Коррекция вегетативной регуляции уровня АД и ремоделирования сердца комбинированной терапией больных с осложненным течением гипертонической болезни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Баранова, Анна Анатольевна

• Баранова, Анна Анатольевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Баранова, Анна Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности формирования и прогрессирования гипертонической болезни у больных с абдоминальным ожирением

1.2. Гипертонические кризы у больных артериальной гипертензией

1.3. Основные принципы лечения больных гипертонической болезнью

и абдоминальным ожирением

1.4. Эффективность лечения гипертонической болезни иАПФ лизиноприлом и агонистом 1гимидазолиновых рецепторов моксонидином

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, ПРОТОКОЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Протокол исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1. Суточное мониторирование АД

2.3.2. Эхокардиографическое исследование

2.3.3. Электрокардиограмма в 12 отведениях

2.3.4. Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру

2.3.5 Велоэргометрическая проба

2.3.6. Нагрузочный тест 6-минутной ходьбы

2.3.7. Определение степени эндотелиальной дисфункции

2.3.8. Определение показателей липидного и углеводного обмена

2.3.9. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Сопоставление результатов СМАД у больных с осложненным

и неосложненным течением ГБ и абдоминальным ожирением

3.2. Особенности вегетативной регуляции уровня АД, ремодели-рования ЛЖ, эндотелиальной дисфункции и метаболических нарушений у больных с различным характером течения ГБ и абдоминальным ожирением

3.2.1. Особенности вегетативной регуляции функций сердечнососудистой системы

3.2.2. Особенности ремоделирования левых отделов сердца

3.2.3. Сопоставление результатов нагрузочного теста и суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру

3.2.4. Эндотелиальная дисфункция и нарушения липидного и углеводного обмена у больных ГБ и абдоминальным ОЖ

3.2.5. Информативность комплексной оценки показателей СМАД, ЭхоКГ, вегетативной и эндотелиальной дисфункции у больных с абдоминальным ожирением

и осложненным течением гипертонической болезни

3.3. Эффективность длительной комбинированной терапии больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ожирением иАПФ лизиноприлом и агонистом 11-имидазолиновых рецепторов моксонидином (Моксогаммой)

3.3.1. Динамика показателей СМАД

3.3.2. Динамика эхокардиографических показателей

3.3.3. Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ

по Холтеру и результатов теста 6-минутной ходьбы

3.4. Динамика показателей ВРС, липидного и углеводного обменов

и признаков эндотелиальной дисфункции под влиянием

длительной комбинированной терапии лизиноприлом и агонистом

11-имидазолиновых рецепторов моксонидином (Моксогаммой)

3.4.1. Д инамика показателей ВРС

з

3.4.2. Динамика показателей эндотелиальной функции, липидного и

углеводного обменов

Клинический пример № 1

Клинический пример № 2

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список основных сокращений

АГ - артериальная гипертензия; АД - артериальное давление; ВНС - вегетативная нервная система; ВРС - вариабельность ритма сердца; ГБ - гипертоническая болезнь; ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка; ДАД - диастолическое АД; ЖЭ ~ желудочковая экстрасистолия; ИБМ - ишемическая болезнь мозга; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ИВ - индекс времени АД;

КДО и КСО - конечный диастолический и конечный систолический объем;

КДР и КСР - конечно-диастолический и конечно-систолический размер;

ЛЖ - левый желудочек;

ЛПВП — липопротеины высокой плотности;

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности;

ЛПНП - липопротеины низкой плотности;

МЖП- межжелудочковая перегородка;

MMJDK и ИММЛЖ - масса миокарда ЛЖ и индекс ММЛЖ; НЖЭ - наджелудочковая экстрасистолия; ИР - инсулинорезистентность; ИС - индекс сферичности; ОЖ - ожирение;

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения;

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление;

ПОЛ - перекисное окисление липидов;

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система;

САД - систолическое АД;

САС - симпатоадреналовая система;

СД - сахарный диабет;

СМАД - суточное мониторирование АД;

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания;

ТГ - триглицериды;

ФК - функциональный класс;

ХС - холестерин;

ХСН - хроническая сердечная недостаточность;

ЦИ - циркадный индекс;

ЭД - эндотелиальная дисфункция;

2H/D - индекс относительной толщины стенок ЛЖ;

MV DT - время замедления потока раннего наполнения ЛЖ;

MV1VRT - время изоволюмического расслабления ЛЖ;

Peak Е и Peak А - максимальная скорость раннего и позднего наполнения;

Е/А - отношение максимальных скоростей наполнения

AS% ЛЖ - степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ;

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция вегетативной регуляции уровня АД и ремоделирования сердца комбинированной терапией больных с осложненным течением гипертонической болезни»

Введение

Актуальность исследования

Гипертоническая болезнь (ГБ), являющаяся одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССЗ), отличается высоким риском поражения органов-мишеней и значительной частотой тяжелых осложнений, нередко приводящих к инвалидизации и преждевременной смертности больных, что подчеркивает высокую социальную значимость этого заболевания (3, 28, 31, 41, 49, 51, 69, 70, 113, 123, 131). По данным российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-АГ (2003) частота АГ в России составляет 39,7%, а среди лиц пожилого возраста (старше 60 лет) достигает более чем 50% [3, 40, 49]. При этом по данным ГНИЦ профилактической медицины, эффективно лечатся не более 18-21% больных АГ [40, 70].

В последние годы существенно возрос интерес к проблеме лечения больных АГ и абдоминальным ожирением (ОЖ), обусловленный существенными особенностями патогенеза АГ у лиц с ожирением, ранним развитием у этих больных осложненного течения заболевания и более частым поражением органов-мишеней, что нередко является причиной сравнительно низкой эффективности медикаментозной терапии, ранней инвалидизации и смертности этих больных [9, 25-27, 45, 51, 66, 68, 74, 108, 117]. Сочетание абдоминального ОЖ с АГ существенно повышает риск развития и прогрессирования ИБС, ИБМ, сахарного диабета (СД) 2-го типа и атеросклероза различной локализации, особенно на фоне характерных нарушений липидного и углеводного обмена [9, 18, 26, 40, 74].

Ключевыми факторами патогенеза и прогрессирования АГ у больных с

абдоминальным ОЖ являются, как известно, выраженные метаболические

изменения, в первую очередь инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная

гиперинсулинемия, закономерно сопровождающиеся повышением тонуса

6

симпатико-адреналовой системы (САС), активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и существенным нарушением функции эндотелия [33, 34, 41, 70, 73, 74].

В связи с этим несомненный интерес представляет изучение взаимосвязи нарушений вегетативной регуляции уровня АД и эндотелиальной дисфункции с результатами СМАД, признаками ремоделирования ЛЖ и характером течения ГБ (неосложненным и осложненным) у больных абдоминальным ОЖ. Тем не менее, в литературе до сих пор практически отсутствуют работы, специально посвященные такому комплексному сравнительному анализу. Большинство исследований, проведенных у пациентов с ГБ и абдоминальным ОЖ, ограничиваются изучением изменений показателей СМАД, ЭхоКГ, липидного и углеводного обмена или вариабельности ритма сердца (ВРС) в основном у больных с относительно стабильным течением болезни [7, 9, 22, 25-27, 39, 45, 68, 74, 115], тогда как возможности такого анализа у пациентов с осложненным течением ГБ, частыми гипертоническими кризами и относительной рефрактерностью к медикаментозной терапии изучены явно недостаточно [8, 17, 23, 24, 64]. Между тем, именно сопоставление результатов исследований у больных со стабильным и осложненным течением болезни, включая оценку вегетативных нарушений, эндотелиальной дисфункции и признаков ремоделирования ЛЖ, позволило бы разработать дополнительные критерии выделения группы лиц с наиболее высоким риском неблагоприятного течения АГ у пациентов с абдоминальным ОЖ, нуждающихся в особенно тщательном наблюдении и лечении.

Особенности патогенеза ГБ у этих больных, в том числе выраженная

активация центральных и периферических отделов САС и эндотелиальная

дисфункция, во многом обусловленная развитием инсулинорезистентности,

диктуют необходимость изучения эффективности ЛС, обладающих

способностью коррекции этих нарушений [12, 19, 32, 42, 46, 73, 74, 80]. В этом

отношении интерес представляет изучение результатов длительной терапии

7

больных осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ ингибитором АПФ лизиноприлом, а также селективным агонистом Ii-имидазолиновых рецепторов моксонидином.

Высокая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных АГ, в том числе у лиц с метаболическим синдромом и абдоминальным ОЖ, подтверждена многочисленными клиническими исследованиями (GISSI 3, ATLAS, EUCLID, ALLHAT) [89, 96, 122, 139], в которых был продемонстрирован выраженный гипотензивный эффект препарата, сопровождавшийся уменьшением ИММЛЖ [85, 98, 112, 130] и признаков диастолической дисфункции ЛЖ [79], улучшением функции эндотелия [130] и ВНС [39], положительным влиянием на состояние углеводного обмена [129, 139].

Значительное количество исследований в последнее время посвящено также изучению эффективности агониста 1г-имидазолиновых рецепторов моксонидина, который обладает уникальной способностью снижать инсулинорезистентность, оказывать положительное влияние на функцию эндотелия [18, 33, 34] и блокировать эффекты САС, почечной и тканевых РААС, а также улучшать метаболизм глюкозы, триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и по некоторым данным способствовать снижению массы тела [18, 33-35, 41, 70, 88, 90, 97, 107, 109, 120, 149]. Тем не менее, в литературе до сих пор отсутствуют прямые сопоставления эффективности длительной терапии больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ лизиноприлом и лизиноприлом в сочетании с приемом моксонидина.

Цель исследования: изучить особенности ремоделирования ЛЖ, нарушений вегетативной регуляции уровня АД и эндотелиальной дисфункции у больных с абдоминальным ОЖ и осложненным течением ГБ, а также оценить эффективность лечения этих больных ингибитором АПФ лизиноприлом и

селективным агонистом 1гимидазолиновых рецепторов моксонидином (моксогаммой).

Задачи исследования:

1. Изучить особенности изменений показателей суточного мониторирования АД (СМАД) у больных с абдоминальным ОЖ и неблагоприятным течением ГБ, осложненным гипертоническими кризами и относительной «рефрактерностью» к медикаментозной терапии.

2. Изучить особенности процесса ремоделирования ЛЖ у больных с неосложненным и осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ.

3. Изучить особенности изменений вегетативной регуляции уровня АД и эндотелиальной дисфункции у больных со неосложненным и осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ.

4. В сравнительном аспекте оценить клиническую эффективность длительной терапии больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ ингибитором АПФ лизиноприлом и лизиноприлом в сочетании с приемом селективного агониста 11-имидазолиновых рецепторов моксонидина (Моксогаммы).

5. Определить влияние длительной терапии больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ лизиноприлом и лизиноприлом в сочетании с приемом селективного агониста 11 -имидазолиновых рецепторов моксонидина (Моксогаммы) на процесс ремоделирования ЛЖ, активность симпатического и парасимпатического звеньев ВНС и эндотелиальную функцию.

Научная новизна

1. Впервые проведено сравнительное изучение особенностей изменений показателей СМАД, ремоделирования ЛЖ, нарушений вегетативной регуляции уровня АД и эндотелиальной дисфункции у больных с абдоминальным ОЖ и осложненным и неосложненным течением ГБ и определены дополнительные

предикторы высокого риска неблагоприятного течения заболевания у этих больных.

2. Показано, что нарушения функции эндотелия у больных ГБ и абдоминальным ОЖ являются важнейшим фактором высокого риска осложненного течения заболевания и относительной «рефрактерности» к антигипертензивной терапии. При этом степень эндотелиальной дисфункции хорошо коррелирует с изменением основных показателей СМАД, признаками ремоделирования ЛЖ, нарушениями углеводного и липидного обмена, а также с выраженностью гиперсимпатикотонии и снижением активности парасимпатического звена ВНС у этих больных.

3. Впервые продемонстрирована высокая эффективность длительной комбинированной терапии лизиноприлом в сочетании с селективным агонистом 1гимидазолиновых рецепторов моксонидином (Моксогаммой) у больных с абдоминальным ОЖ и осложненным течением ГБ с частыми гипертоническими кризами и относительной «рефрактерностью» к медикаментозной терапии.

Практическая значимость

В результате исследования продемонстрировано прогностическое значение комплексного анализа результатов СМАД, ЭхоКГ, вариабельности ритма сердца (ВРС) и оценки степени эндотелиальной дисфункции у больных ГБ и абдоминальным ОЖ, который позволяет стратифицировать риск развития неблагоприятного течения заболевания, осложненного частыми гипертоническими кризами и относительной «рефрактерностью» к медикаментозной терапии.

Выделены наиболее информативные количественные прогностические признаки осложненного течения ГБ у пациентов с абдоминальным ОЖ, положительная предсказательная ценность которых колеблется от 69% до 88%.

ю

Доказаны преимущества длительного комбинированного лечения больных с абдоминальным ОЖ и осложненным течением ГБ ингибитором АПФ лизиноприлом (диротоном) и селективным агонистом центральных 1Г имидазолиновых рецепторов моксонидином (моксогаммой), применение которых оказывает более быстрый и стойкий антигипертензивный эффект, способствует улучшению функции эндотелия и вегетативного контроля над уровнем АД и сопровождается уменьшением признаков ремоделирования ЛЖ и увеличением толерантности больных к физической нагрузке.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с абдоминальным ОЖ и ГБ осложненное течение заболевания с выраженной нестабильностью уровня АД, частыми гипертоническими кризами и относительной «рефрактерностью» к антигипертензивной терапии ассоциировано с высокой степенью эндотелиальной дисфункции, выраженностью гиперсимпатикотонии в сочетании со снижением активности парасимпатического звена ВНС, признаками концентрического ремоделирования ЛЖ и концентрической ГЛЖ, а также с нарушениями углеводного и липидного обмена.

2. Комплексный анализ результатов СМАД, ЭхоКГ, вариабельности ритма сердца (ВРС) и оценки степени эндотелиальной дисфункции у больных ГБ и абдоминальным ОЖ позволяет стратифицировать риск развития осложненного течения заболевания и с достоверностью 69-88% выделить группу больных, нуждающихся в особо тщательном наблюдении и лечении.

3. Длительное комбинированное лечение больных с абдоминальным ОЖ и осложненным течением ГБ ингибитором АПФ лизиноприлом (диротоном) и селективным агонистом центральных 11-имидазолиновых рецепторов моксонидином (моксогаммой) оказывает быстрый и стойкий антигипертензивный эффект, способствует значительному улучшению функции

эндотелия и вегетативного контроля над уровнем АД и сопровождается уменьшением признаков ремоделирования ЛЖ и увеличением толерантности больных к физической нагрузке. Положительный эффект комбинированной терапии с использованием лизиноприла и моксогаммы наступает в более ранние сроки лечения и в целом превышает эффект монотерапии лизиноприлом. Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практику лечебно-диагностической работы терапевтических отделений ГКБ № 31 г. Москвы, консультативно-диагностической поликлиники МУНКЦ им. П.В.Мандрыка Минобороны РФ, а также в практику научной деятельности кафедры пропедевтики внутренних болезней и лучевой диагностики лечебного факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 3 в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Апробация диссертации состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней и лучевой диагностики лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова и сотрудников ГКБ № 31 г. Москвы 20 июня 2013 г. Основные положения диссертации доложены также на IV Всероссийской научно-практической конференции «Функциональная диагностика - 2011», М., 2011.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Особенности формирования и

прогрессирования гипертонической болезни у больных с абдоминальным ожирением

Гипертоническая болезнь (ГБ), являющаяся одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы, отличается высоким риском поражения органов-мишеней и значительной частотой тяжелых осложнений. По данным российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-АГ (Эпидемиологическое Обследование больныХ в Европейской чАсти России, 2003 г.) частота АГ в России составляет 39,7%, а среди лиц пожилого возраста (старше 60 лет) повышенные цифры АД регистрируются еще чаще - более чем в 50% случаев [3]. При этом по данным ГНИЦ профилактической медицины, эффективно лечатся не более 18% женщин и 6% мужчин с АГ [70].

По данным Фремингемского исследования, у 80% мужчин и 61% женщин АГ сочетается с избыточной массой тела. Уровень распространенности ожирения и лишнего веса резко возрос в большинстве стран Европы за последние десятилетия. Причины, как предполагают, связаны с изменениями в диетических привычках, образе физической активности, и могут зависеть от экономических и социальных влияний на поведение людей [108].

Эпидемиологические исследования демонстрируют тесную связь между показателями индекса массы тела (ИМТ) и уровнем АД, что свидетельствует о том, что ожирение провоцирует развитие АГ. По статистике ВОЗ, в экономически развитых странах около 30% взрослых и до 10% детей имеют ту или иную форму и степень ожирения. Ожирение больше распространено в возрастных группах после 50 лет. Повышение массы тела на 4,5 кг сопровождается увеличением САД у мужчин на 4,4 мм рт.ст., у женщин — на 4,2 мм рт.ст.; при увеличении массы тела на 5% в течение 4 лет риск АГ

13

повышается на 30% [41]. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) во многом обусловлен не только степенью ожирения, но и характером распределения подкожной жировой клетчатки [51]. Наибольшую взаимосвязь между ожирением и ССЗ можно проследить при гиноидном типе ожирения (синонимами являются центральное, висцеральное или абдоминальное ожирение), при котором жировая ткань откладывается в верхней половине туловища и на животе. В отличие от общего ожирения, затрагивающего нижнюю половину тела, висцеральная жировая ткань характеризуется выраженной липолитической активностью и метаболическими нарушениями [155]. Ожирение способствует неблагоприятному течению АГ, увеличивает риск развития ранних осложнений со стороны сосудов, других органов-мишеней, которые являются главной причиной инвалидизации и смертности у таких пациентов [26]. Избыточная масса тела у пациентов с АГ увеличивает нагрузку на миокард левого желудочка, провоцируя его скорое ремоделирование. Вариант ремоделирования - гипертрофия миокарда рассматривается специалистами как существенный фактор повышенного риска внезапной смерти [26, 138].

В целом, наличие у пациентов абдоминального ОЖ коррелирует с повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [117]. Сочетание абдоминального ожирения с АГ усиливают факторы риска развития атеросклероза, а именно, поддерживают более высокие уровни САД и ДАД, более высокие уровни не только ТГ, но и ХС, а также увеличивают количество случаев атерогенной комбинированной гиперлипидемии по сравнению с больными АГ, имеющими нормальную массу тела. Случаи сочетания мягких и умеренных форм АГ и абдоминального ОЖ как состояния с очень высоким риском заболеваний, связанных с атеросклерозом и сходным по своим атерогенным параметрам с метаболическим синдромом, должны находиться под особым контролем и вниманием врачей [45].

Механизм, по которому ожирение способствует развитию и прогрессированию АГ, точно не известен, тем не менее, по оценкам эпидемиологических исследований можно считать доказанным факт, что до 75% случаев АГ ассоциируется с ожирением. В литературе имеется множество подтверждений того, что АД растет с прибавкой веса и снижается при его потере, а также с прибавкой веса происходит активация симпатической нервной системы, которая может в конечном итоге приводить к выраженному ремоделированию сердца, изменению структуры и функции почек [91,103].

Изучение патогенеза связи между абдоминальным ожирением и АГ показывает, что важным фактором является продукция клетками жировой ткани ангиотензиногена, предшественника мощного вазоконстриктора ангиотензина II, а также другие компоненты локальной, тканевой РААС. Повышенная выработка ангиотензина II на тканевом уровне стимулирует усиленную продукцию супероксида, который является лидирующим фактором в этиологии эндотелиальной дисфункции. Таким образом, разнообразие эффектов при абдоминальном ожирении демонстрирует функциональные возможности висцеральной жировой ткани, которая должна рассматриваться как биологически активная субстанция. Абдоминальное ожирение играет важную роль в развитии дефектов функционирования многих систем организма [115].

Во многих литературных источниках АГ у больных с абдоминальным ожирением рекомендуют выделять в особый фенотип болезни, требующий модифицированного подхода к диагностике и ведению [74]. Основными патогенетическим механизмами, связывающими эти два состояния, называют активацию РААС и повышенную активность симпатической нервной системы. Именно эти механизмы являются целями антигипертензивной терапии у тучных пациентов, а именно: препараты, блокирующие РААС и направленные на ограничение эффектов симпатической нервной системы, будут идеальным выбором для лечения [84,106,113].

Изолированное присутствие избыточного веса (ожирение) тесно связано с гиперсимпатикотонией. Активация симпатической нервной системы при ожирении, в свою очередь, является ключевым механизмом развития АГ, которая у «тучных гипертоников» развивается по прогностически неблагоприятному типу, что регистрируется такими особенностями показателей суточного мониторирования АД, как систоло-диастолическая АГ днем, систолическая АГ ночью, дополнительное повышение пульсового АД и индексов гипертонической нагрузки в течение всех суток, нарушение суточного ритма АД с недостаточным снижением систолического АД в ночные часы -«поп dipper» [22,154].

Современные представления о патогенезе ГБ важную роль отводят

дисбалансу обоих звеньев ВНС [10,16]. В результате такого дисбаланса

изменяется контролирующее воздействие на основные гемодинамические

параметры (МО, ЧСС, ОПСС), а также на другие нейрогуморальные

регуляторные системы [40,51]. Вегетативные расстройства у больных с ГБ

усугубляются при сопутствующем ожирении. Эти расстройства проявляются

симпатикотонией с сопутствующей периферической парасимпатической

недостаточностью, более частым снижением барорефлекторных механизмов

при проведении ортостатической пробы, что, в целом, ведет к снижению

функциональных возможностей сердца [39]. Для оценки вегетативных

нарушений применяются показатели вариабельности ритма сердца (ВРС),

рассчитанные на основе 24-часового анализа ритма сердца при ХМ ЭКГ.

Показано, что при ГБ снижаются показатели ВРС [54,60], степень снижения

традиционных показателей коррелирует со степенью повышения уровня АД и

степенью нарушения других показателей СМАД (нагрузки давлением,

суточным индексом, вариабельностью АД) [10, 21, 53]. В общем, отмечается

уменьшение парасимпатических влияний на ритм сердца и относительное

преобладание симпатической активности [30,54]. При нарастании массы тела

происходит значительное снижение временных показателей ВРС, также

16

снижаются показатели мощности спектра ВРС, а отношение LF/HF повышается. С увеличением степени избыточности веса показатели ВРС изменяются в ещё большей степени и могут служить предикторами развития осложнений и неблагоприятного клинического течения заболевания [25, 102].

В настоящее время внимание исследователей привлекает такое важное звено патогенеза АГ, как дисфункция эндотелия (ДЭ). Пациенты с ГБ характеризуются эндотелиальной дисфункцией с расстройством способности к вазодилатации, уменьшением противовоспалительных и

противотромботических свойств [2]. Дисфункция эндотелия является ранним маркером развития атеросклеротических изменений, и изолированно способствует сердечно-сосудистым событиям [148].

Эндотелий представляет собой один слой клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. До 1980 г. господствовали представления о том, что эндотелий является лишь пассивным барьером между органами и тканями. За последние годы было доказано, что эндотелий - это активный орган, чья дисфункция является обязательным компонентом таких сердечнососудистых заболеваний, как атеросклероз, АГ, ИБС, хроническая сердечная недостаточность, а также участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей и др. [80]. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтеза факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [32].

Основной функцией эндотелия является поддержание равновесия между

противоположно направленными процессами вазодилатации и

вазоконстрикции, про- и противовоспалительными, про- и

антитромботическими, про- и антиоксидантными реакциями, подавлением и

стимуляцией пролиферативных процессов, а также регуляция сосудистой

проницаемости, адгезии лейкоцитов, тромбоцитарно-сосудистых

взаимодействий, участие в ремоделировании сосудов [144]. В ответ на

17

различные стимулы в клетках эндотелия усиливается синтез веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, в первую очередь эндотелиального фактора релаксации, или оксида азота (NO), и простациклина. Это свойство положено в основу манжеточной пробы, которая позволяет оценить степени тяжести эндотелиальной дисфункции по величине дилатации плечевой артерии [20]. Оксиду азота (N0), который продуцируется в эндотелиальных клетках под действием фермента эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), придается важнейшее значение в поддержании тонуса сосудов и соответственно достаточного объема местного кровотока. N0 также способен тормозить пролиферацию гладких миоцитов и оказывать ряд системных эффектов, например, блокировать агрегацию тромбоцитов, окисление липопротеидов низкой плотности, проявление адгезии, продукцию эндотелина [42,46].

До настоящего времени ведутся дискуссии о том, что является первичным:

поражение эндотелия или повышение АД. Эксперименты, в которых постоянно

подавляли eNOS, приводили к результатам, аналогичным органическим

последствиям тяжелой и продолжительной АГ, включая атеросклероз и

сосудистые органные поражения [145]. В ряде опытов установлено, что у крыс

со спонтанной АГ нарушение синтеза NO в надпочечниках способствовало

возникновению и поддержанию гипертензии [133]. В работах McAllister и

соавт. [116] отмечается, что у здоровых потомков больных АГ наблюдается

ослабление констрикции плечевой артерии при введении ингибитора базальной

продукции NO L-NMMA по сравнению с потомками здоровых лиц. На

основании этого наблюдения исследователи сделали вывод о том, что

нарушение функции эндотелия предшествует развитию АГ. Также имеются

данные, подтверждающие гипотезу, о том, что факторы первично вызывающие

снижение активности N0, такие как первичное поражение системы L-аргинин-

N0 у больных с эссенциальной АГ и ведущая роль продукции

циклогеназозависимых простагландинов и свободных радикалов кислорода,

18

играют важную роль в развитии эндотелиальной дисфункции при АГ. С другой стороны, Garlichs и соавт. [94] при обследовании больных с метаболическим синдромом выявили у них достоверное снижение промежуточных продуктов синтеза N0 по сравнению со здоровыми добровольцами, на основании чего сделали вывод о том, что повышение АД ведет к повреждению эндотелия. Artigues и соавт. [77] выявили у крыс с АГ, спровоцированной повышенным потреблением соли, значительное снижение образования NO в аорте по сравнению со здоровыми животными, на основании чего исследователи также сделали вывод о первичном повреждающем воздействии повышенного АД на функцию эндотелия. К такому же выводу привели исследования В.И. Бувальцева и соавт. [12], которые продемонстрировали усиление признаков ЭД при увеличении количества факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у мужчин 35-64 лет. В настоящее время считается, что эти процессы формируют так называемый порочный круг, т.е. при длительном повышении АД развивается ЭД, что ведет к возрастанию тонуса гладких мышц сосудов, повышению сосудистого сопротивления и, следовательно, повышению АД, что в свою очередь усугубляет ЭД [153].

Важнейшим фактором ДЭ считают хроническую гиперактивацию РААС.

Активация РААС приводит к увеличению синтеза ангиотензина II,

являющегося мощным вазоконстриктором, его действие реализуется путем

стимуляции специфических рецепторов гладкомышечных клеток сосудистой

стенки, также он способствует усилению оксидативных процессов. Известно,

что РААС имеет две разные фракции - местную, или тканевую, и

циркулирующую, при этом до 90% всего объема РААС приходится на органы и

ткани, среди которых эндотелий занимает первое место, а доля циркулирующей

РААС составляет лишь 10%. Непосредственно на мембране эндотелиальных

клеток располагается основное количество АПФ, который способствует

выработке большого количества ангиотензина II [81]. Повышение активности

АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, также

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Баранова, Анна Анатольевна, 2013 год

Список литературы

1. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Как лечить диастолическую дисфункцию сердца? // Consilium Medicum, 2002. - 4 (№3). - Р.25-29.

2. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. // Consilium medicum. Сердечная недостаточность, 2001. - 3(2). - с. 1-63.

3. Агеев Ф.Т., Фомин И.В., Мареев Ю.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА, 2003 г.// Кардиология. -2004.- №11.- 5053 с.

4. Азизов В.А. Взаимосвязь функционального состояния камер сердца и степени сердечной недостаточности // Кардиология, 1998.-№5- с.45-48.

5. Алехин М.Н., Рыбакова М.К., Митьков В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Эхокардиография -М., Видар, 2008.-501 с.

6. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. - М., МедПресс, 2003. - 295 с.

7. Баранова Е.И., Большакова О.О. Метаболический сердечно-сосудистый синдром в постменопаузе. // Артериальная гипертензия, 2005. - Том 11 -N2

8. Белков С.А., Чернов А.П.// Гипертонические кризы Московский медицинский журнал, 1999 - №3 - с.2932.

9. Боева Н. А. Эндотелиальная дисфункция и структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при абдоминальном ожирении.:

Автореф. Дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.04/Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. - Иваново, 2010.- 22 с.

10. Бойцов С.А., Кучмин А.Н., Захарова И.М. и др. Особенности ВРС у больных ГБ с различными суточными профилями АД. // Вестник аритмологии., 2000. - 17.- с. 19

11. Бритов А.Н. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии: учет других факторов риска и ассоциированных заболеваний. // «Трудный пациент», 2006. - №8

12.Бувальцев В.И. «Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно - сосудистых заболеваний»// Международный Медицинский Журнал, 2001. - №3. - С.202-209

13.Васюк Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН // Журнал Сердечная недостаточность, 2003. - № 2 (18). - С. 107-110.

М.Васюк Ю.А., Козина A.A., Ющук E.H. и др. Особенности диастолической функции и ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Журнал Сердечная недостаточность, 2003. - № 4 (20). - С. 190-192.

15.Васюк Ю.А., Козина A.A., Ющук E.H., Нестерова Е.А., Садулаева И.А. Особенности систолической функции и ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Журнал Сердечная недостаточность, 2003. - № 2 (18). - С. 79-80.

16. Вейн А.М. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение. -М.:МИА, 2003.-614 с.

17.Гапонова Н.И., Абдрахманов В.Р., Бараташвили В.Л., Терещенко С.Н. Новые возможности в лечении больных артериальной гипертензией и

неосложненными гипертоническими кризами.//" Артериальная гипертензия", 2011 - №3

18. Давыдова И.В. Центральные симпатолитики: Моксогамма® — нереализованные подходы к применению // Артериальная гипертензия, 2008.-6(18).-С. 56-60.

19.Демидова Т.Ю., Аметов A.C., Смагина JI.B. Моксонидин в коррекции метаболических нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2, ассоциированным с артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия, 2004. - Том 10 - N 2

20.Джурич Д., Стефанович Е., Тасич Н. Применение тестов реактивности плечевой артерии при оценке ЭД. // Кардиология, 2000. -11.- с.24-27.

21.Доклад Комитета экспертов ВОЗ. Борьба с артериальной гипертензией.-М., 1997

22.Драпкина О.М, Корнеева О.Н, Ивашкин В.Т. Активация симпатической нервной системы при ожирении. Как повлиять на энергетический гомеостаз?// С-Пб., Общероссийская общественная организация Антигипертензивная лига.- Артериальная гипертензия. - 2011.-№2.

23.3адионченко В. С., Горбачева Е. В. Гипертонические кризы. // Рус. мед. журн., 2001.-9.-Р.628—630.

24.3адионченко B.C., Белякова Т.И. Лечебная тактика при гипертонических кризах. // Российский кардиологический журнал, 1998. - №4 - с.512.

25. Каракин A.A., Струтынский A.B. Вариабельность сердечного ритма у женщин с различной степенью избыточного веса и гипертонической болезнью. // Материалы 10-го Юбилейного научно-образовательного форума Кардиология 2008.- М., 2008. - с.44

26.Ковалева О.Н., Шаповалова С.А., Шоп И.В. Дифференцированная тактика антигипертензивной терапии у пациентов с абдоминальным ожирением.// Украина, Донецк, Издательский дом Заславский. Журнал «Артериальная гипертензия»- 2008. - 2(2).

27.Конради А.О., Жукова A.B., Винник Т.А. и др. Структурно-функциональные параметры миокарда у больных гипертонической болезнью в зависимости от массы тела, типа ожирения и состояния углеводного обмена // Артериальная гипертензия, 2002. - Том 8. - N 1

28. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Первое Российское фармакоэпидемиологическое исследование артериальной гипертонии. // Качественная клиническая практика, 2002.- № 3 - 47-53 с.

29.Лупанов В.П., Наумов В.Г. Безболевая ишемия миокарда: диагностика и лечение // Журнал Сердце, 2002. - № 6. - с.276-282.

30. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование. - М.: Медпрактика-М, 2008.-455с.

31.Маколкин В.И. Артериальная гипертензия - фактор риска сердечнососудистых заболеваний. // Кардиология. - 2002. - № 19

32. Малая Л.Т., Корж А. Н., Балковая Л. Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. // Харьков: ТОРСИНГ.- 2000. -10-20 с.

33.Мамедов М.Н. Алгоритмы диагностики и лечения метаболического синдрома // Кардиология, 2005. — № 5. — С. 92-100.

34.Мамедов М.Н. Современный принцип лечения метаболического синдрома. // Здоровье Украины, 2008. - №9.- С. 78-79.

35.Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Корсакова Н.К. и др. Влияние препарата Моксонидин на состояние сердечно-сосудистой системы у пожилых больных с АГ // Рос. Кардиол. ж-л., 2002. — № 4.

36.Милягин В.А., Милягина И.В., Абраменкова Н.Ю. Влияние факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на уровень артериального давления и степень атеросклеротического поражения сонных артерий у больных артериальной гипертонией. // Стратегия борьбы с артериальной гипертензией и ее осложнениями в условиях реформирования

здравоохранения: Материалы 2 Международной научно-практической конференции.- Витебск, 2002.- С. 29-31.

37.Мурашко В.В., Струтынский A.B. Электрокардиография. -М., МедПресс, 2012.-311 с.

38.Мясников A.JI. Гипертоническая болезнь. - М., «Медгиз», 1954.

39. Мясоедова С.Е., Соколов Д.В.,Воробьева Е.В., Ярченкова JI.JI. Особенности нейровегетативных нарушений у больных гипертонической болезнью с сопутствующим ожирением и подходы к гипотензивной коррекции. // Кардиология. - 2005. - с.З

40.Национальные клинические рекомендации ВНОК (Ред. Р.Г. Оганов). М.: Гэотар-Медиа, 2009. - 392 с.

41.Национальные рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома (ред И.Е.Чазова). // КВТП, 2007. - 6 (6): Приложение 2.

42. Небиеридзе Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии // М., "Медиа Медика" Артериальные гипертензии - 2005. - том 07 - N 1

43.Небиеридзе Д.В., Жуковский Г.С., Бриттов А.Н. Мягкая артериальная гипертония: гетерогенность и необходимость дифференцированной профилактики // Кардиология, 1996. - № 3. - С. 63-67.

44.Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии. - М.: Универсум Паблишинг, 2005.-104 с.

45.Оганов Р.Г., Перова Н.В., Метельская В.А. и др. Абдоминальное ожирение у больных артериальной гипертонией: атерогенные нарушения в системе транспорта липидов и обмена углеводов // Рос.кардиол.журн.,2001 .-Т.31 ,№5.- С. 16-20.

46. Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э., Жукова Е.В. Коррекция дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии: фокус на бета -блокаторы. // М., "Медиа Медика" - Системные гипертензии - 2006 -Том 08 - N 2

47.Остроумова О.Д., Шорикова Е.Г., Галеева Н.Ю. Артериальная гипертония и гипертрофия миокарда левого желудочка. Лозартан: «верный друг лучше новых двух». Кардиология, 2011, - № 4,- с.95 -100

48.Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. // Артериальная гипертензия, 2001. - 7 (1 приложение). - 1— 16с.

49.РМОАГ, ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертензии -Российские рекомендации (четвертый пересмотр)// Журнал Системные гипертензии, 2010. - 3. - 5-26с.

50. Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В., Цагареишвили Е.В., Гориева Ш.Б. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной терапии.- М.: 2007. - 72 с.

51.Ройтберг Г.Е., Струтынский A.B. Внутренние болезни. Сердечнососудистая система. - М.: Мед-пресс-информ. - 2011. - 865 с.

52.Ройтберг Г.Е., Струтынский A.B. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов. - М., Мед-пресс-информ, 2011.-656 с.

53. Рябыкина Г.В., Соболев A.B. Анализ вариабельности ритма сердцаЛ Кардиология. - 2006.- 36 (10) - 87 - 97с.

54. Рябыкина Г.В., Соболев A.B. Холтеровское и бифункциональное мониторирование ЭКГ и АД. - М.: Медпрактика-М, 2010. - 320 с.

55. Сидоренко Б.А., Алексеева Л.А., Гасилин В.С и др. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. - М., 1998 - 11с.

56. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Краткий справочник по лечению гипертонической болезни. - М., 1997. - 9-10 с.

57.Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Носенко Н.С. Гипертонические кризы: классификация и особенности лечения.// Ж. Кардиология, 2002. -№ 2. - с. 88 - 94.

58. Сметник, В. П. Метаболические влияния эстрогенов и их дефицита // В кн.: Руководство по климактерию/ подред. В. П. Сметник, В. И. Кулакова/ М.: МИА, 2001. С. 406-440.

59. Сметник, В. П. Менопаузальный метаболический синдром // РМЖ. 2001. №2. С. 56-60.

60.Соболев A.B. Проблема количественной оценки ВСР при холтеровском мониторировании // Вестник аритмологии. - 2002.- 26 - 21-25с.

61. Соколова J1.A., Русанов O.A., Винник Т.А. и др.// Артериальная гипертензия. 2000; 6 (1): 59-62.

62.Струтынский A.B. Эхокардиограмма. Анализ и интерпретация. - М., МЕД-пресс-информ, 2011.- 243 с.

63.Тарасов Н.И., Кривоносов Д.С., Землянухин Э.П. и др. Гипертонические кризы в практике терапевта и врача скорой помощи. - Кемерово, КГМА-пресс, 2006. - 30с.

64. Терещенко С.Н., Гапонова Н.И., Абдрахманов В.Р. от участников исследования, РАндомизированное многоцентровое сравнительное исследование эффЕктивности мокСонидина у больных с неосложненным гипертоническим кризом (АВЕС, AVES). // Артериальная гипертензия, 2011. - №4

65. Чазова И.Е. Агонисты имидазолиновых рецепторов - препараты первого ряда в лечении артериальной гипертензии. // Артериальная гипертензия -2002.-Том 08.-N 4.

66.Чазова И.Е., Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Моксонидин улучшает гликемический гликемический контроль у пацинтов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела в сравнении с метформином:

исследование ALMAZ. // Diabetes, Obesity and Metabolism, 2006. - 8. -P.456^65.

67.Чукаева И.И., Корочкин И.М., Прохорова Т.Ф. и соавт. Антиишемический и противовоспалительный эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и их роль в ремоделировании сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда //Кардиология, 2000. -11. -Р.17-23.

68.Чумакова Г. А., Веселовская Н. Г., Козаренко А. А., Воробьева Ю. В. Особенности морфологии, структуры и функции сердца при ожирении// Российский кардиологический журнал 2012.-4 (96) - 93-99с.

69.Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В. В. и др. АГ: распространенность, антигипертензивные препараты и эффективность лечения.// Рос. кардиол. ж-л, 2006. - 4. - Р. 45-50.

70.Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и соавт. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль. // М., Журнал Профилактика заболеваний и укрепление здоровья-2001; 2: 3-7.

71. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром. - М.: Реафарм, 2004.

72.Шершень Г.А. Неотложные состояния: диагностика, тактика, лечение // Мн.: Беларусь, 1995.

73.Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? // РМЖ, 2001. - № 9. - С. 2226.

74.Шилов А. М. с соавт. Патофизиологические особенности АГ при ожирении: диагностика и принципы лечения. //Лечащий врач, 2009. - №2. - с.34-41.

75.Явелов И.С. Алгоритм лечения острой сердечной недостаточности // "Consilium", 1995. - т. 1 - №3 - с. 148.

76.Armstrong B, Stevens N, Doll R. Retrospective study of the association between use of rauwolfia derivatives and breast cancer in English women.// Lancet, 1974. -2 -P.672-675.

77.Artigues C, Richard V, Roussel C et al. Increased endothelium-monocyte interactions in salt-sensitive hypertension: effect of L-arginine.// J-Cardiovasc-Pharmacol., 2000. - Mar; 35 (3). - P. 468 - 473.

78.Bauwens FR, Duprez DA, De Buyzere ML et al. Influence of the arterial blood pressure and nonhemodynamic factors on left ventricular hypertrophy in moderate essential hypertension.// Am J Cardiol., 1991. - 68. - P. 929-935.

79.Brilla C.G., Funck R.C., Rupp H. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensiye heart disease.//Circulation, 2000. - 102(12). -P.1388-1393

80.Brunner H., Cockcrofit J.R., Deanfield J. et al. Endothelial function and dysfunction. Part II: Association with cardiovascular risk factors and diseases. A statement by the Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension // J Hypertens., 2005.- Vol.23.-P.233-246.

81.Celermajer, D. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adult at risk of atherosclerosis // Lancet., 1992. - 340. — P. 1111— 1115.

82.Chrostowska M, Szyndler A, Paczwa P, Narkiewicz K. Impact of abdominal obesity on the frequency of hypertension and cardiovascular disease in Poland - results from the IDEA study (international day for the evaluation of abdominal obesity). // Blood Press., 2011. - Jun;20(3). - P. 145-152.

83.Coots A., Cleland J. Controversies in the Management of Heart Failure. -Churchill Livingstone, 1997. - 179 p.

84.Dorresteijn JA, Visseren FL, Spiering W.Mechanisms linking obesity to hypertension. // Obes Rev., 2012. - Jan;13(l) -P.17-26.

85.EichstaedtN. et al.//Perfusion, 1994; 7:424, 426428.

86.Engeli S., Negrel R., Sharma A.M. Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system // Hypertension., 2000. — Vol. 35. — P. 1270-1277

87.Erem C, Hacihasanoglu A, Kocak M. et al. Prevalence of prehypertension and hypertension and associated risk factors among Turkish adults: Trabzon Hypertension Study. //J Public Health (Oxf)., 2009. - Mar;31(l). -P.47-58.

88.ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension.// J Hypertension, 2007. - 25. - P. 1105-1187.

89.EUCLID Study Group. A randomized placebo controlled trial of lisinopril on urinary albumin excretion rate in normotensive insulin-dependent diabetes patients with normoalbuminuria or microalbuminuria// Lancet, 1997. - Vol. 349.-P. 1787-1792.

90.Executive summary of the Third Report of NCEP. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).// JAMA, 2001. - 285 (19). - P. 2486-2497

91.Expert Panel on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. Executive summary of the clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults.// Arch Intern Med,. 1998. - 158. - P. 1855 - 1867.

92.Frei M, Kuster L, Gardosch von Krosigk P-P. et al. Moxonidine and hydrochlorothiazide in combination: a synergistic antihypertensive effect.// J Cardiovsc Pharmacol, 1994. - 24.- P.25-28.

93.Gardin JM, Savage DD, Ware JH, Henry WL. Effects of age, sex and body surface area on echocardiographic left ventricular wall mass in normal subjects.//Hypertension, 1987. - 19 (Suppl. 2). -P. 36-41.

94. Garlichs CD, John S., Schmeisser A., et al. Upregulation of CD40 and CD40 ligand (CD154) in patients with moderate hypercholesterolemia.// Circulation., 2001.-104.-P.2395.

95.Gradman A.H., Basile J.N., Carter B.L., et al. Combination therapy in hypertension.// J Am Soc Hypertens., 2010. - 4. - P.42-50.

96.Gruppo Italiano per to Studio della Soprarivivenza nell'Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lizinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on six-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction// Lancet, 1994. - Vol. 343. - P. 1115-1122.

97. Haenni A, Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives.// J Hypertension, 1999. - 17 (Suppl. 3).- P.29-39.

98.Hernandez D., Lacalzada J.,Salido E. Regression of left ventricular hypertrophy by lisinopril after renal transplantation.//Kidney Int., 2000. -58(2).-P.889-897.

99.Hornig B., Landmesser Uif, Kohler C. et al.. Effect of ACE/inhibition and angiotensin II/type 1 /reseptor/blockade on vascular extracellular superoxide dismutase activity in patients with coronary artery disease; implications for the bioavailability of nitric oxide // Europ. Heart J., 2000.-Vol.21,Abstr.suppl-P.364.

100. JNC 7 Express. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. U.S. Department of Health and Human Services. National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. National High Blood Pressure Education Program. NIH Publication No. 03-5233. May 2003.

101. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M., et al. VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet, 2004. -363. -P.2022-2031.

102. Kohara K., NishidaW., Maguchi M. et al. Autonomic nervous function in nondipper essential hypertensive subjects Evaluation by power spectral analysis of heart rate variability. // Hypertension, 1995. - 26 (5). - P.808-814.

103. Krauss RM, Winston M. Obesity: impact on cardiovascular disease.// Circulation, 1998. -98. -P.1472 - 1476.

104. Kuch B, Muscholl M, Luchner A et al. Gender specific differences in left ventricular adaptation to obesity and hypertension.// J Human hypertension, 1998.- 12.-P. 685-691.

105. Küppers HE, Jager BA, Luszick JH. et al. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once-daily moxonidine and enalapril in mild-to-moderate essential hypertension.// J Hypertension, 1997. -15 - P.93-97.

106. Kurukulasuriya LR, Stas S, Lastra G et al.. Hypertension in obesity. // Med Clin North Am., 2011. - Sep;95(5). - P.903-917.

107. Kvan E. et al. Effects of moxonidine on glucose metabolism // Cardiovasc. Risk Fact., 1995. — 5 (Suppl. 1). — P. 19-27.

108. Lobstein T, Millstone E; PorGrow Research Team Context for the PorGrow study: Europe's obesity crisis.// Obes Rev., 2007. - May;8 Suppl 2. -P.7-16.

109. Lotti G, Gianrossi R. Moxonidine vs. Captopril in minor to intermediate hypertension. Double-blind study of effectiveness and tolerance. // Fortscher Med, 1993. - 111 - P.429^432.

110. Mack TM, Handerson BE, Gerkins VR. Reserpine and breast cancer in a retirement community.// N Engl J Med, 1975. - 292 - P. 1366-1371.

111. Mancia G., Facchetti R., Bombelli M. et al. Long-term risk of mortality associated with selective and combined elevation in office, home and ambulatory blood pressure. // Hypertension, 2006. - 47. - P.846-853

112. Mancia G.,Zanchetti A. et al. Study on ambulatory monitoring of blood pressure and lisinopril evaluation.//Circulation, 1997. - 95(6). - P. 146-470

113. Maniecka-Bryla I, Szymocha M, Bryla M. Overweight and obesity as risk factors in hypertension—study of the working population. // Med Lav., 2011. -Nov-Dec; 102(6)-P.523-538.

114. Marik РЕ, Rivera R. Hypertensive emergencies: an update. // Curr Opin Crit Care., 2011. - Dec; 17(6). -P.569-580.

115. Massiera F., Bloch-Faure M., Ceiler D. et al. Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure regulation // FASEB J., 2001. — Vol. 15. — P. 2727-2729

116. McAllister R.M. Endothelial-mediated control of coronary and skeletal muscle blood flow during exercise: introduction // Med Sci Sports Exerc., 1995.-Vol.27(8).-P. 1122-1124.

117. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors // JAMA., 2003. - Vol. 289. - P. 76-79.

118. Movahed MR, et al. Obesity is associated with left atrial enlargement, E/A reversal and left ventricular hypertrophy.//Exp Clin Cardiol., 2008. -Summer;13. - P.89-91.

119. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group (1982). "Multiple Risk Factor Intervention Trial: Risk Factor Changes and Mortality Results."// JAMA, 1982. - 248. - P. 1465-1477.

120. Neumann J., Ligtenberg G., Oey L. et al. Моксонидин нормализует симпатическую гиперактивность у пациентов с ХПН // J. Am. Soc. Nephrology, 2004. — 15. — Р.2902-2907.

121. O'Brien Е, Asmar R, Beilin L, et al. on behalf of the European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. Practice guidelines of the European Society of Hypertension for clinic, ambulatory and self blood pressure measurement. // Journal of Hypertension, 2005. - 23:697 -p.701

122. Packer M., Poole-Wilson P., Armstrong P. et al. Comparative effects of low-dose versus high-dose lisinopril on survival and major events in chronic heart failure: the Assessment of Treatment with Lizinopril and Survival study (ATLAS)// Eur. Heart J., 1998. - Vol. 19. - P. 142.

123. Papadopoulos DP, Mourouzis I, Thomopoulos C. et al. Hypertension crisis. //Blood Press., 2010. - Dec; 19(6). -P.328-336.

124. Pascual M, Pascual DA, Soria F, et al. Effects of isolated obesity on systolic and diastolic left ventricular function.// Heart, 2003. - 89.- P.1152-1156.

125. Powell B.D., Redfield M.M., Bybee K.A. et al. Association of obesity with left ventricular remodeling and diastolic dysfunction in patients without coronary artery disease.// Am J Cardiol., 2006. - 98: 1. - P.l 16—120.

126. Prichard BNC, Simmons R, Rooks MJ, et al. A double-blind comparison of moxomidine and atenolol in the management of patients with milt-to-moderate hypertension. // J Cardiovasc Pharmacol 1992. - 20 Suppl. 4 -P.45^9.

127. Prichard BNC. Clinical pharmacology of moxonidine. In; van Zwieten PA, et al, editors. The II-Imidazoline Receptor Agonist Moxonidine. 2nd Edition. - London: Roy Soc Med, 1996. - P. 31^7.

128. Rautureau Y, Schiffrin EL. Endothelin in hypertension: an update.// Curr Opin Nephrol Hypertens., 2012. - Mar;21(2). - P.128-136.

129. Reison E., Weir M.R., Falkner B. et al. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial: Treatment in Obese Patients with Hypertension Study Group (TROPHY) // Hypertension., 1997. — № 30. — P. 140-145.

130. Rizzony D., Muiesan ML, Porteri E et al. Effects of long-term antihypertensive treatment with lisinopril on resistance arteries in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. //J.Hyper.,1997. - Feb;15(2). -P.197-204.

131. Rodriguez MA, Kumar SK, De Caro M. Hypertensive crisis. // Cardiol Rev., 2010. - Mar-Apr; 18(2). - P. 102-107.

132. Schiffrin E.L., Park J.B., Intengan H.D., Touyz R.M. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension

by the angiotensin receptor antagonist losartan.// Circulation, 2000. - 101. -P.1653-1659.

133. Schiffrin E.L., Park J.B., Touyz R.M. Correction of Arterial Structure and Endothelial Dysfunction in Human Essential Hypertension by the Angiotensin Receptor Antagonist Losartan.// Circulation, 2000. - 101. -P.1653.

134. Schirmer H, Lunde P, Rasmussen K. Prevalence of left ventricular hypertrophy in general population. The Tomso Sudy. // Eur.Heart Journal, 1999.-20.-P. 429-438.

135. Schwarz W, Kandziora J. Long-term experiences with moxonidine, a new antihypertensive agent. // Fortschr Med, 1990.- 32 - P.616-620.

136. Singhal A. Endothelial dysfunction: role in obesity-related disorders and the early origins of CVD.// Proceedings of the Nutrition Society, 2005. -Feb;64(l). - P.15-22.

137. Taddei S, Salvetti A. Endothelial dysfunction in essential hypertension: clinical implications. //J Hypertens., 2002. - 20. - P. 1671-1674.

138. Thakur V, Richards R, Reisin E. Obesity, hypertension, and the heart.// Am J Med Sei., 2001. - 321 (4). -P.242-248.

139. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).// JAMA, 2002. - 288. - P. 2981-2997

140. Theodor R, Weimann H-J, Weber W. et al. Absolute bioavailability of moxonidine.// J Drug Metab Pharmacokinet, 1991. - 16 - P. 153-159.

141. Trenk D, Wagner F, Jahnchen E. et al. Pharmacokinetics of moxonidine after single and repeated daily doses in healthy volunteers.// J Clin Pharmacol, 1987.-27-P. 988-993.

142. Trieb G, Jager B, Heghes PR. et al. Longterm evaluation of the antihypertensive efficacy and tolerability of the orally acting imidazoline II receptor agonist moxonidine in patients with mild-to-moderate essential hypertension.// Eur J Clin Res., 1995. - 7.-P.227-240.

143. Van Zwielon P. et al. Clinical pharmacology of Moxonidine and rilmonidine // Ann. NY Acad. Sei., 1999. — 881. —P.420-429.

144. Vane JR, Anggard EE, Botting RM. Regulatory functions of the vascular endothelium.// New Engl J Med, 1990. - 323:27- p.36

145. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in hypertension // J.Hypertens Suppl., 1996. - Dec;14(5). -P.83 - 93

146. Varon J. Treatment of acute severe hypertension: current and newer agents.// Drugs., 2008. - 68(3).- P.283-297.

147. Varon J., Marik P.E. The Diagnosis and Management of Hypertensive Crises. // CHEST, 2000. - July 118(1). - P.214-227.

148. Virdis A, Taddei S. How to evaluate microvascular organ damage in hypertension: assessment of endothelial function. //High Blood Press Cardiovasc Prev., 2011. - Dec 1;18(4).-P.163-167.

149. Waters J, Ashford J, J_ger B, et al. Use of moxonidine as initial therapy and in combination in the treatment of essential hypertension: results of the TOPIC (Trial Of Physiotens In Combination) study. // J Clin Basic Cardiol 1999; 2 (2): 219-24.

150. Williams RR, Feinleib M, Connor RJ. et al. Case-control study of antihypertensive and diuretic use by women with malignant and benign breast lesions detected in a mammography screening program.// J Natl Cancer Inst., 1978. - Aug;61(2)-P.327-335.

151. Wimann H - J., Rudolph M. Clinical phrmacokinetics of moxonidine.// J. Cardiovacs Pharmacol., 1992. - Vol. 20. - P. 37-41.

152. Wolf R. The treatment of hypertensive patients with a calcium antagonist or moxonidine:a comparison.// J. Cardiovascs Pharmacol, 1992. - 20 (Suppl. 4). - P.42-44.

153. Волков В. И., Стропа В. И. Артериальная гипертензия и атеросклероз: [Электронный pecypc]/URL:http://health-ua.com/articles/161.html (дата обращения 12.02.2013)

154. Корнеева О.Н. и соавт. Ожирение и высокое артериальное давление: раскрываем секреты столь коварного сочетания: [Электронный flOKyMeHT]/URL:http://www.internist.ru/articles/cardiology/cardiology_159 html (дата обращения 15.07.2012)

155. Лапшина Л.А. Гипертоническая болезнь и ожирение// Материалы онлайн-конференции, посвященной проблеме ожирения: [Электронный ресурсъ/ URL http://consilium.com.ua/stuff/archive/mater-ojirenie/hypert-bol-fat/^aTa обращения 18.02.13)

156. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии: [Электронный документ]/ URL: http://www.gipertonik.ru/recommendations-russian-medical-society (дата обращения 25.06.2012)

157. Чазова И.Е. Агонисты имидазолиновых рецепторов - препараты первого ряда в лечении артериальной гипертензии: [Электронный AOKyMeHT]/URL:http://old.consilium-

medicum.com/media/gyper/02_04/144.shtml (дата обращения 03.07.2012)