С.В. Шапероны и их роль в атерогенезе // Вестн. РАМН. - 2008. - № 1. - С. 41-45.

29.Никитин К.Д., Барышников А.Ю. Противоопухолевые вакцины на основе белков теплового шока // Российский биотерапевтический журнал. - 2007.

- Т. 6. - № 2. - С. 3-12.

30.Оникиенко С.Б., Земляной А.В., Маргулис Б.А., Гужова И.В., Баранов Г.А. Миелопротективный эффект белков теплового шока и нетоксичных производных микробных липополисахаридов при летальном общем гамма-облучении // Военно-медицинский журнал. - 2008. - Т. 239. - № 11.

- С. 76-77.

31. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака шейки матки https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020- 13.pdf

32.Русаков С.В. Онкотермия: основы и принципы / Материалы I Российской научно-практической конференции с международным участием «Онкотермия как универсальный модификатор в онкологии». - М, 2012. -С. 7-26.

33.Сапожников А.М., Зяблицин А.В., Алекперов Э.А., Бойко А.А., Клинкова А.В., Луцан Н.И. Эффекты внеклеточного пула белков теплового шока в популяциях лимфоидных клеток // Иммунология. - 2011. - Т. 32. - № 5. -С. 244-248.

34.Сапожников А.М., Зяблицин А.В., Алекперов Э.А., Бойко А.А., Шустова О.А., Луцан Н.И. Формирование внеклеточного пула БТШ70 в

популяциях лимфоидных клеток // Иммунология. - 2012. - Т. 33. - № 1. -С. 20-23.

35.Сахаров Д.А., Степанов А.В., Шкуриков М.Ю., Тоневицкий А.Г. Кратковременный высокоинтенсивный физиологический стресс вызывает увеличение экспрессии белка теплового шока в лейкоцитах человека // Бюл. экспер. биол. - 2009. - № 3. - С. 335-336.

36.Тороповский А.Н., Павлова О.Н., Викторов Д.А., Никитин А.Г., Масляков В.В. Эпидемиология рака шейки матки и актуальность его диагностики и скрининга (обзор литературы) // Онкогинекология. - 2019. - № 4 (32). - С. 45-53. - DOI 10.52313/22278710_2019_4_45.

37.Троянова Н.И., Шевченко М.А., Бойко А.А., Мирзоев Р.Р., Перцева М.А., Коваленко Е.И., Сапожников А.М. Внеклеточные белки теплового шока 70 кДа оказывают ингибирующий эффект на продукцию активных форм кислорода фагоцитами // Российский иммунологический журнал. - 2015. -Т. 9 (18). - № 1. - С. 107-110.

38.Шахнович П.Г., Маргулис Б.А., Свистов А.С., Черкашин Д.В., Онохин К.В., Овчинников Ю.В., Фисун А.Я., Макиев Р.Г., Чумаков А.В., Рахимова О.Ю. Цитопротективная роль эндогенных белков теплового шока при лечении больных с острым коронарным синдромом // Клиническая медицина. - 2014. - Т. 92. - № 7. - С. 37-41.

39.Шилова В.Ю., Гарбуз Д.Г., Евгеньев М.Б., Зацепина О.Г. Низкомолекулярные белки теплового шока и адаптация к гипертермии у разных видов Drosophila // Молекул. биол. - 2006. - № 2. - С. 271-276.

40.Ahmed K., Zaidi S.F. Treating cancer with heat: hyperthermia as promising strategy to enhance apoptosis // J Pak Med Assoc. 2013, April 63(4):504-8.

41.Aleksakhina S.N., Kashyap A., Imyanitov E.N. Mechanisms of acquired tumor drug resistance // Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer. - 2019. - Vol. 1872. -P. 188310.

42.Annede P., Gouy S., Haie-Meder C., Morice P., Chargari C. Place of radiotherapy and surgery in the treatment of cervical cancer patients // Cancer Radiother. 2019 Oct;23(6-7):737-744. doi: 10.1016/j.canrad.2019.07.151.

43.Arbyn M., Weiderpass e., Bruni L. et al. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis // Lancet Glob Health. - 2020. - Vol. 8 (2). - P. 191-203. doi: 10.1016/s2214-109X(19)30482-6.

44.Asea A., Kraeft S.K., Kurt-Jones E.A., Stevenson M.A., Chen L.B., Finberg R.W., Koo G.C., Calderwoos S.K. HSP70 stimulates cytokine production through a CD14-dependant pathway, demonstrating its dual role as a chaperone and cytokine // Nat. Med. - 2000. - Vol. 6. - P. 435-442.

45.Barrett A., Dobbs J., Roques T. Practical Radiotherapy Planning / Fourth Edition. - CRC Press. - 2009.

46.Basha E., Jones C., Wysocki V., Vierling E. Mechanistic differences between two conserved classes of small heat shock proteins found in the plant cytosol // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285. - № 15. - P. 11489-11497.

47.Becker T., Hartl F.U., Wieland F. CD40, an extracellular receptor for binding and uptake of Hsp70-peptide complexes // J. Cell Biol. - 2002. - Vol. 158. - P. 1277-1285.

48.Behrouzkia Z., Joveini Z., Keshavarzi B., Eyvazzadeh N., Aghdam R.Z. Hyperthermia: How Can It Be Used? // Oman Medical Journal. 2016, 31(2):89-97.

49.Benson R., Pathy S., Kumar L., Mathur S., Dadhwal V., Mohanti B.K. Locally advanced cervical cancer - neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiation and targeted therapy as maintenance: A phase II study // J Cancer Res Ther. Oct-Dec 2019;15(6):1359-1364. doi: 10.4103/jcrt.JCRT_3 9_18.

50.Berwin B., Hart J.P., Rice S., Gass C., Pizzo S.V., Post S.R., Nicchitta C.V. Scavenger receptor-A mediates gp96/GRP94 and calreticulin internalization by antigen-presenting cells // EMBO J. - 2003. - Vol. 22. - P. 6127-6136.

51.Binder R.J., Han D.K., Srivastava P.K. CD91: a receptor for heat shock protein gp96 // Nat. Immunol. - 2000. - Vol. 1. - P. 151-155.

52.Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394-424. doi: 10.3322/caac.21492.

53.Brierley J., Gospodarowicz M.K., Wittekind Ch. TNM classification of malignant tumours. Oxford, UK; Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, Inc., 2017.

54.Calderwood S.K., Khaleque M.A., Sawyer D.B., Ciocca D.R. Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis // Trends Biochem. Sci. - 2006. - Vol. 31. - P. 164-172.

55.Cetina L., Garcia-Arias A., Candelaria M., Cantu D., Rivera L., Coronel J. Brachytherapy versus radical hysterectomy after external beam chemoradiation: a non-randomized matched comparison in IB2-IIB cervical cancer patients // World J Surg Oncol. - 2009. - Vol. 7. - P. 1-19.

56.Chalmin F., Ladoire S., Mignot G., Vincent J., Bruchard M., Remy-Martin J.P., Boireau W., Rouleau A., Simon B., Lanneau D., De Thonel A., Multhoff G., Hamman A., Martin F., Chauffert B., Solary E., Zitvogel L., Garrido C., Ryffel B., Borg C., Apetoh L., Rebe C., Ghiringhelli F. Membrane-associated Hsp72 from tumor-derived exosomes mediates STAT3- dependent immunosuppressive function of mouse and human myeloid-derived suppressor cells // J. Clin. Invest. - 2010. - Vol. 120. - P. 457-471.

57.Chang Y.W., Sun Y.J., Wang C., Hsiao C.D. Crystal structures of the 70 heat shock proteins in domain disjoining conformation // J. Biol. Chem. - 2008. -Vol. 283. - P. 15502-15511.

58.Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials // J Clin Oncol. 2008 Dec 10;26(35):5802-12. doi: 10.1200/JCO.2008.16.4368.

59.Chen H., Jun-Jie F., Wei L. A randomized trial of hyperthermoradiochemotherapy for uterine cervix cancer. Chin J Clin Oncol 1997;24:249-251.

60.Cihoric N., Tsikkinis A., van Rhoon G., Crezee H., Aebersold D.M., Bodis S., Beck M., Nadobny J., Budach V., Wust P., Ghadjar P. Hyperthermia-related clinical trials on cancer treatment within the ClinicalTrials.gov registry. Int J Hyperthermia. 2015;31(6):609-14. doi:10.3109/02656736.2015.1040471.

61.Cox J.D., Stetz J., Pajak T.F. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1995. -Vol. 30, № 31. - P. 1341-6.

62.Crezee J., van Leeuwen C.M., Oei A.L., van Heerden L.E., Bel A., Stalpers L.J., Ghadjar P., Franken N.A., Kok H.P. Biological modelling of the radiation dose escalation effect of regional hyperthermia in cervical cancer. Radiat Oncol. 2016 Feb 2; 11: 14. doi: 10.1186/s13014-016-0592-z.

63.Curley S.A., Palalon F., Sanders K.E., Koshkina N.V. The Effects of Non-Invasive Radiofrequency Treatment and Hyperthermia on Malignant and Nonmalignant Cells // International Journal of Environmental Research and Public Health. 2014,11(9):9142-9153.

64.Datta N.R., Bose A.K., Kapoor H.K. Thermoradiotherapy in the management of carcinoma cervix (stage IIIB): a controlled clinical study. Indian Med Gazette 1987; 121: 68-71.

65.Datta N.R., Kok H.P., Crezee H., Gaipl U.S., Bodis S. Integrating Loco-Regional Hyperthermia Into the Current Oncology Practice: SWOT and TOWS Analyses // Front Oncol. 2020 Jun 12;10: 819. doi: 10.3389/fonc.2020.00819.

66.Datta N.R., Ordóñez S.G., Gaipl U.S., Paulides M.M., Crezee H., Gellermann J., Marder D., Puric E., Bodis S. Local hyperthermia combined with radiotherapy and-/or chemotherapy: recent advances and promises for the future. Cancer Treat Rev. 2015 Nov;41(9):742-53. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.05.009.

67.Datta N.R., Stutz E., Gomez S., Bodis S. Efficacy and Safety Evaluation of the Various Therapeutic Options in Locally Advanced Cervix Cancer: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019 Feb 1;103(2):411-437. doi: 10.1016/j.ijrobp.2018.09.037.

68.Datta N.R., Stutz E., Liu M., Rogers S., Klingbiel D., Siebenhuner A., Singh S., Bodis S. Concurrent chemoradiotherapy vs. radiotherapy alone in locally advanced cervix cancer: A systematic review and meta-analysis // Gynecol Oncol. 2017 May;145(2):374-385. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.01.033.

69.de Souza Lawrence L. Radiation Oncology Management of Stage I-III Cervix Cancer // Surg Oncol Clin N Am. 2017 Jul;26(3):477-489. doi: 10.1016/j.soc.2017.01.002.

70.Delpech Y., Haie-Meder C., Rey A. Para-aortic involvement and interest of para-aortic lymphadenectomy after chemoradiation therapy in patients with stage IB2 and II cervical carcinoma radiologically confined to the pelvic cavity // Ann Surg Oncol. - 2007. - Vol. 14. - № 11. - P. 3223-3231.

71.Dewhirst M.W., Lee C.T., Ashcraft K.A. The future of biology in driving the field of hyperthermia. Int J Hyperthermia. 2016;32(1):4-13. doi: 10.3109/02656736.2015.1091093.

72.Epstein E., Testa A., Gaurilcikas A., Di Legge A., Ameye L., Atstupenaite V., Valentini A.L., Gui B., Wallengren N.O., Pudaric S. Early-stage cervical cancer: tumor delineation by magnetic resonance imaging and ultrasound - a European multicenter trial // Gynecol Oncol. - 2013. - Vol. 128. - P. 449-453.

73.Ercoli A., Fagotti A., Fanfani F., Gallotta V., Margariti A.P., Salerno M.G. Completion surgery after contaminant chemoradiarion in locally advanced cervical cancer: a comprehensive analysis of pattern of postoperative complicantion // Ann Surg Oncol. - 2014. - Vol. 21. - № 5. - P. 1692-1699.

74.Favero G., Pierobon J., Genta M.L, Araujo M.P., Miglino G. Laparoscopic extrafascial hysterectomy (completion surgery) after primary chemoradiation in

patients with locally advanced cervical cancer: technical aspects and operative outcomes // Int J Gynecol Cancer. - 2014. - Vol. 24. - P. 608-614.

75.Feng C.H., Mell L.K., Sharabi A.B., McHale M., Mayadev J.S. Immunotherapy With Radiotherapy and Chemoradiotherapy for Cervical Cancer // Semin Radiat Oncol. 2020 0ct;30(4):273-280. doi: 10.1016/j.semradonc.2020.05.003.

76.FIG0 Committee on Gynecologic Oncology. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynecol Obstet. 2009;105(2):103-4.

77.Franckena M., Stalpers L.J., Koper P.C., Wiggenraad R.G., Hoogenraad W.J., van Dijk J.D., Warlam-Rodenhuis C.C., Jobsen J.J., van Rhoon G.C., van der Zee J. Long-term improvement in treatment outcome after radiotherapy and hyperthermia in locoregionally advanced cervix cancer: an update of the Dutch Deep Hyperthermia Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Mar 15;70(4): 1176-82. doi: 10.1016/j.ijrobp.2007.07.2348.

78.Frey B., Weiss E.M., Rubner Y., Wunderlich R., Ott O.J., Sauer R., Fietkau R., Gaipl U.S. Old and new facts about hyperthermia-induced modulations of the immune system // Int J Hyperthermia. 2012;28(6):528-42.

79.Fujiwara H., Yokota H., Monk B. et al. Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus review for cervical adenocarcinoma // Int J Gynecol Cancer. - 2014. - Vol. 24. - № 3. - P. 96-101.

80.Fuller A.F., Elliott N., Kosloff C., Hoskins W.J., Lewis J.L. Determinants of increased risk for recurrence in patients undergoing radical hysterectomy for stage IB and IIA carcinoma of the cervix // Gynecol Oncol. - 1989. - Vol. 33. -№ 1.- P. 34-39.

81.Gadducci A., Cosio S. Neoadjuvant Chemotherapy in Locally Advanced Cervical Cancer: Review of the Literature and Perspectives of Clinical Research // Anticancer Res. 2020 Sep;40(9):4819-4828. doi: 10.21873/anticanres.14485.

82.Gadducci A., Guerrieri M.E., Cosio S. Adenocarcinoma of the uterine cervix: Pathologic features, treatment options, clinical outcome and prognostic

variables // Crit Rev Oncol Hematol. 2019 Mar;135:103-114. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.01.006.

83.Gadducci A., Tana R., Cosio S. Treatment options in recurrent cervical cancer (Review) // Oncol Lett. - 2010. - Vol. 1. - № 1. - P. 1-11.

84.Gadducci A., Teti G., Barsotti C., Tana R., Fanucchi A., Orlandini C., Fabrini M.G., Genazzani A.R. Clinicopathological variables predictive of clinical outcome in patients with FIGO stage Ib2-IIb cervical cancer treated with cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy followed by radical hysterectomy // Anticancer Res. - 2010. -Vol. 30. - P. 201-208.

85.Gong J., Zhu B., Murshid A., Adachi H., Song B., Lee A., Liu C., Calderwoos S.K. T cell activation by heat shock protein 70 vaccine requires TLR signaling and scavenger receptor expressed by endothelial cells-1 // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183. - P. 3092-3098.

86.Gouy S., Morice P., Narducci F., Uzan C., Gilmore J., Kolesnikov- Gauthier H., Querleu D., Haie-Meder C., Leblanc E. Nodal staging surgery for locally advanced cervical cancer in the era of PET // Lancet Oncol. - 2012. - Vol. 13. -№ 5. - P. 212-220.

87.Green J.A., Kirwan J.M., Tierney J.F. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta-analysis // Lancet. - 2001. - Vol. 358. - P. 781786.

88.Gross C., Hansch D., Gastpar R., Multhoff G. Interaction of heat shock protein 70 peptide with NK cells involves the NK receptor CD94 // Biol. Chem. -2003. - Vol. 384. - P. 267-279.

89.Guzhova I.V., Shevtsov M.A., Abkin S.V., Pankratova K.M., Margulis B.A. Intracellular and extracellular Hsp70 chaperone as a target for cancer therapy // Int. J. Hyperthermia. - 2013. - Vol. 29. - P. 399-408.

90.Halle M.K., Ojesina I.A., Engerud H., Woie K., Tangen I.L., Holst F., H0ivik E., Kusonmano K., Haldorsen I.S., Vintermyr O.K., Trovik J., I.Bertelsen B., Salvesen H.B., Krakstad C. Clinicopathologic and molecular markers in

cervical carcinoma: a prospective cohort study // Am J Obstet Gynecol. - 2017. - Vol. 217. - № 4. - P. 1-17.

91.Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

92.Hanna T.P., Delaney G.P., Barton M.B. The population benefit of radiotherapy for gynaecological cancer: Local control and survival estimates // Radiother Oncol. 2016 Sep;120(3):370-377. doi: 10.1016/j.radonc.2016.04.008.

93.Hanprasertpong J., Jiamset I. Late recurrence of early stage cervical cancer more than 3 years after radical hysterectomy with pelvic node dissection // Oncol. Res Treat. - 2017. - Vol. 40. - P. 270-276.

94.Harima Y., Nagata K., Harima K., Ostapenko V.V., Tanaka Y., Sawada S. A randomized clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma. Int J Hyperthermia. 2001 Mar-Apr;17(2): 97-105. doi: 10.1080/02656730010001333.

95.Harima Y., Ohguri T., Imada H., Sakurai H., Ohno T., Hiraki Y., Tuji K., Tanaka M., Terashima H. A multicentre randomised clinical trial of chemoradiotherapy plus hyperthermia versus chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer. Int J Hyperthermia. 2016 Nov; 32(7): 801-8. doi: 10.1080/02656736.2016.1213430.

96.Hartl F.U., Hayer-Hartl M. Molecular chaperones in the cytosol: from nascent chain to folded protein // Science. - 2002. - Vol. 295. - P. 1852-1858.

97.Haslbeck M., Franzmann T., Weinfurtner D., Buchner J. Some like it hot: the structure and function of small heat-shock proteins // Nat. Structural Molec. Biol. - 2005. - Vol. 12. - № 10. - P. 842-846.

98.Hegyi G., Szigeti G.P., Szasz A. Hyperthermia versus Oncothermia: Cellular Effects in Complementary Cancer Therapy // Evidence Based Complementary and Alternative Medicine. - 2013. - Article ID 672873. - 12 p.

99.Hillemanns P., Soergel P., Hertel H., Jentschke M. Epidemiology and Early Detection of Cervical Cancer // Oncol Res Treat. 2016;39(9):501-6. doi: 10.1159/000448385.

100. Hopkins M.P., Morley G.W. A comparison of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the cervix // Obstet Gynecol. - 1999. -Vol. 77. -P.912-917.

101. Horejsi Z., Takai H., Adelman C.A., Collis S.J., Flynn H., Maslen S., Skehel J.M., de Lange T., Boulton S.J. CK2 phospho-dependent binding of R2TP complex to TEL2 is essential for mTOR and SMG1 stability // Molecular cell. -2010. - Vol. 39. - P. 839-850.

102. Hurwitz M., Stauffer P. Hyperthermia, radiation and chemotherapy: the role of heat in multidisciplinary cancer care // Semin Oncol. 2014, December 41(6):714-29.

103. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Human papillomaviruses. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. No. 64. Lyon (FR): IARC; 1995.

104. Ihara M., Takeshita S., Okaichi K., Okumura Y., Ohnishi T. Heat exposure enhances radiosensitivity by depressing DNA-PK kinase activity during double strand break repair. Int J Hyperthermia. 2014 Mar;30(2):102-9. doi: 10.3109/02656736.2014.887793.

105. Iliakis G., Wu W., Wang M. DNA double strand break repair inhibition as a cause of heat radiosensitization: Re-evaluation considering backup pathways of NHEJ // Int. J. Hyperthermia. 2008;24:17-29.

106. Issels R., Kampmann E., Kanaar R., Lindner L.H. Hallmarks of hyperthermia in driving the future of clinical hyperthermia as targeted therapy: Translation into clinical application // Int. J. Hyperthermia. 2016;32:89-95.

107. Jego G., Hazoume A., Seigneuric R., Garrido C. Targeting heat shock proteins in cancer // Cancer Lett. - 2013. - Vol. 332. - P. 275-285.

108. Kampinga H.H., Dikomey E. Hyperthermic radiosensitization: Mode of action and clinical relevance // Int. J. Radiat. Biol. 2001;77:399-408.

109. Katanyoo K., Sanguanrungsirikul S., Manusirivithaya S. Comparison of treatment outcomes between squamous cell carcinoma and adenocarcinoma in

locally advanced cervical cancer // Gynecol Oncol. - 2012. - Vol. 125. - P. 292-296.

110. Keys H.M., Bundy B.N., Stehman F.B. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma // N Engl J Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 11541161.

111. Kinjyo Y., Nagai Y., Toita T., Kudaka W., Ariga T., Shimoji Y., Nakasone T., Taira Y., Arakaki Y., Nakamoto T., Wakayama A., Ooyama T., Maemoto H., Heianna J., Aoki Y. Concurrent weekly cisplatin versus triweekly cisplatin with radiotherapy for locally advanced squamous cell carcinoma of the cervix: a retrospective analysis from a single institution // Br J Radiol. - 2017. - Vol. 90. - № 1076. - P. 1-29.

112. Kiyatkin E.A. Brain temperature homeostasis: physiological fluctuations and pathological shifts // Frontiers in bioscience: a journal and virtual library. 2010;15:73-92.

113. Knowlton A.A., Grenier M., Kirchhoff S.R., Salfity M. Phosphorylation at tyrosine-524 influences nuclear accumulation of HSP72 with heat stress // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2000. - Vol. 278. - P. 2143-2149.

114. Kodiha M., Chu A., Lazrak O., Stochaj U. Stress inhibits nucleocytoplasmic shuttling of heat shock protein hsp70 // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2005. -Vol. 289. - P. 1034-1041.

115. Kokka F., Bryant A., Brockbank E., Powell M., Oram D. Hysterectomy with radiotherapy or chemotherapy or both for women with locally advanced cervical cancer // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2015. - Vol. 7. - № 4. - P. 123-139.

116. Krawczyk P.M., Eppink B., Essers J., Stap J., Rodermond H., Odijk H., Zelensky A., van Bree C., Stalpers L.J., Buist M.R. Mild hyperthermia inhibits homologous recombination, induces BRCA2 degradation, and sensitizes cancer cells to poly (ADP-ribose) polymerase-1 inhibition // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108:9851-9856.

117. Kuo M.T. Redox regulation of multidrug resistance in cancer chemotherapy: molecular mechanisms and therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal. 2009 Jan;11(1):99-133. doi: 10.1089/ars.2008.2095.

118. Kurman R.J., Carcangiu M.L., Harrington C.S. et al. (eds.) WHO Classification of Tumors of the Female Reproductive Organs. Geneva, Switzerland: WHO Press, 2014. World Health Organization Classification of Tumors. 4th edn.

119. Landoni F., Sartori E., Maggino T. Is there a role for postoperative treatment in patients with stage Ib2-IIb cervical cancer treated with neo-adjuvant chemotherapy and radical surgery? An Italian multicenter retrospective study // Gynecol Oncol. - 2014. - Vol. 132. - P. 611-617.

120. Leath C.A.3rd., Monk B.J. Twenty-first century cervical cancer management: A historical perspective of the gynecologic oncology group/NRG oncology over the past twenty years // Gynecol Oncol. 2018 Sep;150(3):391-397. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.06.023.

121. Leblanc E., Narducci F., Frumovitz M., Lesoin A., Castelain B., Baranzelli M.C. Therapeutic value of pretherapeutic extraperitoneal laparoscopic staging of locally advanced cervical carcinoma // Gynecol Oncol. - 2007. - Vol. 105. -P. 304-311.

122. Li H., Wu X., Cheng X. Advances in diagnosis and treatment of metastatic cervical cancer // J Gynecol Oncol. 2016;27(4):e43. doi: 10.3802/jgo.2016.27.e43.

123. Li Z., Menoret A., Srivastava P. Roles of heat-shock proteins in antigen presentation and cross-presentation // Curr. Opin. Immunol. - 2002. - Vol. 14. - P. 45-51.

124. Lim A.W., Ramirez A.J., Hamilton W. et al. Delays in diagnosis of young females with symptomatic cervical cancer in England: an interview-based study // Br J Gen Pract. - 2014. - Vol. 64. - № 627. - P. 602-610.

125. Liontos M., Kyriazoglou A., Dimitriadis I., Dimopoulos M.A., Bamias A. Systemic therapy in cervical cancer: 30 years in review // Crit Rev Oncol Hematol. 2019 May;137:9-17. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.02.009.

126. Look K.Y., Brunetto V.L., Clarke P.D, Averette H.E., Major F.J., Alvarez R.D., Homesley H.D., Zaino R.J. An analysis of cell type in patients with surgically staged stage IB carcinoma of the cervix: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol Oncol. - 1996. - Vol. 63. - P. 304-311.

127. Lorusso D., Ramondino S., Mancini M., Zanaboni F., Ditto A., Raspagliesi F. Phase II trial on cisplatine/adriamycine/paclitaxel combination as neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical adenocarcinoma // Int J Gynecol Cancer. - 2014. - Vol. 24. - P. 729-734.

128. Lozares-Cordero S., Font-Gómez J.A., Gandía-Martínez A., Miranda-Burgos A., Méndez-Villamón A., Villa-Gazulla D., Alba-Escorihuela V., Jiménez-Puertas S., González-Pérez V.J. Treatment of cervical cancer with electronic brachytherapy // Appl Clin Med Phys. 2019 Jul;20(7):78-86. doi: 10.1002/acm2.12657.

129. Lutgens L., van der Zee J., Pijls-Johannesma M., De Haas-Kock D.F., Buijsen J., Mastrigt G.A., Lammering G., De Ruysscher D.K., Lambin P. Combined use of hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced cervical carcinoma. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD006377. doi: 10.1002/14651858.CD006377.pub2.

130. Lutgens L.C., Koper P.C., Jobsen J.J., van der Steen-Banasik E.M., Creutzberg C.L., van den Berg H.A., Ottevanger P.B., van Rhoon G.C., van Doorn H.C., Houben R., van der Zee J. Radiation therapy combined with hyperthermia versus cisplatin for locally advanced cervical cancer: Results of the randomized RADCHOC trial. Radiother Oncol. 2016 Sep;120(3):378-382. doi: 10.1016/j.radonc.2016.02.010.

131. Mangler M., Lanowska M., Kohler C., Vercellino F., Schneider A., Speiser D. Pattern of cancer recurrence in 320 patients after radical vaginal trachelectomy // Int J Gynecol Cancer. - 2014. - Vol. 24. - P. 130-134.

132. Mazeron R., Gouy S., Chargari C., del Campo E.R., Dumas I., Mervoyer A., Genestie C., Bentivegna E., Balleyguier C., Pautier P. Post radiation hysterectomy in locally advanced cervical cancer: Outcomes and dosimetric impact // Radioter Oncol. - 2016. - Vol. 120. - № 3. - P. 460-466.

133. Mei X., ten Cate R., van Leeuwen C.M., Rodermond H.M., de Leeuw L., Dimitrakopoulou D., Stalpers L.J.A., Crezee J., Kok H.P., Franken N.A.P, Oei A.L. Radiosensitization by Hyperthermia: The Effects of Temperature, Sequence, and Time Interval in Cervical Cell Lines // Cancers. 2020;12(3):582.

134. Metzler B., Abia R., Ahmad M. et al. Activation of heat shock transcription factor 1 in atherosclerosis // Amer. J. Pathol. 2003;162(5):1669-1676.

135. Minig L., Zanagnolo V., Cardenas-Rebollo J.M., Colombo N., Maggioni A. Feasibility of robotic radical hysterectomy after neoadjuvant chemotherapy in women with locally advanced cervical cancer // Eur J Surg Oncol. - 2016. -Vol. 42. - № 9. - P. 1372-1377.

136. Minnaar C.A., Kotzen J.A., Ayeni O.A., Naidoo T., Tunmer M., Sharma V., Vangu M.D., Baeyens A. The effect of modulated electro-hyperthermia on local disease control in HIV-positive and -negative cervical cancer women in South Africa: Early results from a phase III randomized controlled trial. PLoS One. 2019 Jun 19;14(6):e0217894. doi: 10.1371/journal.pone.0217894.

137. Minnaar C.A., Kotzen J.A., Ayeni O.A., Vangu M.D.T., Baeyens A. Potentiation of the Abscopal Effect by Modulated Electro-Hyperthermia in Locally Advanced Cervical Cancer Patients // Frontiers in Oncology. - 2020. -Vol. 10. - P. 376. doi: 10.3389/fonc.2020.00376

138. Moeller B.J., Cao Y., Li C.Y., Dewhirst M.W. Radiation activates HIF-1 to regulate vascular radiosensitivity in tumors: Role of reoxygenation, free radicals, and stress granules // Cancer cell. 2004,5:429-441.

139. Moon E.J., Sonveaux P., Porporato P.E., Danhier P., Gallez B., Batinic-Haberle I., Nien Y.C., Schroeder T., Dewhirst M.W. NADPH oxidase-mediated reactive oxygen species production activates hypoxia-inducible factor-1 (HIF-

1) via the ERK pathway after hyperthermia treatment // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010,107:20477-20482.

140. Morice P., Uzan C., Zafrani Y., Delpech Y., Gouy S., Haie-Meder C. The role of surgery after chemoradiation therapy and brachytherapy for stage IB2/II cervical cancer // Gynecol Oncol. - 2007. - Vol. 107. - P. 122-124.

141. Morris M., Eifel P.J., Lu J. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer // N Engl J Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 1137-1143.

142. Nagai Y., Toita T., Wakayama A. Concurrent chemo-radiotherapy with paclitaxel and cisplatin for adenocarcinoma of the cervix // Anticancer Res. -2012. - Vol. 32. - P. 1475-1479.

143. NCCN Guidelines. Version 2. 2015 Cervical Cancer [электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical. pdf

144. Nogueira-Rodrigues A., Ferreira C.G., Bergman A.et al. Comparison of adenocarcinoma (ACA) and squamous cell carcinoma (SCC) of the uterine cervix in a suboptimally screened cohort: A population-based epidemiologic study of 51,842 women in Brazil // Gynecol Oncol. - 2014. - Vol. 135. - P. 292-296.

145. Oei A.L., Vriend L.E.M., Crezee J., Franken N.A.P., Krawczyk P.M. Effects of hyperthermia on DNA repair pathways: one treatment to inhibit them all // Radiat Oncol. 2015,10:165.

146. Ohguri T., Harima Y., Imada H., Sakurai H., Ohno T., Hiraki Y., Tuji K., Tanaka M., Terashima H. Relationships between thermal dose parameters and the efficacy of definitive chemoradiotherapy plus regional hyperthermia in the treatment of locally advanced cervical cancer: data from a multicentre randomised clinical trial. Int J Hyperthermia. 2018 Jun;34(4):461-468. doi: 10.1080/02656736.2017.1352105.

147. Palsdottir K., Fischerova D., Franchi D., Testa A., Di Legge A., Epsten E. Preoperative prediction of lymph node metastasis and deep stromal invasion in

women with invasive cervical cancer: prospective multicenter study using 2D and 3D ultrasound // Ultrasoun Ovstet Gynecol. - 2015. - Vol. 45. - P. 470475.

148. Pearl L.H. Hsp90 and Cdc37 - a chaperone cancer conspiracy // Current opinion in genetics & development. - 2005. - Vol. 15. - P. 55-61.

149. Pearl L.H., Prodromou C. Structure and mechanism of the Hsp90 molecular chaperone machinery // Ann. Rev. Biochem. - 2006. - Vol. 75. - P. 271-294.

150. Pecorelli S., Zigliani L., Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix // Int J Gynaecol Obstet Off Organ. - 2009. - Vol. 105. - № 2. - P. 107-108.

151. Peters W.A., Liu P.Y., Barret R.J. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix // J Clin Oncol. - 2000. - Vol. 18. - № 8. - P. 1606-1613.

152. Pockley A.G. Heat shock proteins as regulation of the immune response // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 469-476.

153. Pratt W.B. The hsp90-based chaperone system: involvement in signal transduction from a variety of hormone and growth factor receptors // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1998. - Vol. 217. - P. 420-434.

154. Pratt W.B., Morishima Y., Murphy M., Harrell M. Chaperoning of glucocorticoid receptors // Handbook of experimental pharmacology. - 2006. -P. 111-138.

155. Quinn M.A., Benedet J.L., Odicino F. et al. Carcinoma of the cervix uteri. FIGO 26th annual report on the results of treatment in gynecological cancer // Int J Gynecol Obstet. - 2006. - Vol. - 95. - №. 1. - P.43-103.

156. Ramirez P.T., Jhingran A., Macapinlac H.A. Laparoscopic extraperitoneal paraaortic lymphadenectomy in locally advanced cervical cancer: a prospective correlation of surgical findings with positron-emission tomography/computed tomography findings // Cancer. - 2011. - Vol. 117. - № 9. - P. 1928-1933.

157. Ranford J.C., Henderson B. Chaperonins in disease: mechanisms, models, and treatments // Molec. Pathol. - 2002. - Vol. 55. - № 4. - P. 209-213.

158. Raoof M., Cisneros B.T., Corr S.J., Palalon F., Curley S.A., Koshkina N.V., Brody J.P. Tumor Selective Hyperthermia Induced by Short-Wave Capacitively-Coupled RF Electric-Fields // PLoS ONE. 2013;8(7):e68506.

159. Rossmann C., Haemmerich D. Review of temperature dependence of thermal properties, dielectric properties, and perfusion of biological tissues at hyperthermic and ablation 120 temperatures // Critical reviews in biomedical engineering. 2014;42(6):467-492.

160. Rubinsak L.A., Kang L., Fields E.C., Carter J.S., McGuire W.P., Temkin S.M. Treatment-Related Radiation Toxicity Among Cervical Cancer Patients // Int J Gynecol Cancer. 2018 Sep;28(7):1387-1393. doi: 10.1097/IGC.0000000000001309.

161. Schmitt E., Gehrmann M., Brunet M., Multhoff G., Garrido C. Intracellular and extracellular functions of heat shock proteins: repercussions in cancer therapy // J. Leukoc. Biol. - 2007. - Vol. 81. - P. 15-27.

162. Sedlis A., Bundy B.N., Rotman M.Z. et al. A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: a Gynecologic Oncology Group study // Gynecol Oncol. -1999. - Vol. 73. - № 2. - P.177-183.

163. Sharma S., Singhal S., Sandhu A.P., Ghoshal S., Gupta B.D., Yadav N.S. Local thermo-radiotherapy in carcinoma cervix: improved local control versus increased incidence of distant metastasis. Asia Oceania J Obstet Gynaecol. 1991 Mar;17(1):5-12. doi: 10.1111/j.1447-0756.1991.tb00244.x.

164. Sharp F.R., Sagar S.M. Alterations in gene expression as an index of neuronal injury // Neurotoxicology. - 1994. - № 1. - P. 51-59.

165. Shevtsov M., Multhoff G. Heat Shock Protein-Peptide and HSP-Based Immunotherapies for the Treatment of Cancer // Front. Immunol. - 2016. -Vol. 7. - P. 171.

166. Shevtsov M.A., Pozdnyakov, A.V., Mikhrina, A.L., Yakovleva, L.Y., Nikolaev, B.P., Dobrodumov, A.V., komarova E.Y., Meshalkina D.A., Ischenko A.M., Pitkin E., Guzhova I.V., Margulis B.A. Effective immunotherapy of rat glioblastoma with prolonged intra-tumoral delivery of exogenous heat shock protein Hsp70 // Int. J. Cancer. - 2014. - Vol. 135. - P. 2118-2128.

167. Shimada M., Tokunaga H., Kobayashi H., Ishikawa M., Yaegashi N. Perioperative treatments for stage IB-IIB uterine cervical cancer // Jpn J Clin Oncol. 2020 Feb 17;50(2):99-103. doi: 10.1093/jjco/hyz200.

168. Shingleton H.M., Bell M.C., Fremgen A., Chmiel J.S., Russell A.H., Jones W.B., Winchester D.P., Clive R.E. Is there really a difference in survival of women with squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, and adenosquamous cell carcinoma of the cervix? // Cancer. - 1995. - Vol. 76. - № 10. - P.1948-1955.

169. Shrivastava S., Mahantshetty U., Engineer R., Chopra S., Hawaldar R., Hande V., Kerkar R.A., Maheshwari A., Shylasree T.S., Ghosh J., Bajpai J., Gurram L., Gulia S., Gupta S.; Gynecologic Disease Management Group. Cisplatin Chemoradiotherapy vs Radiotherapy in FIGO Stage IIIB Squamous Cell Carcinoma of the Uterine Cervix: A Randomized Clinical Trial // JAMA Oncol. 2018 Apr 1;4(4):506-513. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5179.

170. Smits R.M., Zusterzeel P.L., Bekkers R.L. Pretreatment retroperitoneal para-aortic lymph node staging in advanced cervical cancer: a review // Int J Gynecol Cancer. - 2014. - Vol. 24. - № 6. - P. 973-983.

171. Song C.W., Park H., Griffin R.J. Improvement of tumor oxygenation by mild hyperthermia // Radiat. Res. 2001;155:515-528.

172. Srivastava P. Interaction of heat shock proteins with peptides and antigen presenting cells: chaperoning of the innate and adaptive immune responses // Annu. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 20. - P. 395-425.

173. Sun X., Xing L., Ling C.C., Li G.C. The effect of mild temperature hyperthermia on tumour hypoxia and blood perfusion: relevance for

radiotherapy, vascular targeting and imaging. Int J Hyperthermia. 2010; 26(3):224-31. doi: 10.3109/02656730903479855.

174. Szasz A., Iluri N., Szasz O. Local hyperthermia in Oncology - To Choose or not to Choose? // Hyperthermia. - Ed. Huilgol N.G. InTech. - 2013.

175. Szasz O., Szasz A. Nano-Heating Paradigm // Oncothermia. - J Cancer Sci Ther. 2014;6:117-21.

176. Takahashi Y., Matsushima H., Mori T., Kokabu T., Ito F., Kitawaki J. Retroperitoneal fibrosis after chemo-radiotherapy for cervical cancer: A case report // J Obstet Gynaecol Res. 2019 Apr;45(4):938-941. doi: 10.1111/jog. 13898.

177. Takai H., Xie Y., de Lange T., Pavletich N.P. Tel2 structure and function in the Hsp90-dependent maturation of mTOR and ATR complexes // Genes & development. - 2010. - Vol. 24. - P. 2019-2030.

178. Takehara K., Shigemasa K., Sawasaki T., Naito H., Fujii T. Recurrence of invasive cervical carcinoma more than 5 years after initial therapy // Obstet Gynecol. - 2001. - Vol. 98. - P. 680-684.

179. Thewes B., Butow P., Zachariae R., Christensen S., Simard S., Gotay C. Fear of cancer recurrence: a systematic literature review of self report measures // Psychooncology. - 2012. - Vol. 21. - P. 571-587.

180. Tissieres A., Mitchell H.K., Tracy U.M. Protein synthesis in salivary glands of drosophila melanogaster // J. Molec. Biol. - 1974. - Vol. 84. - № 3. - P. 389-398.

181. Titsworth L.W., Murad G.J., Hoh B.L., Rahman M. Fighting fire with fire: the revival of thermotherapy for gliomas // Anticancer Res. 2014,34:565-574.

182. Tosti G., Cocorocchio E., Pennacchioli E., Ferrucci P.F., Testori A., Martinoli C. Heatshock proteins-based immunotherapy for advanced melanoma in the era of target therapies and immunomodulating agents // Expert. Opin. Biol. Ther. - 2014. - Vol. 14. - P. 955-967.

183. Vabulas R.M., Ahmad-Nejad P., Ghose S., Kirschning C.J., Issels R.D., Wagner H. HSP70 as endogenous stimulus of the toll/interleukin-1 receptor signal pathway // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 15107-15112.

184. Vaccarella S., Lortet-Tieulent J., Plummer M. et al. Worldwide trends in cervical cancer incidence: impact of screening against changes in disease risk factors // Eur J Cancer. 2013;49(15):3262-73. doi: 10.1016/j.ejca.2013.04.024

185. Vale C., Tierney J.F., Stewart L.A. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: A systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials // J Clin Oncol. -2008. - Vol. 26. -№ 35. - P. 5802-5812.

186. van den Tempel N., Horsman M.R., Kanaar R. Improving efficacy of hyperthermia in oncology by exploiting biological mechanisms. Int J Hyperthermia. 2016;32(4):446-54. doi: 10.3109/02656736.2016.1157216.

187. van der Zee J., González G.D. The Dutch Deep Hyperthermia Trial: results in cervical cancer. Int J Hyperthermia. 2002 Jan-Feb; 18(1): 1-12. doi: 10.1080/02656730110091919.

188. van der Zee J., González González D., van Rhoon G.C., van Dijk J.D., van Putten W.L., Hart A.A. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Dutch Deep Hyperthermia Group. Lancet. 2000 Apr 1;355(9210): 1119-25. doi: 10.1016/s0140-6736(00)02059-6.

189. van der Zee J., van Rhoon G.C. Cervical cancer: radiotherapy and hyperthermia. Int J Hyperthermia. 2006;22(3):229-34. doi:10.1080/02656730600722578.

190. van Persijn van Meerten E.L., Gelderblom H., Bloem J.L. RECIST revised: implications for the radiologist. A review article on the modified RECIST guideline. Eur Radiol. 2010 Jun;20(6):1456-67. doi: 10.1007/s00330-009-1685-y.

191. Vasanthan A., Mitsumori M., Park J.H., Zhi-Fan Z., Yu-Bin Z., Oliynychenko P., Tatsuzaki H., Tanaka Y., Hiraoka M. Regional hyperthermia

combined with radiotherapy for uterine cervical cancers: a multi-institutional prospective randomized trial of the international atomic energy agency. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jan 1;61(1):145-53. doi: 10.1016/j.ijrobp.2004.04.057.

192. Verma J., Monk B.J., Wolfson A.H. New Strategies for Multimodality Therapy in Treating Locally Advanced Cervix Cancer // Semin Radiat Oncol. -2016. - Vol. 26. - P. 344-348.

193. Vicencio J.M., Yellon D.M., Sivaraman V., Das D., Boi-Doku C., Arjun S., Zheng Y., Riquelme J.A., Kearney J., Sharma V., Multhoff G., Hall A.R., Davidson S.M. Plasma exosomes protect the myocardium from ischemia-reperfusion injury // J. Am. Coll. Cardiol. - 2015. - Vol. 65. - P. 1525-1536.

194. Vizcaino A.P., Moreno V., Bosch F.X., Munoz N., Barros-Dios X.M., Parkin D.M. International trends in the incidence of cervical cancer: Adenocarcinoma and adenosquamous cell carcinomas // Int J Cancer. - 1998. -Vol. 75. - P.536-545.

195. Wachsberger P.R., Burd R., Bhala A., Bobyock S.B., Wahl M.L., Owen C.S., Rifat S.B., Leeper D.B. Quercetin sensitizes cells in a tumour-like low pH environment to hyperthermia // Int. J. Hyperthermia. 2003;19:507-519.

196. Waggoner S.E. Cervical cancer // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 22172225.

197. Wang C.C., Chou H.H., Yang L.Y., Lin H., Liou W.S., Tseng C.W., Liu F.Y., Liou J.D., Huang K.G., Huang H.J., Huang E.Y., Chen C.H., Chang T.C., Chang C.J., Hong J.H., Lai C.H. A randomized trial comparing concurrent chemoradiotherapy with single-agent cisplatin versus cisplatin plus gemcitabine in patients with advanced cervical cancer: An Asian Gynecologic Oncology Group study // Gynecol Oncol. 2015 Jun;137(3):462-7. doi: 10.1016/j.ygyno.2015.03.046.

198. Wang H., Kim M., Normoyle K.P., Lano D. Thermal Regulation of the Brain - An Anatomical and Physiological Review for Clinical Neuroscientists // Front Neurosci. - 2015. - № 9. - P. 528.

199. Wang Y., Hong W., Che S., Zhang Y., Meng D., Shi F., Su J., Yang Y., Ma H., Liu R., Gao Y., Wang J., Hui B., Wang J., Lu J., Wang T., Liu Z., Chen H. Outcomes for Hyperthermia Combined with Concurrent Radiochemotherapy for Patients with Cervical Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020 Jul 1; 107(3):499-511. doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.03.006.

200. Ware R.A., van Nagell J.R. Radical hysterectomy with pelvic lymphadenectomy: Indications, technique, and complications // Obstet Gynecol Int. - 2010. - Vol. 2010. - P. 1-9.

201. Weiss C., Engehausen D.G., Krause F.S., Papadopoulos T., Dunst J., Sauer R., Rödel C. Radiochemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil after transurethral surgery in patients with bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Jul 15; 68(4):1072-80. doi: 10.1016/j.ijrobp.2007.01.054.

202. Welch W.G., Suhan J.P. Cellular and biochemical events in mammalian cells during and after recovery from physiological stress // J. Cell. Biol. -1986. - Vol. 103. - P. 2035-2052.

203. Westermann A., Mella O., Van Der Zee J., Jones E.L., Van Der Steen-Banasik E., Koper P., Uitterhoeve A.L., De Wit R., Van Der Velden J., Burger C., Schem B.C., Van Der Wilt C., Dahl O., Prosnitz L.R., Van Tinteren H. Long-term survival data of triple modality treatment of stage IIB-III-IVA cervical cancer with the combination of radiotherapy, chemotherapy and hyperthermia - an update. Int J Hyperthermia. 2012;28(6):549-53. doi: 10.3109/02656736.2012.673047.

204. Westermann A.M. Cisplatin combined with radiation therapy and hyperthermia in treating patients with stage II, stage III, or stage IV cervical cancer [Internet]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00008112 (cited 05.02.2018).

205. Whitney C.W., Sause W., Bundy B.N., Malfetano J.H., Hannigan E.V., Fowler W.C. Jr., Clarke-Pearson D.L., Liao S.Y. Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative paraaortic lymph

nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study // J Clin Oncol. 1999 May;17(5): 1139-48.

206. Wiebe E., Denny L., Thomas G. Cancer of the cervix uteri // Int J Gynecol Obstet. - 2012. - Vol. 119. - № 2. - P. 100-109.

207. World Health Organization. Cervical Cancer - Early Diagnosis and Screening. Geneva, Switzerland, 2018.

208. Wright T.C., Bosch F.X., Franco E.L. et al. Chapter 30: HPV vaccines and screening in the prevention of cervical cancer; conclusions from a 2006 workshop of international experts // Vaccine. - 2006. - Vol. 24 (3). - P. 251261. doi:10.1016/j.vaccine.2006.06.064.

209. Wu S.G., Sun J.Y., He Z.Y., Chen Q.H., Zhou J. Early-stage node negative cervical adenocarcinoma and squamous cell carcinoma show similar survival outcomes after hysterectomy: a population-based study // J Gynecol Oncol. -2017. - Vol. 81. - P. 28-81.

210. Yan X., Liu W., Yan Z. Efficacy and safety radio-chemotherapy combined with thermotherapy for cervical cancer: a meta-analysis. Chin J Evid-based Med. 2014;14:752-58.

211. Yang J., Cai H., Xiao Z.X., Wang H., Yang P. Effect of radiotherapy on the survival of cervical cancer patients: An analysis based on SEER database // Medicine (Baltimore). 2019 Jul;98(30):e16421. doi: 10.1097/MD.0000000000016421.

212. Yang J., Shen K., Wang J., Yang J., Cao D. Extrafascial hysterectomy after concurrent chemoradiotherapy in locally advanced cervical adenocarcinoma //J Gynecol Oncol. - 2016. - Vol. 27. - № 4. - P. 1-10.

213. Yang Y., Liu B., Dai J., Srivastava P.K., Zammit D.J., Lefrancois L., Li Z. Heat shock protein gp96 is a master chaperone for toll-like receptors and is important in the innate function of macrophages // Immunity. - 2007. - Vol. 26. - P. 215-226.

214. Yarmolenko P.S., Moon E.J., Landon C., Manzoor A., Hochman D.W., Viglianti B.L., Dewhirst M.W. Thresholds for thermal damage to normal

tissues: An update // International journal of hyperthermia: the official journal of European Society for Hyperthermic Oncology. - North American Hyperthermia Group, 2011;27(4):320-343.

215. Ye Q., Yuan H.X., Chen H.L. Responsiveness of neoadjuvant chemotherapy before surgery predicts favorable prognosis for cervical cancer patients: a meta-analysis // J Cancer Res Clin Oncol. - 2013. - Vol. 139. - P. 1887-1898.

216. Yu H., Tang X., Yang X., Wen D., Li Z., Wen X., Liu J., Li M. Dose fusion and efficacy evaluation of different radical radiotherapy doses for cervical cancer // Brachytherapy. 2021 May-Jun;20(3):519-526. doi: 10.1016/j.brachy.2020.12.001.

217. Zanaboni F., Grijuela B., Giudici S. Weekly topotecan and cisplatin as neo-adjuvant chemotherapy for locally-advanced squamous cervical carcinoma: results of a phase II multicentric study // Eur J Cancer. - 2013. - Vol. 49. - P. 1065-1072.

218. Zhao R., Houry W. A. Hsp90: a chaperone for protein folding and gene regulation // Biochem. Cell Biol. - 2005. - Vol. 83. - № 6. - P. 703-710.

219. Zolciak-Siwinska A., Piotrkowicz N., Jonska-Gmyrek J., Nicke-Psikuta M., Michalski W., Kawczynska M., Bijok M., Bujko K. HDR brachytherapy combined with interstitial hyperthermia in locally advanced cervical cancer patients initially treated with concomitant radiochemotherapy - a phase III study. Radiother Oncol. 2013;109(2):194-9. doi: 10.1016/j.radonc.2013.04.011.