Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекций у гематологических больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат биологических наук Тихомиров, Дмитрий Сергеевич

• Тихомиров, Дмитрий Сергеевич
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тихомиров, Дмитрий Сергеевич

Список сокращений.

Введение.

Актуальность проблемы.

Цель равоты.

Задачи работы.

Научная новизна.

Научно-практическая ценность работы.

Основные положения, выносимые на защиту.

Апробация работы.

Объем и структура работы.

Обзор литературы.

Глава 1 Введение.

Глава 2 Классификация герпесвирусов.

Глава 3 Структурные особенности герпесвирусов.

Глава 3.1 Вирус простого герпеса 1-2.

Глава 3.2 Вирус Эпштейиа-Барр.

Глава 3.3 Цитомегаловирус.

Глава 3.4 Вирус герпеса человека 6 типа.

Глава 4 Патогенез герпесвирусных инфекций.

Глава 4.1 Иммунный ответ хозяина на присутствие вируса.

Глава 4.2 Инфекция на уровне клетки (репликация вируса).

Глава 4.3 Инфекция на уровне организма (вирусная инфекция).

Глава 4.3.1 Иммупокомпетентные идивиды.

Глава 4.3.2 Гематологические больные.

Глава 5 Клинические проявления герпесвирусных инфекций.

Глава 5.1 Вирус простого герпеса 1 и 2 типов.

Глава 5.2 Варицелла-'Зостер вирус.

Глава 5.3 Цитомегаловирус.

Глава 5. 4 Вирус Эпштейна-Барр.

Глава 5.5 Вирус герпеса человека 6 типа.

Глава 6 Герпесвирусные инфекции у лиц со сниженным иммунитетом.

Глава 6.1 ВИЧ-инфицированные.

Глава 6.2 Лица пожилого возраста.

Глава 6.3 Гематологические больные.

Глава 7 Лабораторная диагностика герпесвирусов.

Глава 7.1 Вирусологический метод (культивирование вирусов).

Глава 7.2 Морфологический, цитологический, гистологический методы.

Глава 7.3 Иммунохимический метод.

Глава 7.4 Серологические методы.

Глава 7.5 Молекулярные методы.

Глава 7.5.1 Гибридизация in situ.

Глава 7.5.2 Полимеразпая цепная реакция.

Глава 7.5.3 NASBA.

Глава 7.6 Федерапьная система внешней оценки качества клинических лабораторных исследований.

Собственные исследования.

Глава 1 Материалы и методы исследования.

Глава 1.1 Биологические атериалы.

Глава 1.2 Больные и доноры, включенные в исследование.

Глава 1.2.1 Больные острыми лейкозами. Проспективное исследование.

Глава 1.2.2 Больные, находящиеся на стационарном лечении в ГНЦ РАМН.

Глава 1.2.3. Доноры компонентов крови.

Глава 1.2.4 Доноры стволовых гемопоэтических клеток.

Глава 1.3 Методы.

Глава 1.3.1 Иммуноферментный анализ.

Глава 1.3.2. Иммуноблот.

Глава 1.3.3 Иммунохимический анализ.

Глава 1.3.4 Полимеразная цепная реакция.

Выделение ДНК:.

Амплификация.

Участки амплификации и длина специфических полос амплифицированных фрагментов:.

Электрофорез.

Глава 1.4. Интерпретация комбинации маркеров.

Глава 1.5. Статистическая обработка данных.

Глава 2 Результаты и их обсуждение.

Глав а 2.1 Результаты.

Глава 2.1.1 Маркеры герпесвирусов в гематологическом стационаре (ретроспективное исследование)

Глава 2.1.2 Маркеры герпесвирусов у больных острыми лейкозами (проспективное исследование)

Серологические маркеры больных OJ1.

Результаты Вестерн-блота.

Иммунологические исследования сывороток больных OJI.

Мониторинг серологических и молекулярных маркеров активных ГВИу больных OJJ.

Маркеры ВГЧ б у больных OJI.

Связь маркеров активных ГВИ с инфекционными осложнениями у больных OJI в ходе индукционной терапии.

Глава 2.1.3 Маркеры герпесвирусов у доноров компонентов крови и стволовых гемопоэтических клеток

Глава 2.1.3.1 Доноры крови.

Глава 2.1.3.2 Доноры стволовых гемопоэтических клеток

Глава 2.2 Обсуждение.

Выводы.

Благодарности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекций у гематологических больных»

Актуальность проблемы.

Повсеместная распространенность герпесвирусов (ТВ) в природе, разнообразие путей и способов их передачи, способность к пожизненной персистенции в организме хозяина и пантропность приводят к практически тотальной инфицированности взрослого населения этими вирусами [1, 2, 5, 6]. У больных с иммунодефицитом, к которым относятся ВИЧ-инфицированные в стадии СПИДа, больные после трансплантации солидных органов, а так же гематологические больные, герпетические инфекции, как правило, характеризуется более тяжелым течением, и могут угрожать жизни больного при отсутствии своевременной диагностики и терапии [1, 2, 5, 9, 10,75,91,92]. На первых этапах химиотерапии гематологического заболевания и при трансплантации аллогенного костного мозга, когда индуцируется глубокая иммуносупрессия и увеличивается вероятность развития герпетической инфекции, особенно важна своевременная и адекватная лабораторная диагностика этих инфекций [6,7 9,14,19,80].

В клинической практике часто возникают сложности в трактовке результатов лабораторных исследований, зачастую довольно противоречивых, что затрудняет установление этиологии инфекционного осложнения [9,10,14,42,91,92]. ГВИ может протекать в виде мононуклеозоподобного синдрома, тромбоцитопении, нейтропении, гепатита, энтерита, пневмонии.

Инфекции, вызванные разными вирусами герпетической группы, могут иметь одинаковые симптомы, что обусловливает необходимость дифференциальной диагностики.

ЦМВ-инфекция является частым осложнением у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток. Этой проблеме посвящены многочисленные исследования. Однако и здесь имеется много противоречивых данных, требующих дальнейшего изучения. Практически не 7 отражена в литературе проблема развития ГВИ у больных гемобластозами, в том числе у больных острыми лейкозами. Не определены факторы риска развития этих осложнений у данной категории больных. Не разработаны принципы профилактики этих инфекций на фоне цитостатической химиотерапии. Не определена значимость и необходимость проведения мониторинга маркеров ГВИ у этих больных. В то же время каждый раз при выявлении того или иного маркера ГВИ встает вопрос о необходимости проведения противовирусной терапии токсичными препаратами. Все это послужило поводом к проведению собственного исследования по мониторингу ГВИ у различных групп гематологических больных.

Цель работы.

Определить частоту лабораторного выявления герпесвирусных инфекций у больных гематологического стационара

Задачи работы

• Выявить наиболее значимые герпесвирусы у гематологических больных, ассоциированные с инфекционными осложнениями, возникающими в ходе химиотерапии основного заболевания

• Оценить информативность методов ИФА и ПЦР в диагностике герпесвирусов у гематологических больных

• Провести динамическое обследование больных острыми лейкозами на маркеры активных герпесвирусных инфекций в ходе первого курса химиотерапии

• Сравнить спектр герпесвирусных инфекций у гематологических больных и доноров крови и костного мозга

Научная новизна

• Определена доля активных ГВИ в структуре инфекционных осложнений у больных гематологического стационара. Выявлен наиболее часто встречающийся герпесвирус у гематологических больных.

• Установлена частота и динамика выявления активных герпесвирусных инфекций у больных острыми лейкозами.

• Определена специфичность выявления различных маркеров активных герпесвирусных инфекций у больных острыми лейкозами и охарактеризована их связь с инфекционными осложнениями.

Научно-практическая ценность работы

• Определены объем и сроки проведения вирусологического обследования больных острыми лейкозами, позволяющие снизить вероятность развития ГВИ в процессе индукции ремиссии.

• Установлена связь между наличием маркеров активных герпесвирусных инфекций и инфекционными осложнениями у гематологических больных

• Определена частота выявления маркеров герпесвирусов у доноров крови и стволовых гемопоэтических клеток.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У гематологических больных, при развитии инфекционных осложнений, достоверно чаще определяются лабораторные признаки активации ВЭБ, реже ЦМВ и ВПГ 1-2.

2. При развитии пневмонии у гематологических больных, в БАЛ достоверно чаще определяется ДНК ВЭБ, реже ВПГ 1-2 и ЦМВ. При этом исследование БАЛ более информативно, чем исследование крови.

3. Метод ИФА и ПЦР в диагностике герпесвирусов взаимно дополняют друг друга.

4. У больных в дебюте острого лейкоза, выявляются лабораторные признаки активации ВЭБ и ВПГ 1-2 достоверно чаще, чем у доноров крови. Однако перед вторым курсом химиотерапии частота выявления маркеров активных герпесвирусов становится статистически неотличима от таковой у доноров.

5. Выявление маркеров активных герпесвирусных инфекций у больных острыми лейкозами, как правило, было ассоциировано с проявлениями инфекционных осложнений как в дебюте заболевания, так и в ходе первого курса химиотерапии.

Апробация работы

Результаты работы представлены на XIV, XV, XVI и XVII международных конференциях «СПИД, рак и общественное здоровье» (С.Петербург 2005, 2006, 2007, 2008), на Юбилейной конференции, посвященной 75-летию Республиканскому Научно-практическому Центру Гематологии и Трансфузиологии МЗ р. Беларусь в рамках VI Съезда гематологов и трансфузиологов р. Беларусь «Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии» (р. Беларусь 2007), На заседании отдела молекулярной вирусологии НИИ Вирусологии им. Д. И. Ивановского (г.Москва 2007)

Объем и структура работы

Диссертация построена по общепринятому плану и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов и выводов. Объем диссертационной работы составляет 142 страниц машинописного текста. Полученные результаты иллюстрированы 17 таблицами, 21 рисунками. Список литературы составляет 119 наименований, 25 из которых отечественных, 94 зарубежных

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Тихомиров, Дмитрий Сергеевич

Выводы

1. Установлено, что у гематологических больных, при развитии инфекционных осложнений, достоверно чаще определяются лабораторные признаки* активации ВЭБ (64,31%), реже ЦМВ (21,33%) и ВПГ 1-2 (5,39%) (р = 0,0001).

2. При развитии пневмонии у гематологических больных, в БАЛ достоверно чаще удалось определить ДНК ВЭБ (43,6%), реже ВПГ 1-2 (29,6%) и ЦМВ (21%). При этом показано, что исследование БАЛ более информативно, чем исследование крови (р = 0,005).

3. Показано, что метод ИФА и ПЦР в диагностике герпесвирусов взаимно дополняют друг друга. Одновременно признаки активации герпесвирусов двумя методами выявлялись у 1-7% из 64% больных с маркерами активных герпесвирусных инфекций.

4. В отличие от доноров крови, у больных в дебюте острого лейкоза достоверно чаще выявляли ДНК ВЭБ (79,2% против 51,9%, р = 0,001) и ДНК ВПГ 1-2 (8,3% против 0,8%, р = 0,023). Однако'перед вторым курсом химиотерапии частота выявления маркеров ^ активных герпесвирусов становится статистически неотличима от таковой у доноров крови (ВЭБ - 40%, р = 0,3; ВПГ 1-2 - 2%, р = 0,9).

5. Выявление маркеров активных герпесвирусных инфекций у больных острыми лейкозами ассоциировано с проявлениями инфекционных осложнений в дебюте заболевания в 77,8% случаев , а ходе лечения в 100% (р = 0,001).

Благодарности

Пользуясь случаем, автор хотел бы поблагодарить директора ГУ ГНЦ РАМН академика Воробьева. А.И. за предоставленную возможность выполнить настоящую работу, своих научных руководителей: заведующего Лабораторией клинико-вирусологической диагностики гепатитов и СПИД, д.б.н. Филатова Ф. и руководителя отделения высокодозной химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга, чл.-корр. РАМН Савченко В.Г. за оказанную помощь в решении теоретических и практических вопросов при выполнении диссертационной работы, ценные советы и рекомендации. Автор выражает глубокую благодарность старшему научному сотруднику к.б.н. Гаранжа Т.А. и всему коллективу лаборатории за посильную помощь при выполнении диссертационной работы; врачу отделения высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга, к.м.н. Троицкой В.В., а так же всему коллективу отделения за помощь и понимание в ходе выполнения совместной работы; заведующей лабораторией гуморального иммунитета, Варламовой Е.Ю., сотрудникам станции переливания крови ГНЦ РАМН за предоставленный материал для проведения исследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тихомиров, Дмитрий Сергеевич, 2009 год

1. Анохин В. А. Современные принципы клинико-лабораторной диагностики герпетических инфекций. Каз. мед. журнал. 1999. №2. С.127-129.

2. Баринский И.Ф., ШубладзеА.К., Каспаров А.К. Герпес: этиология, диагностика, лечение. М. 1986. 272 с.

3. Вотякова О.М., Лепков С.В. Особенности течения и лечения герпесвирусных заболеваний на фоне ятрогенного иммунодефицита (у онкогематологических больных). Неизвестная эпидемия:герпес. -Смоленск. 1997. С.130-150.

4. Гаранжа Т.А., Ярославцева Н.Г., Туполева Т.А. Максимальное освобождение препаратов крови от лейкоцитов повышает вирусную безопасность гемотрансфузий. Новое в трансфузиологии, информационный бюллетень, выпуск 27. с 50-56

5. Галстян Г.М. Септический шок и острая дыхательная недостаточность в гематологической клинике. Автореф. Дисс. докт.мед.наук. М.2003. 48с.

6. Герпес. Этиология, диагностика, лечение. :Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А. и др. М. Медицина, 1986. 272 с.

7. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция. М. «Медицинская книга». 2001. с.36-49.

8. Игнатьев Д.В. Клинические формы простого и опоясывающего герпеса. Журнал Инфекционные болезни кожи. 2006. Т.08. №1.

9. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: Руководство для врачей. СПб. СпецЛит. 2006. 303с.

10. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес: патогенез и лабораторная диагностика. Руководство для врачей. СПб. 1999. 192 с.

11. И. Каражас Н.В. Цитомегаловирусная инфекция типичный представитель оппортунистических инфекций. Рос. мед. вести. 1997. №2. с. 34-38.

12. Лавров В.Ф., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Естественный иммунитет и герпетическая инфекция. Вопросы вирусологии. 2006. №3. с.4-9.

13. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Сарсания Ж.Ш. Клинические формы хронической Эпштейн-Барр-вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения. Лечащий врач. №9. 2003. с.32-38

14. Масчан А.А. Поражения, вызываемые герпесвирусами. Гл. 36 в книге Клиническая онкогематология. Под ред. Волковой М.А. М. «Медицина». 2001. с. 529-538

15. Меликян А.Л., Гаранжа Т.А., Тихомиров Д.С. Вирус ЭпштейнагБарр у больных с затяжной лимфаденопатией. Гематол. И трансфузиол. 2007. Т.52. №4. с. 21-27

16. Общая вирусология. Под ред. Ю. 3. Гендона. М. «Мир». 1981. 680 с.

17. Рахманова А.Г., Неверов В.А., Кирпичникова Г.И. Стратегия и тактика диагностики и лечения герпетических инфекций. СПб. 1999. с. 500

18. Ройт А. Основы иммунологии. IМ. «Мир». 1991. 327 с.

19. Руководство по гематологии: в Зт. Т1, Под ред.А.И. Воробьева. 3-е изд., перераб. И дополн.М.:Ньюдиамед; 2002. 280с.

20. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г. «Программное лечение лейкозов» М.,2002.

21. Трофимова Е.И. Использование полимеразной цепной реакции для выявления герпесвирусов у пациентов с иммунодефицитными состояниями. Автореф.дисс канд.биол. М.1997. -28 с.

22. Цитомегаловирусная инфекция. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика. Методическое пособие. М. ГЕОС. 2001

23. Чеботкевич В.Н., Абдулкадыров К.М. Вирусные инфекции у онкогематологических больных. СПб. 2006. 134 с.

24. Bowles R., Yedowitz- J., Blaho J. Reconsideration- of viral protein; immunoblotting for differentiation of human herpes simplex viruses. Diagnostic Microbiology & Infectious- Disease. 2008. Vol. 62. Issue 2. P. 167-176.

25. Caldwell R. Epstein-Barr virus LMP2A drives В cell development and survival in the absence of normal В cell receptor signals. 1998 Immunity, vol 9. P. 405-411, PubMed ID: 98439696

26. Colina F., luca N. Histological diagnosis of cytomegalovirus hepatitis in liver allografts. J. Clin. Pathol. 1995. Vol 48: P. 351-357.

27. Crippa F., Corey L., Chuang E. Virological, clinical, and ophthalmologic features of cytomegalovirus retinitis after hematopoietic stem cell transplantation. Clinical Infectious Diseases. 2001 Vol 32. P. 214-219.

28. Delius H., Clements J. A partisdenaturation map of herpes simplex virus type 1 DNA: Evidence for invertions of the unigue DNA regions. J. Gen. Virol. 1976. Vol. 33. P. 125-133.

29. Eidelberg D., Sotrel A., Vogel H. Progressive polyradiculopathy in acquired immune deficiency syndrome. Neurology 1986. Vol 36. P. 912916.

30. Einsele H., Vallbracht A., Jahnl G. Hybridization techniques provide improved sensitivity for HCMV detection and allow quantitation of the virus in clinical samples. J. Virol. Methods.1989 Vol. 26. PI 91-104.

31. Eliopoulos A. Activation of the p38 mitogen-activated protein kinase pathway by Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein 1 coregulates interleukin-6 and interleukin-8 production. J Biol Chem. 1999. Vol. 274. P. 16085-16096 PubMed Ю: 99278371

32. Eliopoulos A., Young L., Activation of the cJun N-terminal kinase (JNK)« pathway by the Epstein- Barr virus:encoded latent membrane protein^ Г (LMP1). Oncogene. 1998. Vol. 16. P. 1731-1742, PubMed ID: 98241177

33. Eugene H:, Davoli H., Lipson> S. Eevaluation of the PrimeCapture GMV DNA« Detection,PlateSystem for detection of cytomegalovirus in clinical specimens. Journal of Clinical Microbiology. 1999.Vol. 37. P.2587-2591.

34. Fingeroth J. Herpesvirus infection of the liver. Infectious Disease Clinics of North America. 2000. Vol. 14, Issue 3, P. 689-719.

35. Fish K., Stenglein S., Ibanez C. Cytomegalovirus persistence in macrophages and endothelial cells. Scand J Infect Dis Suppl. 1995. Vol. 99. P.34-40.

36. Fishburn B.,. Mitrane A, Devis J. Cytomegalovirus retinitis after cardiac transplantation. Am J Ophtalmol. 1998. Vol.125 P.104-106.

37. Fox J., Emery V. Quantification of viruses in clinical samples. Rev. Med. Virol. 1992. Vol. 2. P.195-203.

38. Fruehling S., Longnecker R. The immunoreceptor tyrosine-based activation motif of Epstein-Barr virus LMP2A is essential for blocking BCR-mediated signal transduction. Virology. 1997. Vol. 235. P. 241-251, PubMed ID: 97428572

39. Gerna G., Percivalle E., Baldanti F. Diagnostic significance and clinical impact of quantitative assays for diagnosis of human cytomegalovirus135infection disease in immunocompromised patients. New Microbiol 1998. Vol. 2. P.293-308.

40. Giladi M., Lembo A., Johnson B. Postural epigastric pain: a unique symptom of primary cytomegalovirus. Gastritis Infection. 1998. Vol. 26(4). P. 234-235.

41. Giresl O. Latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus interacts with JAK3 and activates STAT proteins. Embo J. 1999. Vol.18. P. 3064-3073. PubMed ID: 99286230

42. Giresl O. Latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus mimics a constitutively active receptor molecule. Embo J. 1997. Vol. 16. P. 61316140. PubMed ID: 98026889.

43. Gondo H., Harada M., Minematsul T. Cytomegalovirus antigenemia in the differential diagnosis of pulmonary infiltrates after allogeneic bone marrow transplantation. Rinsho Ketsueki. 1993. Vol. 34 (11). P.1438-1444.

44. Granena A., Carreras E., Rozman C. Interstitial pneumonitis after BMT: 15 years experience in a single institution. Bone Marrow Transplant. 1993. Vol. 11. P. 453-458.

45. Hammerschmidt W., Sugden B. Genetic analysis of immortalizing functions of Epstein-Barr virus in Human B-lymphocytes. Nature 1989. Vol. 340. P. 393-397. PubMed ID:89330563

46. Heid C., Stevens J., Livak K. Real time quantitative PCR. Genome Res. 1996. Vol. 6. P. 986-994.

47. Hematopoietic Cell Transplantation. Second Edition. Edited by E. Thomas D, Blume К G, Forman S J. 1999. P.560-583

48. Hirsch I., Vonka V. Ribonucleotides linked to DNA of herpes simplex type 1, J.Virol. 1974. Vol. 13. P. 1162-1168. ■

49. Hodgson J., Zuckerman M., Smith M. Development of a novel internal control for a real-time PCR for HSV DNA types 1 and 2. Journal of Clinical Virology. 2007.Vol. 38. Issue 3. P. 217-220.

50. Huen D. The Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 (LMP1) mediates activation of NF-kappa В and cell surface phenotype via two effector regions in its carboxy-terminaL cytoplasmic domain. Oncogene. 1995. Vol. 10. P. 549-560. PubMed ID: 95148226.

51. Hul L. Isolation and sequencing of the Epstein-Barr virus BNLF-1 gene (LMP1) from a Chinese nasopharyngeal carcinoma. J Gen Virol. 1991. Vol. 72. P: 2399-2409. PubMed ID: 92013956

52. Jaaskelainen A., Piiparinen H'., Lappalainen M. Improved multiplex-PCR and microarray for herpesvirus detection from CSF. Journal of Clinical Virology. 2008. Vol. 42. Issue 2. P. 172-175.

53. Jojima H: Early diagnosis and1 treatment of pulmonary opportunistic infection by using polymerase chain reaction and, beta-glucan in patients with hematological neoplasms. Kurume Med.J. 2001. Vol; 48. P.l 17-127.

54. Kaiser C. The proto-oncogene c-myc is a direct target gene of Epstein-Barr virus nuclear antigen 2. J.Virol 1999. Vol. 73. P: 4481-4484. Pub Med ID: 99214394.

55. Khanim F. Analysis of Epstein-Barr virus gene polymorphisms in normal donors and in virus-associated tumors from different geographic locations. Blood. 1996. Vol. 88. P. 3491-3501. PubMed ID: 97051780.

56. Kondo K., Mocarski E. Cytomegalovirus latency and latency-specific transcription in hematopoietic progenitors. Scand J Infect Dis Suppl 1995. Vol. 99. P.63-67.

57. Konoplev S., Champlin R., Giralt S. Cytomegalovirus pneumonia in adult autologous blood and marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2001. Vol. 27. P. 877-881.

58. Kragsbjerg P. Chronic active mononucleosis. Scand. J. Infect. Dis. 1997. Vol. 29(5). P. 517-518.

59. Kuwahara S., Kuwahara M., Uga S. A case of cerebellar meningoencephalitis caused by Epstein-Barr virus (EBV): usefulness of Gdenhanced MRI for detection of the lesions. No To Shinkei. 2000. Vol. 52(1). P. 37-42.

60. Lee J. Cytomegalovirus infection involving the skin in immunocompromised hosts. A clinicopathologic study. Am J Clin Pathol1989. Vol. 92(1). P. 96-100.

61. Levitskaya J. Inhibition of antigen processing by internal repeat region of the Epstein-Barr virus nuclear antigen-1. Nature. 1995. Vol. 375. P. 685688. PubMed ID:96099482.

62. Li S., Chang Y., Liu S. Effect of a 10-amino acid deletion on the oncogenic activity of latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus. Oncogene. 1996. Vol. 12. P. 2129-2135. PubMed ID:96218661.

63. Lindsley M., Torpey D., Rinaldo C. HLA-DR-restricted cytotoxicity of cytomegalovirus-infected monocytes mediated by Leu-3-positive T cells. J. Immunol. 1986. Vol. 136. P. 3045-3051.

64. Loginov R. CMV-, EBV-, and HHV-6-DNAemia after liver transplantation, Academic Dissertation.

65. Longnecker R. Epstein-Barr virus latency: LMP2, a regulator or means for Epstein-Barr virus persistence. Adv Cancer Res. 2000. Vol. 79. P. 175-200. PubMed ID: 20278622.

66. Longnecker R., Kieff E. A second Epstein-Barr virus membrane protein (LMP2) is expressed in latent infection and colocalizes with LMP1. J Virol.1990. Vol. 64. P. 2319-2326. PubMed ID: 90219235.

67. Mackay I., Gardam Т., Arden K. Co-detection and discrimination of six human herpesviruses by multiplex PCR-ELAHA. Journal of Clinical Virology. 2003.Vol. 28. Issue 3. P. 291-302.

68. Maraninchi O. The clinical consequences of haematological and non-haematological toxicity following bone marrow transplantation and the possible impact of haematopoietic growth factors. Bone marrow transplantantation. 1993. Vol.11(2). P. 12-22.

69. Meyers J., Ljungman P. Fisher L. Cytomegalovirus excretion as a predictor of cytomegalovirus disease after marrow transplantation: cytomegalovirus viremia. J. Infect. Dis. 1990. Vol. 162. P: 373-380.

70. Meylan S., Robert D:, Estrade C. Real-time PCR for type-specific identification of herpes simplex in clinical samples: Evaluation of type-specific results in the context of CNS diseases. Journal of Clinical Virology. 2008. Vol. 41. Issue 2. P. 87-91.

71. Monte P., Lazzarotto Т., Ripalti A. Human cytomegalovirus infection: a complex diagnostic problem in which molecular biology has induced a rapid evolution. Intervirology 1996. Vol. 39. P. 193-203.

72. Moudgil A., Germain В., Nastl C. Ureteritis and cholecystitis: two unusual manifestations of cytomegalovirus disease in renal transplant recipients. Transplantation 1997. Vol. 64(7). P. 1071-1073.

73. Murray P., Young L. Epstein-Barr/virus infection: basis of malignancy and potential for therapy. Expert reviews in<molecular medicine. 2001. Vol. 15. ISSN 1462-3994

74. Nagaoka H., Tokimatsu I., Yamasaki T. A pathological study of cytomegalovirus infection in autopsied cases with adult-T-cell leukemia. Kansenshogaku Zasshi. 1997. Vol. 71. P. 222-228.

75. Nguyen Q., Champlin R., Giralt S. Late cytomegalovirus pneumonia in adult allogeneic blood and marrow transplant recipients. Clin Infect Dis. 1999. Vol. 28(3). P. 618-623.

76. Nitsche F., Bell A., Rickinson A. Epstein-Barr virus leader protein enhances EBNA-2-mediated transactivation of latent membrane protein 1 expression: a role for the W1W2 repeat domain. J Virol. 1997. Vol. 71. P. 6619-6628. PubMed ID: 97404672.

77. Parker G. Epstein-Barr virus nuclear antigen (EBNA) 3C is a immortalizing oncoprotein with similar properties to adenovirus El A. and papilloma virus E7. Oncogene. 1996. Vol. 13. P. 2541-2549. Pub Med ID: 97152545.

78. Рауа С., Hermans P. Incidence, distribution, and outcome of episode of infection in 100 orthotopic liver transplantation. Mayo Clin Proc 1989. Vol. 64. P: 555-564.

79. Рауа C., Hermans P., Wiesner R. Cytomegalovirus hepatitis in liver transplantation: Prospective analysis of 93 consecutive orthotopic liver transplantations. J. Infect. Dis. 1989. Vol. 160. P.752-758.

80. Radkovl S. Epstein-Barr virus EBNA 3C represses Cp, the major promoter for EBNA expression, but has no effect on the promoter of the cell gene CD21. J. Virol. 1997. Vol. 71. P. 8552-8562. Pub Med ID: 98001378.

81. Ranger-Zisman В., Palmon A., Blagerman S. New treatment strategy against CMV-infection. Nat. Immunity. 1995. Vol. 14. P. 250-261.

82. Reusser P., Fisher L., Buckner C. Cytomegalovirus infection- after autologous bone marrow transplantation: occurrence of cytomegalovirus disease and effect of engraftment. Blood. 1990: Vol. 75(19). P: 1888-1894.

83. Robertson E. The Epstein-Barr virus EBNA3 protein family as regulators of transcription. Epstein-Barr virus Rep. 1997. Vol. 4. P. 143-150:

84. Roizman В., Batterson W. Departament of Molecular Genetics and Cell Biology, University of Chicago, Chicago, Illinois 60637

85. Rovira M., Rano A., Carreras E. Clinical impact of a prospective, sequential diagnostic approach for the study of pulmonary infiltrates in hematopoietic cell transplantation (HCT). Bone Marrow Transplantation. 2001. Vol. 27(1). P.47.

86. Sakai T. Functional replacement of intracellular region of the Notch 1 receptor by Epstein-Barr virus nuclear antigen 2. J.Virol. 1998. Vol. 72. P. 6034-6039. Pub Med ID: 98285764.

87. Santon A., Bellas C. Deletions within the Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 oncogene in adult ordinary, HIV-associated and paediatric Hodgkin's disease. Leuk Lymphoma. 2001. Vol. 40. P. 235-242. PubMed ID: 21319838.

88. Scholle F., Bendt K., Raab-Traub N. Epstein-Barr virus LMP2A transforms epithelial cells, inhibits cell differentiation, and activates Akt. J Virol. 2000. Vol. 74. P. 10681-10689. PubMed ID: 20499090.

89. Scholle F., Longnecker R., Raab-Traub N. Epithelial cell adhesion to extracellular matrix proteins induces tyrosine phosphorylation of the140

90. Epstein-Barr virus latent membrane protein 2: a role for C-terminal Src kinase. J Virol. 1999. Vol. 73.P. 4767-4775. PubMed ID: 99252167.

91. Schvoerer E., Frechin V., Fritsch S. Stoll-Keller Atypical symptoms in patients with herpesvirus DNA detected by PCR in cerebrospinal fluid. Journal of Clinical Virology. 2006. Vol. 35. Issue 4. P. 458-462

92. Sheldrick P., Berthelot N. Inverted repetitions in the chromosome of herpes simplex virus. Cold Spring Harbor Symp. Quant.Biol. 1975. Vol. 39. P. 667.

93. Sia I., Patel R. New Strategies for Prevention and Therapy of Cytomegalovirus Infection and Disease in Solid-Organ Transplant Recipients. Clinical Microbiology Reviews. 2000. Vol. 13(1). P. 83-121.

94. Silins S., Sculley T. Modulation of vimentin, the CD40 activation antigen and Burkitt 's lymphoma antigen (CD77) by the Epstein-Barr virus nuclear antigen EBNA-1. Virology. 1994. Vol. 202. P. 16-24. PubMed ID:94279136.

95. Sinclairl A. EBNA-2 and EBNA-LP cooperate to cause GO to G1 transition during immortalization of resting human B-lymphocytes by Epstein-Barr virus. Embo J. 1994. Vol. 13. P. 3321-3328. Pub Med ID: 94320596.

96. Sloberman В., Mocarski E. Quantitative analysis of latent human cytomegalovirus. J.Virol. 1999. Vol. 73. P. 4806-4812.

97. Tafreshi N., Sadeghizadeh M., Amini-Bavil-Olyaee S. Development of a multiplex nested consensus PCR for detection and identification of major human herpesviruses in CNS infections. Journal of Clinical Virology.2005. Vol. 32. Issue 4. P. 318-324.

98. Tamm V., Traenkle P., Grilli B. Pulmonary cytomegalovirus infection in immunocompromised patients. Chest. 2001. Vol. 119. P. 838-843.

99. Tanaka S., Komori K., Okadome K. Detection of active cytomegalovirus infection in inflammatory aortic aneurysms with RNA polymerase chain reaction. Journal of Vascular Surgery. 1994. Vol. 20. Issue 2, P. 235-243

100. Usta?elebi Diagnosis of herpes simplex virus infections. Journal of Clinical Virology. 2001.Vol. 21. Issue 3. P. 255-259.

101. Virology (Fields Virology) Fifth edition. Acad. Press. 2007.

102. Walter E., Fineh R., Giebert M. Reconstraetion of CMV immunity after marrow transplant (M T) by the adoptive transfer of COB 5+ О T-cell clones. Proc. Intern. Confer., Stockholm. -1995. P.7B.

103. Wang E. Epstein-Barr virus nuclear antigen 2 specifically induces expression of the B-cell activation antigen CD23. Proc Natl Acad Sci USA . 1987. Vol. 84. P. 3452-3456. PubMed Ю: 87204155.

104. Wingard J.R. Viral infections in leukemia and bone marrow transplant patients. Leukemia and Lymphoma. 1993. Vol. 11(2). P. 115-125.

105. Yamashita S., Murakami C., Izumi Y. Severe chronic active Epstein-Barr virus infection accompanied by virus associated hemophagocytic sundrome, cerebellar ataxia and encephalitis. Psychiatry Clin. Neurosci. 1998. Vol. 52(4). P. 449-52.

106. Yan S., Fedorko D. Recent advances in laboratory diagnosis of human cytomegalovirus infection. Clin. Applied Immunol. Rev. 2002. Vol. 2. P. 155-167.