Коррекция цереброваскулярных, метаболических и функциональных нарушений производными бета-аланина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат фармацевтических наук Слюнькова, Нина Евгеньевна

• Слюнькова, Нина Евгеньевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Слюнькова, Нина Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Современные представления о патогенезе ишемического 11 инсульта

1.2. Особенности кровообращения и метаболизма в мозге 14 в постишемическом периоде

1.3. Характеристика нейропротективных лекарственных средств 21 на основе аминокислот

1.4. Биологическая роль (З-аланина

1.5. Фармакологические свойства |3-аланина и его производных

1.6. Фармакологические свойства АКФ 89

1.7. Биологическая роль пантотеновой кислоты и ее производных 33 ВЫВОДЫ ПО ЛИТЕРАТУРНОМУ ОБЗОРУ 36 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Условия экспериментальных исследований

2.3. Методы определения противогипоксической 39 активности

2.4. Моделирование ишемии головного мозга

2.5. Регистрация мозгового кровотока (МК)

2.6. Определение ауторегуляторных реакций сосудов мозга

2.7. Изучение углеводного обмена мозга

2.8. Определение показателей, характеризующих проницаемость 42 мембран клеток и эндогенную интоксикацию

2.9. Определение продуктов ПОЛ и активности ферментов 43 антиоксидантной защиты

2.10. Методы статистического анализа результатов исследования

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВ- 44 НОСТИ р-АЛАНИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

3.1. Изучение противогипоксической активности |3-аланина

3.2. Изучение противогипоксической активности 1М-ацетил-Р- 46 аланина

3.3. Изучение противогипоксической активности АКФ 89

3.4. Изучение противогипоксической активности кальция панто- 49 тената

3.5. Сравнительный анализ противогипоксической активности 51 аланина и его производных

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ Р-АЛАНИНА, ЕГО ПРОИЗ- 59 ВОДНЫХ И КАЛЬЦИЯ ПАНТОТЕНАТА НА ПОКАЗАТЕЛИ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ

4.1. Оценка показателей церебральной гемодинамики 59 и ауторегуляции в группе контрольных животных в условиях экспериментальной нормы

4.2. Оценка постишемических нарушений мозгового кровотока 62 и его ауторегуляции

4.3. Исследование влияния Р-аланина на показатели 63 церебральной гемодинамики

4.4. Исследование влияния Р-аланина на ауторегуляцию 66 церебральных сосудов

4.5. Исследование влияния Ы-ацетил-Р-аланина на показатели 68 церебральной гемодинамики

4.6. Исследование влияния Ы-ацетил-Р-аланина на ауторегуляцию 73 церебральных сосудов

4.7. Исследование влияния соединения АКФ 89-4 на показатели 76 церебральной гемодинамики

4.8. Исследование влияния АКФ 89-4 на ауторегуляцию 81 церебральных сосудов

4.9. Исследование влияния кальция пантотената на показатели 83 церебральной гемодинамики

4.10. Исследование влияния кальция пантотената на ауторегуля- 88 цию церебральных сосудов

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ Р-АЛАНИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

НА МЕТАБОЛИЗМ МОЗГА

5.1. Изучение влияния Р-аланина и его производных на прони- 93 цаемость мембран клеток и эндогенную интоксикацию

5.2. Изучение влияния Р-аланина и его производных на основные 98 показатели метаболизма мозга

5.3. Изучение эффективности терапевтического введения 100 Р-аланина и его производных на показатели переписного окисления ли-пидов в условиях ишемических повреждений мозга

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция цереброваскулярных, метаболических и функциональных нарушений производными бета-аланина»

В настоящее время острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются наиболее распространенными заболеваниями головного мозга [36, 139]. Инсульт является третьей по частоте причиной смертности в большинстве стран и ведущей причиной инвалидности [128, 134]. В последние десять лет в России ежегодно регистрируется около 400 тыс. инсультов, из них чаще (70-80%) встречаются ишемические инсульты. Основным патогенетическим направлением в лечении ОНМК в настоящее время считают борьбу с шиемической гипоксией мозга путем применения средств метаболической защиты, цереброваскулярных препаратов и препаратов, улучшающих микроциркуляцию [36, 53, 76, 139].

Высокая летальность и инвалидизация больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга обусловливают особую актуальность данной проблемы неврологии [94, 95, 99]. Терапия и предупреждение цереброваскулярных поражений представляет важнейшую проблему современной медицины, а распространенность заболеваний, сопровождающихся кислородным голоданием мозга, заставляет искать новые, патогенетически обоснованные методы терапии [19, 37, 59, 72,89, 108, 109, 111, 132, 141, 164, 190]. Поиск новых эффективных средств ведется среди различных классов химических соединений [26, 91, 95, 99, 112, 130]. Особый интерес представляют новые соединения, синтезированные на основе эндогенных метаболитов, в том числе этими соединениями являются нейромедиаторные аминокислоты [95, 99, 100, 101].

Еще в 60-х годах XX века была высказана гипотеза о том, что дикарбо-новые аминокислоты - глутаминовая и аспарагиновая, являются медиаторами в возбуждающих синапсах, а монокарбоновые аминокислоты, такие, как ГАМК, р-аланин и глицин, выполняют роль медиаторов в тормозных синапсах [100, 102]. В настоящее время хорошо изучены и успешно применяются в качестве нейропротекторов возбуждающие и тормозные нейромедиаторные аминокислоты и их препараты: глутаминовая кислота и глутаминат кальция, глицин, многочисленные препараты ГАМК (пирацетам, пикамилон, фенибут и др.). Однако особенности действия ß-аланина на ЦНС в условиях нормы и ишемии мозга не изучены.

Учитывая высокую церебропротекторную активность аминокислот и препаратов, созданных на их основе [101, 102], в НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета профессором A.A. Озеровым была проведена работа по целенаправленному синтезу производных аминокислоты ß-аланина - ацилированному (соединение N-ацетил-Р-аланин) и фосфорилированному (соединение АКФ 89-4), обладающих выраженным нейротропным действием. Эффективность фармакологической коррекции ишемических и реперфузионных повреждений головного мозга ß-аланином и его производными не исследовалась, что явилось основанием для проведения системного изучения вышеперечисленных соединений в качестве нейропроте кторов.

Не смотря на то, что не существует препаратов ß-аланина, кальция пантотенат (кальциевая соль D (+) а,у-диокси^$-диметилбутирил^-аланина) можно рассматривать в качестве препарата на его основе. В медицинской практике он применяется в качестве вспомогательного средства при терапии нарушений обмена веществ различного генеза. Вместе с тем известно, что пантотеновая кислота в организме входит в состав кофермента А, играющего важную роль в процессах ацетилирования, окисления; она участвует в углеводном и жировом обмене, в синтезе ацетилхолина; стимулирует образование кортикостероидов [6, 13, 90]. Учитывая важную биологическую роль пантотеновой кислоты, а также то, что ß-аланин является структурным компонентом кальция пантотената, представляется целесообразным провести изучение ß-аланина и его производных - И-ацетил^-аланина, АКФ 89-4, а также кальция пантотената в качестве нейропротекторов.

Цель работы: экспериментальное исследование нейропротекторной активности р-аланина и его производных - К-ацетил-р-аланина и АКФ 89-4 в сравнении с кальция пантотенатом.

Задачи исследования:

1. Провести изучение антигипоксической активности Р-аланина и его производных.

2. Исследовать эффективность применения Р-аланина, Ы-ацетил-Р-аланина, АКФ 89-4 в условиях экспериментальной нормы и острых нарушений мозгового кровообращения при профилактическом и терапевтическом применении.

3. На основании противогипоксической активности и результатов исследования воздействия церебральную гемодинамику выявить дозы, оказывающие наиболее выраженное нейротропное действие.

4. Изучить влияние терапевтического применения Р-аланина, ацетил-(3-аланина, АКФ 89-4 на метаболизм мозга при его ишемиче-ском повреждении.

5. Провести сравнение нейропротекторной активности Р-аланина и его производных с кальция пантотенатом.

Научная новизна.

Впервые выявлена противогипоксическая активность у Р-аланина, И-ацетил-Р-аланина, АКФ 89-4 и кальция пантотената на различных моделях гипоксии. Экспериментально показано, что наиболее выраженное антигипок-сическое действие из изучаемых производных Р-аланина оказывает АКФ 894.

Установлено дозозависимое действие р-аланина, Ы-ацетил-Р-аланина,

АКФ 89-4 и кальция пантотената на параметры церебральной гемодинамики в условиях экспериментальной нормы и при реперфузионных повреждениях мозга. Экспериментально показано, что в постишемическом периоде Р-аланин, Ы-ацетил-р-аланин, АКФ 89-4 и кальция пантотенат угнетают развитие постишемических феноменов — гиперемии и гипоперфузии и способствуют поддержанию ауторегуляторных реакций сосудов мозга.

Получены новые данные о механизме нейропротекторного действия р-аланина, его производных и кальция пантотената. Показано, что эффективность в качестве корректоров ишемических повреждений мозга связана с поддержанием мозгового кровотока, активацией потребления глюкозы мозгом, угнетением гипопротеинемии, гиперкальциемии, эндогенной интоксикации, развития отека-набухания головного мозга и процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических паук. Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР кафедры фармакологии Пятигорской государственной фармацевтической академии в рамках темы «Поиск и изучение новых церебропротекторов среди агонистов и антагонистов рецепторов нейромедиаторных аминокислот» (номер государственной регистрации 0.1.200.112152).

Практическая значимость.

Выявленная антигипоксическая и противоишемическая активность кальция пантотената расширяет представления о его механизме действия при церебральных патологиях ишемического генеза.

Полученные данные о наличии антигипоксической и нейропротектор-ной активности р-аланина, >1-ацетил-р-аланина и АКФ 89-4 свидетельствуют о перспективности поиска новых нейропротекторов в ряду производных Раланина.

Экспериментально обоснована целесообразность дальнейшего проведения исследований АКФ 89-4 в качестве нейропротектора при острых и хронических ишемических нарушениях в мозге в объеме требований Фармакологического государственного комитета.

Внедрения результатов исследования

На основании полученных данных составлен отчеты по исследованию противогипоксической и нейропротекторной активности (3-аланина и его производных, которые были представлены в НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета и используются в научно-исследовательской работе по целенаправленному синтезу нейропротекто-ров среди новых производных нейромедиаторных аминокислот, что подтверждено 2 актами внедрения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Р-Аланин, И-ацетил-р-аланин, АКФ 89-4 и кальция пантотенат способствуют увеличению резистентности организма к дефициту кислорода.

2.|3-Аланин, М-ацетил-Р-аланин, АКФ 89-4 и кальция пантотенат угнетают развитие постишемических феноменов и способствуют сохранению ауторегуляции сосудов мозга в период реперфузии.

3.Нейропротекторный эффект Р-аланина, М-ацетил-Р-аланина, АКФ 89-4 обусловлен противогипоксическим, сосудистым, метаболическим действием.

4.АКФ 89-4 превосходит по нейропротекторной активности Р-аланин, 14-ацетил-Р-аланин и кальция пантотенат.

Апробация работы.

Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на 57-й, 58-й, 59-й Региональных конференциях «Проблемы фармации, фармакологии и подготовки кадров» (Пятигорск, 2002; 2003; 2004), 68-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием, посвященной Году Спорта и здорового образа жизни (Уфа, 2003), 1-м Международном Форуме «Аналитика и аналитики» (Воронеж, 2003), на Всероссийской конференции «Молодые ученые - медицине. Аспирантские чтения» (Самара, 2003), III Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 12 работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, содержащей описание используемых в работе материалов и методов, 3-х глав, содержащих экспериментальные данные, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 6 таблицами, 34 рисунками. Список литературы включает 141 отечественных и 54 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Слюнькова, Нина Евгеньевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Экспериментально установлено наличие противогипоксической активности у Р-аланина, 1М-ацетил-Р-аланина, АКФ 89-4 и кальция пантоте-ната.

2. Отмечено, что эффективные нейропротекторные дозы: при профилактическом введении для всех исследуемых соединений - 1 мг/кг; при терапевтическом для Р-аланина - 50 мг/кг, для ]М-ацетил-Р-аланина - 1 мг/кг, для АКФ 89-4 - 100 мг/кг, для кальция пантотената - 10 мг/кг.

3. Показано, что в условиях экспериментальной нормы Р-аланин, Ы-ацетил-Р-аланин, АКФ 89-4 и кальция пантотенат увеличивают объемную скорость мозгового кровотока и снижают системное артериальное давление.

4. Выявлено, что в постишемическом периоде Р-аланин, 1М-ацетил-Р-аланин, АКФ 89-4 и кальция пантотенат как при профилактическом, так и при терапевтическом введении угнетают развитие постишемиче-ских феноменов - гиперемии и гипоперфузии, а также способствуют поддержанию ауторегуляторных реакций сосудов мозга.

5. Установлено, что Р-аланин, его производные и кальция пантотенат препятствует вызванному ишемией нарушению углеводного обмена, угнетают развитие отека-набухания головного мозга, ограничивает процессы пероксидации липидов мембран в мозге, а также гипопро-теинемию и гиперкациемию.

6. Экспериментально доказано, что эффективность применения АКФ 89-4 в качестве корректора ишемических повреждений мозга превосходит эффективность применения Р-аланина, ]М-ацетил-Р-аланина и кальция пантотената.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Профилактика и терапия цереброваскулярных нарушений остается одной из главных проблем современной медицины, поэтому особое значение имеет разработка препаратов российского производства, которые могли бы успешно применяться в неврологии, в том числе при ишемических инсультах [39, 94, 95].

Учитывая важную роль, которую выполняют аминокислоты в мозге, ученые интенсивно работают над созданием лекарственных препаратов на основе эндогенных аминокислот [100, 115]. Ацилированные и фосфорилиро-ванные производные нейромедиаторных аминокислот сочетают в себе хорошую растворимость в воде с повышенной липофилыюстыо, что увеличивает их биологическую доступность и проникновение соединений через гемато-энцефалический барьер [102, 120].

В данной работе проведено исследование по оценке эффективности применения ß-аланина и двух его производных - 1Ч-ацетил-Р-аланина и соединения с лабораторным шифром АКФ 89-4 в качестве корректоров ишемических и реперфузионных повреждений мозга. Учитывая, что кальция панто-тенат ранее не изучался в качестве нейропротектора, а также то, что ß-аланин является практически неизученной аминокислотой, представляется актуальным изучение эффективности применения ß-алашш, 1\Г-ацетил-Р-аланин, АКФ 89-4 и кальция пантотената при ишемических повреждениях мозга.

Так как гипоксия является одним из основных патогенетических факторов ишемических и реперфузионных повреждений в мозге [17, 44, 48, 71, 73], первым этапом исследования явилась оценка антигипоксической активности ß-аланина и его производных в сравнении с кальция пантотенатом на моделях гемической, гистотоксической, гипобарической и гиперкапнической гипоксии. Экспериментально установлено, что фосфорилированное производное ß-аланина - соединение АКФ 89-4 является универсальным антиги-поксантом: повышает устойчивость экспериментальных животных в воздействию гемической, гистотоксической, гипобарической и гиперкапнической гипоксии. Менее эффективным оказалось профилактическое введение Р-аланина и N-ацетил-Р-аланина, которые проявили противогипоксическое действие на 3-х моделях гипоксии (р-аланин - на моделях гемической, гисто-токсической и гиперкапнической гипоксии, а N-ацетил-Р-аланин - на моделях гемической, гистотоксической и пшобарической гипоксии). Полученные данные о способности кальция пантотената повышать устойчивость организма к недостатку кислорода в условиях высокогорья (модель гипобарической гипоксии) и при моделировании гистотоксической гипоксии являются обоснованием для расширения области применения данного лекарственного препарата. Важно отметить, что антигипоксическая активность кальция пантотената уступала активности Р-аланина и его производных.

Известно, что возникающие при ишемии мозга расстройства церебральной гемодинамики способствуют снижению мозгового кровотока до критического уровня и ведут к формированию сосудисто-мозговой недостаточности [36, 171], поэтому следующим этапом нашего исследования явилось изучение влияния Р-аланина, его производных, а также кальция пантотената при профилактическом и терапевтическом введении на основные показатели церебральной гемодинамики.

Экспериментально показано, что все исследованные соединения при профилактическом и терапевтическом применении оказывают дозозависимое действие на показатели кровообращения мозга в постишемическом периоде. Важно отметить, что наиболее эффективной дозой у р-аланина, N-ацетил-Р-аланина как при профилактическом, так и при терапевтическом введении оказалась доза 1 мг/кг, у кальция пантотената - 50 мг/кг, у АКФ 89-4 при профилактическом введении - 1 мг/кг, а при терапевтическом - 100 мг/кг. Исследуемые соединения в этих дозах нивелируют как феномен «роскошной перфузии», так и феномен «невосстановления мозгового кровотока».

В настоящее время доказано, что одной из причин развития феномена «no-reflow» является нарушение кровотока и проницаемости сосудов на уровне микроциркуляторного русла [88]. Это обусловлено адгезией и arperaцией элементов крови, особенно лейкоцитов и тромбоцитов, сужением просвета сосудов поврежденным и отечным сосудистым эндотелием, сдавливанием мелких сосудов, нарастанием в реперфузионном периоде внеклеточным отеком [87]. Основная же роль в развитии постишемических феноменов отводится повышению тонуса гладких сосудов, т.к. хорошо известно, что в местах максимального отека сосуды не сужены, а расширены [36]. Поэтому выявленная способность р-аланина, №ацетил-р-аланина, АКФ 89-4 и кальция пантотената подавлять развитие постишемических феноменов свидетельствует о возможном сосудистом механизме действия соединений в условиях острых нарушений мозгового кровообращения.

Как известно, одной из функциональных особенностей мозга является способность к ауторегуляции, т.е. сохранению постоянства мозгового кровотока при изменения САД [18]. Поэтому способность церебральных сосудов к поддержанию ауторегуляторных реакций мозга является важным интегра-тивным показателем функций мозга при оценке противоишемической активности потенциальных церебропротекторов [28, 29]. В связи с этим следующим этапом работы явилось изучение влияние Р-аланина, И-ацетил-Р-аланина, АКФ 89-4 и кальция пантотената на ауторегуляторные реакции мозговых сосудов. Все изученные соединения при профилактическом введении в условиях экспериментальной нормы способствовали поддержанию функциональной устойчивости мозгового кровотока в пределах физиологической нормы при острой гипотензии. Более того, эти соединения дозозависимо способствовали сдвигу нижней границы ауторегуляции в область более низких значений САД (до 40 мм рт.ст.), следовательно, объекты исследования расширяют адаптационные возможности организма в условиях острой кровопо-тери. В постишемическом периоде Р-аланин, его производные и кальция пан-тотенат способствуют восстановлению нарушенных после ишемии ауторегуляторных реакций мозговых сосудов и сохранению их в пределах физиологической нормы.

Доказано, что феномен ауторегуляции мозгового кровотока контроляруется и реализуется неГфоиальными структурами ствола мозга и его глубинных отделов, а способность мозга к поддержанию ауторегуляции напрямую коррелирует со степенью ишемического повреждения мозга и изменениями САД[9, 18, 28]. Поэтому способность р-аланина, >1-ацетил-Р-аланина, АКФ 89-4 и кальция пантотената к поддержанию ауторегуляторных реакций церебральных сосудов в постишемическом периоде свидетельствует о сохранении функциональной активности мозга, и, следовательно, о наличии це-ребропротекторной активности у изучаемых соединений.

Исследование терапевтического применения Р-аланина и его производных в сравнении с кальция пантотенатом на некоторые параметры метаболизма мозга стало заключительным этапом нашего исследования. Это связано с тем, что изменение метаболизма мозга при снижении мозгового кровотока, и как следствие, ограничение поступления в нервную ткань кислорода и глюкозы является одной из причин нарушений функций мозга [39, 48, 73]. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии изучались на протяжении последних десятилетий [2, 13, 36, 39, 64, 194]. В начале 90-х годов XX века было показано, что развитие инфаркта в первые минуты и часы заболевания происходит по быстрым механизмам некротической смерти клеток. Пусковым звеном является энергетический дефицит, который инициирует так называемый глутамат-кальциевый каскад, характеризующийся избыточным высвобождением возбуждающих аминокислот - аспартата и глута-мата — и чрезмерным внутриклеточным накоплением ионов Са2+ - основного триггера конечных механизмов каскада, приводящих к смерти клетки [75, 103].

В развитии отека мозга при его ишемии большую роль играют повреждение интимы капилляров, изменение их проницаемости вследствие нарушения мембранных структур [160, 186]. К важным диагностическим критериям ишемического повреждения мембран относят возникающие при ишемии ги-попротеинемию и гиперкациемшо и отек-набухание головного мозга [83, 88, 92, 171]. Тот факт, что производные Р-аланина - Ы-ацетил-Р-аланин и соединение АКФ 89-4 препятствуют падению концентрации белка в сыворотке крови, а также развитию «кальциевого парадокса» и отека-набухания головного мозга, является показателем эффективности применения Ы-ацетил-Р-аланина и АКФ 89-4 при цереброваскулярной патологии ишемического гене-за.

Известно, что развитие эндогенной интоксикации в условиях ишемии мозга определяется прогрессирующими метаболическими расстройствами [126, 127]. При этом существенным является усиление катаболизма, снижение процессов дезинтоксикации, выраженные органные и системные поражения. Это связано с тем, что среднемолекулярные пептиды обладают нейро-тропными и психотропными свойствами, вызывают нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, микроциркуляторного русла, ингиби-руют митохондриалыюе окисление, нарушают процессы транспорта аминокислот. Выявлено почти полное разобщение окисления и фосфорилирования и нарушение механизмов регуляции интенсивности дыхания адениловыми нуклеотидами под влиянием молекул средней массы. Одним из возможных механизмов нейротоксического действия средних молекул является ингиби-рование механизма активного транспорта ионов натрия и калия через мембрану клеточных элементов ткани центральной нервной системы [39, 124, 126, 127]. Поэтому уменьшение концентрации молекул средней массы в сыворотке венозной крови в постишемическом периоде при терапевтическом введении Ы-ацетил-р-аланина и АКФ 89-4 свидетельствует о выраженной де-токсикационной активности производных Р-аланина и активном воздействии на метаболические процессы ткани мозга.

Хорошо известная взаимосвязь функциональной активности мозга и потребления глюкозы является причиной тому факту, что обмен АТФ и фос-фопротеидов в ткани мозга происходит только при окислении глюкозы [73, 78]. Поэтому уменьшение потребления глюкозы мозгом, выявленные нами в постишемическом периоде в группе контрольных животных, свидетельствуют о глубоких нарушениях метаболизма мозга. Производные р-аланина - Иацетил-Р-аланин и АКФ 89-4 увеличивают потребление глюкозы мозгом на 24,4% и 18,1% соответственно. Анализ показателей метаболитов глюкозы — лактата и пирувата свидетельствует, что N-ацетил-Р-аланин и кальция панто-тенат существенным образом блокируют лактат-ацидоз как в артериальной, так и в венозной крови более чем на 20%. Таким образом, установлено, что N-ацетил-р-аланин и АКФ 89-4 эффективно препятствуют метаболическим нарушениям при ишемических повреждениях мозга.

Одним из повреждающих звеньев «ишемического каскада» является активация процессов ПОЛ. Характерной особенностью «свободнорадикаль-ной патологии» является поражение ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав биологических мембран, в силу чего она именуется также мембранной патологией [22, 24, 156, 168].

Анализ влияния ß-аланина и его производных на процессы свободно-радикального окисления показал, что ß-аланин, N-ацетил-Р-аланин и АКФ 89-4 увеличивают активность фермента антиоксидантной защиты СОД, что свидетельствует об усилении антирадикальной активности организма, ß-аланин и его производные препятствуют росту концентрации первичных — диеновых конъюгатов и вторичных — малонового диальдегида продуктов ПОЛ в ткани мозга. Эти факты являются благоприятным прогностическим признаком, т.к. особая опасность развития оксидантного стресса в ткани мозга обусловлена высоким содержанием в ней липидов (около 50% сухого вещества) [39], ненасыщенные связи которых являются субстратом для ПОЛ. Кроме того, активность ферментативных антиоксидантных систем в мозге значительно ниже, чем в других'тканях, что еще больше повышает риск развития оксидантного стресса [3, 119, 121].

При изучении метаболического компонента действия ß-аланина, его производных и кальция пантотената установлено, что они препятствуют проницаемости капилляров, развитию процессов эндогенной интоксикации и свободно-радикального окисления, а также нарушению углеводного обмена в мозге.

Полученные данные о противогипоксической и нейропротекторной активности кальция пантотената позволяют рекомендовать данное лекарственное средство в качестве корректора реперфузионных нарушения в мозге.

Проведенное исследование свидетельствует о наиболее высокой эффективности производного Р-аланина - АКФ 89-4 при ишемии мозга. Результаты коррекции сосудистых, функциональных и метаболических нарушений при острой ишемии мозга данными соединениями являются обоснованием для рекомендации проведения фармакологическим комитетом исследований в клинической практике для применения АКФ 89-4 в качестве нейропротек-торов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Слюнькова, Нина Евгеньевна, 2004 год

1. Акопян, В.П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии / В.П. Акопян // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т. 66, № 3. — С. 4-8.

2. Аносов, H.H. Инфаркт мозга / Аносов, H.H., Виленский, Б.С. М.: Медицина, 1978. - 256 с.

3. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте / О.В. Поварова, Е.И. Каленикова, Е.И. Городецкая, О.С. Медведев // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т. 66, № 3. - С. 69-73.

4. Антигипоксическая активность эндогенных циклических производных гамма-аминомасляной кислоты / С.А. Мирзоян, А.Г. Екавян, М.Г. Ба-ласанян, A.B. Топчян // Фармакология и токсикология. 1989. — Т. 52, № 5.-С. 41-43.

5. Барабай, В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов / В.А. Барабай // Успехи современной биологии. М.: Наука, 1991. — Т. 111, № 6. - С. 923-931.

6. Березов, Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин. М., 1990.-528 с.

7. Бекетов, А.И. Кальций, антагонисты кальция и мозговое кровообращение / А.И. Бекетов, Т.М. Громова // Фармакология и токсикология. -1988.-Т. 51, № 2.-С.103 107.

8. Биленко, М.В. Влияние продуктов перекисного окисления липидов на тонус сосудов / М.В. Биленко, Т.Д. Чуракова // Бюл. эксперим. биологии. 1982. - № 7. - С. 22-25.

9. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) / М.В. Биленко. М., 1989. - 368 с.

10. Ю.Биохимия мозга: Учеб. пособие / Под ред. И.П. Ашмарина и др. СПб.: Изд-во СПб. ун-та, 1999. - 328 с.у

11. П.Болдырев, A.A. Свободные радикалы в нормальном и ишемичееком мозге / A.A. Болдырев, M.JL Куклей // Нейрохимия. 1996. - Т. 13, № 4. -С. 271-278.

12. Бышевский, А.Ш. Биохимия для врача /А.Ш. Бышевский, O.A. Терси-нов. Екатеринбург: Урал, рабочий, 1994. - 384 с.

13. Верещагин, Н.В. Приоритетные направления научных исследований по проблеме ишемических нарушений мозгового кровообращения / Н.В. Верещагин, Т.С. Гулевская, Ю.К. Миловидов // Журн. невропатол. и психиатрии. 1990. - Т. 90, № 1. - С. 3-8.

14. Виленский, Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика, лечение / Б.С. Виленский. СПб.: ФОЛИАНТ, 2002. - 397 с.

15. П.Виноградов, В.М. Гипоксия как фармакологическая проблема / В.М. Виноградов, Ю.Ю. Урюпов // Фармакология и токсикология. 1985. — №4.-С. 9-20.

16. Влахов В. Ауторегуляция кровотока в различных структурах мозга / В. Влахов, Н. Бакрачева, Е. Гачев // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. -1991.-Т. 26. С. 19-33.

17. Влияние бедитина на мозговое кровообращение и некоторые метаболические показатели / С.А. Мирзоян, A.A. Петросян, С.А. Арутюнян и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. — Т. 63, № 4. - С. 2023.

18. Влияние ишемии и реперфузии головного мозга крыс на процессы пе-рекисного окисления липидов и защитный эффект антиоксидантов / М.В. Биленко, В.И. Тельпухов, Т.Д. Чуракова и др. // Бюл. эксперим. биологии. 1988. - Т. 55, № 4. - С. 394 - 397.

19. Влияние литиевых производных ГАМК на кровообращение и некоторые показатели метаболизма в головном мозге в условиях ишемии / В.Е. Погорелый, М.Д, Гаевый, P.P. Мигруев, М.Н. Ивашев // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. -Т. 58, № 5. - С. 19-21.

20. Возможная роль оксида азота в патогенезе модельных судорожных состояний различной природы / В.Г. Башкатова, Г.Ю. Вицкова, В.Б. Нар-кевич и др. // Бюл. эксперим. биологии. 1998. - Т. 125, № 1. - С. 26.

21. Гаевый, М.Д. Фармакология мозгового кровообращения / М.Д. Гаевый. -М.: Медицина, 1980. 192 с.

22. Гаевый, М.Д. Методика воспроизведения острых изменений артериального давления для изучения регуляторных реакций сосудов головного мозга / М.Д. Гаевый, В.Е. Погорелый, Ж.В. Санкина // Пат. физиология и эксперим. терапия. 1984. - № 1. - С. 72-74.

23. Гайдар, Б.С. О взаимосвязи уровня кровотока и реактивности мозговых сосудов с функциональным состоянием мозга / Б.С. Гайдар, В.Н. Се-мерня, Г.Б. Вайнштейн // Физиол. жури. СССР им. Сеченова. 1989. -Т. 75, №6.-С. 793-797.

24. Галенко-Ярошевский, П.А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда / П.А. Галенко-Ярошевский, В.В. Гацура. М.: Медицина, 2000. - 384 с.

25. Гацура, C.B. Влияние антагонистов кальция на процессы деоксигена-ции крови / C.B. Гацура, В.М. Гусакова // Бюл. эксперим. биологии. — 1992.-№ 10.-С. 380-381.

26. Гмиро, В.Е. Сравнительный анализ NMDA блокирующей активности и безопасности моно катионных и бис - катионных соединений в опытах на животных / В.Е. Гмиро, С.Е. Сердюк // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2000. - Т. 63, № 6. - С. 3 - 8.

27. Горбунов, Н.В. Активация образования окиси азота, опосредованная метаботропными глутаматными рецепторами в первичных культурах клеток-зерен мозжечка / Н.В. Горбунов // Бюл. эксперим. биологии. — 1995.-№7.-С. 46-49.

28. Грузман, А.Б. Углеводный обмен в головном мозге при коматозных состояниях. Механизмы глюконеогенеза / А.Б. Грузман, Х.Х. Хапий // Анестезиология и реаниматология. — 1991. № 3. - С. 17-21.

29. Гуревич, К.Г. Закономерности действия сверхмалых доз биологически активных веществ / К.Г. Гуревич, Н.Л. Шимановский // Вопросы био-логич., мед. и фармац. химии. 2000. - №3. - С. 4-48.

30. Гусев, Е.И. Динамика функционального состояния головного мозга при острой локальной ишемии / Е.И. Гусев // Пат. физиология и эксперим. терапия. 1992. - № 4. - С. 44 - 46.

31. Гусев, Е.И. Нейропротективная терапия в остром периоде церебрального ишемического инсульта / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, А.В. Коваленко и др. // Клинич. вест. 1995. - № 2. - С. 6 - 8.

32. Гусев Е.И. Нейропротективное действие глицина в остром периоде ишемического инсульта / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, И.А. Комиссарова // Неврология и психиатрия. 1999. — №2. — С. 12-20.

33. Гусев, Е. И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. — М.: Медицина, 2001.-328 с.

34. Дамбилова, С.А. Рецепторы возбуждающих аминокислот: биохимия и функциональная роль в головном мозге / С.А. Дамбилова // Итоги науки и техники (серия «Физиология человека и животных») / ВИНИТИ. — 1989.-Т. 36.-С. 32-52.

35. Демченко, И.Т. Измерение органного кровотока с помощью водородного клиренса / И.Т. Демченко // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. — 1981. Т. 67, № 1. с. 178-183.

36. Демченко, И.Т. Кровоснабжение бодрствующего мозга / И.Т. Демченко. Л.: Наука, 1983. - 173 с.

37. Динамика развития постишемических цереброваскулярных феноменов в условиях перфузии мозговых сосудов стабильным объемом крови / Гаевый М.Д., Санкина Ж.В., Чан Вань Тхак, Санкина Т.В. // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 1982. Вып. 4. - С. 61-64.

38. Елинов, Н.П. Современные лекарственные препараты: справочник с рецептурой / Н.П. Блинов, Э.Г. Громова. СПб.: «Питер», 2000. - 928 с.

39. Ерин, А.Н. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях / А.Н. Ерин, Н.В. Гуляева, Е.В. Никушкин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. - Т. 118, № 10. - С. 343 - 349.

40. Иванова, И.А. Сравнительное изучение некоторых препаратов на различных моделях гипоксии мозга / И.А. Иванова, Ю.Г. Бобков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1984. — Т. 98, № 11. - С. 567-570.

41. Инсульт: Практическое руководство для ведения больных / Ч.П. Вор-лоу, М.С. Деннис, Ж. Ван Гейн и др. СПб.: Политехника, 1998. - 629 с.

42. Исследование фармакологических свойств некоторых производных гидразид бета-аланина / Л.И. Степанюк, Р.Ф. Редько, З.Ф. Соломко и др. // Съезд фармакологов УССР (2; 1973; Львов): Материалы. Киев, 1973.-С. 233-234.

43. Казарян, С.А. Р-аланин и его производные (обзор) / С.А. Казарян, Э.А. Экмеджян, З.О. Мнджоян. Хим.-фармац. жури. — 1991. — Т. 25, № 9. — С. 57-62.

44. Камышников, B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: Справочник: В 2 т. / B.C. Камышников. — Минск: Интерпресссервис, 2003.

45. Квитницкий-Рыжков, Ю.Н. Реакция клеточных структур головного мозга лабораторных животных на кислородную недостаточность / Ю.Н. Квитницкий-Рыжков, В.Г. Беляковский // Арх. анатомии, гисто-лоии и эмбриологии. 1990. - Т. 98, № 2. - С. 12 - 18.

46. К вопросу фармакотерапии ишемии мозга в эксперименте / М.Д. Гае-вый, В.Е. Погорелый, Л.М. Аджиенко и др. // К современным медицинским технологиям: Сб. науч. тр. СПб., 1998. - С. 39-40.

47. Кертис, Д.Р. Аминокислотные нейромедиаторы / Д.Р. Кертис // Фармакология и токсикология. 1989. - Т. 52, № 6. — С. 4 - 18.

48. Клещев, A.JI. Биохимические аспекты натрия нитропруссида / A.JT. Клещев, М.Я. Демидов, K.P. Седов // Эксперим. и клинич. фармакология. 1994. - Т. 57, № 2. - С. 74 - 78.

49. Клиническая биохимия / Под ред. В.А. Ткачука. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 360 с.

50. Клочева, Е.Г. Применение цитофлавина у больных с гипоксическим состоянием головного мозга ишемического генеза / Е.Г. Клочева, М.В. Александров, Е.Б. Фомина // Вестн. Санкт-Петербург, гос. мед. академии им. И.И. Мечникова .-2002. № 1-2.-С. 128-133.

51. Комаров, Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Ф.И. Комаров, Б.Ф. Коровкин, В.В. Меньшиков. М., Элиста: AI 111 «Джангар», 2001. -216с.

52. Комисарова, И.А. Применение глицина в комплексной терапии гипертонической болезни, протекающей с частыми гипертоническими кризами / И.А. Комиссарова, В.Н. Токарев, C.B. Яздовская // Человек и лекарство. 1997. - С. 101.

53. Комплексное клинико—нейрофизиологическое изучение фармацевтического препарата глицина в остром периоде ишемического инсульта /

54. B.И. Скворцова, Е.И. Гусев, И.А. Комиссарова и др. // Неврология и психиатрия. 1995.-№ 1, - С. 15-18.

55. Коррекция нооглютилом и амидом Ь-пироглутамил-О-аланина когнитивных нарушений у крыс, вызванных внутриутробной гипоксией /

56. C.С. Трофимов, Р.У. Островская, Н.М. Смольникова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. -Т.58, № 6. - С. 10-13.

57. Корнеев, A.A. О механизме повреждающего действия гипоксии на дыхательную цепь и способах ее фармакологической коррекции / A.A. Корнеев, И.А. Комиссарова // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1994.-Т. 57, № 1.-С. 45-47.

58. Косткж, В.А. Спектрофотометрическое определение диеновых конъю-гатов / В.А. Костюк, А.И. Потапович, Е.Ф. Лунец // Вопр. мед. химии. — 1984. -№ 4.-С. 125-127.

59. Коетюк, П.Г. Исследование механизма гемостаза ионов кальция в нервных клетках и его нарушений при мозговой патологии / П.Г. Костюк // Рос. физиол. жури. им. Сеченова. 1997. — Т. 83, № 5-6. - С. 210.

60. Костющенков, В.Н. Влияние фармакологических средств на развитие гемической гипоксии / В.Н. Костющенков, Н.В. Фаращук // Фармакология и токсикология. 1982. - № 1. - С. 76-79.

61. Липовецкий, Б.М. Инфаркт, инсульт, внезапная смерть. Факторы риска, предвестники, профилактика / Б.М. Липовецкий СПб.: Спец. лит.,1997.- 191 с.

62. Лукьянова, Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции. / Л.Д. Лукьянова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. - Т. 124, № 9. - С. 244 - 254.

63. Лукьянчук, В.Д. Антигипоксанты: состояние и перспективы / В.Д. Лукьянчук, Л.В. Савченкова // Эксперим. и клинич. фармакология. —1998. Т. 61, № 4. - С. 72 - 79.

64. Мартынов, Ю.С. Инсульт: некоторые итоги и перспективы / Ю.С. Мартынов // Клинич. фармакология и терапия. 1996. - № 4. - С. 79 — 84.

65. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова, В.Е. Токарев // Лаб. дело. 1988. - № 1. - С. 6-9.

66. Микаелян, Н.П. Основные стороны потогенеза гипергликемического синдрома при экстремальных состояниях (ожоговой травме и крашсиндроме) / Н.П. Микаелян, Ю.А. Князев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. -Т. 115, № 1. - С. 22-25.

67. Мирзоян, P.C. Пути фармакологической регуляции мозгового кровообращения / P.C. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995.-Т. 58, №4.-С. 3-8.

68. Митагвардия, Н.П. Устойчивость циркуляторного обеспечения функций головного мозга / Н.П. Митагвардия. Тбилиси, 1983. - 177 с.

69. Мозговое кровообращение в условиях гипокинезии под влиянием ги-перкапнии, гипотонии, ГАМК и нейросенсорного раздражения / В.П. Акопян, А.Ж. Кочарян, A.B. Топчян, Н.Р. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. - Т. 58, № 4. - С. 23-25.

70. Мойсеенок, А.Г. Симпозиум по химии, биохимическим функциям и применению пантотеновой кислоты / А.Г. Мойсеенок, В.И. Гунар, В.М. Копелевич//Хим. -фармац. журн. 1978. - №4.-С. 141-145.

71. Морозова, О.Г. Нарушение биоэнергетического гомеостаза при хронической сосудистой патологии головного мозга и пути его нормализации/ О.Г. Морозова // Knill, фармащя. 1998. - Т. 2, № 1. - С. 19 - 21.

72. Москаленко, Ю.Е. Кровоснабжение головного мозга / Ю.Е. Москаленко // Руководство по физиологии: Физиология сосудистой системы. -Л., 1984.-С. 352-381.

73. Москаленко, Ю.Е. Принципы изучения сосудистой системы головного мозга / Ю.Е. Москаленко, В.А. Хилько М., 1984. - 70 с.

74. Москаленко, Ю.Е. Мозговое кровообращение: физико-химические приемы изучения / Ю.Е. Москаленко, А.И. Бекетов, P.C. Орлов Л., 1988.- 159 с.

75. Московская, C.B. Изменение скорости кровотока в капиллярах коры головного мозга крыс при острой массивной кровопотере / C.B. Московская, Ю.И. Левкович, H.A. Мальцев // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1991. - Т. 77, № 6. - С. 49-55.

76. Мчедлишвили, Г.И. Системный анализ проблемы "микроциркуляции в головном мозге" / Г.И. Мчедлишвили // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1985.-Т. 71, № 11.-С. 1351 - 1354.

77. Нейропротекторные свойства пироглутаминовой кислоты в сочетании с пирролидоном / Е.В. Луньшина, Т.С. Ганьшина, J1.M. Макарова, В.Е. Погорелый и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. — Т. 66, № 1.- С. 20-22.

78. Николаев, А.Я. Биологическая химия / А.Я. Николеав. М., 1989. — 495 с.

79. Нурматов, A.A. Системные гемодинамические сдвиги в артериальном и венозном отделах сосудистого русла при гипоксии / A.A. Нурматов,

80. A.B. Самойленко, Б.И. Ткаченко // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1986. - Т. 72, № 11. - С. 1515 - 1522.

81. Островская, Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции / Р.У. Островская // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т. 66, № 2. — С. 3237.

82. Оценка влияния некоторых производных нейромедиаторных аминокислот на мозговое кровообращение / Л.М. Макарова, Л.М. Павлова,

83. Патологическая физиология: Учебник для студентов мед. вузов / Под ред. H.H. Зайко, Ю.В. Быця. Киев: Логос, 1996. - 644 с.

84. Перспективы применения антиоксидантов при гипоксии мозга / Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, Т.Л. Гарибова и др. // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: Материалы Третьей Рос. конф. 7-9 окт. 2002 г. -М.: Изд-во РАМН, 2002. С. 32-33.

85. ЮО.Петров, В.И. Возбуждающие аминокислоты. Монография / В.И. Петров, Л.Б. Пиотровский, И.А. Григорьев. Волгоград., 1997. - 167 с.

86. Петров, В.И. Создание и фармакология ноотропных и антидепрессивных препаратов на основе лигандов ВАК-рецепторов / В.И. Петров // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т. 66, № 2. - С. 20-23.

87. Пиотровский, Л.Б. Возбуждающие аминокислоты и их антагонисты (структура и активность) / Л.Б. Пиотровский // Хим. фармац. журн. — 1987. - Т. 21, № 7. - С. 773 - 782.

88. Погорелый, В.Е. Механизм церебропротекторного действия кавинто-на в условиях ишемии мозга / В.Е. Погорелый, М.Д. Гаевый, В.К. Верещагин и др. Пятигорск, 1998. - 27 с. - Деп. в ВИНИТИ РАН 12.11.98,№3268.-В98.

89. Погорелый, В.Е. Особенности функционирования антиоксидантной системы организма в условиях ишемии мозга / В.Е. Погорелый, JI.M. Макарова // Циклы: Материалы 1 Междунар. конф. Ставрополь, 1999. -С. 123.

90. Юб.Погорелый, В.Е. Роль перекисного окисления липидов в развитии патологического цикла постишемических нарушений в мозге / В.Е. Погорелый // Циклы природы и общества: Материалы 6 Междунар. конф. 12-18 окт. 1998 г.-Ставрополь, 1998. -Ч. 2.-С. 55.

91. Погорелый, В.Е. Цереброваскулярные реакции как показатель антиоксидантной защиты головного мозга при его ишемии производными 3-оксипиридина / В.Е. Погорелый // Медицина и охрана здоровья: Междунар. симпоз. 16-19 сент. 1997 г.-М., 1997.-С. 180-181.

92. Поиск антигипоксантов среди новых производных возбуждающих аминокислот / М.Д. Гаевый, A.A. Озеров, O.A. Мартынов и др. // Регион. конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (53; 1998; Пятигорск): Материалы. Пятигорск, 1998. — С. 95-96.

93. Ю9.Поиск и изучение новых церебропротекторов / М.Д. Гаевый, В.Е. Погорелый, A.A. Озеров и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. 5 Рос. нац. конгр. 21-25 апр. 1998 г. М., 1998. - С. 554.

94. Раевский, К.С. Оксид азота новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы / К.С. Раевский // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1997. - Т. 123, № 5. -С. 484-491.

95. Различия в иммунном ответе, фагоцитозе и детоксицирующих свойствах под влиянием пептидных и аминокислотных препаратов / Г.А. Бе-локрылов, О.Н. Деревнина, О.Я. Попова, И.В. Молчанова и др. // Бюл. эксперим. биологии.- 1996. Т. 121, № 5. - С. 509 - 512.

96. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению: Аналит. обзор / И.В. Сорокина, А.П. Крысин, Т.Б. Хлебникова и др. Новосибирск, 1997.-68 с.

97. Саратиков, A.C. Экспериментальная и клиническая фармакологиямозгового кровообращения / A.C. Саратиков, В.В. Белопасов, М.Б. Плотников Томск, 1979. - 248 с.

98. Семченко, В.В. Феномен "невосстановления кровотока" в коре головного мозга в раннем постишемическом периоде / В.В. Семченко, H.H. Классен // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1984. - № 5. — С. 527 - 528.

99. Семченко, В.В. Роль перекисного окисления липидов в повреждении нейронов мозга при ишемии и в постишемическом периоде / В.В. Семченко, JT.B. Полуэктов, В.Д. Конвай // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1983. - Т. 96, № 7. - С. 12 - 14.

100. Синтез и фармакологическая активность 2-диметокси-фосфорилэтиловых эфиров N-ацилпроизводных нейроактивных аминокислот / A.A. Озеров, А.К. Брель, В.И. Петров и др. // Хим.-фармац. журн.- 1993.-№5.-С. 39-42.

101. Сирота, Т.В. Новый подход в исследовании процесса аутоокисления адреналина и использование его для измерения активности суперок-сиддисмутазы / Т.В. Сирота // Вопр. мед. химии. 1999. - № 3. — С. 2631.

102. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей -основа дифференциальной фармакотерапии антиоксидантами / В.Н. Бобырев, В.Ф. Почерняева, С.Г. Стародубцев и др. // Эксперим. и кли-нич. фармакология. 1994. - Т. 57, № 1. - С. 47 - 54.

103. Справочник по лабораторным методам исследования / Под ред. JT.A. Даниловой. СПб.: Питер, 2003. - 736 с.

104. Средства для лечения ишемических нарушений мозгового кровообращения: Метод, рекомендации / Под ред. В.Е. Погорелого. Пятигорск: ПятГФА, 1999. - 31 с.

105. Степанюк, Л.И. Исследование фармакологических свойств некоторых амид и гидразид производных бета-аланина: Автореф. дис. канд. мед. наук / Л.И. Степанюк. Донецк, 1974. - 21 с.

106. Стресспротекторные свойства новых аналогов медиаторных аминокислот / В.И. Петров, И.А. Григорьев, В.А. Аджиенко, A.B. Яницкая // Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. - Т. 59, № 5. — С. 6 — 8.

107. Строев, Е.А. Биологическая химия / Е.А. Строев. М.: Высш. Шк., 1986.-479 с.

108. Суслина, З.А. Проблемы лечения ишемического инсульта / З.А. Сус-лина, Л.А. Гераскина // Клинич. фармакология и терапия. 1996. - № 4. -С. 80-85.

109. Томберг, Т.А. Физиология, патофизиология и фармакология мозгово-. го кровообращения / Т.А. Томберг, М.А. Мяги, Т.Ф. Кауба. Ереван,1984.-С. 166- 167.

110. Трошин, В.Д. Острые нарушения мозгового кровообращения: Руководство, 2-е изд, перераб. и доп. / В.Д, Трошин, A.B. Густов, О.В. Тро-шин. Н.Новгород: Изд-во Нижегород. гос. мед. акад., 1999. -440 с.

111. Фурман, Ю.Н. Фармакологические исследования некоторых соединений, синтезированных на основе молекулы бета-аланина: Автореф. дис. канд. мед. наук/Ю.Н. Фурман.-Львов, 1973.-21 с.

112. Хананашвили, Я.А. Функциональная организация кровообращения органов и тканей / Я.А. Хананашвили. Ростов-н-Д., 1995. - 32 с.

113. Хананашвили, Я.А. Физиология мозгового кровообращения. Фармакологическая коррекция постишемических цереброваскулярных нарушений / Я.А. Хананашвили // Фармакологическая регуляция тонуса сосудов. М., 1999. - С. 426 - 444.

114. Центральная регуляция кровообращения (некоторые итоги и перспективы) / Б. И. Ткаченко, М.И. Гуревич, В.П. Лебедев, В.А. Цырлин // Физиол. журн. СССР им. Сеченова.- 1987.-№ 10.-С. 1299-1321.

115. Шмидт, Е.В. Мозговой инсульт: Заболеваемость и смертность / Е.В. Шмидт, Т.А. Макинский // Журн. невропатологии и психиатрии. — 1979.-№4.-С. 427-432.

116. НО.Шток, В.Н. Лекарственные средства в ангионеврологии / В.Н. Шток. -М.: Медицина, 1984. 308 с.

117. Эффект нооглютила у крыс с интрацеребральной посттравматической гематомой (геморрагическим инсультом) / Т.Л, Гарибова, И.П. Галаева, Т.А. Воронина и др. // Эксперим. и клинич. фармакологии. 2003. - Т. 66, №3.-С. 13-16.

118. Althaus, J.S. Lipid peroxidation blockade : neuroprotection from cell membranes to humans / J.S. Althaus, E.D. Hall, P.F. Von Voigtlander // Eur. J. Anaesthesin.- 1998.-Suppl. 17. -P. 16-17.

119. Arturu Alan, A.A. Autoregulation of cerebral blood flow during normocapnia and hipocapnia in dogs / A.A. Arturu Alan, A. Katz Ross, S. Colley Peter // Anesthesicologi. 1989. - Vol. 70, N 2. - P. 288-292.

120. Autoregulatory mechanisms controlling the supply of oxygen tomicroareas of brain tissue / H. Bicher, D.Hunt, W. Flacke, D. Bruley. // Biochem. Exp. Biology. 1975.-Vol.11, №2.-P. 155-161.

121. Baron, J. Treatment of acute ischemic stroke : challenging the concept of a rigid and universal time widow / J. Baron, R. von Kummer, G. del Zoppo // Stroke. 1995. - Vol. 26, № 12. - P. 2219 - 2221.

122. Blockade of retinal NMDA receptors by sodium nitroprusside is probably due to nitric oxide formation / Uiihara Hisamitsu, Akaike Akinori, Tamura Yutaka et al. // Jap. J. Pharmacol. 1993. - 61, № 4. - P. 375 - 377.

123. Brown, M.M. Fundamental importance of arterial oxygen content in the regulation of cerebral blood flow in man / M.M. Brown, J.P.H. Wade, J. Marshall // Brain. 1985. - № 108. - P. 81 - 93.

124. Bruno, V. Excitatory amino acids and neurotoxicity / V. Bruno, U. Sca-pagnini, P.L. Canonico // Funct. Neurol. 1993. - Vol. 8, № 4. - P. 279 -292.

125. Cellular mechanisms involved in brain ischemia / I. Sweeney Marva, Y. Yager Jerome, Waltz Wolfgang, J.Juurlink Bernhard // Can. J. Physiol, and Pharmacol.-1995.-Vol. 73, № 11.-P. 1525 1535.

126. Cerebral autoregulation dynamics in humans / R. Aaslid, K.F. Lindegaard, W. Sorteberg, H. Nornes // Stroke. 1989. - № 20. - P. 42 - 52.

127. Cerebral blood in experimental ischemia assessed by 19F magnetic resonanse spectroscopy in cats / A. Brunetti, G. Nagashima, A. Bizzi et al. // Stroke. 1974.-Vol. 21, N 10.-P. 1439-1445.

128. Choi, D.W. Calcium still center-stage in hypoxic-ischemic neuronal death / D.W. Choi // Trends. Neurosci. 1995. - № 18. - P. 58 - 60.

129. Chusteka, Z. NO news is good for research / Z. Chusteka // Scrip. Magazine. 1995. - № 4. - P. 39 - 41.

130. DavaIos, A. Jron — related in acute ischaemic stroke / A. Davalos, J.M. Fernandez-Real, W. Ricart// Stroke. 1994. -№ 24. - P. 1543 - 1546.

131. De Andres Trelles, F. Farmacologia de los receptores de glutamato (receptores de aminoacitadores). Consecuencias para la neuroproteccion / F. De Andres Trelles // An. Real, acad farrm. 1995. - Vol. 61. - P. 825 - 841.

132. De Bono, D.P. Free radicals and antioxidants in vascular biology : the roles of reaction kinetics, environment and substrate turnover / D.P. De Bono // Quatern J. Med. 1994. - № 87. - P. 445 - 453.

133. Dearden, N.M. Ischaemic brain / N.M. Dearden // Lancet ii. 1985. - N 6. -P. 255-290.

134. Dirnagl, U. Autoregulation of cerebral blood flow in experimental focal brain ischaemia / U. Dirnagl, W. Pulsinelli // Cereb. Blood Flow Metab. -1990. -№ 10.-P. 327-336.

135. M.J. Lodeiro // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. 1997. - N 19. -P.75.

136. Foutz Arthur, S. Combined blockade of NMD A and non-NMDA receptors produces respiratory arrest in the adult cat / S. Foutz Arthur, O. Pierrefiche, M. Denavit-Sauble // NeuroReport. 1994. - Vol. 5, № 4. - P. 481 - 484.

137. Friberg, L. Cerebrovascular instability in a subset of patients with stroke and transient ischaemie attack / L. Friberg, T.S. Olsen // Arch. Neurol. -1991.-Vol. 48. P. 1026- 1031.

138. Glycine and GABA receptors: molecular mechanisms controlling chloride ion flux / M.H. Aprison, E.Galver-Ruano, D.H. Robertson, K.B. Lipkowitz //J. Neurosce. Res. 1996. - Vol. 43, № 3.-P. 372-381.

139. GozIan, H. NMDA receptor redox: Are they targets for selective neuronal protection? / H. Gozlan, Y. Ben-Ari// Trends Pharmacol. Sci. 1995. - 16, № 11.-P. 368-374.

140. Guidelines for the management of patients wich acute ischemic stroke / H. Adams, T. Brott, R. Crowell et al. / // Stroke. 1994. - Vol. 25, № 9. - P. 1901-1914.

141. Halliwell, B. Free radicals, antioxidants, and human disease: curiosity, cause or consequence? / B. Halliwell // Lancet. — 1994. № 344. - P. 721 -724.

142. Harper, A.M. The effect of metabolic acidosis and alkalosis on the blood flow through the cerebral cortex / A.M. Harper, R.A. Bell // J. Neurol. Neu-rosurg. Psychiatr. 1963. - № 26. - P. 341 - 344.

143. Heiss, W.D. Experimental evidence of ischaemic thresholds and function recovery / W.D. Heiss // Stroke. 1992. -№23.-P. 1668 - 1672.

144. Hossman, K. Postischemic hypoperfusion: its relevance for resuscitation of the brain after ischemia / K. Hossman // Emergency and disaster medicine: Proc. Ill world congr. Rome, 1989. - P. 378-385.

145. Hudspith, M. J. Glutamate: a role normal brain function, anaesthesia, analgesia and CNS injury / M.J. Hudspith // BJA: J. Anaesth. 1997. - Vol. 78, №6.-P. 731 -747.

146. Kawaguchi, K. Neuroprotective effects of the glutamate release inhibitor 619C89 in temporary middle cerebral artery occlusion / K. Kawaguchi, S.H. Graham //Brain. Res. 1997. - Vol. 749, № 1. - P. 131 - 134.

147. Leenders, K.L. Cerebral blood flow, blood volume and oxygen utilization. Normal values and effect of age / K.L. Leender, D. Perani, A.A. Lam-mertsma // Brain. 1990. -№ 113. - P. 27 - 47.

148. Lefer A.M. Cerebral vasospasm / A.M. Lefer // Fed. Proc. 1985. - Vol. 44, №2.-P. 275-280.

149. Lewin G. The antioxidant system of the organism. Theoretical basis and practical consequences / G. Lewin, I. Popow // Med. Hypotheses. — 1994. — Vol. 42, №4.-P. 269-279.

150. Liu, D.M. NMDA iduces NO release from primary cell cultures of human fetal cerebral cortex / D.M. Liu, J.N. Wu, A.L. Chiou, Y. Wang //Neurosci. Lett. 1997. - Vol. 223, № 3. - P. 145 - 148.

151. Matsumoto, K. Secondary elevation of extracellular neurotransmitter ami-noacids in the reperfusion phase jollowing focal cerebral ischemia / K. Ma-tsumoto, E. Lo, A. Pierce // J.Cereb.Blood Flow Metab. 1996. - Vol. 16. -P. 114- 124.

152. Metabotropic glutamate receptors: A new target for the therapy of neurodegenerative disorders? / F. Nicoletti, V. Bruno, A. Copani et al. // Trends Neurosci.-1996.-Vol. 19, № 7. P. 267-271.

153. Powers W.J. Cerebral haemodynamics in ischaemie cerebrovascular disease / W.J. Powers // Ann. Neurol. 1991. - № 29. - P. 231 - 240.

154. Protection tissues against hypocxia / B. Kiss, E. Lapis, E. Palosi et al. -Amsterdam, 1982. P. 305 - 309.

155. Regulation of microcirculation in the brain / II.B. Demopoulos, E.S. Flamm, D.D. Pietronigro et al. // Acta physiol. Scand. 1980. - Suppl. 492. -P. 91 -119.

156. Role of NO in ischaemic brain pathology: Abstr. Euro-Neuro 2000: Second International Update on Neuro-Anaesthesia and Neuro-Intensive Care, Genk, 2-5 Febr., 2000 / Thomas Jeffrey E. // Eur. J. Anaesthesiol. 2000. -17, Suppl. 18.-P. 16-17.

157. Satoh, Hi. Suppressive responses to calcium and catecholamines in immobilization stress-loaded rats / H. Satoh // Gen. Pharmacol. 1998. - T. 30, № 3.-P. 373-378.

158. Schuman E.M. Nitric oxide and synaptic function / E.M. Schuman, D.V.

159. Madison // Annu. Rev. Neurosci. 1994. - Vol. 17. - P. 153 - 183. 190.Siesjo B.K. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischaemia . Part. 1: pathophysiology / B.K. Siesjo // J. Neurosurg. - 1992. - Vol. 77. -P. 169-184.

160. Snyder, S.H. Biological roles of nitric oxide / S.H. Snyder, D.S. Bredt // Sc. Amer. 1992. - 266, № 5. - P. 68 - 71, 74 - 77.

161. Vanhoutte, P.M. Endothelium derived relaxing factors and converting enzyme inhibition / P.M. Vanhoutte, C.M. Boulanger, J.V. Mombouli // Am. J. Cardiol. - 1995. - Vol. 76, № 15. - P. 3E - 12E.

162. Voigulescu, V. Current in brain ischemia: A review / V. Voigulescu // Rev. roum. med. neurol. et pyschiat. 1989. - Vol. 27, N 3. - P. 175-186.

163. Wu G. Transient brain ischemia in rabbits : the effects of w-conopeptide MV11C on hippocampal excitatory amino acids / Wu Guosheng, Kim Iiae Kyu, Zornow Mark H. // Brain.Res. 1995. - Vol. 692, № 1 - 2. - P. 118 -122.