Клинико-иммунологические особенности гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний при лечении вифероном тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Гатич, Римма Зуфаровна

• Гатич, Римма Зуфаровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гатич, Римма Зуфаровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Лабораторные методы исследования

ГЛАВА III. ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВИФЕРОНА У БОЛЬНЫХ ГРИППОМ

3.1. Клиническая картина у больных гриппом

3.2. Характеристика показателей интерферонового и иммунного статуса у больных гриппом до начала лечения

3.3. Терапевтическая эффективность виферона у больных неосложненным гриппом

3.4. Иммунологические исследования при неосложненном гриппе.

ГЛАВА IV. ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВИФЕРОНА У БОЛЬНЫХ ГРИППОМ И ДРУГИМИ ОРВЗ, ОСЛОЖНЕННЫМИ АНГИНОЙ

4.1. Клиническая характеристика больных

4.2. Характеристика иммунологических показателей у больных ангиной, осложнившей грипп и другие ОРВЗ

4.2.1. Интерфероновый и иммунный статус у больных ангиной, осложнившей течение гриппозной и гриппозно-аденовирусной инфекции

4.2.2. Интерфероновый и иммунный статус у больных ангиной, осложнившей течение ОРВЗ негриппозной этиологии

4.3. Терапевтическая эффективность виферона при лечении больных ангиной, осложнившей течение гриппа

4.3.1. Иммунологические показатели у больных гриппом, осложненным ангиной при лечении вифероном

4.4. Терапевтическая эффективность виферона при лечении больных ангиной, осложнившей течение ОРВЗ негриппозной этиологии

4.4.1. Иммунологические показатели у больных ОРВЗ негриппозной этиологии, осложненных ангиной при лечении вифероном

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний при лечении вифероном»

Грипп и другие острые респираторные вирусные заболевания в структуре инфекционной патологии занимают ведущее место и составляют до 90,0% [85, 98, 99, 106]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире, ОРВЗ заболевает 25,0% населения [201]. Несмотря на несомненные достижения последних лет в области фармакотерапии гриппа и создания эффективных противовирусных препаратов, лечение гриппа и других острых респираторных заболеваний является актуальной проблемой здравоохранения. Риск смерти от гриппа остается высоким среди пожилых и лиц с сопутствующими заболеваниями. Ежегодные затраты в период эпидемий гриппа в России составляют 12-18 млрд. рублей, а в мире исчисляются десятками млн. долларов.

Основным стратегическим направлением борьбы с гриппом является вакцинация населения, однако, ценность её снижается из-за постоянного антигенного дрейфа вирусов гриппа, в результате которого появляются штаммы, характеризующиеся новыми антигенными свойствами [6, 36, 50, 152, 153, 198]. Поэтому при высоком проценте привитых отмечалось снижение среднегодовых показателей заболеваемости лишь на 10-20% против ожидаемого уровня [41, 86, 198, 152].

Препараты, имеющиеся в настоящее время для лечения ОРВЗ, могут быть разделены на химиопрепараты (этиотропные средства при гриппе), интерфероны и индукторы ИФН, оказывающие комбинированное действие (противовирусное и иммуномодулирующее) патогенетические и симптоматические средства [5, 11,21, 22, 23, 26, 28, 38, 57, 63, 68, 71, 81, 90, 100, 110, 126, 188, 147, 164, 168, 171, 193]. Среди химиопрепаратов для лечения гриппа А более 30 лет используется римантадин [34, 57, 68, 99, 171]. Однако к недостаткам препарата можно отнести узкий спектр его действия и быстрое формирование резистентных штаммов. Алкильный аналог ремантадина -адапромин, эффективен не только при гриппе А, но и В. [53, 168].

С 1994 года начались исследования по разработке нового класса противовирусных препаратов - ингибиторов нейраминидазы — занамивира и озельтамивира. Эти соединения эффективны при лечении гриппозной инфекции, вызываемой вирусами гриппа А и В. Мультицентровые клинические испытания показали их высокую эффективность при раннем применении (первые 36 часов заболевания), проявляющуюся в ослаблении интоксикации, сокращении лихорадки и сроков болезни в целом [26, 147, 164, 185, 193].

В связи с тем, что против целого ряда возбудителей ОРВЗ не получены химиопрепараты, возникла необходимость в создании и использовании высокоэффективных препаратов с широким спектром антивирусного действия. В связи с этим особое значение приобретают средства повышения неспецифической резистентности организма - препараты интерферона и его индукторы, сочетающие в себе свойства ингибиции вирусной продукции и повышения иммунной защиты организма. В последнее десятилетие в инфекционной патологии нашли применение рекомбинантные а2-интерфероны: реаферон, реальдирон, роферон-А, гриппферон [28, 71, 77, 78, 79, 87, 89, 126, 131, 142, 149, 188].

Одним из широко применяемых в практическом здравоохранении препаратов интерферона является виферон, разработанный в ГУ НИИЭМ им Н.Ф. Гамалеи РАМН. Лекарственная форма — ректальные суппозитории, содержащие человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2Ь, антиоксиданты (витамины Е и С). Комплексный состав виферона обусловливает повышение противовирусной активности, усиление его иммуномодулирующего действия, отсутствие побочных эффектов, возникающих при парентеральном введении препаратов интерферона. Установлено также, что при длительном применении виферона не образуются антитела, нейтрализирующие антивирусную активность препарата [74, 111].

Препарат зарегистрирован и разрешен к медицинскому применению Фармакологическим комитетом МЗ РФ (регистрационный номер 96/432/5).

Целый ряд клинических исследований, проведенных в последнее время, свидетельствует об эффективности виферона при острых и хронических гепатитах, герпесе, цитомегаловирусной инфекции, хламидиозе, при гриппе и других ОРВЗ у детей, у больных гломерулонефритом и пиелонефритом (Тареева Е.Г., 1998г.; Родионова О.В., 1998г.; Учайкин В.Ф. 1999г.; Коровина

H.A. 1999г.; Нестерова И.В. 2000г, 2004г.) [74, 75, 82, 83, 111, 120, 121, 128].

Однако работ по изучению эффективности виферона у взрослых при гриппе и других острых респираторных заболеваниях, в том числе и осложненных бактериальной инфекцией в литературе нет.

В связи с вышеизложенным, сочли целесообразным изучить эффективность виферона у взрослых больных гриппом и другими ОРВЗ, протекающих как в неосложненной форме, так и при ангине, осложнившей течение ОРВЗ. Работу проводили в инфекционной клинической больнице №1 г. Москвы.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН на 2001-2004 гг.

Цель и задачи работы

Целью настоящей работы явилось изучение терапевтической эффективности виферона в комплексном лечении больных неосложненным гриппом, а также ангиной, протекающей на фоне гриппа и других ОРВЗ (парагрипп, аденовирусная инфекция и их сочетании).

В соответствии с поставленной целью в задачи исследования входило:

I. Установить терапевтическую эффективность виферона у больных неосложненным гриппом в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании с использованием препарата сравнения -арбидола.

2. Определить терапевтическую эффективность виферона у больных ангиной, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ.

3. Оценить влияние виферона на основные показатели интерферонового статуса, клеточного и гуморального иммунитета у больных неосложненным гриппом и у больных ангиной, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ.

Научная новизна работы

Впервые установлена терапевтическая эффективность виферона у взрослых больных неосложненным гриппом в рандомизированном исследовании с препаратом сравнения - арбидола.

Впервые показан высокий лечебный эффект при включении виферона в комплексную терапию лакунарной ангины, протекающей на фоне гриппа и других ОРВЗ: сокращается продолжительность основных симптомов болезни и. заболевания в целом.

Выявлено иммунокорригирующее влияние виферона на измененные показатели интерфероногенеза и Т-клеточного звена иммунитета при лечении больных гриппом и лакунарной ангиной, осложнившей грипп и другие ОРВЗ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Виферон при раннем его применении оказывает четкий лечебный эффект при неосложненном гриппе, проявляющийся в сокращении лихорадочного периода, смягчении и укорочении симптомов интоксикации, уменьшении продолжительности катаральных явлений.

2. Применение виферона в комплексной терапии ангины значительно улучшает эффективность лечения: сокращается период лихорадки, продолжительность симптомов интоксикации, уменьшаются сроки воспалительных изменений в ротоглотке и продолжительность заболевания в целом.

3. Установлен иммунокорригирующий эффект виферона в отношении способности к продукции а- и у- ИФН лейкоцитами крови и повышения количества клеток общих Т-лимфоцитов (СЭЗ) и Т-хелперов (СВ4) у больных неосложненным гриппом и ангине, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования внесены дополнения в инструкцию по применению препарата виферон, утвержденные ГИСК им. Л.А. Тарасевича и в Министерстве здравоохранения и социального развития РФ (выписка из протокола №7 от 16.12.2004г).

Разработана схема лечения вифероном в комплексном лечении больных неосложненным гриппом и лакунарной ангиной, осложнившей грипп и другие ОРВЗ: ректальные суппозитории по 500000 МЕ 2 раза в сутки, через 12 часов. Курс лечения 5 дней. Препарат оказывает положительный эффект при назначении в первые 36 часов болезни.

Внедрение полученных результатов

Виферон используются для лечения больных гриппом и ангиной в инфекционной клинической больнице №1 г. Москвы.

Разработано пособие в помощь практическому врачу «Иммуномодулирующий и противовирусный препарат Виферон в лечении детей и взрослых, часто болеющих вирусно-бактериальными инфекциями», Москва, 2005 г.

Апробация работы

Основные результаты исследования представлены на международной конференции, г. Ташкент, Узбекистан, 19-22 февраля, 2004 года; на II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии, г. Москва, Россия, 1417 мая 2004 года; на городском научном обществе инфекционистов 9 ноября 2004 года, на II Российской конференции по иммунопатологии и иммунореабилитации, г. Москва, 1-3 февраля 2005 года; на научно -методическом семинаре: «Вирусно-бактериальные инфекции в акушерстве и педиатрии. Профилактика и лечение» г. Москва, 13-15 апреля 2005 года; на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 18 -22 апреля 2005г.

По материалам диссертации опубликовано 6 работ.

Апробация диссертационной работы состоялась на научной конференции отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, протокол № 4 от 15.06.2005г.

Структура и объём диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов. Изложена на 153 страницах, документирована 31 таблицей, 19 рисунками, 5 выписками из историй болезни. Список литературы включает 137 отечественных и 65 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Гатич, Римма Зуфаровна

132 ВЫВОДЫ

1. Виферон при раннем его применении обладает выраженным терапевтическим эффектом при гриппе: нормализация температуры в первые 24 часа от начала лечения отмечена у 48,6%, в группе больных, получавших виферон-плацебо - 3,3% (р<0,05); исчезновение симптомов токсикоза в эти же сроки имело место у 54,6% и 14,8% больных соответственно (р<0,05). Продолжительность кашля у больных, получавших виферон, составила 4,03±0,31 дня, виферон-плацебо — 6,12±0,3 дня (р<0,01).

2. Виферон в сочетании с базисной терапией при ОРВЗ, осложненных ангиной, оказывал более выраженный лечебный эффект, чем при монотерапии антибиотиками, что способствовало сокращению продолжительности температуры, интоксикации, сроков очищения небных миндалин от гнойных налетов, статистически достоверному укорочению продолжительности антибактериальной терапии и заболевания в целом.

3. У больных неосложненным гриппом установлено нарушение интерфероногенеза и иммуносупрессия Т-клеточного звена иммунитета в первые 24-36 часов болезни: сывороточный ИФН отсутствовал у 63,9%, снижена способность к продукции лейкоцитами а- и у-ИФН у 34,7% и 30,6% больных соответственно; снижение количества CD3 определили у 100,0%, CD4 и CD8 соответственно у 34,7% и 94,4%

4. Вирусно-бактериальная микст-инфекция (ОРВЗ и лакунарная ангина) была сопряжена с усугублением нарушений в системе ИФН, усилением супрессии клеточного иммунного ответа, фагоцитарной недостаточностью и увеличением количества циркулирующих иммунных комплексов.

5. Установлено иммунокорригирующее действие виферона при неосложненном гриппе и других ОРВЗ и сочетании их с лакунарной ангиной: препарат достоверно восстанавливает измененные «стартовые» показатели ИФН-статуса и Т-клеточного иммунитета, снижает уровень циркулирующих иммунных комплексов.

6. Полученные результаты позволяют рекомендовать виферон в комплексном лечении острых респираторных заболеваний и их бактериальных осложнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Грипп и другие ОРВЗ принадлежат к числу самых распространенных заболеваний. Одной из актуальных проблем современной медицинской науки является совершенствование методов лечения ОРВЗ и их осложнений.

Респираторные вирусы нарушают важнейшие механизмы местной защиты (мукоцилиарный клиренс, барьер секреторных антител), подавляют функциональную активность различных звеньев иммунной системы, прежде всего ее макрофагально-моноцитарного звена, что приводит к развитию вирусно-бактериальных микст - инфекций (бронхит, трахеобронхит, пневмония, бронхиолит, острый тонзиллит и др.), зачастую значительно утяжеляющих течение и прогноз заболевания. Исход развившегося воспалительного процесса, как известно, заключается в распознавании элиминации из организма чужеродных антигенов гуморальными и клеточными факторами иммунитета [19, 24, 59, 61, 104].

Система интерферона является первым рубежом, осуществляющим распознавание, уничтожение чужеродной информации при развитии инфекционного заболевания. Результаты многочисленных экспериментальных работ показали, что система неспецифической защиты обладает универсальным механизмом уничтожения чужеродных РНК и ДНК, показана иммунорегуляторная функция ИФН в сохранении гомеостаза [24, 43, 46, 55, 75, 84, 104]. Противовирусное действие ИФН заключается в подавлении трансляции вирусных белков и нарушении репликации вирусов[24, 104].

В последние 10-15 лет для лечения ОРВЗ активно используют препараты интерферона и средства, обладающие ИФН-индуцирующей активностью. Широкое применение в медицине получили рекомбинантные препараты ИФН (второго поколения), полученные генно-инженерным путем. Одним из них является альфа-2Ь-ИФН — виферон обладающий противовирусным и иммуномодулирующим действием (Малиновская В.В., 1992). Виферон представляет собой генно-инженерный рекомбинантный альфа 2Ь - интерферон в сочетании с антиоксидантами (токоферол ацетат и аскорбиновая кислота), выпускается в ректальных суппозиториях. Включение в состав препарата веществ, обладающих антиоксидантной активностью, позволило уменьшить нежелательные эффекты продуктов перекисного окисления липидов: при усилении антиоксидантной активности происходит изменение скорости окислительных реакций, приводящей к нормальной функции клетки (Владимиров Ю.А, 1972). Под воздействием виферона происходит модуляция иммунных реакций: нормализация системы интерферона, Т- клеточного иммунитета, активация фагоцитарной системы (Малиновская В.В., 1998).

Клинические исследования, проведенные в России, по изучению рекомбинантного альфа-2Ь интерферона (виферона) в педиатрической и акушерской практике высокую терапевтическую эффективность при различных инфекционных заболеваний. [73, 74, 82, 83, 111, 120, 121, 128].

Данных о лечении взрослых больных гриппом и ОРВЗ (неосложненной формой и осложненной бактериальной инфекцией JIOP - органов) к началу нашей работы в литературе не было. В связи с этим в задачи исследования входила оценка терапевтической эффективности виферона у больных гриппом неосложненным, и лакунарной ангине, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ, а также изучение влияния препарата на показатели ИФН-статуса и Т-клеточного и гуморального иммунитета.

Для решения поставленных задач в течение 2001-2004 г.г. наблюдали 260 больных в возрасте от 18 до 60 лет, из них 105 больных неосложненным гриппом и 85 - ангиной и гриппом, 75 - ангиной и ОРВЗ негриппозной этиологии.

Исследование рандомизированное, двойное слепое плацебо контролируемое с использованием препарата сравнения арбидола, применяемого в практической медицине для профилактики и лечения гриппа и ОРВЗ.

Согласно критериям включения в исследовании приняли участие больные первых 24-36 часов болезни, с выраженными симптомами заболевания, температурой тела >38,0°С без сопутствующих хронических заболеваний. В связи с целенаправленным отбором преобладали лица до 40 лет (90,8%).

Этиология респираторного заболевания подтверждена лабораторными методами: выделением вирусов гриппа из носоглоточных смывов , индикацией в сыворотке крови больных вирусных антигенов и специфических антител к ним методом иммуноферментного анализа.

Показатели ИФН-статуса и Т-клеточного иммунитета определяли до лечения (первые 24-36 часов болезни) и на 6-ой день, т.е. после 5-ти дневного курса лечения вифероном.

У всех наблюдаемых больных заболевание характеризовалось острым началом, интоксикацией, симптомами поражения респираторного тракта, воспалительными изменениями в ротоглотке (при лакунарной ангине).

Неосложненный грипп у всех больных протекал в средне — тяжелой форме. Начало заболевания острое, с повышения температуры в пределах 38°С-39°С у 39,0%, 39,1°С и выше — у 40,0%. Наиболее частыми симптомами являлись головная боль (90,4%), ломота (87,6%), боль в глазных яблоках (85,7%). Цианоз губ и слизистых оболочек отметили у 25,7%, у единичных больных - кратковременную потерю сознания (0,95%), явления менингизма (4,8%), тошноту и рвоту (7,6%). Геморрагический синдром проявлялся носовым кровотечением (12,4%) и геморрагиями на слизистых оболочках у 4,8% больных. Катаральные явления были практически у всех больных: сухой кашель (88,5%) сопровождался у 43,8%) (46 больных) явлениями трахеита, который у 5,7% больного сочетался с ларингитом. Ринит или заложенность носа отметили у 91,4%.

В период эпидемических подъемов гриппа, вызванного вирусами №N2, НШ1 и В, наблюдали 155 больных ангиной, из которых у 85 осложнила течение гриппа, у 75 больных — ОРВЗ негриппозной этиологии (парагрипп, аденовирусное заболевание, смешанная вирусная инфекция).

Учитывая данные литературы (Грушинская И.А.,1983), в которых рассматривается клиническая характеристика ангин при ОРВЗ различной этиологии, провели анализ клинической картины при сочетании ангины и гриппа, ангины и гриппозно-аденовирусного заболевания, ангины и парагриппа, ангины и аденовирусного заболевания, а также ангины и смешанного вирусного заболевания (парагрипп и аденовирусное заболевание) [17].

Заболевание у всех протекало в средне — тяжелой форме. Ангина, как правило, развивалась остро, в 1-2 сутки ОРВЗ. В клинической картине смешанного вирусно — бактериального заболевания: ангины и гриппа, ангины и гриппозно-аденовирусного заболевания четко выявлялись симптомы как вирусного, так и бактериального заболевания. Заболевание начиналось остро, с озноба у всех больных (100,0%), температура при гриппе и ангине выше 39,1 °С была у 64,3%, при сочетании гриппа и аденовирусного заболевания - у 84,0%. В то время как при неосложненном гриппе температура в данных пределах была лишь у 40,0% больных. Симптомы токсикоза были значительно выражены у этой группы больных: головная боль, значительная по интенсивности, отмечена у 86,7% больных при сочетании ангины и гриппа и у 100,0% - со смешанным гриппозно-аденовирусным заболеванием, головокружение — у 30,0% и 52,0% больных (р>0,05), цианоз слизистых - у 43,3% и 68,0%, соответственно (р<0,04).

Таким образом, при ангине, осложнившей грипп, и смешанном гриппозно-аденовирусном заболевании симптомы токсикоза были более выраженными.

При анализе общетоксических симптомов при парагриппе, аденовирусном заболевании и их сочетании, показано, что они были выражены слабее, сем при сочетании ангины с гриппозной инфекцией. Однако, температура выше 39,1°С была у 65,0% при парагриппе, у 53,4% -аденовирусном заболевании, при смешанном парагриппозно-аденовирусной инфекции у большинства (75,0%) температура была в пределах 38,1°С - 39,0°С.

Катаральные явления в этой группе больных были умеренными и чаще встречались при смешанном парагриппозно - аденовирусном заболевании. Экссудативного характера поражения слизистой, конъюнктивита, генерализованной лимфоаденопатии мы не наблюдали, что, по-видимому, свидетельствует об обострении латентной аденовирусной инфекции на фоне парагриппа и осложнения бактериальной инфекцией. Результаты, полученные нами при анализе клинической картины ангины, протекающей на фоне ОРВЗ, согласуются с данными И.А. Грушинской с соавторами [18]. Авторы провели анализ клинической картины острого поражения небных миндалин при ОРВЗ с лабораторно подтвержденным респираторным заболеванием, без клинических проявлений. Большую часть наблюдаемых в этой группе больных составили лица с обострением хронического тонзиллита индуцированного острой респираторной вирусной инфекцией. Клиника лакунарной ангины сочетала интоксикационный синдром с болью в горле, гнойными налётами в лакунах миндалин.

Учитывая важную роль системы иммунитета при инфекционных заболеваниях, оказывающей влияние на течение, развитие осложнений и исход заболевания, провели определение показателей ИФН-статуса (сывороточный ИФН, способность лейкоцитов продуцировать а- и у-ИФН), ИЛ-10 и ИЛ-2. Исследования проводили у наблюдаемых больных в первые 24-36 часов болезни (до лечения) и после 5-ти дневного курса вифероном - на 6-7 день болезни. При мониторинге ИФН-статуса у 72 больных неосложненным гриппом примерно у половины больных была выявлена супрессия интерфероногенеза: у 63,9% в сыворотке ИФН не определялся, способность лейкоцитов к продукции а- и у-ИФН снижена у 34,7% и 30,6% больных соответственно.

Оценку системы иммунитета проводили по тестам 1-го уровня: общее количество Т-лимфоцитов и двух основных субпопуляций, количество фагоцитирующих нейтрофилов, гуморальный иммунитет - по субклассам иммуноглобулинов М и G (IgM, IgG), а также оценивали сроки элиминации циркулирующих иммунных комплексов. Полученные данные свидетельствуют о Т-клеточной супрессии (уменьшение числа общих Т-лимфоцитов, CD-4, CD-8) и повышение ЦИК при гриппе у всех обследованных больных, что согласуется с данными других исследователей [24, 79, 104]. Недостаточности в гуморальном иммунитете у данных больных не выявили.

При исследовании показателей ИЛ-ip и ИЛ-2 до начала лечения у 81 больного неосложненным гриппом выявлено, что у 32,1% больных ИЛ-ip в сыворотке крови не определялся, у 53,1% уровень его был повышен, а у 14,8% больных имела место гиперпродукция ИЛ-ip. Провоспалительные цитокины, к которым относится ИЛ-ip, участвуют в ранней фазе иммунного ответа при вирусной инфекции, инициируют лихорадочную реакцию [46, 101]. Однако, в ряде работ подчеркивается, что нарушение цитокинового баланса в сторону гиперпродукции ИЛ-ip, сопровождается избыточными симптомами воспаления, приводящими резкому нарушению гемодинамики [101, 137]. Гиперпродукция ИЛ-ip, наблюдаемая при бактериальной инфекции индуцируется грамм отрицательными микроорганизмами (Е. Coli, Klebsiella рп., Neisseria mening. и др.) и ведет к развитию септического состояния [119, 125, 129].

У больных с осложненным ангиной течением гриппа и других ОРВЗ выявили более выраженное угнетение системы интерферона (отсутствие сывороточного ИФН у 89,1%, угнетение продукции а- и у-ИФН - у 34,8% и 43,5%) гиперпродукция ИЛ-ip у 51,6%. Подобные изменения описаны и другими авторами [8].

Таким образом, полученные данные на основании мониторинга ИФН - и иммунного статуса в наших исследованиях свидетельствуют о патогенетической роли иммунной системы в развитии болезни и формировании осложнений, что является основанием для включения препаратов иммунотропной направленности в комплексную терапию больных гриппом и другими респираторными заболеваниями и их осложнениях.

С целью оценки терапевтической эффективности виферона наблюдали 260 больных, из них неосложненным гриппом - 105, и 155 больных ангиной, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ.

Группы больных по возрасту, частоте основных клинических симптомов, характеру воспалительных изменений в ротоглотке были сопоставимы.

При неосложненном гриппе виферон получали - 35, свечи-плацебо - 30, арбидол - 40. В комплексной терапии ангины виферон получали - 82, только антибактериальную терапию - 73 больных.

Симптоматическая терапия включала назальные капли, микстуру от кашля, при гипертермии - парацетамол однократно. Жаропонижающие и анальгинсодержащие препараты больные не получали. Больным ангиной в качестве базисной терапии назначали системные антибиотики: пенициллин по 1 млн. ЕД 4 раза в сутки или его полусинтетические производные (ампициллин, ампиокс по 500000 ЕД 4 раза в сутки). Курс лечения от 5 до 7 дней.

Виферон назначали по 500000 МЕ два раза в сутки (через 12 часов) в течение 5 дней (курсовая доза составила 5 млн. МЕ) больным неосложненным гриппом и при осложнении ангиной в той же дозе суточной и курсовой.

Основными критериями эффективности препарата являлись сроки нормализации температуры, исчезновения симптомов интоксикации, воспалительных изменений в ротоглотке, гнойных налетов на миндалинах и динамику иммунологических показателей.

Анализ результатов лечения вифероном при неосложненном гриппе показал, что в группе больных, получавших испытуемый препарат, сокращался период лихорадки, быстрее исчезали симптомы токсикоза, чем в контрольной группе. Так, через 48 часов от начала лечения вифероном нормализация температуры произошла у 83,9% больных, в группе арбидола -60,0%, в группе плацебо - 13,3% (р<0,05). Средняя продолжительность головной боли при лечении вифероном составила 1,55±0,12 дня, в группе плацебо, - 2,78±0,22 дня (р<0,02), при лечении арбидолом - 2,06±0,15 дня, длительность головокружения соответственно составила 1,39±0,14 дня, 2,18±0,33 дня и 1,58±0,16 дня (р<0,04).

Получены данные о положительном влиянии виферона на продолжительность кашля и ринита, которая составила в среднем 4,0±0,29 и 2,62±0,15 дня, что было достоверно короче, чем в группе плацебо и при лечении арбидолом (р<0,01).

Таким образом, анализ применения виферона в лечении больных неосложненным гриппом показал выраженное его терапевтическое действие.

Применение виферона в комплексной терапии вирусно-бактериальной микст-инфекции (лакунарная ангина и ОРВЗ) было также высокоэффективным. Нормализацию температуры через 24 часа от начала лечения вифероном отметили у 30,2% больных, при лечении только антибиотиками - у 4,7%. На вторые сутки лихорадка прекратилась в целом у 86,0% больных, в контрольной группе - у 35,7%. Та же тенденция отмечена в отношении симптомов интоксикации. Средняя продолжительность гнойных наложений на миндалинах при лечении вифероном составила 2,65±0,14 дня, в контрольной группе - 3,48±0,14 дня (р<0,01), средняя продолжительность заболевания в целом при лечении вифероном была достоверно короче, чем при монотерапии антибиотиками - 3,2±0,16 дня и 4,4±0,17 дня (р<0,05), что позволило сократить длительность антибактериальной терапии до пяти дней.

Таким образом, нами впервые установлена терапевтическая эффективность виферона при заболевании ЛОР-органов — бактериальном воспалении небных миндалин у взрослых.

Учитывая значительные изменения «стартовых» показателей интерфероногенеза и Т- клеточного звена иммунитета как при неосложненном гриппе, так и вирусно-бактериальной микст- инфекции провели анализ динамики вышеуказанных показателей на фоне лечения вифероном. Показана модулирующее действие виферона на продуцируемые лейкоцитами а- и у-ИФН: восстанавливались сниженные значения и снижались изначально высокие показатели. У больных, получавших арбидол отмечено исчезновение сывороточного ИФН после курса лечения, но влияния на способность продукции лейкоцитами а- и у-ИФН не отметили.

Виферон оказывал иммунокорригирующее действие: повысилось количество общих Т-лимфоцитов (СИЗ), которое в среднем составило 73,63±1,52%, в то время как при лечении арбидолом и в контрольной группе достоверной разницы средних значений СБЗ в динамике лечения не получили. У больных, получавших виферон и арбидол, имело место достоверное повышение средних значений Т-хелперов (СБ4), что определяло соотношение СЭ4/СВ8 в этих группах. В контрольной группе показатели СОЗ, СБ4 и иммунорегуляторный индекс (СВ4/СБ8) также повышались, что можно объяснить активизацией иммунных реакций в течение болезни, однако статистически значимой разницы не получено.

Повышение числа Т-лимфоцитов (СБЗ) и Т-хелперов (СБ4), усиление фагоцитарной активности у больных, получавших виферон, сопровождалось уменьшением количества ЦИК по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, на основании проведенных клинико-иммунологических исследований можно сделать вывод о том, что виферон оказывает выраженное терапевтическое, интерферонкорригирующее и иммуномодулирующее действие при лечении больных гриппом.

При сравнительном анализе показателей сывороточного ИФН и продукции лейкоцитами а- и у-ИФН у больных ангиной при лечении вифероном отмечено повышение способности клеток крови к синтезу а- и у-ИФН у лиц с исходно сниженными показателями, у больных с высокими значениями а -ИФН снизились и соответствовали нормальным значениям.

При оценке Т-системы иммунитета выявлено статистически значимое увеличение количества СБ-З (60,8 ±2,04%), СБ4 (48,4 ±1,41%), тенденцию к повышению СЭ8. Достоверно повышались фагоцитирующие нейтрофилы, отражающие интенсивность поглощения микробов фагоцитами и являющиеся одним из оценочных тестов фагоцитоза (от 37,59 ±0,96% до 41,41 ±0,94% (р<0,05). Вышеуказанные изменения в иммунном статусе сопровождались уменьшением количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, на основании проведенных клинико-иммунологических исследованиях можно заключить, что виферон оказывает выраженное терапевтическое и иммуномодулирующее влияние при лечении больных неосложненным гриппом и ОРВЗ, осложненных бактериальной инфекцией — лакунарной ангиной.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гатич, Римма Зуфаровна, 2005 год

1. Ананенко A.A. и др. Процессы перекисного окисления липидов при экспериментальной вирусной инфекции и влияние на них альфа-токоферола. //Вопросы медицинской химии. 1988.- Т.34- С 86-89.

2. Андреева Н. А. Распределение иммунокомпетентных клеток в органах иммунитета при введении вируса гриппа: Автореф. дис. . канд. биол. наук. — Алма-Ата, 1990.

3. Арипенко Р.Ю., Аникин В.Б., Малиновская В.В. Интерферонотерапия и иммунотерапия: методы контроля и повышения эффективности. //Terra Medica. 1998.- №1- С. 32-35.

4. Белоцкий С.М., Карлов В.А., Филюкова О.Б. и др. Клинико-лабораторный эффект лейкинферона при гнойной инфекции //Антибиотики и химиотерапия. 1990 - № 9. - С. 36-38.

5. Беляев Д.Л., Кузнецов В.П., Бабаянц A.A. и др. Лейкинферон препарат для иммунокоррекции при чрезвычайных ситуациях: Тезисы докладов III Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 1996. М.: РЦ «Фармединфо», 1996.-С. 254.

6. Бурцева Е.И., Иванова В.Т., Оскерко Т.А., Слепушкин А.Н. Свойства вирусов гриппа А и В, выделенных на культурных эмбрионах и в культуре клеток MDCK //Вопр.вирусол. -2001. -№1. С.29-33.

7. Василенко Р.Н., Кондаков К.Э., Семенкова Л.Н. и др. Изучение иммунорегуляторных свойств реаферона // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1989. - № 12. - С. 54-57.

8. Васильева И.А., Жахов A.B., Трофимов A.B., Ищенко A.M., Киселев О.И. Исследование цитокинов при среднетяжелых формах гриппозной инфекции и других ОРЗ в условиях комплексной терапии. //Цитокины и воспаление. 2003-Т.2-№2-С.23-27.

9. Вахрамеева Н.С., Авдеева Ж.Э., Кузнецов В.П., Бобкова Е.В., Крылов O.P., Медуницын Н.В., Мазина Н.М., Фролова Н.С. Активацияфагоцитоза препаратами человеческого а и у интерферона. //Вопр.вирусол. 1988. -№2. - С. 181-184.

10. Ю.Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты. //Вестн. РАМН. 1998.-№7.- С. 43-51.

11. П.Гайдерова Л.А., Попов В.Ф., Бектемиров Т.А. Практические аспекты применения интерферонов.//Биопрепараты. 2001.-№2.-С.6-9

12. Галимзянов Х.М., Рассказов Н.И., Алтухов С.А. и др. Эффективность интерферонов при лечении больных астраханской лихорадкой //Терапевтический архив. -1996.-№2.-С. 65-68.

13. Ганова Л.А., Спивак Н.Я., Знаменский В.А. Иммуномодулирующие эффекты а-интерферона при инфекции Pseudomonas aeruginosa // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1996. — № 8. -С. 124-127.

14. М.Гапонюк П.Я., Кузьминская JI.M, Клиническая и эпидемиологическая эффективность препарата «Гриппферон капли в нос» при ОРВИ и гриппе. //Санитарно-гигиенический вестник, 2002,- №1,- С.15-18. Москва.

15. Григорян С.С., Иванова A.M., Прицкер А.Д., Ершов Ф.И Определение интерферонового статуса в цельной крови у людей при массовых исследованиях: Метод, рекомендации -М.1989.

16. Грищенко C.B., Савицкий Г.И., Крылов В.Ф., Демидова С.А., Князева Л.Д., Иванова JI.A. Клеточный иммунитет при гриппе, осложненном пневмонией. //Сов. Мед., 1983.- №11.-С. 7-10.

17. Грушинская И.А., Алексеева A.A., Румянцева М.Г., Полякова Т.Г., Елисеева И .Я., Царева Р.Г., Болнокина С.И. Ангина при смешанных респираторных вирусных заболеваниях у взрослых. //Вест. 0ториноларингологии.-1980.-№6 С 43-47.

18. Грушинская И.А., Крылов В.Ф., Елисеева И.Я., Румянцева М.Г., Полякова Т.Г., Болнокина С.И. Некоторые клинические варианты ангин при острых респираторных вирусных заболеваниях у взрослых. //Вест. Оториноларингологии.-1983.-№5 С 43-48.

19. Демьянов A.B. Диагностическая ценность исследования Узэовней цитокинов в клинической практике/ЛДитокины и воспаление. 2003 , Т.2-№3.-С.20-33.

20. Ершов Ф. И., Готовцева Е. П., Лаврухина Л. А. Интерфероновый статус при различных заболеваниях. // Вопр. вирусол. 1990. - № 6. - С. 44-4-448.

21. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. — М.: Медицина, 1998. 192 с.;

22. Ершов Ф.И. Интерфероны (к 40-летию открытия). Обзор. //Вопр. Вирусол. 1998.-Т.43.- №6. С. 247-252.

23. Ершов Ф.И. Использование иммуномодуляторов при вирусных инфекциях. //Антибиотики и химиотерапия. 2003.-48.-6-С.27-32.

24. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии.1. Медицина, 1996. — 240 с.

25. Ершов Ф.И. Этиотропная терапия наиболее распространенных вирусных инфекций. //Вестн. РАМН. 2001.- №11.- С. 34-39.

26. Ершов Ф.И., Васильев А.Н., Манахова Л.С. Новый противогриттозыый препарат «Тамифлю». //Клиническая фармакология. 2003. №.5.- С.65-66.

27. Ершов Ф.И., Готовцева Е.П., Суркина И.Д. Применение рекомбинантного а2 интерферона у спортсменов. //Вопр. вирусол. 1988. - № 6.- С.693-697.

28. Ершов Ф.И., Готовцева Е.П., Суркина И.Д. Эффективность применения рекомбинантных интерферонов при ОРВИ // Сборник «Реафероы» Л., 1988. -С. 58-65.

29. Ершов Ф.И., Чижов Н.П. Лечение вирусных инфекций // Клиническая фармакология и терапия. — 1995. -№ 4. С. 75-78.

30. Иванова В.Т., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н., Оскерко Т.А., Феодоритова Е.Л. и др. Особенности вирусов гриппа, обусловивших эпидемический подъем заболеваемости в России в 2002-2003г. //Вопр.вирусол. 2004.-№3 .-С. 12-17

31. Игнатьева Т.В., Трушинская Г.Н., Исаева Е.И. Идентификация вируса гриппа типа А методом твердофазового радиоиммунологического анализа. //Вопр.вирусол.- 1985. №1. - С. 53-57.

32. Икич Д. Человеческий естественный лейкоцитарный интерферон при лечении гриппа. Фундаментальные и прикладные вопросы СПИД, вирусных гепатитов и гриппа. Суздаль, 1988.-С. 52-53.

33. Иммунология инфекционного процесса, /под ред. Покровского В.И., Гордиенко С.П., Литвинова В.И./ М: Медицина., 1993. 306 с.

34. Исаева Е.И., Ровнова З.И., Подчерняева Р.Я. Функциональная активность моноклональных и моноспецифических антител при взаимодействии с антигенными свойствами гемагглютинина вируса гриппа.// Вопр. Вирусол., 1995, № 1. С.27 -30.

35. Карпухин Г.И., Карпухина О.Г. диагностика, профилактика и лечение острых респираторных заболеваний. СПб. - ¡Гиппократ, 2000. - 184 е.;

36. Кастрикина Л.Н., Донская Н.И., Попов В.Ф. Постинфекционный иммунитет при гриппе. //Вопр.вирусол. №6. - 1989. — С.650-656.

37. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунологическая активность. //Клинич. Лаб. Диагностика №11. 1998. -С. 21-32.

38. Кетиладзе Е.С. Некоторые вопросы патогенеза респираторных вирусных заболеваний.// Вест. АМН СССР, 1972,-№ 6, -С. 56-62.

39. Кетиладзе Е.С. Экспресс-диагностика гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний методом иммунофлюоресценции. М.: Медицина, 1979.

40. Кетлинский С. А., Калинина Н. М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета. //Иммунология — 1995. — № 3. С. 30-43.

41. Кетлинский С. А. Перспективы клинического применения рекомбинантных цитокинов. //Вестн. РАМН., 1993.- №2 -С 11-18.

42. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб: Гиппократ. 1992. 256с.

43. Кешишян Е.С., Касохов Т.Б. Система интерферона и ее возрастные особенности. Применение препаратов интерферона в неонатальном периоде //Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1993., №2.-С. 15-18.

44. Киселев О.И. и др. Клиника, патогенез и лечение гриппа и других ОРЗ. Л., 1989. С. 63-75.51 .Клиническая иммунология и аллергология. // Под ред. Л.Йегера.- М., 1990.-Т. 3.-С. 528.

45. Князева Л.Д., Кетиладзе Е.С., Крылов В.Ф. Течение пневмоний у больных гриппом при разных бактериальных ассоциациях. //Сов. Мед.,-1982.-№2.- С. 92-94.

46. Колобухина Л.В. Терапевтическая эффективность адапромина и виразола в семейных очагах. Дисс.к.м.н. М., 1985, 179с

47. Колонцов А. А., Макаров В. В. Репертуар антигенной специфичности цитотоксических Т-лимфоцитов при вирусных инфекциях. //Вопр. вирусол. — 1990 — №2. С. 97-101.

48. Кондратьева Г.А., Шелехова С.Е., Иовлев В.И. Изучение физико-химических и биологических свойств некоторых препаратов альфа интерферона человека. Сб. н. Тр.: Реаферон.- Ленинград- 1988.- С. 95-100.

49. Кострова О. М., Алешкин В. А. Иммуноглобулины для профилактики и лечения вирусных инфекций.// Иммунология. — 1995. — № 6. С. 6-7.

50. Кузнецов В.П. Человеческие итерфероны: биологические свойства, опыт профилактического и лечебного применения. // Острые респираторные заболевания у детей. М., 1986. - С.112.

51. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц A.A. и др. Лейкинферон препарат для иммунокоррекции при чрезвычайных ситуациях. Тезисы докладов III Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 1996. -- М.: РЦ «Фармединфо», 1996.-С. 30.

52. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц A.A. и соавт. Иммунореабилитация при лечении инфекционных больных препараты, тактика применения. //Аллергология и иммунология. 2000.- Т.1.- №2.- С 6-7.

53. Кузнецов В.П.,., Бабаянц А.А.Беляев Д.Л. Лейкинферон для инъекций иммунобиологические свойства и перспективы применения. Интерферон-89. М.: 1989.- С. 21-29.

54. Курсинова Л.А., Бухарина Э.А., Макарова Г.И., Неклюдова Л.И. Лечебное действие человеческого лейкоцитарного интерферона при гриппе.// Вопр.вирусол. 1971. - №2- С. 194-196.

55. Лавров C.B., Еремкина Е.И. Комбинированное действие интерферона на гриппозную инфекцию в культуре ткани. //Вопр.вирусол. 1969. - №4. -С. 421-429.

56. Лазаренко В.Н. Макрофаги, лимфоциты и антитела в противогриппозном иммунитете. Автореф. Дисс.к.м.н. К. 1978. 26с.

57. Лебедева К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. М. «Наука». 1990. С. 101 - 172.

58. Лебедева К.А., Романов Ю.А. Лечебная эффективность химиотерапевтического препарата римантадина. В кн.: Химиопрофилактика и химиотерапия гриппа. Л. 1972. С. 96-99.

59. Лисок Т.П., Шитикова Г.С., Галитаров С.С., Добкин А.И., Сухинин В.П. Антивирусное действие реаферона на вирус гриппа в клеточных культурах. Сб. н. Тр.: Реаферон.- Ленинград- 1988.- С. 84-92.

60. Лобзин Ю.В. Современные концепции и приоритеты терапии инфекционных больных. //Эпид. и инфекци. бол. 1999.- №6.- С.50-54.

61. Лопатина O.A., Меркулова Л.Н., Тугутова И.В., Кулагина М.Г, Крылов В.Ф. Терапевтическая эффективность реаферона и лейкинферона при лечении больных гриппом. //В кн.: Вопросы клиники и патогенеза инфекционных болезней. 1994. - С.50-54.

62. Лучихин Л.А. Лечение воспалительного заболевания среднего уха. //Лечащий врач. -2004.- №8- с.6-10.

63. Малеева Л.И., Сергеев В.В., Печеркина С.А., Кузнецов В.П. Влияние препарата интерферона на повышение чувствительности бактерий кантибиотикам //Антибиотики и химиотерапия. — 1988. — № 11.-С. 820823.

64. Малиновская B.B. Виферон новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат. //Лечащий врач, -1998. - №1. - С.32-37.

65. Малиновская В.В., Ершов Ф.Е. Итоги и перспективы применения препаратов интерферона в инфекционной педиатрической практике // Вестник АМН СССР. 1990. - № 7. - С. 32-36.

66. Медуницын Н.В., Авдеева Ж.И. Крылов О.Р., Алпатова H.A., Степанов О.Г. 1а молекулы как универсальные рецепторы нативного антигена. //Иммунология.- 1992.- №3 С. 18-21.

67. Мельников O.A., Аверкиева Л.В. Современные препараты для лечения ОРВИ и гриппа. //Лечащий Врач.- 2004.- №8. С.40-44.

68. Меркулова Л.Н. Клинико-иммунологические показатели у больных гриппом при лечении реафероном. Автореф. Дисс.к.м.н. М.1994.

69. Наровлянский А.Н., Амченкова A.M., Мезенцева М.В., Ершов Ф.И. Клеточная чувствительность к действию интерферонов при различных формах вирусной патологии. //Вопр. Вирусологии.- 2000.- №3. -С 341345.

70. Неклюдова Л.И., Федорова Ю.Б. Применение интерферонов для лечения гриппа. //Вопр.вирусол. 1974.- №1 - С.119-122.

71. Нестерова И.В. , Малиновская В.В., Тараканов В.А., Ковалева C.B. Интерфероно и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых. М., 2004.- С. 160.

72. Носик H.H. Цитокины при вирусных инфекциях. //Вопр.вирусол. 2000.- № 5. С.4-10.85.0нищенко Г.Г. Заболеваемость вирусными инфекциями в Российской

73. Федерации. //Вопр.вирусол. №4. - 1997. - С.148-152 86.0нищенко Г.Г. Состояние вакцинопрофилактики в России и перспективы ее развития. //Российские медицинские вести МЗ РФ, -1998 - №4. - С. 1518.

74. Перцева Н.Г., Ананенко A.A., Малиновская В.В. Влияние реаферона и а-токоферола на процессы перекисного окисления липидов при экспериментальной гриппозной инфекции. //Вопр.вирусол. 1995. - №2- С.59-62.

75. Пинегин Б.В., Чередеев А.Н. Хаитов P.M. Оценка иммунной системы человека: сложности и достижения. //Вестник РАМН. -1999. № 5. С. IIIS.

76. Попов В.Ф. Лекарственные формы интерферонов. М.: «Триада-Х», 2002. 136с.

77. Попов В.Ф., Гапонюк П.Я., Варданян И.В. с соавт. Гриппферон новое средство в лечении и профилактике гриппа. Рос. Нац. Конгресс «Человек и лекарство». М. 2000,-С. 220.

78. Применение нового комбинированного иммунобиологического препарата «Кипферон» в педиатрии. Пособие для врачей. М. 2004. 59 с.

79. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применеие пакета прикладных программ STATISTICA. Москва. МедиаСфера, 2002. 312с.

80. Ровнова З.И. Получение специфических противогриппозных сывороток. //Вопр. Вирусологии 1959 - №4. - С.465-470.

81. Ровнова З.И., Березина О.Н., Исаева Е.И. Сходство и различие антигенного состава гемагглютининов вирусов гриппа А2, выделенных в различные сроки. //Вопросы вирусологии 1980, - №5 - С. 541-545.

82. Ровнова З.И., Косяков П.Н., Исаева Е.И., Общие антигенные детерминанты в составе гемагглютининов вирусов гриппа НО, HI и Hsw.// Вопросы вирусологии 1975 - №2 - С. 210-215.

83. Савицкий Г.И., Грищенко C.B., Крылов В.Ф. и др. Активность естественных киллеров у больных гриппом. //Вопр. Вирусол. 1988 - №3. С. 290-292.

84. Садовникова В.Н., Ясинский A.A. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации (1990-2000г). //Эпидемиология и вакцинопрофилактика.- 2001. №1. - С. 26-27.

85. Селькова Е.П. Острые респираторные инфекции и грипп. Профилактика и лечение. //Русский мед. Журнал.-№ 5-6, 2001. С. 24-28

86. Семененко Т.А., Селькова Е.П., Никитина Г.Ю. и др. Профилактика острых респираторных вирусных инфекций с помощью иммуномодуляторов. //Russian Jornal of Immunology (in English).- Vol.7.-№2-2002-P. 105-114.

87. Симбирцев A.C. Биология семейства интерлейкин-1 человека. //Иммунология. -1998. №3. - С. 9-16.

88. Симбирцев A.C. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета. //Иммунология.- 1998. №6. -С. 3-8.

89. Симбирцев A.C. Клиническое применение препаратов цитокинов. //Иммунология.- 2004. Т.25. - № 4. - С. 247-251.

90. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. Интерфероны в теории и практике медицины. М., Медицина. 1981. - С. 73-83.

91. Соловьев В.Д., Болотовский В.М., Воротынцева Н.В. и др. Изучение эффективности человеческого лейкоцитарного интерферона в профилактике гриппа. XV Всесоюзный съезд эпидемиологов, микробиологов и инфекционистов. М.: 1970. С. 321-322.

92. Стародубов В.И. Современные тенденции в состоянии здоровья населения России. //Вестн. РАМН.- 1999. №9. - С. 7-11.

93. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. 2000. С. 152-155, 303304.

94. Титов Л.П., Кирильчик Е.Д. Особенности иммунного статуса у часто болеющих детей с сопутствующей аллергической патологией. //Иммунология.- 2003. №3. - С. 29-33.

95. Тотолян A.A. и соавт. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека. //Клиническая лабораторная диагностика.- 2002. №1. - С.44-52.

96. Тугутова И.В.Применение лейкинферона в комплексной терапии больных гриппом. Автореф. Дисс.к.м.н. М.1991. 26 с.

97. Феклистова Л.В., Улановская Т.И., Кузнецов В.П. и др. Применение ингаляций человеческого лейкоцитарного интерферона для профилактики гриппа. «Иммунопрофилактика и интерферонотерапия вирусных инфекций» Л,- 1985.-С. 127-128.

98. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. // Медиа Сфера. М. 1998. С.12-30, 170-204.

99. Фрейдлин И.С. Диагностическая и прогностическая значимость иммуноцитокиновых тестов // Клиническая иммунология. 1995. - № 1. -С. 81-86.

100. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети // Иммунология. -1995. -№3. С. 44-48.

101. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции противовоспалительных цитокинов и острофазных белков. Вестн. РАМН. 1999. №5.-С. 28-32.

102. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения. //Иммунология.- 2000. №5 - с 4-7.

103. Холмогорова Г.Н., Малов И.В., Борисов В.А. Цитокины при инфекционных заболеваниях. //Жур. Инфекционной патологии. -2001. -Том 8. №1. - С. 67-74.

104. Чеботарева Т. А. Интерфероновый статус и эффективность виферона при гриппе у детей. Автореф. Дисс.к.м.н. М.2000. 26 с.

105. Чеботарева Т.А., Тимина В.П., Малиновская В.В., Павлова Л.А. Применение виферона при гриппе и других ОРВЗ у детей. //Детский доктор.- 2000. №5. - С. 16-18.

106. Чекнев С.Б. Недостаточность системы интерферона как механизм развития иммунодефицита по естественным киллерам // Иммунология.— 1993. -№6.-С. 8-12.

107. Чепик Е.Б., Шаманова М.Г., Пелевина И.Д. Изучение терапевтической эффективности парентерального введения реаферонапри острых респираторных заболеваниях: Сборник «Реаферон» — Л., 1988. -С. 65-67.

108. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Современные концепции иммунотропной терапии: Тезисы докладов III Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 1996. — М.: РЦ «Фармединфо», 1996.-С. 233.

109. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов.// Медицинская иммунология. -2001, т.З,- №3. -С 361-368.

110. Чижов Н.П. Химиотерапия вирусных инфекций: итоги и перспективы. Сборник научных трудов. 1990. с.4-9. Ленинград.

111. Шабалина Н.В., Длин В.В., Малиновская В.В. и др. Интерфероновая система человека: Биологическая роль и взаимосвязь с иммунной системой // Российский вестник перинаталогии и педиатрии. -№5.-1995.-С. 29-35.

112. Шабалина Н.В., Длин В.В., Орлова Т.Г. Новый препарат Виферон как иммуномодулятор у детей, болеющих гломерулонефритом: Тезисы докладов III Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 1996. М.: РЦ «Фармединфо», 1996.-С. 236.

113. Шанин В.Ю., Кропотов С.П. Клиническая патофизиология функциональных систем. СПб.: Специальнаая литература. 1997. 232с.

114. Шубладзе А.К., Гайдамович С.Я. «Краткий курс практической вирусологии», М. 1954.

115. Шумилов В.И., Шевцов В.А., Лобов С.П. Грипп и ОРВИ: неспецифическая профилактика с использованием генноинженерного а2 интерферона и его новых форм. //Лечащий врач. 2000.- №9. -С.60-61

116. Щегловитова О.Н., Орлова Т.Г., Кулиева A.M. Интерфероны, вырабатываемые лейкоцитами человека после индукции вирусом гриппа.// Вопр.вирусол- 1989. №4- С.463-465.

117. Щепеткин И.А., Чердынцева Н.В., Васильев Н.В. Регуляция нейтрофилов цитокинами // Иммунология.-1994.-№ 1.-С.4-7.

118. Ющук Н.Д., Змызгова A.B., Тугутова И.В. и др. Иммуномодулирующие свойства лейкинферона // Советская медицина.1990. — № 7. — С. 11 — 14.

119. Яздовский В. В. Система HLA. //Гематол. и трансфузиол. — 1993.4.- С. 27-32.

120. Ярилин A.A. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе.// Медицинская иммунология, 1999, - т. 1, - № 1-2, - С. 37-46.

121. Ярилин A.A. Основы иммунологии: Учебник. М.: Медицина. — 1999. 608с.

122. Ahmed R., Gray D. Immunological memory and protective immunity: understanding their relation. Science. 1996. V. 272. P 54-60.

123. Alick Isaacs. Conference lecture, nterferon: a round unvarnish'd tale. /Journal of Pharmacy and Pharmacology Suppl. 1961, V. 13, P.57-61.

124. Bachman M., Kundig Т., Kalberer Ch. et al. /How many Specific В Cells are Needed to Protect Against a Virus?/ J. Immunol. -1994. — Vol. 152, N 9.1. P. 4235-4241.

125. Baron S., Grossberg S.E., Klimpel G.R. et al. Immune and interferon systems. In: Galasso G.J., Merigan T.C., Buchanan R.A. editors. Antiviral agents and viral diseases of man. 2nd ed. New York: Raven Press, 1984. -V.123. P.171.

126. Baron S., Tyring S.K., Fleishmann Jr. W.R. et al. The interferons. Mechanism of action and clinical applications // JAMA. 1991.-Vol. 266. -P. 1375-1383.

127. Bender A., Hinder F. Schmidt A. et al. // Immunobiology. -1990. Vol. 181,N2.-P. 184-185.

128. Bender A., Long Kim Bui, Feldman M. et al. // J. exp. Med. —1995. — Vol. 182, N6. —P. 1663—1672.

129. Borden E.C.; Ball L.A. Interferons: Biochemical, cell growth, inhibitory and immunological effects// Prog. Hematology. 1981/ - № 12. - P.299-339.

130. Borecky L. // Acta virol. 1993. - Vol. 37, N 4. — P. 276-289.

131. Calfee D.P., Hayden F.G. New approches to influennza chemotherapy. Neuraminidase inhibitors. Drugs; 1998, 56: 537-553

132. Cantell K. Why is interferon not in clinical use today? In "Interferon" NY Academic Press. 1979: 2-7.

133. Cirelli R., Heme K., Tyring S. K. Interferons: An Overview of Their Pharmacology // Clin Immunother. -1996. № 5. - Suppl. 1. - P. 22-30.

134. Claas ESJ, Osterhaus ADME, van Beek R, et al. Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus. The Lancet 1998;351:472-477.

135. Clerici M., Shearer G. A Thl Th2 Switch is a Critical step in the Etiology of HIV infection. // Immunol. Today. 1993. - Vol. 14.- P. 107-112.

136. Cox N., Fukuda K. Influenza. Infect Dis Clin North Am 1998; 12: 27-38.

137. Cox N., Xu X., Bender C. Et al. Evolution of haemagglutinin in epidemic variants and selection of vaccine viruses// Options for the Control of Influenza Virus II. Amsterdam, 1993/- p. 223-230

138. Davies H.W., Appleyard G., Cunnighan P., Perera M.S. The use of continuous cell line for the isolation of influenza virus// Bull. Wld Hlth. Org/-1978.-vol.56.- P.1991-1993.

139. Deckhut A., Allan W., Me Mickle A. et al. Prominent Usage of VP 8,3 T Cells in the H-2Db Resticted response to an Influenza A Virus Nucleoprotein Epitope.// J. Immunol. —1993. - Vol. 151, N 5. - P. 2658—2666.

140. Dianizani F. The interferon system. Health Sciences Press. 1993.

141. Doherty P., Allen W., Eichelberger M. // Ann. Rev. Immunol.- 1992. — Vol. 10. —P. 123—133.

142. Doherty P.C. Cell mediated immunity in virus infections.// Biosc.Reports, Vol.17, №4, 1997, p. 367-385.

143. Findlay G.M., MacCallum F.O. An interference phenomen in relation to yellow fever and other virus. J. Path. Bact., 1937, v.44. p 405-424.

144. Graham B. Henderson G., Tang Y. et al. /Priming Immunization Detrmines T-Ytlper Cytokine mRNA Expression Paterns in Lungs of Mice Challenged with Respiratory Syncytial Virus. / J. Immunol. -1993. Vol. 151. -P. 2032-2040.

145. Hardman J., Goodman Gilmar A., Limbird L. Goodman & Oilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 1995. 1906 P.

146. Harris P., Colovai A. Zhnoru L. et al. Naturally Processed HLA Class I Bound peptides from c-myc-Transfected Cells Reveal Alele-Specific Motifs. // J. Immunol. — 1993.— Vol. 151, N 11. — P. 5966—5974.

147. Hartshorn K., Sastry K., Brown D. et al. Conglutinin Acts As an Opsonin for influenza A Viruses. // J. Immunol. -1993 Vol 151. — P. 6265— 6273.

148. Hayden F.G., Treanor J.S. Use of the oral neuroaminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza: randomized, controlled trials for prevention and treatment//JAMA. 1999; 282. p. 1240-1246.

149. Heath R.W., Kjer-Nielsen L., HoffmannM. Avidity for Antigen Can Influence the Helper Dependence of CD8+ T Lymphocytes/ J. Immunol. -1993. Vol. 151, N 4. - P. 5993-6001.

150. Hoskins M. A protective action of neurotropic against viscerotropic yellow fever virus in Macacus rhesus. Amer. J. Trop. Med. Hud., 1935. v. 15. p. 675-680.

151. Isaacs A., Lindemann Y. Virus interference. I the Interferon. Proc. Royal. Soc. B. 1957., V. 147., p. 258-267.

152. Jackson G.G., Muldon R.L., Akers L.W. Serological evidence for prevention of influenza infection in volunturs by antiinfluenzal drug amantadine hydrochloride. In: Antimicrob Ag. Chemoth. N.Y. London. Bazel. Acad. Press., 1964, p. 703-707.

153. Keskinen P., and Julkinen I. Regulation of IFN-a/J3, 2',5'-oligoadenilate synthetase, and HLA gene expression in influenza A-infected human lungepithelial cells. //Journal of Immunology, March 1997, Vol.158, No.5, p.2363-2375.

154. Kim D., Rothbard J., Bloom D., Fathman C. Quantitative Analysis of T cell Activation: role of TCR/Ligand Denisity and TCR Affinity. //J. Immunol. -1996. Vol. 156, N 8. - P. 2737-2742.

155. La Montage J.R., Galasso G.I. News From the National Institutes of Health Report of Workshop on clinical studies of the efficacy of amantadine and rimantadine against influenza virus. I.Infec. Dis., 1978., v.138, 6, p.928-932

156. Lagoo A., Lagoo-Deeradayalan S., Lorenz H., Byrne J., Barber H at al. IL-2, IL-4 and IFN-y Gene Expession Versus Secretion in Superantigen-Activated T-Cells. J. Immunol. 1994. - Vol. 152, N 4. - P. 1641-1652.

157. Lamer A., Petricoin E., Nakagawa J., Frubloom D. J. Immunol. 1993. -Vol. 150,N5.-P. 1944-1950.

158. Levy D.E. and Garsia-Sastre A. The virus battles: IFN induction of the antiviral state and mechanisms of viral evasion. Cytokine Grouth. Factor. Rev. 2001. Vol.12, p.143-156.

159. Liang S., Mordzanowska K., Palladino G., Gerhard W. Heterosubtypic Immunity to Influenza Type A virus in mice. J. Immunol. 1994. - Vol. 152, N 4.-P. 1653-1661.

160. Liles W.C., Van Voorhis W.C. Nomenclature and biologic significance of cytokines involved in inflammation and host immune response.// J. Infect. Dis. 1995.- Vol.172.- P.1573-1580

161. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Fazz A.L, at al.// J.Biol.Chem.- 1951.-Vol.193. -p.265-275.).

162. Muller U., Steinhoff U., Luiz F.L. Reis, Hemmi S., Pavlovic J., Zinkernagel R., Aguet M. Functional role of type I and type II interferons in antiviral defense. //Science, June 1994, Vol.264, p.l918-1921.

163. Mbawuike I. N., Acuna C.L., Walz K. C. et al. Cytokine and impared CD8+ CTL actyvity amog elderly persons and the enhancing effect of IL-12. //Mech. Agem. Dev. 1997.- Mar. 94. (1-3). P. 25-39.

164. Mossman T. Cytokine secretion phenotypes of Th cells: how many subsets, how much regulation? // Res. Immunol., 1991, v. 142, p. 9-15.

165. Mossman T., Sad S. The Expanding Universe of Th cells subsent: Thl,Th2 and more.// Immunol. Today, 1996, v. 17, №3. p. 138-146.

166. Niederan C., Heintges T., Hensel F. at al. Treatment of chronic viral hepatitis with interferon alpha. In Interferons. Biological activities and clinical efficacy. Springer-Verlag. 1997.

167. Ongradi J., Farkas J., Kulcsar G. et al. Acta microbiol. immunol. hung. -1994.-Vol. 41, N l.-P. 51-72.

168. Oxford J.S. et al. Targeting influenza virus neuroaminidase a new strategy for antiviral therapy. Drug Discovery Today, 1998, 3(10), p.448-456.

169. Peschke T., Bender A., Nain M., Gemsa D. Role of macrophage cytokines in influenza A virus infections. Immunology. 1993. - Nov. 189. (34). P. 340-355.

170. Price G.E., Gaszewska-Mastarlarz A., and Moskophidis D. The role of alpha/beta and gamma interferons in development of immunity to influenza A virus in mice. J. Virol. May 2000. Vol. 74. №9, p. 3996-4003.

171. Progress in the development and use of antiviral drugs and interferon. Report of a WHO Scientific Group. -Geneva: World Health Organization. -1987.-27 P.

172. Rawle F., Tollefson A., Wold W., Goading L. J. Immunol. — 1989. -Vol. 143,N6.-P. 2031-2037.

173. Richardson J.C.W., Scolera V., Simmonds N.L. Indentification of two strains of MDSK cells which resemble separate nephron tubule segments// Biochim. Biophys. Acta.-1981.-vol.673.-p.26-36.

174. Sarawar S., Doherty P. Concurrent production of interleukin-2, interleukin-10, and gamma interferon in the regional lymph nodes of mice with influenza pneumonia.'Journal of Virology, May 1994, Vol. 68, No.9, p3112-3119.

175. Sareneva T., Matikamen a, Kurimoto M., and Julkunen 1. Influenza A virus-induced IFN-a/ß and IL-18 synergistically enhance IFN-y gene expression in human T cells. //Journal of Immunology, Vol.160, No. 12, p.6032-6038.

176. Treanor J.J., Hayden F.G. et al. Efficacy and safety of the oral neuroaminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza A. randomized controlled trial. JAMA, 283:8, 2000, pp 1016-1024.

177. Tyrell D.A. Biological properties of interferons. J. Nature., 1959, v. 184. P. 452.

178. Vitolo D., Vujanovic N.L., Rabinowich H., Schlesinger M. at al/ Rapid IL-2-Induced Adherence of Human Natural Killer Cells. J. Immunol. 1993. -Vol. 151,N4.-P. 1926-1937.

179. Waal de R., Fidgor C., Huijbens R. et al. Effects of IL-13 on Phenotype, Cytokine Production and Cytotoxic Function of Human Monocytes:comparison with IL-4 and modulation by IFN-y or IL-10.// J. Immunol. 1993. -Vol. 151, N 11. - P. 6370-6381.

180. Waldmann T The IL-2/1L-2 receptor system: a target for rational immune intervention / / Immunology Today, 1993, v. 14, p. 264-270.

181. Webster R.Y., Bean W.J., Yorman O. et al. Evolution and Ecology of influenza A viruses. Microbiol. Reviews, 1992,p. 152-179.

182. Welliver R., Tristram D., Batt K. et al. // Ibid. — 1994. -Vol. 170, N 2. -P. 425-428.

183. Whitley R.J. Antiviral therapy. In: Gorbach S.L., Bartlett J.G., Blacklow N.R., editors, Infectious Diseases, second edition, Philadelphia etc.: W.B. Saunders Company, 1998: 330-350.

184. WHO influenza in the world. Wklv epidem Ree., vol. 67, №67, P. 373 -379.

185. Yakovlev A.A., Isakov V.A., Vinogradova Ye.N. Results of reaferon application in therapy of chronic viral hepatits B // International Journal of Immunorehabilitation. 1994. - № 1. - P. 380.