Хирургическое лечение рака прямой кишки с применением химиотерапии с гипертермией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Алексеев, Михаил Владимирович

• Алексеев, Михаил Владимирович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Алексеев, Михаил Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Местнораспространенный рак прямой кишки -современное состояние проблемы

Глава 2. Характеристика клинических наблюдений и методов исследования

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы дооперационного обследования

2.3 Методика проведения интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией

2.4 Методы оценки интра- и послеоперационных показателей

2.5 Адъювантная химиотерапия

2.6 График послеоперационного обследования и наблюдения

2.7 Статистика

Глава 3. Исследование цитотоксического действия цисплатина в условиях гипертермии

3.1 Определение оптимального температурно-временного режима воздействия цисплатина на культуру клеток аденокарциномы в условиях in vitro.

3.2 Оценка цитотоксической активности цисплатина после его предварительного нагревания в течение 1 часа при температуре 45°С in vitro.

3.3 Оценка противоопухолевого воздействия цисплатина после его предварительного нагревания в течение 1 часа при температуре 45°С in vivo.

Глава 4. Непосредственные результаты лечения

4.1 Характер оперативных вмешательств, выполненных пациентам основной и контрольной группы

4.2 Изучение системных эффектов локальной гипертермии и химиотерапии при применении ИВТХГ

4.3 Характеристика интраоперационных показателей

4.4 Характеристика послеоперационных осложнений

Глава 5. Отдаленные результаты лечения

5.1 Адъювантная терапия

5.2. Анализ случаев прогрессирования рака прямой кишки

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хирургическое лечение рака прямой кишки с применением химиотерапии с гипертермией»

ВВЕДЕНИЕ

Колоректальный рак - одно из наиболее частых онкологических заболеваний в развитых странах. В структуре злокачественных опухолей колоректальный рак занимает 3 место как у мужчин (9% из общего числа выявленных раков), так и у женщин (10%) в мире [71]. В структуре смертности от злокачественных заболеваний колоректальный рак стоит также на 3 месте, как у мужчин, так и у женщин (по 9% из общего числа смертей от онкологических заболеваний). По данным Каприна А.Д. и соавт. [9] в 2012 году на территории России выявлено 526 тысяч новых случаев злокачественных новообразований и около 300 тысяч смертей от них. Среди вновь выявленных новообразований колоректальный рак занимает 3 место как у мужчин (10,9%), так и у женщин (11,1%), а в структуре смертности от злокачественных заболеваний в России колоректальный рак стоит на 2 месте (15,5%) у женщин и на 3 месте у мужчин (11,1%).Таким образом, колоректальный рак - актуальная проблема, решение которой является не простой задачей до настоящего времени, несмотря на совершенствование как методов скрининга, так и различных методов лечения.

В значительной мере смертность от колоректального рака обусловлена не только возникновением отдаленных метастазов, но и наличием местнораспространенных опухолей, что, в частности, характерно для рака прямой кишки, который составляет около 30-40% колоректального рака [9, 22, 79, 109]. В отличие от новообразований ободочной кишки злокачественные опухоли прямой кишки связаны с более высоким риском развития локо-региональных рецидивов, частота которых колеблется от 7 до 38% [23, 61, 66, 76, 83, 103, 122, 130]. Прежде всего, это обусловлено особенностями анатомии прямой кишки, расположенной в ограниченном пространстве рядом с такими органами, как мочевой пузырь, предстательная железа, матка, влагалище. Также имеются особенности лимфооттока - не только центральный, но и латеральный путь оттока.

Следует отметить, что до настоящего времени в литературе отсутствует единое определение местнораспространенного рака прямой кишки. В данной работе под определением местнораспространенный рак прямой кишки следует понимать большие циркулярные или субциркулярные опухоли, которые прорастают все слои стенки кишки и инфильтрируют параректальную клетчатку, а также опухоли, вовлекающие в процесс собственную фасцию прямой кишки, соседние органы и ткани.

В настоящее время в арсенале онкологов имеются разнообразные методы лечения рака прямой кишки: хирургический, лучевая терапия, химиотерапия, которые, как правило, используются в комплексе при местнораспространенном характере опухолевого процесса. Высокая частота возникновения местных рецидивов объясняется частым позитивным латеральным краем резекции, вследствие больших размеров и распространенности опухоли [12, 25, 28, 29, 80, 85, 88, 122]. Профилактика возникновения рецидивов представляет собой наиболее сложную и далеко не решенную задачу в лечении злокачественных новообразований и диктует необходимость проведения более эффективных методов воздействия на опухолевые клетки во время операции.

С начала 90-х годов прошлого столетия во многих клиниках мира начато широкое применение и оценка непосредственных и отдаленных результатов внутрибрюшной химиотерапии в лечении канцероматоза брюшной полости при колоректальном раке. Одним из рутинных методов лечения данной категории больных в последнее время является циторедуктивная операция с внутрибрюшной химиотерапией с гипертермией, которая может увеличить продолжительность жизни больных до 30 месяцев [38, 52, 58, 127].

Наряду с применением внутрибрюшной химиотерапии с гипертермией в лечении рака желудочно-кишечного тракта (ЖЕСТ), в 1990 году появляются работы о применении интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией (ИВТХГ) при лечении рака прямой кишки. Так, Takahashi М. et al. [107, 108] в 1990 году впервые сообщили о возможности применения

ИВТХГ при хирургическом лечении рака прямой кишки. По мнению авторов, ИВТХГ - безопасный и надежный метод, направленный на уменьшение частоты местных рецидивов рака прямой кишки. Имеющиеся данные свидетельствуют о целесообразности применения внутриполостной химиотерапии в качестве профилактики возникновения местных рецидивов опухоли, а также о преимуществе применения внутриполостной химиотерапии с гипертермией над внутриполостной химиотерапией без гипертермии. Сочетание предлагаемого метода с операцией и визуально полным удалением первичной опухоли при местнораспространенных опухолях прямой кишки позволяет надеяться на улучшение результатов локального контроля по сравнению только с хирургическим лечением.

Недостаточное количество исследований и низкая репрезентативность опубликованных работ побудили нас к проведению собственного исследования, направленного на изучение влияния внутритазовой химиотерапии с гипертермией на результаты лечения местнораспространенного рака прямой кишки.

Цель настоящего исследования - улучшение результатов лечения больных местнораспространенным раком прямой кишки с помощью интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией (ИВТХГ).

Для достижения поставленной цели, нами сформулированы следующие задачи:

1. С помощью экспериментальных исследований установить механизм синергического воздействия противоопухолевого препарата цисплатина и гипертермии на раковую клетку.

2. Экспериментальным путем изучить цитотоксическую активность цисплатина в условиях in vitro и терапевтическую эффективность цитостатика в условиях in vivo после предварительного нагревания до 45°С в течение 1-го часа, а также изучить степень проникновения цисплатина в системный кровоток во время ИВТХГ.

3. По результатам экспериментальных исследований выявить оптимальный температурно-временной режим интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией.

4. На основании клинических исследований разработать методику проведения ИВТХГ, а также показания и противопоказания для проведения интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией.

5. Посредством сравнительных исследований установить влияние ИВТХГ на частоту интраоперационных и послеоперационных осложнений.

6. Оценить влияние ИВТХГ на факторы риска и частоту возникновения локальных рецидивов местнораспространенного рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки.

Научная новизна исследования На основании экспериментальных исследований изучено влияние гипертермии на клетки аденокарциномы. Было установлено, что нагревание культур клеток аденокарциномы сопровождается частичным разрушением митохондрий, что выражается в снижении ферментативной активности и уменьшении числа активных опухолевых клеток. Также происходит изменение жесткости мембраны с переходом в фазу геля, что несовместимо с нормальным функционированием ферментов и белков в мембране. Эти нарушения носят необратимый характер и впоследствии приводят к гибели опухолевых клеток. В условиях гипертермии содержание активных клеток аденокарциномы в перфузате начинает значительно уменьшаться с температуры 47°С при времени инкубации 60 мин и 45°С при времени инкубации 90 мин. Добавление цисплатина запускает этот процесс при температуре на 1-1,5°С ниже - 45-46°С и 43,5-44°С, соответственно.

Результаты экспериментальных исследований позволили разработать оригинальный температурно-временной режим для проведения интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермий температура перфузата, содержащего цисплатин, должна поддерживаться на

уровне 44,5-45°С, продолжительность проведения методики должно составлять 60 минут.

Экспериментами in vitro и in vivo установлено отсутствие снижения как цитотоксической активности, так и терапевтической эффективности цисплатина при его нагревании до 45°С в течение 1-го часа.

Изучение концентрации цисплатина в сыворотке крови больных в процессе проведения ИВТХГ показало, что в системном кровотоке цисплатин определялся в следовых количествах на уровне предельно допустимой концентрации равной 0,3 мкг/мл, что исключает возможность проявления системной токсичности химиопрепарата.

Практическая значимость результатов работы В результате проведенного исследования была подробно разработана и описана методика применения ИВТХГ. Учитывая не высокую стоимость и доступность применяемой аппаратуры, простоту выполнения интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией, а также доказанную безопасность метода, проведение ИВТХГ может быть рекомендовано в любом онкологическом, колопроктологическом или хирургическом стационаре при лечении местнораспространенных форм рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки. При этом метод может служить альтернативой неоадъювантному лечению (лучевой или химиолучевой терапии) при наличии противопоказаний к последнему.

Проведение ИВТХГ не препятствует формированию первичного анастомоза, а также пластических элементов (толстокишечный резервуар, гладкомышечная манжетка) в полости малого таза при сфинктеросохраняющих операциях. Несмотря на увеличение времени операции на 60 минут за счет применения ИВТХГ, не отмечено увеличения интраоперационной кровопотери, частоты послеоперационных осложнений и удлинения времени пребывания больных в стационаре. Фактор безопасности ИВТХГ для пациента, по нашему мнению, должен способствовать широкому применения метода в любом хирургическом стационаре.

Следует отметить, что, по нашему мнению, проведение ИВТХГ особенно эффективно у мужчин, при отсутствии прорастания опухоли в соседние органы (рТЗ), наличии высоко- или умереннодифференцированной аденокарциномы (в 1-2), а также локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки, так как интраоперационная внутритазовая химиотерапия цисплатином с гипертермией с высокой вероятностью может снижать риск возникновения местного рецидива у больных раком средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки в 2 раза (с 16,7% до 8,3%, Р=0,13), увеличивать время безрецидивного периода на 4 месяца (с 15 до 19 месяцев, Р=0,88) и улучшать показатели 5-летней безрецидивной выживаемости на 13% (с 57% до 70%, Р=0,21).

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Интраоперационная внутритазовая химиотерапия цисплатином с гипертермией до 45°С в течение 1 часа является безопасной для пациента.

2. Предлагаемая методика не влияет на частоту послеоперационных осложнений.

3. ИВТХГ снижает частоту возникновения рецидивов рака прямой кишки.

4. Использование данного метода приводит к увеличению показателей безрецидивной выживаемости.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции онкологического отдела хирургии ободочной кишки и отдела онкопроктологии ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии» Министерства Здравоохранения РФ 13 июня 2013 г.

Основные положения диссертации доложены: ^ на научно-практических конференциях Государственного научного центра колопроктологии Минздравсоцразвития, Москва, 2006, 2007, 2008, 2009гг.

•S на IX Центрально-европейском конгрессе колопроктологов, Грац

(Австрия) 11-13 мая 2006 г. •S на XXIX конференции Общества молодых ученых МГМСУ, Москва март 2007 г.

■S на Международном конгрессе по онкохирургии, Краснодар 28 мая - 1 июня 2008 г.

•S на 4 Международном съезде Европейских колопроктологов, Прага

(Чехия) 23-26 сентября 2009 г. ■S на I съезде колопроктологов СНГ, Ташкент, Узбекистан, 22-23 октября 2009 г.

■S на онкологическом форуме «0нкохирургия-2010», Москва 31 мая - 2 июня 2010 г.

■S на 5 Международном съезде Ассоциации Европейских

колопроктологов, Сорренто (Италия) 22-25 сентября 2010 г. S на 6 Международном съезде Ассоциации Европейских

колопроктологов, Копенгаген (Дания) 21-24 сентября 2011 г. ^ на 7 Международном съезде Ассоциации Европейских колопроктологов, Вена (Австрия) 26-28 сентября 2012 г.

Внедрение результатов исследования в практику.

Основные положения диссертации используются в практической деятельности ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии» Минздрава России. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры колопроктологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на русском языке, на 117 страницах машинописного текста Times New Roman № 14 (Microsoft Word), состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами, 10 рисунками. Указатель литературы содержит

ссылки на 130 источников, из которых 23 - отечественные публикации и 107 -зарубежные.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано шесть печатных работ в рецензируемых отечественных периодических изданиях, рекомендуемых для публикации Высшей аттестационной комиссией и 5 работ в англоязычных журналах.

Выражаю глубокую признательность и благодарность моему научному руководителю, директору Государственного научного центра колопроктологии, заведующему кафедрой колопроктологии РМАПО, профессору, доктору медицинских наук Юрию Анатольевичу Шелыгину за оказанное доверие и предоставленную возможность выполнить настоящее исследование по актуальной и интересной теме. Выражаю искреннюю благодарность руководителю отделом онкопроктологии ГНЦ Колопроктологии, доктору медицинских наук Евгению Геннадьевичу Рыбакову за постоянную поддержку и неоценимую помощь в написании данной работы. Большую благодарность выражаю всему коллективу ГНЦ колопроктологии, в том числе сотрудникам отдела онкопроктологии, за оказанную помощь в проведении настоящего исследования. Отдельную благодарность хотелось бы выразить профессору, д.х.н. кафедры аналитической химии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова Ревельскому Игорю Александровичу и руководителю отделения модификаторов и протекторов противоопухолевой терапии ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздрава РФ профессору, д.б.н. Якубовской Раисе Ивановне, а также сотрудникам данных подразделений за возможность проведения части исследования на базе их научных учреждений.

ГЛАВА 1.

МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫЙ РАК ПРЯМОЙ КИШКИ -СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ На сегодняшний день, хирургическое вмешательство остается единственным методом, позволяющим добиться локального контроля при раке прямой кишки. Однако, выполнение потенциально радикальной резекции прямой кишки возможно при опухолях прямой кишки, ограниченных пределами мезоректум, не прорастающих висцеральную фасцию, соседние органы, и при отсутствии отдаленных метастазов рака [3, 17]. Обязательным компонентом современной хирургии рака прямой кишки является выполнение тотальной мезоректумэктомии [48, 65, 112, 118, 125], то есть удаление прямой кишки вместе с окружающей ее клетчаткой в пределах висцеральной фасции.

При местно-распространенном характере опухоли (инвазия или выход опухолевого процесса за пределы мезоректальной фасции, вовлечение соседних органов или стенок таза [31, 57, 64]) выполнение хирургического вмешательства часто носит циторедуктивный характер, поскольку связано с повышенным риском возникновения местного рецидива: от 16 до 38% по данным разных авторов [36, 76, 103, 110, 114, 122, 130], при этом общая 5-летняя выживаемость составляет 59-63% [12, 50, 64, 81, 82, 83, 118]. Высокая частота возникновения местных рецидивов объясняется частым позитивным латеральным краем резекции, вследствие больших размеров и распространенности опухоли [12, 25, 28, 29, 80, 85, 88, 122]. Используемые в настоящее время методы пред- и послеоперационной лучевой терапии (ЛТ) позволяют улучшить показатели локального контроля, хотя в большинстве работ не получено увеличения общей выживаемости больных при комбинированных методах лечения [30, 32, 57, 60, 83, 86, 90, 93, 94, 103]. Помимо этого, методы лучевого воздействия имеют целый ряд противопоказаний, таких, например, как анемия, сердечно-сосудистые заболевания, которые часто встречаются у пожилых больных раком прямой кишки. Наконец, применение лучевой терапии ограничено полостью малого

таза и применяется при раке прямой кишки нижне- и среднеампулярного отдела. Часто местнораспространенные опухоли достаточно протяженны и переходят на верхнеампулярный отдел прямой кишки - в брюшную полость, а лучевая терапия в брюшной полости не применяется в связи с возможным облучением тонкой кишки, что связано с риском серьёзных осложнений. Таким образом, поиск новых методов лечения рака прямой кишки является актуальной задачей современной онкологии.

Рядом авторов [39, 45, 70, 74, 75] в качестве одного из методов борьбы с диссеминацией опухолевого процесса во время операции и профилактики возникновения местных рецидивов опухолей желудочно-кишечного тракта предложена методика внутрибрюшной химиотерапии (ВБХ). Основным преимуществом внутриполостного пути введения химиопрепарата по сравнению с системной химиотерапией является возможность достижения относительно высокой концентрации, которая может быть стабильной на протяжении довольно длительного времени [91, 98]. Это обусловлено наличием плазмо-перитонеального барьера, который препятствует переходу веществ с высокой молекулярной массой из перитонеальной жидкости в кровь [26, 113].

Интраоперационная химиотерапия первоначально применялась в виде однократного введения химиопрепарата в брюшную полость на завершающем этапе операции [74, 96]. Затем внутрибрюшное введение препаратов стали использовать как во время операции, так и в послеоперационном периоде в виде многодневных курсов [14, 75, 120, 129].

По мнению авторов [39, 70, 74, 75], внутрибрюшная химиотерапия имеет своей целью воздействие как на микроскопические имплантационные метастазы, так и на опухолевые клетки в зоне удаленного органа (латентная перитонеальная диссеминация), выявляемые в смывах из брюшной полости. В 1978 году Беёпск ЯХ. е1 а1. показал, что эффективность внутрибрюшного введения химиопрепарата достигается благодаря большей концентрации и продолжительности действия препарата, воздействующего на опухолевые

клетки, чем при системном введении [44]. Гидрофильные химиопрепараты с высокой молекулярной массой, такие как, цисплатин, митомицин С, оксалиплатин, иринотекан, доксорубицин поглощаются очень медленно с поверхности брюшины и поэтому наиболее часто используются при внутрибрюшной химиотерапии [98, 102]. Так, по результатам исследования проведенного Witkamp A.J. et al. [124], экспозиция митомицина С, введенного в брюшную полость при проведении внутрибрюшной химиотерапии в 20 раз выше, чем при введении его внутривенно.

Большинство авторов оценивают внутрибрюшную химиотерапию как метод, обладающий значительно меньшей гематологической токсичностью по сравнению с системной химиотерапией. По данным Yoo С.Н. [129], гематологическая токсичность 3-4 степени на протяжении многократных курсов послеоперационной ВБХ, включающей митомицин, цисплатин, 5-фторурацил, проявлялась анемией у 6,6% больных, лейкопенией - у 13,2%, тромбоцитопенией - у 15,3%. Негативным проявлением ВБХ являются послеоперационные абдоминальные боли, встречающиеся почти в половине случаев. Их интенсивность во многом зависит от объема и скорости инфузии. В случае интраперитонеального применения препаратов платины преходящая нефротоксичность наблюдается у 20% больных, для предупреждения развития которой внутрибрюшному введению препаратов платины должна предшествовать внутривенная гипергидратация. По данным Wile A.G. at al. [123], интраоперационная и ранняя послеоперационная ВБХ не приводят к повышению частоты несостоятельности швов анастомозов и других хирургических осложнений (абсцессов, спаечной кишечной непроходимости).

Химиорезистентность новообразований является основной причиной терапевтических неудач, в связи с чем продолжается интенсивный поиск новых подходов для ее преодоления и повышения эффективности лечения больных злокачественными опухолями. Определенные надежды возлагают на применение гипертермии. Под термином «гипертермия» называют состояние, вызванное искусственным согреванием всего тела или его части и уровня,

превышающего границы теплового режима организма выше рубежа 40-41°С [5]. Медицинский вариант метода - управляемая гипертермия, допускающий повышение температуры сверх 41°С, но требующий применения особой техники безопасности и участия специалистов. Влияние гипертермии на трансмембранный перенос и метаболизм может привести к преодолению лекарственной устойчивости и повышению иммуногенности опухоли. Нагрев определенных органов или тканей до температуры 41-46°С применительно к онкологическим заболеваниям называется локальной гипертермией [6, 21].

Основные аргументы в пользу гипертермии как средства против опухолевого агента следующие:

- эффект термического воздействия предсказуем и воспроизводим;

- эффект термического воздействия на опухолевую ткань селективен, что зависит от различий в химизме среды, условий обмена, степени обеспечения продуктами метаболизма и др. Раковые клетки с дефицитом питания, низким рН, рОг более чувствительны к теплу;

- термическое воздействие сочетается с такими известными способами повреждения опухолевых клеток, как лучевые и химические. Более того, они все находятся в синергических отношениях, повышая возможности каждого из них и устраняя ограничения других;

- в отличие от лучевых и химических агентов, тепловое воздействие ни при каких условиях не является канцерогенным;

Гипертермическая онкология представляет собой относительно новое, бурно развивающееся в последние 20-25 лет направление, связанное с применением высоких температур (40-43°С при общем воздействии и/или 42-47°С при локальном) для повышения эффективности комбинированной или комплексной терапии больных [7, 21].

Известен ряд клеточных эффектов гипертермии, приводящих к инактивации опухолевой клетки. Данные молекулярной биологии [41, 45, 56] показывают, что через несколько минут после начала гипертермии в клетке происходит активация специального класса белков, так называемых белков

теплового шока О^р). Они защищают клетку от дальнейшего нагрева и приводят к увеличению выживания клетки после предварительного нагрева. Данный эффект называется термотолерантностью клетки. Известно также, что под влиянием гипертермии усиливается деятельность определенных белков, киназ или циклинов, активизация которых может приводить к апоптозу (гибели клетки). Такие изменения, происходящие в раковой клетке способствуют более низкой термотолерантности клетки, более высокой экспрессии киназ и циклинов, приводящих к апоптозу. К факторам, усиливающим эти изменения относятся такие перестройки в раковой опухоли, как - большая микроваскуляризация ткани, увеличение кровяного потока и кислородного насыщения, по сравнению с нормальными тканями [33, 63, 89, 115].

Механизм действия гипертермии на биологические ткани многосторонен [62]. В них происходят нарушение синтеза ДНК и РНК, а также активности лизосом и энзимных систем клеток, изменение уровня тканевого дыхания и рН, модификация митотического цикла клеток и выраженные изменения микроциркуляции, проницаемости мембран. Эти процессы приводят к повреждению различных клеточных структур, инактивации ферментов репарации ДНК. Такой широкий спектр действия гипертермии на клеточные структуры может вызвать антиангиогенный, апоптотический эффект в опухоли [41, 56].

Для повышения эффективности внутрибрюшной химиотерапии с гипертермией (ВБХГ) в сочетании с операцией несомненный интерес представляет положительное влияние тепла на цитотоксическую активность противоопухолевых препаратов [40, 126]. Цитотоксический эффект гипертермии зависит не только от температуры, но и от продолжительности нагрева и от взаимодействия с другими противоопухолевыми агентами. Комбинация гипертермии с химиотерапией основана на синергизме действия тепла и ряда противоопухолевых препаратов - митомицина, митоксантрона, цисплатины, изофосфамида, мелфалана, блеомицина, доксорубицина [78].

Повышение проницаемости клеточной мембраны при повышенной температуре может увеличить пенетрацию препарата в опухолевую ткань. Этот синергизм наблюдается уже при температуре 39-41°С. Примечательно, что гипертермия может снижать системную токсичность ряда препаратов (доксорубицина, циклофосфамида) при повышении их алкилирования и экскреции [40].

Обоснованием для проведения внутрибрюшной химиотерапии с гипертермией (ВБХГ) являются следующие положения: цитотоксическое воздействие химиопрепарата и создание высокой концентрации химиопрепарата в полости малого таза с одной стороны [27, 49, 51, 68], тепловое воздействие самой гипертермии на раковую клетку и повышение проникающей способности химиопрепаратов в ткани с другой [27, 68, 69]. Эти положения были доказаны в экспериментальных работах на животных. Так, Pelz J. et al. [84] в эксперименте на крысах показали, что комбинация внутрибрюшной химиотерапии с гипертермией оказывает повышенный терапевтический эффект на клетки опухоли по сравнению с монотерапией митомицином С, так как рост метастазов опухоли на брюшине макроскопически был меньше после применения ВБХГ с митомицином, по сравнению с внутрибрюшным введением митомицина без гипертермии. В данной работе глубина проникновения химиопрепарата на фоне гипертермии достигала 3 мм, так как на этом уровне определялась зона апоптоза (гибели опухоли).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алексеев, Михаил Владимирович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Беляев A.M. Циторедуктивные операции и гипертермическая виутрибрюшная химиотерапия в комплексном лечении распространенных форм интраабдоминального рака: Дис... д-ра мед. наук,- СПб., 2004,-312с.

2. Беляев A.M., Багненко С.Ф., Рухляда Н.В. Внутрибрюшная химиотерапия злокачественных опухолей брюшной полости.- СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2007,- 254с.

3. Воробьев Т.П. Основы колопроктологии.- М.: Медицинское информационное агентство, 2006.- 432с.

4. Воробьев Г.И., Максимова Л.В., Жученко А.П. с соавт. Комбинированное лечение больных раком ободочной кишки с применением интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии //Российский онкологический журнал.- 2005.- №6.- С. 1217.

5. Жаврид Э.А., Осинский С.П., Фрадкин С.З. Гипертермия и гипергликемия в онкологии.- Киев.: Наук думка, 1987.- 278с.

6. Жученко А.П. Комбинированное лечение распространенных форм рака ободочной кишки: Дис... д-ра мед. наук.-М., 2007.- 250с.

7. Жученко А.П., Филон А.Ф., Калганов И.Д. с соавт. Паллиативные и циторедуктивные операции при раке ободочной кишки с канцероматозом брюшины //Паллиативная медицина и реабилитация.-2009,-№4,- С.37-41.

8. Кайзер Андреас М. Колоректальная хирургия / Пер. с англ. под ред. Ю.А. Шелыгина, С.Е. Урядова - М.: Издательство Панфилова; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011.- 751с.

9. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологичекой помощи населению России в 2012 году,- М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздрава России», 2013.-- 232с.

10. Китаев A.B. Интраоперационная внутриполостная гипертермическая химиотерапия в лечении распространенного колоректального рака: Дис... д-ра мед. наук.-М., 2009.- 260с.

11. Китаев A.B., Петров В.П., Немытин Ю.В. Опыт применения гипертемической внутрибрюшной химиотерапии при распространенном раке органов брюшной полости //Вестник Московского онкологического общества.- 2006,- №6-8.- С.5-6.

12. Кныш В.И. Рак ободочной и прямой кишки.- М.: Медицина, 1997.- 304с.

13. Немытин Ю. В., Китаев А. В., Петров В.П. Гипертермическая интраоперационная химиотерапия в лечении распространенного колоректального рака //Тезисы докладов на научно-практической конференции посвященной 40-летию ГНЦ колопроктологии.- 2005.-С.238-239.

14. Неред С.Н. Интраперитонеальная химиотерапия при раке желудка //РЫЖ.- 2002,- 10, №14,- С.594.

15. Одарюк Т.С., Воробьев Г.И., Шелыгин Ю.А. Хирургия рака прямой кишки.-М.: ООО «Дедалус», 2005.- 256с.

16. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний-М.: Практическая медицина, 2005.- 155с.

17. Ривкин В.Л., Бронштейн A.C., Файн С.Н. Руководство по колопроктологии.-М.: Медпрактика, 2001.- 300с.

18. Тотиков М.З. Комбинированное лечение больных раком ободочной кишки с применением интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии: Дис... канд. мед. наук.-М., 2005.- 114с.

19. Федоров В.Д., Воробьев Г.И. Клиническая оперативная колопроктология.- М.: ГНЦ проктологии, 1994,- 432с.

20. Филлипс Робин К.С. Колоректальная хирургия / Пер. с англ. под ред. Г.И. Воробьева.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009,- 354с.

21. Фрадкин С.З. Гипертермическая онкология: современное состояние и тенденции развития //Радиология в медицинской диагностике (современные технологии).- 2003.- С63-71.

22. Чиссов В.И., Давыдов М.И. Онкология. Национальное руководство.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.- 1072с.

23. Чиссов В.И., Панкова Т.А., Вашакмадзе JLA. Факторы прогноза в онкологии,- М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 1994.- С. 179-191.

24. American Joint Committee on Cancer Staging Manual. 6th ed.-New York: Springer, 2002,-P. 113-124.

25. Baik S.H. Kim N.K., Lee Y.C. et al. Prognostic significance of circumferential resection margin following total mesorectal excision and adjuvant chemoradiotherapy in patients with rectal cancer //Arm. Surg. Oncol. -2007. -V.14.-N.2. -P.462-469.

26. Baron M.A. Structure of the intestinal peritoneum in man //Am. J. Anat.-1941,- №69.- P.439-497.

27. Benoit L., Duvillard C., Rat P. et al. The effect of intra-abdominal temperature on the tissue and tumor diffusion of intraperitoneal cisplatin in a model of peritoneal carcinomatosis in rats //Chirurgie.- 1999.- №124(4).-P.375-379.

28. Bernstein Т.Е., Endreseth B.H., Romundstad P. et al. Circumferential resection margin as a prognostic factor in rectal cancer //Br. J. Surg. -2009. -V.96. -N.ll. -P.1348-1357.

29. Birbeck K.F., Macklin C.P., Tiffin N.J. et al. Rates of circumferential resection margin involvement vary between surgeons and predict outcomes in rectal cancer surgery //Ann. Surg. -2002. -V.235. -N.4. -P. 449-457.

30. Bosset J.F., Calais G., Mineur L. et al. Preoperative radiation in rectal cancer: Effect and timing of additional chemotherapy, 5-year results of the EORTC 22921 trial //J Clin Oncol.- 2005,- №27(31).- P.5124-5130.

31.Bosset J.F., Collette L., Calais G. et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy for rectal cancer //N. Engl. J. Med. -2006. - V.355. - N.ll. -P.1114-1123.

32. Bujko K., Nowacki M.P., Nasierowska-Guttmejer A. et al. Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer //Br. J. Surg.- 2006.- №93,- P. 1215-1223.

33. Carmeliet P., Jain R.K. Angiogenesis in cancer and other diseases //Nature.-2000,- №407,- P.249-257.

34. Ceelen W.P., Hesse U., de Hemptinne B. Hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion in the treatment of locally advanced intra-abdominal cancer //Br. J. Surg.- 2000,- №87,- P. 1006-1015.

35. Ceelen W.P., Flessner M.F. Intraperitoneal therapy for peritoneal tumors: biophysics and clinical evidence //Nat. Rev. Clin. Oncol.- 2010.- №7(2).-P.108-115.

36. Chiappa A., Biffi R, Bertani E. et al. Surgical outcomes after total mesorectal excision for rectal cancer //J. Surg. Oncol. -2006. - V.94. - N.3. -P. 182-193.

37. Civalleri D., DeCian F., Balletto N. Hyperthermia in adjuvant therapy of locally advanced carcinoma of the rectum. Study protocol and initial clinical experience //Minerva Chir.- 1994,- №49(6).- P.539-551.

38. Cotte E., Passot G., Gilly F.N. et al. Selection of patients and staging of peritoneal surface malignancies //World J Gastrointest Oncol.- 2010.- №15. P.31-35.

39. Culliford A.T., Brooks A.D., Sharma S. Surgical Debulking and Intraperitoneal Chemotherapy for Established Peritoneal Metastases from Colon and Appendix //Cancer Annals of Surgical Oncology.- 2001.- №8,-P.787-795.

40. Dahl O. Mechanisms of thermal enhancement of chemotherapeutic citotoxicity //Hyperthermia and Oncology.- 1994.- №4.- P.9-28.

41. Dahl O., Dalene R., Schem B. C. Status of clinical hyperthermia //Acta Oncol.- 1999.- №38,- P.863-873.

42. da Silva R.G., Sugarbaker P.H. Analysis of prognostic factors in seventy patients having a complete cytoreduction plus perioperative intraperitoneal chemotherapy for carcinomatosis from colorectal cancer //J Am Coll Surg.-2006,- №203(6). P.878-886.

43. DeCian F., Bachi V., Mondini G. Pelvic perfusion in the adjuvant therapy of locally advanced rectal cancer. Feasibility trial and initial clinical experience //Dis. Colon Rectum.- 1994,- №37(2).- P. 106-114.

44. Dedrick R.L., Myers C.E., Bungay P.M. et al. Pharmacokinetic rationale for peritoneal drug administration in the treatment of ovarian cancer //Cancer Treat Rep.- 1978.-№62(1).-P.l-11.

45. Elias D., Delperro J.-R., Sideris L. Treatment of Peritoneal Carcinomatosis From Colorectal Cancer: Impact of Complete Cytoreductive Surgery and Difficulties in Conducting Randomized Trials //Annals of Surgical Oncology.- 2004,- №11.- P.518-521.

46. Elias D., Gilly F., Boutitie F., et al. Peritoneal colorectal carcinomatosis treated with surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy: retrospective analysis of 523 patients from a multicentric French study //J Clin Oncol.- 2010,- №1.- P.63-68.

47. Elias D. Is intraperitoneal chemotherapy after cytoreductive surgery efficient? Knowing whether it is or not appears secondary! //Ann Surg Oncol.- 2012.- №19(1).- P.5-6.

48. Enker W.E. Total mesorectal excision-the new golden standard of surgery for rectal cancer//Ann. Med.- 1997,- №29,- P. 127-133.

49. Erdem E., Alagol H. The effectiveness of adjuvant intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion after cytoreductive surgery in locally advanced gastric cancer //Indian Journal of Surgery.- 2004.- V.66,№5.- P.277-280.

50. Eriksen M.T., Wibe A., Haffner J. et al. Prognostic groups in 1676 patients with T3 rectal cancer treated without preoperative radiotherapy // Dis. Colon Rectum. -2007. -V.50. -N.2. - P.156-164.

51. Fernandez-Trigo V., Stuart O.A., Stephens A.D. Surgically directed chemotherapy: heated intraperitoneal lavage with mitomycin C //Cancer Treat. Res.- 1996,- №81.- P.51-61.

52. Foltz P., Wavrin C., Sticca R. Heated intraoperative intraperitoneal chemotherapy-the challenges of bringing chemotherapy into surgery //AORN J.- 2004.- №80(6).- P. 1055-1068.

53. Fujimoto S., Takahashi M., Endoh F. A clinical pilot study combining surgery with intraoperative pelvic hyperthermochemotherapy to prevent the local recurrence of rectal cancer//Ann. Surg.- 1991.- №213(1).- P.43-47.

54. Fujimoto S., Takahashi M., Kobayashi K. Combined treatment of pelvic exenterative surgery and intra-operative pelvic hyperthermochemotherapy for locally advanced rectosigmoid cancer: report of a case //Surg. Today.- 1993.-№23(12).-P.1094-1098.

55. Fujimoto S., Takahashi M., Kobayashi K. Cytohistologic Assessment of Antitumor Effects of Intraperitoneal Hyperthermic Perfusion with Mitomycin C for Patiens with Gastric Cancer with Peritoneal Metastasis //Cancer.- 1992.-V.70,№12.- P.2754-2760.

56. Fulk M.H., Issels R.D. Invited Review: Hyperthermia in oncology //Int. J. Hyperthermia.- 2001,- №17.- P. 1-19.

57. Gerard J., Conroy T., Bonnetain F. et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: Results of FFCD 9203 //J. Clin. Oncol.- 2006,- №24(28).- P.4620-4625.

58. Glehen O., Kwiatkowski F., Sugarbaker P.H. Cytoreductive Surgery Combined With Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy for the Management of Peritoneal Carcinomatosis From Colorectal Cancer: A Multi-Institutional Study //Journal of Clinical Oncology.- 2004,- V.22,№16.-P.3284-3292.

59. Glehen O., Mithieux F., Osinsky D. Surgery Combined With Peritonectomy Procedures and Intraperitoneal Chemohyperthermia in Abdominal Cancers With Peritoneal Carcinomatosis: A Phase II Study //Journal of Clinical Oncology.- 2003.- V.21,№5.- P.799-806.

60. Glimelius B., Gronberg H., Jarhult J. et al. A systematic overview of radiation therapy effects in rectal cancer //Acta Oncol.- 2003.- №42.- P.476-492.

61. Gunderson L.L., Callister M., Marschke R. et al. Stratification of rectal cancer stage for selection of postoperative chemoradiotherapy: current status //Gastrointest. Cancer Res.- 2008,- V.2.- N.I.- P.25-33.

62. Hall E.J., Roizin-Towle L. Biological effects of heat //Cancer Research.-1984,- V.44,№10.- P.4708-4713.

63. Hanahan D., Folkman J. Patterns and Emerging Mechanisms of the Angiogenic Switch during Tumorigenesis//Cell.- 1996.-V.86,№3.-P.353-364.

64. Hansen M.H., Kjave J., Revhaug A. et al. Impact of radiotherapy on local recurrence of rectal cancer in Norway //Br. J. Surg. -2007. -V.94. -N.l. -P.113-118.

65. Heald R.J. Total mesorectal excision is optimal surgery for rectal cancer: a Scandinavian consensus //Br. J. Surg.- 1995.- №82(10).- P.1297-1299.

66. Hermanek P., Merkel S., Fietkau R., Rodel C., Hohenberger W. Regional lymph node metastasis and locoregional recurrence of rectal carcinoma in the era of TME surgery. Implications for treatment decisions //Int J Colorectal Dis.- 2010.- №25(3).- P.359-68.

67. Hribaschek A., Kuhn R., Pross M. Prophylaxis of peritoneal carcinomatosis in experimental investigations //Int. J. Colorectal Dis.- 2001.- №16.- P.340-345.

68. Issels R.D. Hyperthermia adds to chemotherapy //Eur. J. Cancer.- 2008.-№44(17). P.2546-2554.

69. Jacquet P., Averbach A., Stuart O.A. Hyperthermic intraperitoneal doxorubicin: pharmacokinetics, metabolism, and tissue distribution in a rat model //Cancer Chemother. Pharmacol.- 1998.- №41(2).- P.147-154.

70. Jacquet P., Stephens A.D., Averbach A.M. Analysis of morbidity and mortality in 60 patients with peritoneal carcinomatosis treated by cytoreductive surgery and heated intraoperative intraperitoneal chemotherapy //Cancer.- 1996,- №77(12).- P.2622-2629.

71. Jemal A., Siegel R., Ward E. Cancer Statistics //Cancer J. Clin.- 2010,-№60(5).- P.277-300.

72. Jordan A., Scholz R., Wust P. Magnetic fluid hyperthermia (MFH): Cancer treatment with AC magnetic field induced excitation of biocompatible superparamagnetic nanoparticles //Journal of Magnetism and Magnetic Materials.- 1999.- V.201,№l-3.- P.413-419.

73. Jayne D.G., Fook S., Loi C. at al. Peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer//Br. J. Surg.- 2002,- №89(12).- P. 1545-50.

74. Koga S., Hamazoe R., Maeta M. et al. Prophylactic Therapy for Peritoneal Recurrence of Gastric Cancer by Continuous Hyperthermic Peritoneal Perrfusion With Mitomycin C //Cancer.- 1988,- V.61,№2.- P.232-237.

75. Kunisaki C., Shimada H., Nomura M. et al. Does continuous hyperthermic peritoneal perfusion have any prophylactic or therapeutic efficacy on peritoneal dissemination of gastric cancer? //4th International gastric cancer congress, New York, April 29-May 2, 2001.- P.31.

76. McCall J.L., Cox M.R., Wattchow D.A. Analysis of local recurrence rates after surgery alone for rectal cancer //Int. J. Colorectal Dis.- 1995.- №10.-P.126-132.

77. Minchinton A.I., Tannock I.F. Drug penetration in solid tumours //Nat. Rev. Cancer.- 2006.- №6(8).- P.583-592.

78. Mohamed F., Stuart O.A., Glehen O. Docetaxel and hyperthermia: factors that modify thermal enhancement //J. Surg. Oncol.- 2004.- V.1,№88(1).-P.14-20.

79. Moore H.G., Baxter N.N., Guillem J.G. Colorectal Cancer: Epidemiology, Etiology, and Molecular Basis. The ASCRS Textbook of Colon and Rectal Surgery.- New York: Springer Science.- 2011.- P. 669-690.

80. Nagtegaal I.D., Marijnen C.A., Kranenbar E.K. et al. Circumferential margin involvement is still an important predictor of local recurrence in rectal carcinoma: not one millimeter but two millimeters is the limit //Am. J. Surg. Pathol. -2002. -V.26. -N.3. -P.350-357.

81. Pahlman L., Bohe M., Gedermark B., Dahlberg M. et al. The Swedish Rectal Cancer Registry//Br. J. Surg. -2007. -V.94. -N.10. -P.1285-1292.

82. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J. et al. Global Cancer Statistics, 2002 //CA Cancer J. Clin. -2005. -V.55. -N.2. -P.74-108.

83. Peeters K.C., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D. et al. The TME trial after a median follow-up of 6 years: increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma //Ann. Surg.- 2007.-№246(5).- P.693-701.

84. Pelz J., Doerfer J., Dimmler A. Histological response of peritoneal carcinomatosis after hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion (HIPEC) in experimental investigations //BMC Cancer.- 2006,- №6.- P. 162.

85. Phang P.T., Macfarlane J.K., Taylor R.H. et al. Effects of positive resection margin and tumour distance from anus on rectal cancer treatment outcomes //Am. J. Surg. -2002. -V.183. -N.5. -P.504-508.

86. Popek S., Tsikitis V.L. Neoadjuvant vs adjuvant pelvic radiotherapy for locally advanced rectal cancer: Which is superior? //World J. Gastroenterol.-2011,-№17(7).-P.848-854.

87. Quenet F., Goere D., Mehta S.S. et al. Results of two bi-institutional prospective studies using intraperitoneal oxaliplatin with or without irinotecan during HIPEC after cytoreductive surgery for colorectal carcinomatosis //Ann Surg.- 2011.- №254(2).- P.294-301.

88. Quirke P., Steele R., Monson J. et al. Effect of the plane of surgery achieved on local recurrence in patients with operable rectal cancer: a prospective study

using data from the MRC CR07 and NCIC-CTG CO 16 randomized clinical trial//Lancet. -2009. -V.373. -N.9666. -P.821-828.

89. Raghunand N., Gatenby R.A., Gillies R.J. Microenvironmental and cellular consequences of altered blood flow in tumours //British Journal of Radiology.- 2003,- №76,- P.ll-22.

90. Roh M.S., Colangelo L.H., O'Connell M.J. et al. Preoperative multimodality therapy improves disease-free survival in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-03 //J. Clin. Oncol.- 2009,- №27,- P.5124-5130.

91. Rossi C.R., Mocellin S., Pilati P. et al. Pharmacokinetics of intraperitoneal cisplatin and doxorubicin //Surg. Oncol. Clin. N. Am.- 2003,- №12(3).-P.781-794.

92. Sadeghi B., Arvieux C., Glehen O. et al. Peritoneal carcinomatosis from nongynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multi-centeric prospective study //Cancer.- 2000.- №88.- P.58-63.

93. Sauer R., Becker H., Hohenberger W. et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer //N. Engl. J. Med.- 2004.-№351,- P.1731-1740.

94. Sebag-Montefiore D., Stephens R.J., Steele R. et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG CO 16): a multicentre, randomised trial //Lancet.- 2009.- №373(9666).- P.811-820.

95. Shen P., Levine E.A., Hall J. Factors predicting survival after intraperitoneal hyperthermic chemotherapy with mitomycin C after cytoreductive surgery for patients with peritoneal carcinomatosis //Arch. Surg.- 2003.- №138.- P.26-33.

96. Spratt J.S., Adcock R.A., Muskovin M. Clinical delivery system for intraperitoneal hyperthermic chemotherapy //Cancer Res.- 1980.- №40(2).-P.256-260.

97. Stephens A.D., Belliveau J.F., Sugarbaker P.H. Intraoperative hyperthermic lavage with cisplatin for peritoneal carcinomatosis and sarcomatosis //Cancer Treat. Res.- 1996.- №81,- P.15-30.

98. Sugarbaker P.H., Mora J.T., Carmignani P. Update on Chemotherapeutic Agents Utilized for Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy //The Oncologist.- 2005.- V.10,№2.- P.l 12-122.

99. Sugarbaker P.H. Management of peritoneal surface malignancy using intraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery //USA.: The Ludann Company Grand Rapids.- 1998.

100. Sugarbaker P.H., Averbach A.M., Jacquet P. A simplified approach to hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy (HIIC) using a self retaining retractor //Cancer Treat Res.- 1996,- №82.- P.415-421.

101. Sugarbaker P.H., Averbach A.M., Jacquet P. Hyperthermic intraoperative intreperitoneal chemotherapy (HIIC) with mitomycin C //Surg Technol Int.- 1996,- №5,- P.245-249.

102. Sugarbaker P.H., Van der Speeten K., Stuart O.A. Pharmacologic rationale for treatments of peritoneal surface malignancy from colorectal cancer //World J Gastrointest Oncol.- 2010,- №15. P. 19-30.

103. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer //N Engl J Med.- 1997.- №336.-P.980-987.

104. Swedish Rectal Cancer Trial. Local recurrence rate in a randomised multicentre trial of preoperative radiotherapy compared with operation alone in resectable rectal carcinoma //Eur J Surg.- 1996.- №162(5).- P.397-402.

105. Takahashi M., Fujimoto S., Kobayashi K. Clinical outcome of intraoperative pelvic hyperthermochemotherapy for patients with Dukes' C rectal cancer//Int J Hyperthermia.- 1994,- №10(6). P.749-754.

106. Takahashi M., Fujimoto S., Mutou T. Pelvic hyperthermochemotherapy combined with surgery for rectal cancer //Gan To Kagaku Ryoho.- 1994,- №21(13).- P.2298-2300.

107. Takahashi M., Fujimoto S., Takai M. Clinical evaluation of intraoperative pelvic hyperthermochemotherapy combined with operation for rectal cancer //Gan To Kagaku Ryoho.- 1991,- №18(11). P.2024-2027.

108. Takahashi M., Fujimoto S., Takai M. Intra-operative pelvic hyperthermochemotherapy combined with surgery in rectal cancer //Gan To Kagaku Ryoho.- 1990.- №17(8). P. 1604-1606.

109. Tjandra J.J., Kilkenny J.W., Buie W.D. et al. Practice parameters for the management of rectal cancer (revised) //Dis Colon Rectum.- 2005.-№48(3).-P.411-23.

110. Turk P.S., Wanebo H.J. Results of surgical treatment of nonhepatic recurrence of colorectal carcinoma //Cancer.- 1993.- №71(12).- P.4267-4277.

111. Urano M., Kuroda M., Nishimura Y. Invited Review: For the clinical application of thermochemotherapy given at mild temperatures //Int J Hyperthermia.- 1999.- №2,- P.79-107.

112. Valentini V., Aristei C, Glimelius B. et al. Multidisciplinary rectal cancer management: 2nd European Rectal Cancer Consensus Conference (EURECACC2) //Radiother. Onclol. -2009. -V.92. -N.2. -148-163.

113. Van der Speeten K., Stuart O.A., Sugarbaker P.H. Using pharmacologic data to plan clinical treatments for patients with peritoneal surface malignancy //Curr Drug Discov Technol.- 2009.- №6(1). P.72-81.

114. Vaughn D., Haller D.C. Nonsurgical management of recurrent colorectal cancer //Cancer.- 1993,- №71(12).- P.4278-4292.

115. Vaupel P., Kallinowski F., Okunieff P. Blood flow, oxygen and nutrient supply, and metabolic microenvironment of human tumors: a review //Cancer Res.- 1989.- №49. P6449-6465.

116. Verwaal V.J., van Ruth S., de Bree E. et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer //J Clin Oncol.- 2003.- №21. P.3737-3743.

117. Verwaal V.J., van Ruth S., Witkamp A. Long-Term Survival of Peritoneal Carcinomatosis of Colorectal Origin //Annals of Surgical Oncology.- 2005,- №12,- P.65-71.

118. Visser O., Bakx R., Zoetmulder F.A. et al. The Influence of total mesorectal excision on local recurrence and survival in rectal cancer patients: a population-based study in Greater Amsterdam //J. Surg. Oncol. -2007. -V.95. -N.6. -P.447-454.

119. Vitek P., Antos F., Serclova Z. Hyperthermic intraperitoneal intraoperative chemotherapy for peritoneal carcinomatosis //Rocnik.- 2003.-№11. -P.4.

120. White S.K., Stephens A.D., Sugarbaker P.H. Hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy safety considerations //AORN J.-1996.- №63(4).- P.716-724.

121. Wibe A., Moller B., Norstein J. et al. A national strategic change in treatment policy for rectal cancer - implementation of total mexorectal excision as routine treatment in Norway. A national audit //Dis. Colon Rectum. -2002. -V.45. -N.7. -P.857-866.

122. Wibe A., Syse A., Andersen E., Tretli S. et al. Oncological outcomes after total mesorectal excision for cure for cancer of the lower rectum: anterior vs. abdominoperineal resection //Dis. Colon Rectum.- 2004.- V.47.-N.I.- P.48-58.

123. Wile A.G., Dileo S.K., Gossett D.A. Intraperitoneal cisplatin with sodium thiosulfate protection in rats with intestinal anastomoses //J Surg. Oncol.- 1993,- №52(4).- P.265-268.

124. Witkamp A.J., de Bree E., Kaag M.M. Extensive cytoreductive surgery followed by intra-operative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with mitomycin-C in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal origin //Eur J Cancer.- 2001,- №37,- P.979-984.

125. Wu A.W., Gu J., Wang J., Ye S.W. et al. Results after change of treatment policy for rectal cancer - report from a single hospital in China //Eur. J.Surg. Oncol. -2007. -V.33. -N.6. -P.718-723.

126. Wust P., Hildebrandt B., Sreenivasa G., et al. Hyperthermia in combined treatment of cancer //The Lancet Oncology.- 2002.- №3.- P.487-497.

127. Yan T.D., Stuart O.A., Yoo D. at al. Perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal surface malignancy //Journal of Translational Medicine.- 2006.- №4,- P. 17.

128. Yonemura Y., Fujimura T., Nishimura G. Effects of intraoperative chemohyperthermia in patients with gastric cancer with peritoneal dissemination//Surgery. -1996. -№119(4). -P.437-444.

129. Yoo C.H., Noh S.H., Shin D.W. et al. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC) for advanced gastric cancer //3rd International gastric cancer congress. -April 27-30, 1999. Seoul, Korea. -P.103.

130. Yuan H.Y., Li Y., Yang G.L. et al. Study on the causes of local recurrence of rectal cancer after curative resection: analysis of 213 cases //World J Gastroenterol.- 1998.- №4(6).- P.527-529.