Липосомальный противовирусный препарат рекомбинантного альфа-2b интерферона человека: получение и свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.06, кандидат медицинских наук Золин, Владимир Викторович

• Золин, Владимир Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Золин, Владимир Викторович

Список принятых сокращений

Введение

Глава 1. Перспективы применения липосомальных форм биологически 15 активных веществ в медицинской практике (литературный обзор)

1.1. Липосомы - наноконтейнеры для доставки лекарств

1.2. Технологические аспекты получения липосомальных препаратов

1.2.1. Разработка рецептуры липосомального препарата

1.2.2. Методы получения липосомальных форм лекарственных 28 препаратов

1.2.3. Включение препаратов интерферона в липосомы

1.2.4. Проблемы получения фармакопейных липосомальных 46 препаратов для применения в клинической практике

1.3. Транспорт липосомированных лекарств, при различных путях их 48 введения в организм

1.4. Терапевтический потенциал лекарственных препаратов, 53 иммобилизованных в липосомы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Липосомальный противовирусный препарат рекомбинантного альфа-2b интерферона человека: получение и свойства»

Актуальность исследования. Отечественный рекомбинантный альфа-2Ь (далее альфа-2) интерферон человека (Реаферон) обладает антивирусной, антипролиферативной, иммуномодулирующей активностью [Рафальский В. В., 1997; Ершов Ф. И., 2005]. Являясь белком, Реаферон разрушается в желудочно-кишечном тракте, поэтому основным способом его использования в клинической практике являются инъекции, а также местное или ректальное применение [Ершов Ф. И., 2006; Малиновская В. В., 2006]. Рекомбинантный альфа - 2 интерферон (ИНФ) в виде раствора для инъекций широко применяется в комплексной терапии вирусных и онкологических заболеваний человека, а именно — при острых и хронических вирусных гепатитах В, С, D, гриппе и других ОРВИ (адено-, рино-, корона- и др.), вирусных конъюнктивитах, раке почки, волосато-клеточном лейкозе, лимфомах кожи, плоскоклеточном раке кожи, рассеянном склерозе, СПИДе, цитомегаловирусных инфекциях и многих других болезнях [Smith G. L. et al., 1998; Sen G. С., 2001; Samuel С. E., 2001; Lenschow D. J. et al., 2007; Ершов Ф. И. и др., 2007]. Однако клиническое использование рекомбинантного интерферона создаёт и некоторые проблемы. Так, для достижения терапевтического эффекта при лечении большинства патологий, при которых показано применение препаратов интерферона (ИНФ), рекомендовано применять мегадозы препарата до 6 млн ME в сутки и выше [Маркарян А. С. и др., 1998]. Например, наиболее оптимальной дозой альфа-2 интерферона при лечении хронического вирусного гепатита В считается 3,0 - 5,0 млн ME внутримышечно три раза в неделю («золотой стандарт») в течение шести месяцев. При этом некоторые авторы рекомендуют более высокие дозы ИФН — до 10 млн ME в сутки ежедневно или через день в течение 4-6 месяцев, а при суперинфекции гепатита D до 12 месяцев [Змызгова А. В., 1999; Ершов Ф. И., 2006]. Использование таких доз обусловливается быстрым разрушением интерферона протеазами крови. Интерферонотерапия с применением высоких доз помимо краткосрочных пирогенных реакций, таких как озноб, повышение температуры, преходящих утомляемости, кожных высыпаний, зуда, лейко- и тромбоцитопении, способствует проявлению более серьёзных побочных эффектов, таких как появление нервно-психических расстройств (возбуждение, нарушения сна, раздражительность, или, наоборот, вялость, апатия, депрессия), временное выпадение волос [Змызгова А. В., 1999; Ершов Ф. И. и др., 2005]. При обкалывании очага поражения возможно развитие местной воспалительной реакции [Ершов Ф.И., 2006]. Необходимость внутримышечного инъецирования делает проблематичным применение препарата у детей младшего возраста, а в некоторых случаях его применить невозможно, например, у пациентов с сахарным диабетом из-за большого числа осложнений. Кроме того, при проведении инъекций возможно инфицирование пациента (герпес, гепатит, СПИД), наличие в составе препарата донорского альбумина потенциально увеличивает этот риск [Чуйкова В. И. и др., 2008].

Несмотря на очевидные недостатки, свойственные инъекционной лекарственной форме, альтернативы рскомбинантиому альфа-2 интерферону при лечении ряда вирусных заболеваний в настоящее время не существует. Так, например, сегодня общепризнано, что альфа - интерфероны наиболее эффективны при лечении хронических вирусных гепатитов (ХВГ), они являются единственными противовирусными препаратами, которые снижают риск формирования цирроза печени и трансформацию его в гепатоцеллюлярную карциному [Блохина Н. П., 1998; Змызгова А. В.,1999]. Кроме этого, препараты рекомбинантного альфа-2 интерферона востребованы при лечении больных гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ). Широкий спектр возбудителей ОРЗ, уникальная изменчивость вирусов гриппа, а также иммуносупрессирующее действие самих респираторных вирусов обусловливают необходимость использования ИНФ в комплексной терапии вирусных заболеваний респираторного тракта [Лобзин Ю.В. и др., 2004]. Однако применение Реаферона в терапии вирусных заболеваний респираторного тракта, особенно с профилактической целью, помимо побочного действия, сопутствующего парентеральному пути введения препарата, объективно сдерживается необходимостью проведения многократных внутримышечных инъекций [Маркарян А. С. и др., 1998; Лобзин Ю.В. и др., 2004].

В ряде случаев, например при лечении вирусных и онкологических заболеваний кожи и слизистых оболочек человека (вирусные конъюнктивиты, кератоконъюнктивиты, герпес, злокачественные лимфомы кожи, грибовидный микоз, плоскоклеточный рак кожи), целесообразно местное (наружное) применение интерферона, позволяющее локально воздействовать на клинический процесс и избегать отрицательных последствий, наблюдающихся при системном введении высоких доз ИНФ [Клявииа Е. А., 1991; Попов В. Ф., 2002]. Использование для местного применения инъекционной лекарственной формы рекомбинантного альфа-2 интерферона в виде раствора ограничивается, во-первых, низкой стабильностью ИНФ в водных растворах, во-вторых, невозможностью обеспечения длительного контакта действующего начала с обрабатываемой поверхностью. Традиционными лекарственными формами ИНФ для местного (наружного) применения являются мази, гели. Введение биологически активного вещества в мазевую (гелевую) основу позволяет создать высокие концентрации ИНФ в области поражения и повысить его стабильность при хранении. Однако сложный набор компонентов, в том числе консервантов, включаемых в составы для обеспечения стабильности противовирусных свойств мази (геля) и наличие других вспомогательных веществ может вызвать аллергические реакции у пациентов, это ограничивает терапевтические возможности мазевых (гелевых) лекарственных форм [Клявина Е. А., 1991; Майданюк С.А.и др., 2000; Ершов Ф. И., 2006].

Также известны композиции для ректального введения препаратов интерферона, в частности, рекомбинантный альфа-2-интерферон в свечах (виферон) [Чистова JI. В. и др., 1993; В. В. Малиновская, 2003]. Однако, ректальный путь введения интерферона в виде микроклизм или свечей не удобен, не гигиеничен и вызывает естественную неприязнь, особенно у детей. Кроме того, при ректальном введении интерферона трудно обеспечить точное дозирование препарата ввиду частичных потерь либо жидкости, либо свечной массы, остающейся на руках или приспособлениях для введения.

В связи с тем, что терапевтический потенциал рекомбинантного альфа-2 интерферона не полностью использован традиционными лекарственными формами, становится очевидной необходимость разработки новых современных лекарственных форм, которые не имели бы указанных выше недостатков, а также позволили бы их применять для ещё не используемых способов введения интерферона в организм, например перорального.

Одним из перспективных направлений снижения системной токсичности, повышения биодоступности и, как следствие, увеличения терапевтической эффективности лекарств в современной нанобиотехнологии является создание их липосомальных форм [Швец В. И., 2008]. Липосомы при этом используются как биосовместимые и биодеградируемые наносистемы доставки, оптимизирующие действие лекарств. Размеры липосом, обычно используемых в качестве переносчиков лекарств, составляют от нескольких десятков до нескольких сотен нанометров, то есть находятся в нанодиапазоне, что наряду с их биологическими свойствами обеспечивает их эффективность как систем доставки [Каплун А. П., 2007]. Известно, что липосомальные препараты снижают токсичность лекарственных средств, защищают их от преждевременной деградации, тем самым пролонгируя время действия лекарства в организме. Модифицируя мембрану липосом векторными молекулами (то есть молекулами, обеспечивающими специфическое сродство к структурам в поражённом органе или ткани и взаимодействие по типу лиганд - рецептор), можно обеспечить адресную доставку лекарства к клеткам-мишеням. При необходимости транспорта лекарственного вещества к органам ретикуло - эндотелиальной системы использование липосом автоматически решает эту проблему в силу тропности носителя к органам РЭС. Кроме того, липосомы изменяют фармакокинетику лекарственных препаратов, повышая их терапевтическую эффективность [Марголис Л. Б.и др., 1986].

На сегодняшний день именно липосомы из всех наночастиц наиболее широко применяются в качестве средств доставки лекарств в клинической практике, ряд липосомальных препаратов лицензирован и производится в промышленных масштабах [Goyal P. et al, 2005; Torchilin V. P., 2005]. Наиболее значимое применение липосомальные препараты получили в химиотерапии опухолевых заболеваний, лечении глубоких микозов, вакцинологии, офтальмологии, пульмонологии и при лечении некоторых других патологических состояний [Goyal P. et al, 2005; Швец В. И., 2008].

Таким образом, потребность практического здравоохранения в инновационных лекарственных формах рекомбинантного альфа-2 интерферона, лишённых недостатков, свойственных традиционным лекарственным формам препарата, очевидна. Учитывая уникальные свойства липосом как носителей лекарств, одним из перспективных подходов к решению этой проблемы является создание липосомальной лекарственной формы рекомбинантного альфа-2 интерферона, нацеленной на проведение интерферонотерапии без инъекций и сопутствующих им нежелательных побочных эффектов. Бесспорная важность этой задачи для отечественной клинической практики явилась актуальным основанием для проведения данной исследовательской работы.

Цель и задачи диссертационной работы.

Целью настоящей работы является разработка технологии производства, методов контроля качества и экспериментальное изучение in vitro и in vivo свойств новой липосомальной лекарственной формы человеческого рекомбинантного альфа-2 интерферона. В связи с этим задачами исследования являлись:

1. Разработка и экспериментальное обоснование основных стадий технологии получения липосомального ИНФ.

- оценка эффективности включения интерферона в липосомы, полученные различными способами;

- определение биологической активности образцов липосомального интерферона, полученных разными методами;

- выбор на основе экспериментальных данных способа получения липосомальной формы интерферона и оптимального состава липосомального препарата рекомбинантного альфа - 2 интерферона человека.

2. Оценка физико — химических свойств и стабильности образцов липосомального ИНФ в процессе хранения.

3. Разработка физико - химических и биологических методов контроля качества препарата.

4. Лабораторно - экспериментальное изучение липосомального ИНФ, включающее оценку противовирусных свойств липосомального интерферона in vitro и in vivo.

5. Разработка необходимого комплекта нормативно — технической документации (НТД) на готовый лекарственный препарат (фармакопейная статья предприятия (ФСП), регламент производства (РП), инструкция по применению) и его Государственная регистрация в Российской Федерации.

Научная новизна работы. Научная новизна данной работы заключается в следующем:

1. Впервые разработана технология промышленного производства новой липосомальной лекарственной формы рекомбинантного альфа-2Ь интерферона человека для перорального и наружного применения:

- впервые проведена сравнительная экспериментальная оценка влияния условий получения липосомального рекомбинантного альфа-2Ь интерферона различными методами на его биологическую (противовирусную) активность;

- исследована эффективность включения рекомбинантного альфа-2Ь интерферона в липосомы , полученные различными методами

- теоретически и экспериментально обоснован выбор способа получения и оптимальный состав липосомального препарата рекомбинантного альфа-2Ь интерферона человека для применения в медицинской практике.

2. Разработаны физико-химические и биологические методы контроля качества липосомального препарата ИНФ.

3. Изучена in vitro стабильность образцов липосомального ИНФ в процессе получения и хранения препарата.

4. Впервые показана безвредность липосомальной формы ИНФ при наружном и пероральном применении препарата in vivo.

5. Продемонстрирована эффективность липосомальной формы ИНФ при наружном применении препарата для лечения генитального герпеса экспериментальных животных.

6. Впервые показано, что липосомальный ИНФ сохраняет биологическую (противовирусную) активность в условиях, моделирующих физиологическое окружение желудочно - кишечного тракта человека.

7. Впервые подтверждено, что липосомальный ИНФ при наружном и пероральном применении способен преодолевать соответственно кожный и гастроинтестинальный барьеры организма и проникать в кровеносное русло экспериментальных животных, проявляя свойственную ему биологическую активность, а затем полностью элиминироваться из организма экспериментальных животных с помощью естественных ферментативных систем.

Практическая ценность работы. Результатом диссертационной работы является разработанная промышленная технология получения новой липосомальной лекарственной формы рекомбинантного альфа-2 интерферона, проявляющей терапевтическую эффективность при пероральном и наружном применении, отвечающей всем требованиям Государственной Фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ). Разработан необходимый комплект НТД на препарат (ФСП, РП, инструкция по применению), проведены доклинические и клинические испытания липосомального интерферона.

Результаты работы защищены Патентом РФ № 2123328 «Противовирусное лекарственное средство для перорального применения».

На предприятии ЗАО «Вектор-Медика» наукограда Кольцове под руководством автора налажен серийный промышленный выпуск нового лекарственного препарата - липосомального рекомбинантного интерферона альфа-2Ь - первого в отечественной клинической практике препарата интерферона для перорального применения. Впервые препарат был зарегистрирован в Российской Федерации под торговым названием «Липинт» 28.03.2001 года, регистрационное удостоверение Р № 000344/01-2001, затем переригистрирован как «Реаферон — ЕС —Липинт», регистрационное удостоверение Р № 000821/01 - 2001 от 16.11.2001. В настоящее время в медицинской практике препарат применяется в комплексной терапии больных острым гепатитом В, хроническим гепатитом В в активной и неактивной репликативных формах, а также хроническим гепатитом В, осложненным гломерулонефритом, в лечении больных атопической бронхиальной астмой, для проведения специфической иммунотерапии при аллергическом риноконъюнктивите, при профилактике и лечении гриппа и ОРЗ у взрослых и детей, в комплексной терапии урогенитальной хламидийной инфекции у взрослых. Спектр терапевтического применения препарата «Реаферон-ЕС - Липинт» постоянно расширяется, в связи с тем, что клинические испытания выявляют все новые нозологические формы заболеваний, в лечении и профилактике которых он эффективен.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Новая липосомальная лекарственная форма рекомбинантного альфа - 2Ь интерферона человека, производимая, по разработанной технологии, лишена побочных эффектов, свойственных инъекционной лекарственной форме ИНФ и обладает широким спектром терапевтического применения в качестве противовирусного препарата.

2. Липосомальная лекарственная форма ИНФ позволила доставлять интерферон в макроорганизм пероральным способом с сохранением его специфической (противовирусной) активности.

3. Липосомы, содержащие иммобилизованный в их внутреннюю полость ИНФ, предохраняют белок от деградации в желудочно-кишечном тракте макроорганизма, способствуют попаданию цитокина в кровоток и пролонгируют N его терапевтическое действие, по сравнению с лекарственной формой интерферона, предназначенной для парентерального введения.

4. Система контроля физико - химических и биологических свойств липосомальной лекарственной формы рекомбинантного альфа-2 интерферона, применяющаяся на технологических стадиях её производства, позволяет выпускать лекарственный препарат в полном соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи Российской Федерации.

Апробация материалов работы. Материалы диссертации представлены на следующих конференциях:

I съезд иммунологов России 23.06 - 25.06 1992 г., Новосибирск, Россия;

V конференция РФ «Новые направления биотехнологии» 18.05 - 22.05 1992 г., Пущино, Россия;

II научно - практическая конференция по генно - инженерным цитокинам 10.12 -11.12 1992 г., Оболенск, Россия;

Научная конференция для врачей практиков «Методические основы применения реаферона - человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2» 25.01 - 29.01 1993 г., Кольцово, Россия;

VII International symposium on viral hepatitis 25.01 - 27.01 1996 г., Madrid, Spain;

I конгресс педиатров - нефрологов России 17.09 -19.09 1996 г., С. Петербург, Россия;

VIII конференция «Новые направления биотехнологии» 27.04 - 29.04. 1998 г., Москва, Россия;

Научная конференция для врачей практиков «Хорошая клиническая практика - опыт 15-летней работы службы профилактики СПИД в Хабаровском крае» 9.08 - -10.08 2004 г., Хабаровск, Россия.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 научные статьи из них 3 - в журнале Вестник РАМН (1993; 1999; 2001) и 1 - в журнале Российский вестник перинатологии и педиатрии (1998), получен патент РФ.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 187 страницах, содержит 27 таблиц, 14 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает в себя 300 источников, из них 175 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Вирусология», Золин, Владимир Викторович

выводы

1. Разработана новая липосомальная лекарственная форма рекомбинантного альфа-2Ь интерферона (Реаферон - ЕС - Липинт) для перорального применения, а также технология её получения в промышленном масштабе. Экспериментально обоснован состав и соотношение основных компонентов и вспомогательных веществ липосомальной лекарственной формы рекомбинантного альфа -2Ь интерферона человека, способ и технологические условия её получения, лиофильная форма выпуска препарата, условия хранения готовой лекарственной формы и способ применения лекарственного средства.

2. Разработана система оценки соответствия качества готовой липосомальной лекарственной формы рекомбинантного альфа-2 интерферона человека требованиям Государственной Фармакопеи Российской Федерации, а также контроля качества препарата в процессе его получения на основных технологических стадиях.

3. Показана стабильность противовирусной активности лиофильно высушенного липосомального рекомбинантного альфа-2 интерферона, человека при сроках хранения не менее одного года.

4. Экспериментально установлено, что введённый перорально или нанесённый накожно липосомальный рекомбинантный альфа-2 интерферон преодолевает соответственно гастроинтестинальный или кожный барьеры, сохраняя при этом свою биологическую активность, попадает в кровоток макроорганизма и обладает пролонгированным действием (18 и б часов, соответственно) по сравнению с интерфероном, введённым внутримышечно (3 часа).

5. Показано в экспериментах in vivo, что липосомальная форма рекомбинантного альфа-2 интерферона человека при наружном и пероральном применении не обладает токсичностью, кожно - раздражающим и аллергизирующим действием и является безвредным препаратом- для организма экспериментальных животных.

6. Показана in vitro стабильность липосомальной формы рекомбинантного альфа-2 интерферона человека в условиях, моделирующих физиологическое окружение желудочно - кишечного тракта человека. При этом препарат сохраняет более 50 % своей противовирусной активности в течение одного часа сочетанного воздействия факторами ЖКТ. Продемонстрировано, что свободный интерферон в аналогичных условиях подвергается практически моментальной деградации.

7. Продемонстрирована in vivo противогерпетическая активность липосомального ИНФ при наружном применении на модели генитального герпеса морских свинок.

8. Показана противовирусная эффективность липосомальной формы рекомбинантного альфа-2 интерферона человека при пероральном применении в комплексной терапии при клинических испытаниях у больных хроническим ВГВ (вирусным гепатитом В) в активной и неактивной репликативных формах, осложнённых гломерулонефритом, перспективность препарата для профилактики гриппа, других ОРЗ вирусного, бактериального и смешанного типов, а также его эффективность при проведении аллерген - специфической иммунотерапии.

9. Разработан и утвержден необходимый комплект нормативно-технической документации (ФСП, РП, инструкция по применению), проведена Государственная регистрация препарата в Российской Федерации под торговым названием «Реаферон-ЕС-Липинт», организовано серийное производство первого липосомального лекарственного препарата, разрешённого для медицинского применения и промышленного выпуска в Российской Федерации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как известно, интерфероны являются биологическими регуляторами широкого спектра действия. Системе интерферона принадлежит ведущая роль в контроле за генетическим постоянством организма. Многообразие биологических эффектов альфа - 2 интерферона, в частности, таких как противовирусный, антипролиферативный и иммуномодулирующий, позволяет применять его при самом широком спектре вирусных заболеваний. Применение различных лекарственных форм интерфероновых препаратов является одним из наиболее перспективных направлений в современном лечении как вирусных заболеваний, так и иммунодефицитных состояний организма.

Выбор противовирусных препаратов, активным действующим началом которых является интерферон, в частности для терапии хронических гепатитов или ОРВИ довольно ограничен. Препараты импортного производства имеют высокую стоимость, поэтому не находят широкого применения в практике отечественного здравоохранения.

Отечественный рекомбинантный альфа-2Ь интерферон человека (Реаферон) пользуется наибольшим спросом из - за его доступности и умеренной стоимости. Однако клиническое использование инъекционной лекарственной формы рекомбинантного интерферона ограничивается побочными эффектами, вызванными необходимостью применения мегадоз препарата, обусловленной быстрым разрушением интерферона протеазами крови и других биологических жидкостей организма. Кроме того, при проведении инъекций возможно инфицирование пациента (герпес, ВИЧ, гепатиты) и развитие аллергических реакций, поскольку Реаферон в качестве стабилизатора содержит донорский альбумин. Самый удобный и естественный путь введения лекарства в организм - пероральный для Реаферона недоступен, потому что, являясь белком, он разрушается в желудочно - кишечном тракте.

Разработанная в результате диссертационной работы промышленная технология позволила получить новую липосомальную лекарственную форму рекомбинантного альфа-2 интерферона, которая проявляет терапевтическую эффективность при ранее не использующемся пути введения ИНФ в организм — пероральном. ЛФИ отвечает всем требованиям Государственной Фармакопеи РФ, на препарат разработан необходимый комплект НТД (ФСП, РП, инструкция по применению), проведены доклинические и клинические испытания в качестве противовирусного средства, произведена регистрация в Российской Федерации, налажено масштабное промышленное производство. В состав липосомального ИНФ вошли только фармацевтически приемлемые компоненты.

Таким образом, на фармацевтическом рынке России появился инновационный отечественный противовирусный лекарственный препарат, созданный с применением нанотехнологий. Новая липосомальная лекарственная форма рекомбинантного альфа - 2Ь интерферона человека, предназначенная для перорального применения лишена побочных эффектов, свойственных Реаферону, не содержит в своём составе альбумин, обладает широким спектром терапевтического применения в качестве противовирусного лекарственного средства и невысокой ценой по сравнению с импортными лекарствами, активным действующим началом которых является рекомбинантный альфа-2 ИНФ.

Липосомальная лекарственная форма ИНФ явилась первым отечественным липосомальным лекарственным препаратом, .разрешённым для промышленного производства. Несмотря на то, что в настоящее время разработка липосомальных форм лекарственных веществ является одним из приоритетов стремительно развивающейся в последние годы наномедицины, практически все липосомальные препараты, представленные на мировом и российском фармацевтических рынках, за исключением липосомального ИНФ, имеют зарубежное происхождение. Отставание отечественной фармацевтической промышленности особенно заметно в области создания инновационных препаратов нового поколения, в частности, новых лекарственных форм противовирусных, иммуномодулирующих, обладающих антиканцерогенными свойствами препаратов, что, в наше время хронических иммунодефицитных состояний населения России особенно тревожно. Учитывая хорошо известные недостатки препаратов этого класса, такие как токсичность in vivo, недостаточная эффективность, побочные эффекты, актуальность создания отечественных липосомальных лекарственных форм таких препаратов для отечественной клинической практики не вызывает сомнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Золин, Владимир Викторович, 2009 год

1. Абдуллаева Б. И., Ефременко В. И., Смирнова А.С. Влияние липосомальных фитопрепаратов на состояние обменных процессов на фоне гипергликемии в эксперименте. Депонировано в ВИНИТИ 1997; 2602-В 97:7.

2. Алексеев К. В., Шалдырван Е. А. Лекарственные формы интерферона. Антибиотики и химиотерапия 1990; 35 (9): 51 54.

3. Анджапаридзе О. Г., Торчилин В. П., Мажуль Л. А., Бурханов С. А., Агеева О. Н. Защитное действие виросом, содержащих антигены вируса гриппа, при интраназальном способе введения. Вопросы вирусологии 1987; 1: 112.

4. Антонов В.Ф., Князев Ю.А., Мошковский Ю.Ш. и др. Использование в клинической практике липосомальных форм лекарственных препаратов. Советская медицина 1983; 5: 54 63.

5. Бажутин Н. Б., Золин В. В, Колокольцов А. А., Таргонский С. Н. Перспективы применения липосомальных препаратов в медицинской практике. Здоровье Украины 2007; 3: С.71.

6. Бергельсон Л. Д., Дятловицкая Э. В., Молотковский Ю. Г. и др. Препаративная биохимия липидов. М.: «Наука», 1981.

7. Бергельсон Л. Д. Мембраны, молекулы, клетки. М.: Наука, 1982.

8. Березов Т. Т., Коровкин В. Ф. Биохимия. М.: Медицина, 1998.

9. Благой Ю.П., Васильченко В. Н., Зимогляд Б.Н., Гусева И.С. Структурная и аггрегационная устойчивость лецитиновых липосом по данным светорассеяния. Биофизика 1980; 6(25): 1017 1022.

10. Богач П. Е., Курский М. Д., Кучеренко Н. Е, Рыбальченко В. К. Структура и функции биологических мембран. Киев: Вища школа, 1981.

11. Будкер В. Г., Вахрушева Т. Е., Киселёва Е. В., Христолюбова Н. Б. Получение липосом с лекарственными препаратами. Химико-фармацевтический журнал 1987; 2: 347 352.

12. Василенко И. А., Краснопольский Ю. М., Степанов А. Е., Швец В. И. Проблемы и перспективы производства фосфолипидов. Химико -фармацевтический журнал 32 (5): 9-15.

13. Варпаховская И. Липосомальные формы лекарственных средств. Ремедиум 1999; 5: 68 70.

14. Владимиров Ю. А., Арчахов А. И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: «Наука», 1972.

15. Владимирский М. А., Ладыгина Г. А., Тенцова А. И. Эффективность стрептомицина, включенного в липосомы, при экспериментальном туберкулезе у мышей. Антибиотики 1983; 1: 23 26.

16. Владимирский М.А., Ладыгина Г. А., Тенцова А. И. и др. Получение липосомальных препаратов стрептомицина и дигидрострептомицина. Антибиотики 1984; 3: 163 166.

17. Галкина С. И. Влияние различных форм витамина А и его сочетания с витамином Е на перекисное окисление липидов. Вопросы мед. химии 1984; 4:91-94.

18. Гальперин С. И. Физиология человека и животных. М.: Высшая школа, 1977.

19. Гапонюк П. Я. И., Марков И. А., Маркова Е. А., Гапонюк П.П. Противовирусное средство в липосомальной форме: Патент РФ № 2176518, 2001.

20. Гланц С. Медико биологическая статистика. М.: Практика, 1999.

21. Грегориадис Г., Аллисон А. (редакторы). Липосомы в биологических системах. М.: Медицина, 1983.

22. Голубчикова Н. А., Сидоров В. Н., Крейнес В. М. и др. Взаимодействие липосом различного состава с компонентами сыворотки крови. Вестник АМН СССР 1990; 6: 36 38.

23. Гринько Р.А. Стабилизация бислойных фосфолипидных везикул (липосом), содержащих антибиотик. В кн.: Здоровье населения и среда обитания: Материалы научно пракг. конф. Ставрополь; 1997.251 -252.

24. Даниельс Р. Галенические формы современных средств по уходу за кожей. Сырье и упаковка 2003; 4: 21 22.

25. Дранов Ф. А., Дудниченко А. С., Лизин И. А. и др. Эффективность липосомных форм цитостатиков. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1996; 124 (1): 85 88.

26. Ершов Ф. И. Иммуномодуляторы новое поколение противовирусных средств. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995; 58 (2): 74 - 78.

27. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: Гэотар Медиа, 2005 г.

28. Ершов Ф.И. Цитокины новое поколение биотерапевтических препаратов. Вестник Российской АМН 2006; 9: 45 - 50.

29. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М.: Гэотар Медиа, 2006.

30. Ершов Ф.И, Романцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях. Руководство для врачей. — М.: Гэотар Медиа, 2007 г.

31. Ефременко В.И. Липосомы (получение, свойства, аспекты применения в биологии и медицине). Ставрополь: Б.и., 2001.

32. Ефременко В. И. Открытия ученых дорого стоят. Фармацевтический вестник 2003; 27: 22.

33. Закревский В. И., Ефременко В. И., Мельников В. А. Приготовление липосом, содержащих биологически активные вещества. Методические рекомендации, Волгоград, 1982.

34. Закревский В.И., Курилов В.Я., Мельников В.А., Ефременко В.И. Включение в липосомы капсульного антигена чумного микроба. Молекул, генет. микробиол и вирусол. 1983; 9: 33-36.

35. Закревский В.И. Некоторые аспекты применения липосом в диагностике, профилактике и лечении инфекционных заболеваний. Молек. генетика, микробиол. и вирусол. 1985; 1: 3-8.

36. Змызгова А. В. Интерферонотерапия вирусных гепатитов. М., 1999

37. ИвковВ.Г., Берестовский Г. Н. Динамическая структура липидного бислоя. М.: Наука, 1981.

38. Ипатова О. М., Арчаков А. И., Иванов А. С. Фосфолипидная система доставки лекарственных веществ. В кн.: Человек и лекарство: Материалы VI Российского нац. конгресса. М.; 1999 г. 412.

39. Инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре. М.; 1983.

40. Каган В. Е., Скрыпин В. И., Сербинова Е. А. и др . Локализация а токоферола в гидрофобной зоне липидного бислоя. Докл. АН СССР 1986; 288 (5): 1242-1245.

41. Каледин В. И:, Николин В. П., Попова Н. А. Подавление опухолевого роста в печени цисдиаминодихлорплатином в составе больших олиголамеллярных липосом, приготовленных методом замораживания и оттаивания. Вопросы онкологии 1989; 35 (5): 599 602.

42. Каледин В. И., Курунов Ю. Н. Противоопухолевая активность заключенного в липосомы кортифена, введенного мышам с солидными опухолями. Экспериментальная Онкология 1991; 13(2): 65 67.

43. Капании П.В., Соболева Н.Н., Трофимов В.И. О возможности криорадиоционной стрерилизации липосом. Химико фармацевтический журнал 1988; (22):479-482.

44. Каплун А. П., Шон Jle Банг, Краснопольский Ю.М. , Швец В.И. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ. Вопросы медицинской химии 1999; 45(1): 3 -12.

45. Каплун А. П. Нанолекарства, 2007. цитировано 22 июля 2009.; Доступно с сайта: http: //www.etero.ru/pages-99.html.

46. Кейтс М. Техника липидологии. М.: Мир, 1975.

47. Кириленко В.Н., Стефанов А.В., Скорик Л.В., Мельничук Д.А. Получение липосом из фосфолипидов пахты. В кн.: Методы получения и анализа биохимических препаратов: Материалы конф. Юрмала; 1987. 186.

48. Клибанов А. Л., Бурханов С. А., Трубецкой В. С. Химическая модификиция липосом и создание новых форм физиологически активных препаратов. В сб.: Итоги науки и техники, серия Биотехнология. М.: ВИНИТИ, 1988; 8: 79 142.

49. Клявина Е. А. Технология и исследования лекарственных форм интерферона: Автореферат дис. канд. фарм. наук. М.; 1991.

50. Кобринский Г. Д. Липосомы транспортёры лекарств. М.: Знание, 1989.

51. Колокольцов А. А., Золин В. В., Таргонский С. Н., Бажутин Н. Б. Терапевтическая эффективность Липоферона липосомального в профилактике и лечении вирусных инфекций. Здоровье Украины 2007; 7: 74-75.

52. Комаров Ф. И., Коровкин Б. Ф., Меньшиков В. В. Биохимические исследования в клинике. Элиста: АПП Джангар, 1999.

53. Краснопольский Ю. М., Степанов А. Е., Швец В. И. Некоторые аспекты технологии получения липосомальных форм лекарственных препаратов. Химико-фармацевтический журнал 1999; 33 (10): 20 23.

54. Кузякова Л. М., Ефременко В. И., Степанова Э. Ф., Андреева И. Н. Поиск возможностей усиления фармакотерапевтической активности антибиотиков для лечения особо опасных инфекций. В кн.: Гомеостаз и инфекционный процесс: Материалы конф. Саратов; 1998. 40.

55. Кузякова JI. М., Ефременко В. И. Медикаментозное преодоление анатомических и клеточных барьеров с помощью липосом. Ставрополь, 2000.

56. Кулаков В. Н., Пименова Г.Н., Матвеев В.А. и др. Фармакокинетика рекомбинантного альфа-2 интерферона (Реаферона). Вопросы вирусологии 1989; 2: 183 -186.

57. Курунов Ю. Н., Николин В. П., Каледин В.И. и др. Изучение эффективности антибактериальных препаратов, заключенных в липосомы, при лечении экспериментального туберкулеза. Проблемы туберкулеза 1982; 10: 54-58.

58. Ладыгина Г.А. Экспериментальное изучение липосомальной формы стрептомицина и дигидрострептомицина на модели туберкулеза: Автореферат дис. канд. биол. наук. Москва; 1985.

59. Лейтес С. М., Лаптева Н. Н. Очерки по патофизиологии обмена веществ и эндокринной системы. М.: Наука, 1967.

60. Левчук Ю. Н., Волокин З.Н. Спектроскопическое определение содержания липидов в суспензиях липосом. Украинский биохимический журнал 1982; 1 (54): 66 68.

61. Левчук Ю. Н., Волокин З.Н. Размеры лицитиновых липосом, образующихся при взаимодействии ульразвука. Биофизика 1983; 2(28): 266 -269.

62. Майданюк С.А., Гурьев В. П. Колокольцов А. А. и др. Противовирусное средство в мазевой форме на основе интерферона альфа - 2: Патент РФ №2159609, 2000.

63. Мак-Дугалл И.Р. Липосомы как диагностические средства. В кн.: Липосомы в диагностических системах, под редакцией Грегориадиса Г.Г. и Аллисона А.А. М, 1983 .

64. Малета Ю.С., Тарасов В. В. Математические методы статистического анализа в биологии и медицине. М.: МГУ, 1981.

65. Малиновская В. В. Ректальные свечи и устройство для введения ректальных свечей в полость организма: Патент РФ № 2024253, 1994.

66. Малиновская В. В. (ред.) Виферон. Комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2006 г.

67. Маренникова С. С., Мацевич Г. Р., Чекунова Э. В. и др. Разработка и практическое использование новых экспериментальных моделей разных форм герпетической инфекции. Вопросы вирусологии 1986;1: 59 65.

68. Марголис Л. Б., Бергельсон Л. Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками. М.: Наука, 1986.

69. Матвиенко П. В. Липосомы — «скафандры» для лекарств». Провизор 2004; 15. цитировано 25 августа. 2009.; Доступно с сайта: http://www.provisor.com.ua/archive/2004; 15/art 25.htm.

70. Маякова С.А., Червонобаб Ю:В., Курмашов В.И. Применение противогрибкового липосомального препарата амбизом у больных гемобластозами (ГБ). В кн:: Человек и лекарство: Материалы VI Российского нац. конгр. Москва; 1999. 202.

71. Медуницын Н. В. Вакцинология. М.: Триада, 1999.

72. Мельников В. Р., Кобринский Г. Д., Львов Н. Д., Болотин И. М.,

73. Баринский И. Ф. Лечение липосомальным интерфероном экспериментального генитального герпеса. Вестник АМН СССР 1990; 8: 35 37.

74. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. М.: Медицина, 1987.

75. Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов, вводимых людям: Методические указания, МУК 4.1/4.2.588 96. М.: Информационно - издательский центр Минздрава России, 1998.

76. Музя Г.И., Лыкова Е.О., Шестаков К.А. с соавт. Способ получения липосом, содержащих водорастворимые низкомолекулярные соединения: Патент РФ №2014071, 1994.

77. Несытова Н. Ю., Палева Н. С., Ильина Е. В. и др. Тенденции в развитии исследований в области липосом. Вестник АМН СССР 1990; 6: 8-19.

78. Никонов Г.И. Дестабилазный комплекс природная липосома, синтезируемая медицинской пиявкой. В кн.: Человек и лекарство: Материалы II Российского нац. конгр. М.; 1995. 214.

79. Одинец А. В., Ефременко В. И., Чеботарев В. В., Базиков И. А. Конструирование наноструктур (липосом), содержащих антибиотики и их использование для лечения экспериментального сифилиса. Медицинский вестник Северного Кавказа 2007; 4:41 44.

80. Оксинойд О. Э., Копыт С. Н., Маевский Е. И. Косметологические транспортные системы. Сырье и упаковка 2003; 4: 26—27.

81. Орехов Д. А. Иммунобиохимическая характеристика крови птицы при применении инактивированной липосомальной вакцины против колибактериоза: Автореферат дис. канд. вет. наук. Санкт Петербург, 2008.

82. Остро М.Д. Липосомы. В мире науки.1987; 8: 71-79.

83. Пальцев М. А. Нанотехнологии в клинической медицине и фармации. Терапевт 2009; 4: 20 26.

84. Пальцев,М. А. Нанотехнологии в медицине и фармации. Справочник врача общей практики: ежемесячный научно-практический журнал 2009; 7: 68-72.

85. Плетнёва О. П., Оксинойд О. Э., Афонин Н. И. Некоторые аспекты создания лекарственной формы липосомального препарата цитарабина. Вестник1. АМН СССР 1990; 8: 33 34.

86. Попов В. Ф., Попов О. В. Лекарственные формы интерферонов. Справочник врача. М.: Триада-X, 2002.

87. Пшеничнов В. А., Хамитов Р. А., Колосков А. В. Липосомы в экспериментальной вирусологии. Вопросы вирусологии 1990; 1: 4-8.

88. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона. Смоленск: СГМА, Русич Принт, 1997.

89. Регламент производства № 1194 02. Реаферон - ЕС - Липинт липосомальный для перорального применения сухой. Архив ЗАО «Вектор -Медика», Кольцово, 2001.

90. Ротов К.А. , Васильев В.П., Антонов Ю.В. Получение и характеристика липосом, содержащих антибиотики. Микробиологичекий журнал 1989; 51 (6): 79- 83.

91. Саатов Т.С. Исаев Э.И., Бурханов С.А.Аутологические липосомы. Вестник РАМН 1990;8:47-50.

92. Скатков С. А. Эссенциальные фосфолипиды: воспроизведение или некачественная имитация. Фапматека 2001; 7: 26 -30.

93. Скатков С. А. Фосфатидилхолин и интенсивные нагрузки. Теория и практика физической культуры 2003; 1: 27- 29.

94. Смирнова Е. Б., Ефременко В. И., Смирнова А. С. и др. К вопросу использования липосомальных препаратов солодки и цикория на фоне гипергликемии. В кн.: Здоровье и среда обитания: Материалы конф. Ставрополь; 1997. 258.

95. Сорокоумова Г.Н., Селицев А.А., Тюрина О.П. и др. Расчет размера липосом по оптической плотности. Биофизика 2002; 47 (2): 268-276.

96. Ставскйй Е. А., Леляк А.Е. , Нестеров А.Е. и др. Изучение динамики накопления интерферона -а2 человека in vivo , продуцируемого генетически модифицированным микроорганизмом Bacillus subtilis. Молекулярная медицина 2007; 2: 25-28.

97. Степанов А. Е. Краснопольский Ю. М., Швец В. И. Физиологически активные липиды. М.: Наука, 1991.

98. Стефанов А. В. Использование липосом в медицине. Молекул. Биология1980; 27: 32-44.

99. Стефанов А.В., Лишко В. К., Шевченко А. В., Ефимов А. С., Ховака В.В. Стабильность и всасывание липосом с включенным инсулином в тонком кишечнике. Украинский биохимический журнал 1986; 58 (2): 64 69.

100. Торчилин В. П., Смирнов В. Н., Чазов Е. И. Проблемы и перспективы использования липосом для направленного транспорта лекарств. Вопросы медицинской химии 1982; 1: 3 14.

101. Торчилин В. П., Смирнов В. Н. Направленный транспорт лекарств с помощью липосом. Украинский биохимический журнал 1984; 56 (3): 339-344.

102. Трофимов В.И., Нисневич М.М. Вопросы получения и контроля свойств стерильных липосом с лекарственными препаратами. Вестник РАМН 1990; 6: 28-32.

103. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э. и др. Основы биохимии. М.: Мир, 1981.

104. Файтельберг Р. О. Всасывание углеводов, белков и жиров в кишечнике. Л.: Наука, 1967.

105. ФСП 42 0140 - 0371 - 00. «Липинт для перорального применения сухой». Архив ЗАО «Вектор - Медика», 2000.

106. Фендлер Д.Х. Оптимизация включения лекарственных препаратов в липосомы. В кн.: Липосомы в биологических системах под ред. Г. Грегориадиса, А. А. Аллисона М.: Медицина, 1983.

107. Фисенко В. П., Арзамасцев Е. В. , Бабаян Э. А., и др. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Ремедиум , 2000.

108. Холодова Е.А., Забаровская З.В., Данилова Л.И. Липосомы в диабетологии. Проблемы эндокринологии 1990; 6 (36): 80-83.

109. Чистова Л. В., Хусаинова Д.Г., Малиновская В.В. Применение виферона вкомплексном лечении хронических вирусных гепатитов у детей. В кн.: Методические основы применения Реаферона человеческого интерферона альфа- 2 b - белка. Кольцово; 1993. 51 —54.

110. Чучалин А. Г. Всесоюзная программа «Липосомы и их применение в биологии и медицине. Вестник АМН СССР 1990; 6: 3 7.

111. Швец В. И., Краснопольский Ю.М. Липиды в лекарственных препаратах. Вестник АМН СССР 1990; 6: 19-28.

112. Швец В. И., Краснопольский Ю. М. Липосомы в фармации. Продукты нанобиотехнологии. Провизор 2008; 3. цитировано 20 сентября 2009.; Доступно с сайта: http://www.provisor.com.ua/archive/2008.

113. Шраер Т.И., Семченко С.Б. Направленный транспорт липосом в условиях ауто- и аллотрансплантации. В кн.: Человек и лекарство: Материалы II Российского нац. конгр. М.; 1995. 292.

114. Экспериментально производственный регламент № 530 - 95 «Реаферон для инъекций сухой». ГНЦ ВБ "Вектор", Кольцово, 1995.

115. Эрнандес Е. И., Марголина А. А., Петрухина А. О. Липидный барьер кожи и косметические средства. М.: Клавель фирма ООО, 2005.

116. Эчкалов А. П. и др., Захарова Т. С., Халилов Э. М. и др. Способы получения липосомальных гелей, содержащих цитокины для топикального применения. В кн.: Человек и лекарство: Материалы V Российского нац. конгр. М.; 1998. 640.

117. Adler-Moore J. P., Chiang S. M., Satorius A., Guerra D. and McAndrews B. Treatment of murine candidosis and cryptococcosis with a unilamellar liposomal amphotericin В formulation (AmBisome). J. Antimicrob. Chemother 1991; 28: 63-71.

118. Adler-Moore J. and Proffitt R. T. AmBisome: liposomal formulation, structure, mechanism of action and preclinical experience. J. Antimicrob. Chemother 2002; 49: 21-30.

119. Almeida J. D., Brand С. M., Edwards D. C. Formation of virosomes from influensa subunits and liposomes. The Lancet 1975; 306: 899-901.

120. Ames B. N. Assay of inorganic phosphate and phosphatases. Methods Enzymol 1966; 8: 115-118.

121. Bakker-Woudenberg I. A., Lokerse A. F., Roerdink F., Regts D.and Michel M. F. Free versus liposome-entrapped ampicillin in treatment of infection due to Listeria monocytogenes in normal and athymic nude mice. J. Infect. Dis. 1985; 55:917-924.

122. Backer J. M., Dowidowicz E. A. Transmembrane movement of cholesterol in small unilamellar vesicles detected by cholesterol oxidase. J. Biol. Chem. 1981; 256: 586-588.

123. Bangham A. D., Home, R. W. Negative staining of phospholipids and their structural modification by surface active agents as observed in the electron microscope. J. Molec. Biol. 1964; 8 (5): 660 - 668.

124. Bangham A. D., Standish M.M., Watkins J. C. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids. J. Mol., Biol. 1965; 13: 238-252.

125. Bangham A.D., Hill M.W., Miller N.G.A. Preparation and use of liposomes as model of biological membranes. Methods Membr. Biol. 1974; 1:1- 78.

126. Barsoum I. S. and Reich M. The effect of liposome entrapped penicillin G on Staphylococcus aureus infection in mice. Pharmacology 1982; 10: 358-363.

127. Blok M. C., van der Neut- Кок E. С. M., van Deenen L.L.M. , de Gier J. The effect of chain length and lipid phase transition on the selective permeability properties of liposome. Biochim.et biophis.acta.1975; 406: 187 — 196.

128. Blum G., Cevc G. Liposomes for the sustained drug release in vivo. Biochim. Biophys. Acta 1990; 1029 (2): 91 -97.

129. Bommel E. M. G., Cromelin D. J. A. Stability of doxorubicine liposomeson storange: as an aqueous dispertion, frozen or freeze-dried. Int. J. Pharm. 1984;22:299-310.

130. Bonnardiere С. Association of mouse interferon with liposomes. FEBS Letters 1977; 77 (2): 191 196.

131. Bonventre P. and Gregoriadis G. Killing of intraphagocytic Staphylococcus aureus by dihydro-streptomycin entrapped within liposomes. Antimicrob. Agents Chemother. 1978; 13: 1049-1051.

132. Brendzel A. M., Miller I. F. Effects of lipid soluble substance on the thermotropic properties of liposome filtration. Biochim. et biophys. Acta 1980; 601(2): 260-270.

133. Campbell P. J., Harding G. L., Ryman В. E., Tyrrell D. A. Redistribution and altered excretion of digoxin in rats receiving digoxin antibodies incorporated in liposomes. Eur. J. Biochem. 1980; 109 (1): 87 92.

134. Carlsson A., Sato Т., Sunamoto J. Physicochemical stabilization of lipid microspheres by coating with polysaccharide derivatives. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989; 62: 791 -796.

135. Chao Т. C., Wang W. S., Yen С. C.l Chiou T. J., Liu J. H. Chen P. M. A dose escalating pilot study of sterically stabilized, pegylated liposomal doxorubicin (Lipo-Dox) in patients with metastatic breast cancer. Cancer Invest. 2003; 21: 837-847.

136. Chopra R., Blair S, Strang J., Cervi P., Patterson K. G., Goldstone A. H. Liposomal amphotericin В (AmBisome) in the treatment of fungal infections in neutropenic patients. J. Antimicrob.Chemother. 1991; 28: 93 104.

137. Cohen В. M. Lecithin in Mania. A Preliminary Report. American Journal of Psychiatry. 1980; 137 (2): 242 243.

138. Crowe L.M., Crowe J. H., Rudolph A.S., Womersley C., Appel L. Preservation of freeze-dried liposomes by trehalose. Arch. Biochem. Biophys. 1985; 242 :240-247.

139. Crowe L.M., Womersley C., Crowe J.H., Reid D., Appel L., Rudolph A. Prevention of fusion and leakage in freeze-dried liposomes by carbohydrates. Biochim. Biophys. Acta 1986; 861: 131-140.

140. Crowe J.H., McKersie B. D., Crowe L.M. effects of free fatty acids and transition temperature on the stability of dry liposomes. Biochim. Biophys. Acta 1989; 979:7.10.

141. Crystal R. G. Transfer of genes to humans: early lesions and obstacles to Success. Science 1995; 270: 404 410.

142. Cudd A., Nicolau C. Intracellular fate of liposome encapsulated DNA in mouse liver. Analysis using electron microscope autoradiography and subcellular fractionation. Biochim. Biophys. Acta. 1985; 845: 477 - 491.

143. Daniele В., DeVivo R., Perrone F., Lastoria S., Tambaro R., Izzo F., Fiore F., Vallone P. and Pignata S. Phase-I clinical trial of liposomal daunorubicin in hepatocellular carcinoma complicating liver cirrhosis. Anticancer Res. 2000; 20: 1249-1251.

144. Dapergolas G., Neerunjun E.D., Gregoriadis G.Penetration of target areas in the rat by liposome-associated bleomycin, glucose oxidase and insulin. FEBS Lett. 1976; 63:235-239.

145. Desiderio J. V. and Campbell S. G. Intraphagocytic killing of Salmonelle typhimurium by liposome encapsulated cephalothin . J. Infect. Dis. 1983; 148: 563 570.

146. Dittmer J. C., Lester R. L. A simple, specific spray for the detection of phospholipids on thin layer chromatograms . J. Lipid Res. 1964; 5: 126 - 127.

147. Egbaria K., Ramachandran C, Kittayanond D., Weiner N. Topical delivery of liposomally encapsulated interferon evaluated by in vitro diffusion studies. Antimicrob. Agents and Chemother. 1990; 34(1): 107 110.

148. Eppstein D. A., Stewart W.E. Altered pharmacological properties of liposome -associated human interferon alpha. J. of Virology 1982; 41 (2): 575 - 582.

149. Eppstein D. A., Marsh J.Y. Partial dissociation of antiviral and antimitogenic activities of murine interferon after its incorporation into liposomes. J. of Interferon research 1983; 3: 161 168.

150. Eppstein D. A. Medical utility of interferons: approaches to increasing therapeutic efficacy. Pharm. Int. 1986; 7 (8): 195 199.

151. Eppstein D. A., Van der Pas M. A., Gloff C. A., Soike K. F. Liposomal interferon 0: sustained release treatment of Simian varicella virus infection in monkeys. J. of infectios diseases 1989; 159 (4): 616-620.

152. Fielding R. M., Moon McDermott L., Lewis R. O. Bioavailability of a small unilamellar low - clearance liposomal amikacin formulation after extravascular administration. J. Drug Targ. 1999; 6: 415 - 426.

153. Feigner P. L., Zangg R. H., Norman J. A. Synthetic recombinant DNA delivery for cancer therapeutics. Cancer GeneTher. 1995;2:61-65.

154. Fildes F. J. T. In book: Knight C.G. (ed.). Liposomes: From Physical Structure to Therapeutic applications. Elsevier: North Holland Biomedical Press. Inc., Amsterdam, 1981.

155. Forssen E. A. and Ross M. E. Daunoxome TM treatment of solid tumors: Preclinical and clinical investigations . J. Liposome Res. 1994; 4: 481 — 512.

156. Forti R.L. et al., Schuffinan S.S., Davies H. A. and Mitchell W. M. Objective antiviral assay of the interferons by computer assisted data collections and analysis. In book: Methods Enzymology (ed. by Pestka S.) 1986; 119: 533 540.

157. Fox J.M. Phosphatidylcholine. Springer: Berlin, 1976.

158. Freise J., Magerstedt P., Schmidt F. W. Die in vivo und in vitro Stabilitat des Einschlusses von Methotrexat in negative geladenen Liposomen nach Sterilfiltration. Z. Naturforsch 1984; 34 : 114-117.

159. Gallien C.L., Levaillant C.Etude CYR MeV sur la utilisation des faisceaux electrons de hdate energie dans le traitment des caux et des bones. J. TC.770058 С GR MeV Ed. BVC., France; 1977.

160. Gesztes A., Mezei M. Liposomal drug delivery for local-anaesthetics. Abstract of the Forty-seventh International Congress of Pharmaceutical Sciences of Federation Inter national Pharmaceutique. Amsterdam, 1987.

161. Gluck R. Liposomal Hepatitis A Vaccine and Liposomal Multiantigen Combination Vaccines. Journal of Liposome Research 1995; 5.(3): 467 479.

162. Gomez-Gutierrez. J., Rodriguez Crespo I., Peterson D. L., Gavilanes F. Antigenicity of hepatitis В surface antigen proteins reconstituted with phospholipids. Biochimica et Biophysica Acta 1995; 1233 (2): 205 - 212.

163. Goyal P., Goyal K., Kumar S. G. V. et al. Liposomal drug delivery systems Clinical Applications. Acta Pharm. 2005; 55: 1 - 25.

164. Gregoriadis G. Targeting of drugs. Nature 1977; 265: 407 411.

165. Gregoriadis G. Liposomes in therapeutic and preventive medicine: The development of the drugcarrier concept. Ann N.Y, Acad. Sci. 1978; 308: 343-370.

166. Gregoriadis G., Allison C. A. (eds). Liposomes in biological systems. John Wiley and Sons Ltd, New Yore, 1980.

167. Gregoriadis G., Manesis E.K. Liposomes as immunological adjuvants for hepatitis В surface antigens. Liposomes and Immunobiol. Proc. Nat. Symp., Houston, Tex., March 14-15, 1980, New York.

168. Gregoriadis G. (ed.). Liposome Technology. CRC Press, Boca Raton, 1984.

169. Gregoriadis G. (ed.). Liposomes as drug carriers: recent trends and progress. John Wiley and Sons Ltd., New York, 1988.

170. Gregoriadis G. Immunological adjuvants: a role for liposomes. Immunology Today 1990; 11: 89-79.

171. Gregoriadis G. Overview of liposomes. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1991;28:39-48.

172. Gregoriadis G. and Florence A. T. Liposomes and cancer therapy. Journal Cancer Cells 1991; 4: 144 146.

173. Gregoriadis G. The Immunological Adjuvant and Vaccine Carrier Properties of Liposomes. Journal of Drug Targeting 1994; 2 (5): 351 356.

174. Gregoriadis G. Liposome Technology, Volume I: Liposome Preparation and Related Techniques. CRC Press, Boca Raton, 2006.

175. Gruner, S.M. R.P. Lenk, A.S, Janoff A. S. and Ostro M.J. Novel multilayered lipid vesicles: comparison of physical characteristics of multilamellar liposomes and stable plurilamellar vesicles. Biochemistry 1985; 24: 2833 2842.

176. Gurari Rotman D., Lekes P. J. Encapsulation of human fibroblast interferon activity in liposomes. Biochem. biophys. Res. Commun. 1982; 107 (1): 136- 143.

177. Hackett C. J., Taylor P. M., Asconas B. A. Stimulation of cytotoxic T cells by liposomes containing influenza virus or its components. Immunology 1983; 492.: 255-263.

178. Hanschmann H., Lober G. Einigs aspecte der anvendung von liposomen in therapie, immunologie, gentechnik und biotechnologie. Informationsbl. ges. phys. und math. biol. DDR 1989; 3-4: 136 -143.

179. Hauser H. O., Jrons L. The effect of ultrasonication on the chemical and physical properties of aqueous egg yolk lecithin dispersions . Hoppe — Seyler's Ztschr. physiol. Chem.1972; 353: 1579-1590.

180. Heath T. D., Macher B. A., Papahadjopoulos D. Covalent attachment of immunoglobulins to liposomes via glycosphirtgolipids. Biochim. Biophys. Acta 1981; 640: 66-81.

181. Herman E. H., Rahman A., Ferrans V. J., Visk J. A. and Schien P. S. Prevention of chronic doxorubicin cardiotoxicity in beagles by liposome encapsulation. Cancer Res 1983; 43: 5427-5432.

182. Hernandez J., Estelrich J., Pouplana R. Determination of encapsulation efficiency in liposomes obtained by the «extruder method». J. Microincapsulation 1987; 4 (4): 315 -320.

183. Hockertz S., Franke G., Kniep E., Lohmann Matthes M.L. Mouse interferon -gamma in liposomes: pharmacokinetics, organ — distribution and activation of spleen and liver macrophages in vivo. J. of Interferon research 1989; 9(5): 591-602.

184. Hockertz S., Franke G., Paulini I., Lohmann Matthes M.L. Immunotherapy of murine recombinant interferon - gamma and MTP —PE encapsulated in liposomes. J. of Interferon research 1991; 11: 177- 185.

185. Huang. С. H. Studies on phosphatidylcholine vesicles: Formation and physical characteristics. Biochemistry 1969; 8: 344 352.

186. Ishida Т., Kirchmeier M. J., Moase E. H., Zalipsky S. and Allen Т. M. Targeted delivery and triggered release of liposomal doxorubicin enhances cytotoxicity against human В lymphoma cells. Biochim. Biophys. Acta 2001;1515: 144 158.

187. Ishiwata H., Suzuki N., Ando S., Kikuchi H. and Kitagawa T. Characteristics and biodistribution of cationic liposomes and their DNA complexes. J. Contr. Rel. 2000; 69: 139 148.

188. Jain M.K., Zakim D. The spontaneous incorporation of proteins into preformed bilayers. Biochim. Biophys. Acta 1987; 906(1): 33 68.

189. Jizomoto H., Kanaoka E ., Hirano K. Encapsulation of drugs in Iyophilized, empty dipalmitoylphosphatidylcholine liposomes. Chem. and Pharm. Bull. 1989; 37 (7): 1895 1898.

190. Juliano B.L., Stamp D. The effect of particle size and change on the clearance rates of liposomes and liposome encapsulated drugs . Biochem. Biophys. Res. Com.1975; 63: 651-658.

191. Kantor H. L. , Prestegard J. H. Fusion of phosphatidylcholine bilayer vesicles. Role of free fatty acids. Biochemistry 1978; 17: 3592-3597.

192. Kato K., Yoshida J., Kageyama N. et al. Liposome entrapped human interferon ~p. Inst, pharmacokinetics and antitumor activity against human Brain tumor cells. J.Clin. Biochem. andNutr.1988; 4(2): 139-147.

193. Kidd PM. Phosphatidylcholine, a superior protectant against liver damage. Alternative Medicine Review 1996; 4: 258 274.

194. Kidd PM. Phosphatidylcholine: Monograph. Alternative Medicine Review 2002; 7(2): 150- 154.

195. Kim S., Martin G. Preparation of cell site unilamellar liposomes with high captured volume and defined size distribution. Biochim. Biophys. Acta 1981; 646: 1-9.

196. Kim S., Turker M. S., Chi E. Y., Sela S. and Mai G. M. Preparation of multivesicular liposome. Biochim. Biophys. Acta 1983; 728: 339 348.

197. Kim A., Lee E. H., Choi S. H. and Kim С. K. In vitro and in vivo transfection efficiency of a novel ultradeformable cationic liposome. Biomaterials 2004; 25:305.313.

198. Klibanov A. L., Maruyama K., Torchilin Y.P., Huang L. Amphipathic polyethylene glycols effectively prolong the circulation time of liposomes. FEBS Lett. 1990; 268:235-237.

199. Knepp V. M., Szoka C. Z., Guy R. H. Controlled drug release from a novel liposomal delivery system. II. Transdermal delivery characteristics. J. of Controlled Release 1990; 12:25-30.

200. Knight C.G. (ed.). Liposomes: From Physical Structure to Therapeutic Applications. Elsevier: North Holland Biomedical Press. Inc., Amsterdam, 1981.

201. Komatsu H., Higaki K., Okamoto H. et al. Preservative activity and in vivo percutaneous penetration of butylparaben entrapped in liposomes. Chem. Pharm. Bull. 1986; 34(8): 3415 3422.

202. Kotwani R. N., Bodlie P. V., Kirodian B. G., Mehta K. P., Ali U. S. and Kshirsagar N. A. Treatment of neonatal candidiasis with liposomal amphotericin В (L-AMP-LRC-1): phase II study. Indian Pediatr. 2003; 40: 545 550.

203. Koff W. C., Fidler I. J. The potential use of liposome mediated antiviral therapy. Antiviral Res. 1985; 5 (3): 179 - 190.

204. Koff W. C., Fidler I. J., Showalter S. D., et al. Human monocytes activated by immunomodulators in liposomes lyse gerpes virus infected but not normal cells. Science 1985; 224: 1007 - 1009.

205. Koff W. C., Fidler W. E., Gutterman J., Fidler I. J. Efficient activation of human blood monocytes to a tumoricidal state by liposomes containing human recombinant gamma interferon. Cancer Immunol. Immunother. 1985 ; 19: 85 - 89.

206. Kruijff B. D., Morris G. A. , Cullis P.R. Application of 31P-NMR saturation transfer technigues to investigade phospholipids motion and organization in model and biological membranes . Biochim. et biophys. Acta. 1980; 1(598): 206-211.

207. Lacussadi S., Gallien C. L., Olivier J.L. Cell incorporation of radiated liposomes Radiat. Phys. Chem. 1981; 3-4(118): 603-608.

208. Lasic D. D., Martin F. J., Gabison A., Huang S. K. and Papahadjopouluos D. Sterically stabilized liposomes: a hypothesis on the molecular origin of the extended circulation times. Biochim. Biophys. Acta 1991; 1070 (1): 187 192.

209. Lawaczek K., Kainosho M., Chan S. J. The formation and annealing of structural defects in lipid bilayer vesicles. Biochim. et biophys. Acta 1976; 43: 313 -330.

210. Lenschow D. J., Lai C., Frias Staheli N. et. al. From the cover: IFN - stimulated gene 15 function as a critical antiviral molecule against influenza, herpes and Sindbis viruses. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2007; 104 (4): 1371 - 1376.

211. Lentz B. R., Alford D. R., Dombrose F. A. Determination of phosphatidylglycerol asymmetry in small, unilamellar vesicles by covalent labelling. Biochemistry 1980; 19: 2555 2559.

212. Levaillant C., Gallien C.L. Sanitation methods using high energy electron beams. Radiat. Phys. Chem. 1978; 14: 309 310.

213. MacDonald R.I. Action of detergents on membranes: differences between lipid exracted from red cell ghosts and from red cell lipid vesicles by Triton X-100. Biochemistry 1980; 19 (9): 1916 -1922.

214. Madden T. D., Peel W. E., Quinn P. J., Chapman D. The modulation of membrane fluidity by hydrogenation processes. Biochem. and Biophys. Meth. 1980; 2 (1-2): 19-27.

215. Madden. T. D., Bally M. В., Hope M. J. et al. Protection of large unilamellar vesicles by trehalose during dehydration: retention of vesicle contents. Biochim. et biophys. Acta 1985; 817: 67 74.

216. Madden. T. D., Harrigan, R., Tai, L. et al. The accumulation of drugs within large unilamellar vesicles exhibiting a proton gradient: a survey. Chem. Phys. Lipids. 1990; 53:37-43.

217. Magin R. L., Morse P.D. Rapid measurement of drug release from temperatureisensitive liposomes by electron paramagnetic resonance and radioisotope techniques. Biochim. et biophys. Acta. 1983; 3(760): 357 362.

218. Manesis E. K., Cameron С. H., Gregoriadis G. Hepatitis В surface antigen-containing liposomes enhance humoral and cell mediated immunity to the antigen. FEBS Letters 1979; 102 (1): 107 - 111.

219. Mahato. R. I., Rolland A. and Tomlinson E. Cationic lipid based gene delivery systems: Pharmaceutical perspectives. Pharm. Res. 1997; 14: 853 - 859.

220. Manosroi A., Bauer К. H. The entrapment of a human insulin DEAE dextran complex in different compound liposomes. Drug Dev. and Ind. Pharm. 1989; 15(14-16): 2531-2546.

221. Markwell M. A. K., Fox C. F. Surfase specific iodination of membrane proteins of viruses and eucariotic cells using 1, 3, 4, 6 - 3, 6 - diphenylglycoluril. Biochemistry 1978; 17: 4807-4817.

222. Maruyama K., Ishida O., Takizawa Т., Moribe K. Possibility of active targeting to tumor tissues with liposomes. Adv. Drug Del. Rev. 1999; 40: 89-102.

223. Matei L., Trif M., Motas C. Lipozomes as immunological adjuvants for lysozame, intragastrically administered into rabbits, serum immunity potentiating. Rev. Roum. biochim.1986; 23(3): 203-209.

224. Mayer L.D., Hope M.J., Cullis P.R.,Janoff A.S. Solute distributions and trapping efficiencies observed in freeze-thawed multilamellar vesicles. Biochim. Biophys. Acta 1985; 817: 193-196.

225. Mayer L.D., Hope M.J., Cullis P.R. Vesicles of variable sizes produced by a rapid extrusion procedure. Biochim. Biophys. Acta 1986; 858: 161-168.

226. Mellors J. W., Debs R. J., Ryan J. L. Incorporation of recombinant gamma interferon into liposomes enhances its ability to induce peritoneal macrophage antitoxoplasma activity. Infec. and Immun. 1989; 57 (1): 132 137.

227. Meunier F., Prentice H. G. and Ringden O.Liposomal amphotericin В (AmBisome): safety data form and phase- ПЯП clinical trial. J. Antimicrob. Chemother. 1991; 28: 83-91.

228. Mezei M, Gulasekharam V. Liposomes: a selective drug delivery system for the topical route of administration — gel dosage form. J. Pharm. Pharmacol. 1982; 34:473-474.

229. Milsman M. H. W., Schwendener R. A., Weder H. G. The preparation of large single bilayer liposomes by a fast and controlled dialysis. Biochim. Biophys. Acta 512: 147 -155.

230. Morrison W. R. A fast, simple, and reliable method for themicrodetermination of phosphorus in biological materials. Anal. Biochem. 1964; 7:218-224.

231. Muggia F. M., Hainsworth J. D., Jeffers S. et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation. Journal of Clinical Oncology 1997; 15: 987-993.1.^ I

232. Murphy T. J., Shamoo A.E. Reconstitution of Ca Mg - ATPase in giant vesicles. Biophys. J. 1978; 21: 27 - 30.

233. Newman G. C., Huang C. Structure studies of phosphatidylcholine cholesterol mixed vesicles. Biochemistry 1975; 14: 3363-3370.

234. Oku N., MacDonald R. C. Formation of giant liposomes from lipids in chaotropic ion solutions. Biochim. et biophys. Acta 1983; 734 (1): 51 -61.

235. Olson F., Hunt C. A., Szoka F. C. et al. Preparation of liposomes of defined size distribution by extrusion through polycarbonate membranes. Biochim. et biophys. Acta 1979; 557(1): 9 23.

236. Olson. F., Mayhew E., Maslow D., Rustum Y. and Szoka F. Characterization,, toxicity and therapeutic efficacy of adriamycin encapsulated in liposomes. Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1982; 18: 167-176.

237. Ostro M. J. ( ed.). Liposomes. Marcel Dekker, New York Basel, 1983.

238. Papahadjopoulos D., Miller N. D. Phospholipid Model Membranes. I. Structural Characteristics of Hydrated Liquid Crystals. Biochim. Biophys. Acta. 1967; 135: 624 -638.

239. Papahadjopouluos D., Allen Т. M., Gabizon A., et al. Sterically stabilized liposomes: improvements in pharmacokinetics and1 antitumor therapeutic efficacy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88: 1460 1464.

240. Partearroyo M., Urbaneja M., Gony F. Effective detergentMipid ratios in the solubilization of phosphatidylcholine vesicles by Triton X -100. FEBS 1992; 302 (2): 138- 140.

241. Patel N. M., Ryman В. E. Orally administrated liposomally entrapped insulin. Biochem. Soc. Trans. 1977; 5(6): 1739-1741.

242. Pea F., Russo D., Michieli M., Baraldo M., Ermacora A., Damiani D., Baccarani M. and Furlanut M. Liposomal daunorubicin plasmatic and renaldisposition inpatients with acute leukemia. Cancer Chemother. Pharmacol. 2000; 46: 279-286.

243. Pecar S. Liposomi v elektronski paramagnetni spektroskopiji. Farm.vestn 1980; 3(31): 237-239.

244. Pedroso de Lima M. C., Neves S., Filipe A., Duzgunes N. and Simoes S. Cationic liposomes for gene delivery: from biophysics to biological applications. Curr. Med. Chem. 2003; 10: 1221 1231.

245. Pestka S (ed.) Methods of Enzymology; 78: Pt. A. Academic Press, New York, USA, 1981.

246. Pestka S (ed.) Methods of Enzymology; 119: Pt.C. Academic Press, New York, USA,1986.

247. Pick U. Liposomes with a large trapping capability prepared by freezing. Arch. Biochem. and Biophys. 1981; 212: 186-194.

248. Ponpipom M. M., Bugianesi R. L. Isolation of 1,3 distearoyl - glycero -2-phosphocholine (p-lecithin) from commercial l,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine. Lipid Res. 1980; 21: 136-139.

249. Poste G., Kirsh R., Bugelshi P. Liposomes as a drug delivery system in cancer therapy. In book: Novel Approaches to cancer Chemotherapy. Sunkara P. (ed.). Academic Press, New York, 1984.

250. Powers J. D., Kilpatrick P. K., Carbonell R. G. Tripsin purification by affinity binding to small unilamellar liposomes. Biotechnol. and Bioeng. 1990; 36(5): 506-519.

251. Proffitt R. Т., Satorius A., Chiang S. M., Sullivan L. and Adler Moore J. P. Pharmacology and toxicology of a liposomal formulation of amphotericin В (AmBisome) in rodents. J. Antimicrob. Chemother. 1991; 28: 49 - 61.

252. Qiu J., Wei X., Geng F., Liu R., Zhang J., Xu Y. Multivesicular liposome formulations for the sustained delivery of interferon альфа-2Ь. Acta Pharmacologica Sinica 2005; 26: 1395-1401.

253. Ratz H., Fraise J., Magerstedt P. et al. Sterilization of contrast media containing liposomes by ethylene oxide.J. Microencapsul 1989; 4 (6): 485 492.

254. Ringden O. Ten years experience with liposomal amphotericin В in transplant recipients at Huddinge University Hospital. J. Antimicrob. Chemother. 2002;49:51-55.

255. Rudolph A.S. The freeze-dried preservation of liposome encapsulated hemoglobin : A potential blood substitute. Cryobiology 1988; 25: 277- 284.

256. Rudolph A. S., Cliff R. O. Dry storage of liposome encapsulated hemoglobin: a blood substitute. Cryobiology 1990; 6 (27): 585 590.

257. Samuel С. E. Antiviral actions of interferons. Clin. Microbiol. Rev. 2001; 14 (4): 778 809.

258. Schafer Korting M., Korting H. C., Braun - Falco O. Liposome preparations: A step foward in topical drug therapy for skin disease? J. of the American Academy of Dermatology 1989; 21(6): 1271 - 1275.

259. Sen G. C. Viruses and interferons. Annu. Rev. of Microbiol. 2001; 55: 255-281.

260. Shaw N. The detection of lipids on thin layer chromatograms with the periodate - Schiff reagents. Biochim. Biophys. Acta 1968; 164(2): 435 - 436.

261. Shek P.N. Applications of liposomes in immunopotentiation. Immunotoxicology, NATO ASI Series 1984; G2: 103-125.

262. Shek P.N., Barber R. F. Liposomes are effective carriers for the ocular delivery of prophylactics. Biochim. Biophys. Acta 1987; 902: 229 236.

263. Shew R. L., Deamer D. W. A novel method for encapsulation of macromolecules in liposomes. Biochim. Biophys. Acta 1985; 816; 1-8.

264. Smith G. L., Symons A.J., Alcami A. Poxviruses: interfering with interferon. Semin. Virol. 1998; 8: 409-418.

265. Smith G., Olliff С.J. Differential thermal analysis as a means of investigating the interactions of cryoprotectants with liposomes. J. Anal. Atom. Spectrom. 1989; 4 (8): 139 142.

266. Stewart J.C.M. Colorimetric determination of phospholipids with ammonium ferrocyanate. Anal. Biochem. 1980; 104: 10-14.

267. Stozek Т., Krowczynski L. Badanie wplywu zamkniecia triamcinolonu wliposomach na resorpcie przez skore. Farm. pol. 1983; 39(11): 651 656.

268. Szoka F., Papahadjopouios. D. Comparative properties and methods of preparation of lipid vesicles (liposomes). Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 1980; 9: 467 508.

269. Tang Hui-xian, Ala Shi-rong, Yen Chong sheng, Zhao Nan-ming. Liposome-mediated delivery of calcein into suspention protoplast. Acta boil. exp. sin. 1988; 3(21):285-293.

270. Torchilin V. P. Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers. Nature Reviews Drug Discovery 2005; 4: 145 160.

271. Turner A., Kirby C., Senior J. et al. Fate of cholesterol rich liposomes after subcutaneous injection into rats. Biochim. et biophys. Acta 1983; 760 (1): 119 -125.

272. Vaage J., Donovan D., Uster P. and Working P. Tumor uptake of doxorubicin in polyethylene glycol coated liposomes and therapeutic effect against a xenografted human pancreatic carcinoma. British Journal of Cancer 1997;75:482-486.

273. Van Hoesel Q. G. С. M., Steerenberg P. A., Crommelin D. J. A. et al. Reduced cardiotoxicity and nephrotoxicity with preservation of antitumor activity of doxorubicin entrapped in stable liposomes in the LOU/M Wsl rat. Cancer Res. 1984; 44:3698 3705.

274. Watts A., Marsh D., Knowles P. E. Characterization of dymiristoylphosphatidylcholin vesicles and their dimensional changes through the phase transition: molecular control of membrane morphology. Biochemistry 1978; 17: 1792-1801.

275. Weiner N. N., Williams G., Birch С et al. Topical delivery of liposomally encapsulated interferon evaluated in a cutaneous herpes guinea pig model. Antimicrob. Agents Cemother. 1989; 33: 1217 1221.

276. Weinstein J. N., Leserman L. D. Liposomes as drug carriers in cancer chemotherapy.Pharmacol. Ther. 1984; 2(24): 207 233.

277. Wertz P., Abraham W., Landmann L., Downing D. Preparation of liposomes from stratum corneus lipids. J. Invest. Dermatol. 1986; 87: 582 584.

278. Wohlrab W., Lasch J. Penetration kinetics of liposomal hydrocortisone in human skin. Dermatologica 1987; 174: 18-22.

279. Wollina U., Hohaus K., Schonlebe J., Haroske E.and Kostler E. Liposomal daunorubicin in tumor stage cutaneous T cell lymphoma: report of three cases. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2003; 12: 65 - 69.

280. Worth H. G. J., Wright. D. Colorimetric determination of phospholipids by use of molybdophosphate and its application to amniotic fluid. J. Clin.Chem.1977; 23:1995 2000.

281. Yagi K. Lipid peroxidation. Assay for blood plasma and serum. Methods Enzymol. 1984; 105: 328 333.

282. Yanagihara K. Design of anti-bacterial drug and anti-mycobacterial drug for drug delivery system. Curr. Pharm. Des. 2002; 8: 475 482.

283. Zlatkis, A., Zak, B. and Boyle, A.J. A new method for the direct determination of serum cholesterol. J. Lab. Clin. Med. 1953; 41: 486 492.

284. Zou Y., Zong G., Ling Y. H. and Perez Soler R. Development of cationic liposome formulations for intratracheal gene therapy of early lung cancer. Cancer Gene Ther. 2000; 7: 683 - 696.

285. Zumbuhel O., Weder H.G. Liposomes of controllable size in the range of 40 to 180 nm by defined dialysis of lipid / detergent mixed micelles. Biochim. Biophys. Acta 1981; 640: 252 262.