Исследование цереброваскулярной активности новых ГАМК-миметиков на основе нейроактивных липидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Гнездилова, Анна Викторовна

• Гнездилова, Анна Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гнездилова, Анна Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенез ишемического инсульта

1.2. Полиненасыщенные жирные кислоты и их производные

1.3. Простагландины

1.4. Мексидол

1.5. ГАМК и противоишемическое действие цереброваскулярных 34 средств

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Метод лазерной допплеровской флоуметрии

2.2. Модель глобальной преходящей ишемии головного мозга

2.3. Экспериментальный инфаркт миокарда

2.4. Изучение функциональной активности тромбоцитов

2.5.Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ КОНЪЮГАТА ГАМК С 49 АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТОЙ НА КРОВОСНАБЖЕНИЕ МОЗГА

3.1. Влияние конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой на 49 локальный мозговой кровоток в коре мозга интактных крыс и в условиях глобальной преходящей ишемии

3.2. Влияние конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой на мозговое 54 кровообращение крыс после экспериментального инфаркта миокарда, вызванного перевязкой коронарной артерии

3.3. Влияние конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой на мозговое 58 кровообращение крыс при сочетанных нарушениях мозгового и коронарного кровообращения

3.4. Анализ механизма действия цереброваскулярного эффекта 62 конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой

3.5. Изучение антиагрегационной активности конъюгата ГАМК с 67 арахидоновой кислотой

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ 69 КОНЪЮГАТА ГАМК С ПРОСТАГЛАНДИНОМ Е2 И ПРОСТАГЛАНДИНА Е2 НА КРОВОСНАБЖЕНИЕ МОЗГА

4.1. Влияние конъюгата ГАМК с простагландином Е2 на мозговое 69 кровообращение у интактных животных и после глобальной преходящей ишемии

4.2. Влияние простагландина Е2 на мозговое кровообращение у 77 интактных животных и после глобальной преходящей ишемии

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ МЕКСИДОЛА НА МОЗГОВОЕ 90 КРОВООБРАЩЕНИЕ

5.1. Влияние мексидола на локальный мозговой кровоток в коре 90 мозга интактных крыс

5.2. Влияние мексидола на мозговой кровоток в коре мозга крыс, 90 перенесших глобальную преходящую ишемию

5.3. Влияние мексидола на мозговое кровообращение крыс после 95 перевязки коронарной артерии

5.4. Влияние мексидола на мозговое кровообращение крыс при 99 сочетанных нарушениях мозгового и коронарного кровообращения

5.5. Анализ механизма цереброваскулярного действия мексидола 104 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 108 ВЫВОДЫ 117 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование цереброваскулярной активности новых ГАМК-миметиков на основе нейроактивных липидов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Сосудистая патология мозга относится к наиболее распространенным, тяжелым и социально значимым заболеваниям, что обусловлено высоким процентом смертности и инвалидизации населения. В России ежегодно инсультом заболевают 400-450 тыс. человек, из них на долю ишемических инсультов приходится более 80%. Ежегодная смертность от инсульта в России - одна из наиболее высоких в мире (175 случаев на 100 тыс. населения) [Суслина З.А. и соавт., 2006; Суслина З.А., Варакин Ю.Я., 2007]. Поэтому фармакологическая коррекция цереброваскулярных расстройств относится к одной из наиболее важных проблем фармакологии и неврологии.

При ишемическом инсульте зона инфаркта окружена тканью, где в целом еще сохранен энергетический метаболизм и имеют место лишь функциональные, но не структурные нарушения органа. Указанная область мозга и подлежит лечению, т.е. фармакологической коррекции, направленной на восстановление кровоснабжения, метаболизма и функционального состояния поврежденной зоны.

Установлен сложный каскад биохимических процессов, протекающих в ишемизированной области мозга и включающих в себя ключевую роль возбуждающих нейромедиаторных аминокислот и, в особенности, глутамата, и нарушение обмена ионов кальция в нервной клетке. В соответствии с одним из вариантов фармакологической коррекции этих состояний является блокада глутаматных рецепторов.

Другой возможный путь - это стимуляция ГАМК-ергических механизмов с целью восстановления баланса между возбуждающими и тормозными процессами. Здесь необходимо особо подчеркнуть, что система ГАМК, наряду с тормозными процессами, принимает участие и в регуляции тонуса мозговых сосудов. ГАМК понижает тонус сосудов мозга и там обнаружены ГАМК и ферменты, синтезирующие и метаболизирующие ГАМК; выявлен высокий аффинитет связывания агониста ГАМКд-рецепторов мусцимола с одноименными рецепторами пиальных сосудов

[Мирзоян С.А., Акопян В.П., 1967; Мирзоян С.А. и соавт., 1970; 1974; Krause D.N. et al., 1980(b)]. Создан препарат пикамилон, который наряду с непосредственным воздействием на сосуды мозга, оказывает тормозное влияние на центральные механизмы регуляции сосудистого тонуса [Закусов В.В. и соавт. 1977; Мирзоян P.C., Ганыпина Т.С., 1989; Мирзоян P.C., 1995].

Известно, что к основным патогенетическим факторам развития ишемического инсульта наряду с нарушениями гемодинамики, относится и повышение коагулологического потенциала крови. Полиненасыщенные жирные кислоты и их биологически активные производные влияют на агрегацию тромбоцитов, модулируют тромбогенность сосудистой стенки, воздействуют на гемодинамические параметры и активность лейкоцитов и, таким образом, воздействуют на систему гемостаза.

Настоящее исследование является продолжением наших совместных исследований с лабораториями оксилипинов (зав. - проф. В. В. Безуглов) Института биоорганической химии имени Ю.А. Овчинникова и М.М. Шемякина РАН и патологии и фармакологии гемостаза (зав. - проф. В.А. Макаров) Центра Гематологии Минздрасоцразвития. Оно посвящено изучению цереброваскулярной активности конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой, конъюгата ГАМК с простагландином Е2 и простагландина Е2. В качестве эталонного препарата нами был выбран мексидол, который широко применяется в неврологической практике, обладает выраженной антиоксидантной, антигипоксической активностью [Воронина Т.А. и соавтр., 1986; 1990; Воронина Т.А., 1998; 2000].

В задачу диссертационной работы вошли также исследования, посвященные изучению влияния конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой и мексидола на кровоснабжение мозга в условиях сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца, так как эта патология рассматривается как осложнение ишемического поражения мозга или инфаркта миокарда, при которой смертность больных возрастает в 2-4 раза [Saczynski J.S. et al., 2008; Liao J. et al., 2009; Feng W. et al., 2010].

Цель исследования

Сравнительное изучение влияния конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой, конъюгата ГАМК с простагландином Е2, простагландина Е2 и препарата сравнения мексидола на мозговое кровообращение в норме и в условиях экспериментальной патологии, а также проведение нейромедиаторного анализа механизма цереброваскулярного эффекта исследованных соединений.

Задачи исследования

1. Провести сравнительное изучение влияния конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой на локальный мозговой кровоток у интактных крыс и у животных, перенесших глобальную преходящую ишемию головного мозга, экспериментальный инфаркт миокарда, сочетанную сосудистую патологию мозга и сердца и изучить его антиагрегационную активность.

2. Исследовать роль ГАМКД - рецепторов сосудов мозга в реализации цереброваскулярного эффекта конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой.

3. Изучить влияние конъюгата ГАМК с простагландином Е2 на кровоснабжение интактного и ишемизированного мозга. Провести анализ цереброваскулярного эффекта этого конъюгата.

4. Исследовать влияние простагландин Е2 на кровоснабжение интактного и ишемизированного мозга, а также изучить механизм этого эффекта.

5. Изучить влияние мексидола на локальный мозговой кровоток у интактных крыс и животных в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга, экспериментального инфаркта миокарда и сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца.

6. Провести нейромедиаторный анализ цереброваскулярного эффекта мексидола.

Научная новизна работы.

Впервые установлено, что конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой вызывает увеличение локального мозгового кровотока у крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию головного мозга. Этот эффект нейролипина реализуется через ГАМКа - рецепторы сосудов мозга и не проявляется у интактных животных. Конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой увеличивает также локальный мозговой кровоток у крыс с экспериментальным инфарктом миокарда и с сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца. Выявлена антиагрегационнная активность конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой.

Обнаружена способность конъюгата ГАМК с простагландином Е2 значительно усиливать мозговое кровообращение в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга. Специфический блокатор ГАМКа -рецепторов бикукуллин угнетает этот эффект конъюгата ГАМК с простагландином Е2.

Впервые показано, что простагландин Е2 в одинаковой степени усиливает кровоснабжение интактного и ишемизированного мозга, обусловленное его способностью понижать тонус церебральных сосудов и этот эффект не устраняется бикукуллином.

Новым является тот факт, что мексидол существенно увеличивает локальный мозговой кровоток у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга и при сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца, в отличие от интактных животных и крыс с экспериментальным инфарктом миокарда. Механизм его цереброваскулярного эффекта обусловлен участием ГАМКА-рецепторов сосудов мозга.

Научно-практическое значение работы.

Полученные в работе данные, свидетельствующие о способности ГАМК-миметиков проявлять цереброваскулярную активность в условиях экспериментальной патологии, указывают на необходимость дальнейшей разработки этого направления исследований и поиска новых препаратов с нейропротекторной активностью среди соединений с указанным механизмом действия.

Данные, полученные при исследовании конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой и конъюгата ГАМК с простагландином Е2, создают экспериментальную базу для комплексного подхода к фармакологии цереброваскулярных расстройств, основанного на сочетанном воздействии как на тонус мозговых сосудов, так и на систему крови.

Обнаруженную в работе характерную особенность мексидола улучшать мозговое кровообращение в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга и сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца, в отличие от крыс с экспериментальным инфарктом миокарда, необходимо учитывать при назначении и применении препарата в клинической практике.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Гнездилова, Анна Викторовна

выводы

1. Конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой вызывает увеличение локального мозгового кровотока у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга, экспериментального инфаркта миокарда, сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца, а также обладает антиагрегационной активностью.

2. Цереброваскулярный эффект конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой реализуется через систему ГАМК, так как не проявляется на фоне действия специфического блокатора ГАМКа - рецепторов бикукуллина.

3. Конъюгат ГАМК с простагландином Е2 усиливает мозговое кровообращение у животных в условиях глобальной преходящей ишемии мозга, в отличие от интактных крыс. Специфический блокатор ГАМКа -рецепторов бикукуллин устраняет или существенно ослабляет этот эффект.

4. Простагландин Е2 в одинаковой степени усиливает кровоснабжение интактного и ишемизированного мозга, что обусловлено его способностью понижать тонус церебральных сосудов. Этот эффект не реализуется через ГАМКа - рецепторы сосудов мозга.

5. Мексидол существенно увеличивает локальный мозговой кровоток у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга и при сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца. Механизм цереброваскулярного эффекта мексидола обусловлен его воздействием на ГАМКА-рецепторы сосудов мозга.

6. Установлено, что конъюгат ГАМК с простагландином Е2 в наибольшей степени увеличивает кровоснабжение ишемизированного мозга, чем конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой, простагландин Е2 и мексидол.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сосудистая патология мозга относится к наиболее распространенным, тяжелым и социально значимым заболеваниям, что обусловлено высоким процентом смертности и инвалидизации населения. В России ежегодно инсультом заболевают 400—450 тыс. человек, из них на долю ишемических инсультов приходится более 80%, а смертность составляет 175 случаев на 100 тыс. населения. Показатели заболеваемости и смертности от инсульта среди лиц трудоспособного возраста в России увеличились за последние 10 лет более чем на 30%. По данным Национального регистра инсульта, 31% больных перенесших инсульт нуждаются в посторонней помощи, 20% не могут самостоятельно ходить. Лишь 8% выживших больных могут вернуться к прежней работе. Поэтому фармакологическая коррекция цереброваскулярных расстройств относится к одной из наиболее важных проблем фармакологии и неврологии.

Несмотря на существенный прогресс в понимании патогенеза ишемических поражений мозга, что определяется выявлением важной роли возбуждающих нейромедиаторных аминокислот и, в особенности, глутамата в реализации нейротоксичности при ишемическом поражении мозга и взаимосвязи между глутаматной нейротоксичностью и нарушением обмена ионов кальция в нервной клетке, многие аспекты этой патологии продолжают оставаться неустановленными. Так, например, недостаточно изучена роль центральных и периферических ГАМК-ергических систем в формировании этой патологии и, что не менее важно для фармакотерапии ишемических поражений мозга. В лаборатории фармакологии цереброваскулярных расстройств на протяжении многих лет успешно развивается это направление исследований. Такой подход обусловлен, с одной стороны, современными представлениями о дисбалансе при ишемическом поражении мозга между возбуждающими и тормозными системами и, с другой - наличием в сосудах мозга ГАМКд - рецепторов, которые регулируют расширение церебральных сосудов. Следовательно, агонисты ГАМК, с одной стороны, понижают тонус сосудов мозга, улучшая кровоснабжение ишемизированной зоны, и с другой - стимулируют тормозные системы, восстанавливая нарушенный ишемией баланс между возбуждающими и тормозными системами, что указывает на перспективность разработки таких веществ с целью создания новых цереброваскулярных препаратов.

Ранее в лаборатории при изучении ГАМК-ергических веществ с нейропротекторной активностью было установлено, что комбинация пирролидона и пироглутаминовой кислоты, селективный анксиолитик афобазол и производное ГАМК - конъюгат ГАМК с докозагексаеноилдофамином оказывают неодинаковое влияние на кровоснабжение мозга интактных животных и крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию мозга. Характерной особенностью этих веществ является значительно более выраженная цереброваскулярная активность в условиях экспериментальной патологии мозга [Луныиина Е.В., 2003; Силкина И.В. и соавт., 2005]. К патогенетическим факторам развития ишемического инсульта наряду с нарушениями гемодинамики, относится и состояние коагулологического потенциала крови. Полиненасыщенные жирные кислоты и их биологически активные производные влияют на агрегацию тромбоцитов, модулируют тромбогенность сосудистой стенки, воздействуют на гемодинамические параметры и активность лейкоцитов и, таким образом, воздействуют на систему гемостаза.

В соответствии с этим, настоящее исследование посвящено сравнительному изучению влияния конъгата ГАМК с арахидоновой кислотой, конъюгата ГАМК с простагландином Е2, простагландина Е2 и препарата сравнения мексидола на мозговое кровообращение в норме и в условиях экспериментальной патологии, а также проведение нейромедиаторного анализа механизма цереброваскулярного эффекта исследованных соединений.

Исследование было начато с изучения цереброваскулярной активности конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой, синтезированного сотрудниками лаборатории оксилипинов (зав. - проф. В.В.Безуглов) Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН. Опыты позволили установить, что конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой в дозах 1 и 2 мг/кг при внутривенном введении интактным крысам не влияет на кровоток в коре головного мозга крыс. Уровень артериального давления при этом также не претерпевает существенных изменений.

В опытах на крысах, перенесших глобальную преходящую ишемию, показано, что конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой в дозе 1 мг/кг не оказывает существенного влияния на кровоснабжение мозга и уровень артериального давления этих животных. Однако, в дозе 2 мг/кг, нейролипин во всех опытах сразу же после введения вызывает увеличение локального мозгового кровотока у крыс в условиях ишемического поражения мозга, которое к 80 минуте после введения конъюгата достигает максимальных значений и составляет 44,1% (рис.19). Отсутствие однонаправленных изменений артериального давления под влиянием нейролипина, указывает на непосредственное его воздействие на сосуды мозга. Следовательно, цереброваскулярная активность конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой проявляется только у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга.

Далее исследовалось влияние конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой на мозговое кровообращение в условиях экспериментального инфаркта миокарда, когда изучение проводились на крысах через 3 суток после перевязки левой коронарной артерии с изменениями ЭКГ, характерными для экспериментального инфаркта миокарда. Эксперименты показали, что в большинстве опытов нейролипин усиливает кровоснабжение мозга в среднем на 23%.

В отдельной серии опытов исследовали влияние конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой на мозговое кровообращение при сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца. Для этой цели животных через трое суток после перевязки левой коронарной артерии, подвергали глобальной преходящей ишемии мозга и затем изучали цереброваскулярную активность нейролипина. Эксперименты показали, что в большинстве опытов конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой вызывает увеличение мозгового кровотока в среднем на 37%.

Следовательно, конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой преимущественно увеличивает мозговой кровоток в условиях глобальной преходящей ишемии мозга, тогда как на фоне инфаркта миокарда и сочетанной сосудистой патологии цереброваскулярный эффект соединения выражен в меньшей степени. Анализ механизма действия цереброваскулярного эффекта конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой с использованием специфического блокатора ГАМКа- рецепторов бикукуллина показал, что в условиях блокады ГАМКд-рецепторов цереброваскулярная активность соединения в условиях ишемии мозга либо не проявляется, либо выражена в значительно меньшей степени. Таким образом, в цереброваскулярном эффекте конъюгата принимают участие ГАМК-егрические механизмы.

Далее в работе было изучено другое производное ГАМК - конъюгат ГАМК с простагландином Е2, также синтезированным в лаборатории оксилипинов (зав. - проф. В.В.Безуглов) Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН. Изучение влияния конъюгата ГАМК с простагландином Е2 на мозговое кровообращение обусловлено, с одной стороны, дальнейшей разработкой гипотезы об участии ГАМК в регуляции тонуса сосудов мозга и, с другой - исследованием влияния простаноида на кровоснабжение мозга. Представлялось важным сопоставить данные, полученные с конъюгатом ГАМК с простагландином Е2 с самим простагландином Е2 и выявить сходство и различие между указанными

111 соединениями. Интерес к изучению цереброваскулярных свойств простагландина Е2 обусловлен также и тем, что по данными литературы (см. обзор литературы) указанный простаноид оказывает выраженное влияние на сосудистую стенку и проявляет нейропротекторые свойства.

Изучение влияния конъюгата ГАМК с простагландином Е2 в дозе 0,1 мг/кг на мозговое кровообращение интактных животных не выявило изменений локального мозгового кровотока. Вместе с тем, изучение состояния микроциркуляции в головном мозге у крыс при глобальной преходящей ишемии позволили установить, что вещество сразу же после введения вызывает повышение уровня локального мозгового кровотока, которое к 70 минуте достигает 110,6% (рис.19). Этот эффект обусловлен непосредственным влиянием конъюгата ГАМК с простагландином Е2 на тонус сосудов мозга, так как уровень артериального давления под его влиянием в большинстве опытов снижается. Нейромедиаторный анализ механизма цереброваскулярного эффекта конъюгата ГАМК с простагландином Е2 с помощью бикукуллина показал, что на фоне действия бикукуллина его активность почти не проявляется. Следовательно, цереброваскулярная активность конъюгата ГАМК с простагландином Е2 ; которая проявляется в условиях ишемии и блокируется бикукуллином, подтверждает гипотезу о роли ГАМК в регуляции кровоснабжения ишемизированного мозга.

Изучение влияния простагландина Е2 на мозговое кровообращение также проводилось у интактных крыс и животных, подвергнутых глобальной преходящей ишемии мозга. Оказалось, что у интактных животных простагландина Е2 дозе 0,2мг/кг вызывает увеличение мозгового кровотока, которое достигает максимальных величин к 70 минуте и составляет в среднем 30,6%. Эксперименты на крысах в условиях ишемии показали, что в этой серии опытов простагландин Е2 при внутривенном введении в той же дозе вызывает более выраженное, чем у интактных крыс, увеличение локального мозгового кровотока - 46,6% (рис.19). Однако, разница оказалась статически не значимой, т.е. наблюдается лишь тенденция в сторону увеличения цереброваскулярной активности. Анализ нейромедиаторного механизма, который лежит в основе фармакологического эффекта простагландина Е2 на мозговое кровообращение с использованием блокады ГАМКд-рецепторов бикукуллином показал, что простагландина Е2 в этих условиях вызывает увеличение мозгового кровотока на 51,0%. Следовательно, мы не выявили разницы в цереброваскулярном эффекте простагландина Е2 в контрольных опытах и на фоне блокады ГАМК-рецепторов. Можно полагать, что цереброваскулярный эффект простагландина Е2 в условиях ишемии мозга реализуется через одноименные рецепторы.

Таким образом, сравнительное изучение влияния простагландина Е2 и конъюгата ГАМК с простагландином Е2 на мозговое кровообращение позволило установить, что если у интактных крыс простагландин Е2 усиливает кровоснабжение мозга, то конъюгат ГАМК с простагландином Е2 таким действием не обладает, т.е. выявлено различие в цереброваскулярных эффектах исследованных соединений у интактных животных.

Иная картина имеет место в опытах на крысах, перенесших глобальную преходящую ишемию. Конъюгат ГАМК с простагландином Е2 не влияет на тонус сосудов мозга интактных животных, однако вызывает усиление кровотока ишемизированного мозга, а цереброваскулярная активность простагландина Е2 в условиях патологии даже усиливается. Следовательно, наличие ГАМК в конъюгате ГАМК с простагландином Е2 вносит существенные изменения во взаимодействие исследованных соединений с рецепторами, расположенными в сосудах мозга.

В качестве препарата сравнения в работе был выбран препарат мексидол, который широко используется в неврологической практике. Исследовалось влияние мексидола на мозговое кровообращение интактных крыс, животных перенесших глобальную преходящую ишемию, экспериментальный инфаркт миокарда и сочетанную сосудистую патологию мозга и сердца.

Изучение влияния мексидола (200 мг/кг, в/в) на локальный мозговой кровоток в коре мозга интактных крыс показало, что препарат вызывает снижение кровотока, уровень артериального давления при этом также снижается. Следующая серия опытов была посвящена изучению влияния препарата на состояние микроциркуляции в коре большого мозга крыс после глобальной преходящей ишемии головного мозга. Опыты показали, что у животных в этих условиях локальный мозговой кровоток нарастает в течение эксперимента и к 90 минуте достигает максимального значения (43,0%, рис.19). Изменения артериального давления под влиянием мексидола в условиях ишемии мозга не отличались однородностью, что свидетельствует о том, что цереброваскулярные эффекты мексидола обусловлены его непосредственным влиянием на тонус сосудов мозга. Следовательно, мексидол усиливает кровоснабжение ишемизированного мозга в отличие от кровоснабжения интактных животных, т.е. в условиях глобальнаой преходящей ишемия мозга повышается чувствительность церебральных сосудов к мексидолу.

Следующие серии опытов были посвящены изучению влияния мексидола на локальный мозговой кровоток крыс после экспериментального инфаркта и в условиях сочетанных нарушений коронарного и мозгового кровообращения. Эксперименты показали, что мексидол у крыс с экспериментальным инфарктом миокарда снижает локальный мозговой кровоток в среднем на 20%. При изучении мексидола на мозговой кровоток у животных с инфактом миокарда и последующей глобальной преходящей ишемией мозга оказалось, что мексидол в этих условиях увеличивает локальный мозговой кровоток в коре мозга крыс в среднем на 60,0%, что превышает его цереброваскулярный эффект, наблюдаемый у крыс с ишемией мозга. Уровень артериального давления в этих опытах под влиянием мексидола понижался. Неодинаковые изменения локального мозгового кровотока и артериального давления под влиянием препарата указывают на то, что изменения мозгового кровообращения под влиянием мексидола обусловлены его непосредственным воздействием на сосуды мозга.

В соответствии с полученными данными представлялось важным изучить механизм действия мексидола на мозговое кровообращение. Анализ механизма действия препарата необходимо было проводить в условиях глобальной преходящей ишемии, так как максимальный цереброваскулярный эффект мексидола проявлялся именно в этих условиях. Поэтому следующая серия опытов была посвящена изучению влияния мексидола на мозговое кровообращение в условиях глобальной преходящей ишемии мозга и после действия специфического блокатора ГАМКд-рецепторов бикукуллина. Оказалось, что мексидол через 10 минут после введения в этих условиях в большинстве опытов понижает локальный мозговой кровоток на 10,2%. Следовательно, в условиях ишемического поражения мозга и на фоне действия бикукуллина цереброваскулярная активность мексидола не проявляется. Эти данные указывают на участие ГАМКА-рецепторов в реализации сосудорасширяющего действия препарата в условиях данной экспериментальной патологии. лмк

120 100 80 60 40 20 0 АА-ГАМК Ш ПГЕ2-ГАМК Ш ПГЕ2 ШМексидол

Рисунок 19. Влияние конъюгатов ГАМК с арахидоновой кислотой и простагландином Е2, простагландина Е2 и мексидола на локальный мозговой кровоток (ЛМК в % к контролю после ишемии) в коре головного мозга крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию.

Таким образом, проведенные опыты позволили установить, что исследованные ГАМК-ергические вещества оказывают характерное для соединений этой группы действие на кровоснабжение ишемизированного мозга. Цереброваскулярная активность этих соединений проявляется лишь в условиях экспериментальной сосудистой патологии мозга. Полученные данные согласуются с высказанной в лаборатории гипотезой об особой чувствительности сосудов ишемизированного мозга к производным ГАМК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гнездилова, Анна Викторовна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акопян, В.П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии. [Текст] / В.П. Акопян // Эксперим. и клин, фармакол. - 2003. - Т.66, №3. - С.4-9.

2. Акопян, В.П. Влияние ГАМК на фофоинозитидный цикл и модификации мембранных липидов синаптосом мозга крыс в условиях гипокинезии. [Текст] / В.П. Акопян, К.В. Мелконян, Ю.В. Тадевосян, Т.Б. Батикян // Эксперим. и клин, фармакол. - 2003. - Т.66, №5. - С.6-10.

3. Балашов, A.M. [Текст] / A.M. Балашов // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2005. - Т.7, №1. - С.12-18.

4. Борисова, H.A. Применение эндоназального электрофореза с мексидолом при ранних формах сосудистых заболеваний мозга. [Текст] / H.A. Борисова, М.А. Иванова, Г.Н. Аверцев, Л.И. Байкова, К.Ф. Нигматуллина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 1. -2006. - С.14-16.

5. Бурлакова, Е.Б. Модификация липидов наружной мембраны митохондрий печени мышей и кинетических параметров мембраносвязанной моноаминоксидазы in vivo и in vitro. [Текст] / Е.Б. Бурлакова, Ч.Б. Кайране, Е.М. Молочкина, А.П. Хохлов // Вопр. мед. химии. - 1984. - Т.1, № 1. -С.66-72.

6. Бурлакова, Е.В. Влияние мембранотропных веществ на состав, структуру и функциональную активность мембран синаптического комплекса. [Текст] / Е.В. Бурлакова, А.П. Хохлов // Биологич. мембраны. - 1984. -Т.1, № 2. - С.117-123.

7. Бурлакова, Е.В. Изменение структуры и состава липидной фазы биологических мембран при действии синтетических антиоксидантов. Влияние на передачу информационного сигнала на клеточном уровне. [Текст] / Е.В. Бурлакова, А.П. Хохлов // Биологич. мембраны. - 1985. -Т.2, № 6. - С. 557-561.

8. Воронина, Т.А. Геропсихотропные свойства антиоксиданта из класса 3-оксипиридина в эксперименте. [Текст] / Т.А. Воронина, T.JI. Гарибова, Л.Д. Смирнов, O.A. Кутепова, K.M. Дюмаев // Бюл. эксперим. биол. и мед.

- 1986.-Т.102.-С. 307-310.

9. Воронина, Т.А. Возможные механизмы действия мембраноактивных веществ с антиоксидантными свойствами в экстремальных ситуациях. [Текст] / Т.А. Воронина, Л.Н. Неробкова, Н.В. Маркина, Н.П. Таранова, А.Л. Алиев, Н.Е. Соколова, Н.С. Нилова // Клеточные механизмы реализации фармакологичекого эффекта (ред. С.Б.Середенин) // М. - 1990.

- С.54-77.

10. Воронина, Т.А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы (проблемная статья). [Текст] / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Эксперим. и клин, фармакол. - 1998. - Т.61, № 4. - С.3-9.

11. Воронина, Т.А. Новые направления поиска ноотропных препаратов (проблемная статья). [Текст] / Т.А. Воронина // Вестник РАМН. - 1998. -№ 1. - С.16-21.

12. Воронина, Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов. [Текст] / Т.А. Воронина // Вестник РАМН. -2000. -№ 9. - С.27-34.

13. Гаевый, М.Д. Противоишемическая защита головного мозга антиоксидантами группы 3-оксипиридина. [Текст] / М.Д. Гаевый, Погорелый В.Е., Альт A.B. // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс «Человек и лекарство». - М. - 1997. -С.52.

14. Гацура, В.В. Кардиопротекторные свойства некоторых синтетических антиоксидантов. [Текст] / В.В. Гацура, Смирнов Л.Д. // Хим. фарм. журн.

- 1992. - Т.26. - С.10-15.

15. Говорова, Н.В. Влияние мексидола на оксидантный стресс у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой. [Текст] / Н.В. Говорова // Бюллетень

экспериментальной биологии и медицины. Приложение 1. - 2006. - С.180-182.

16. Девяткина, Т.А. Влияние мексидола на развитие экспериментального перекисного атероартериосклероза. [Текст] / Т.А. Девяткина, Э.Г. Коваленко, Л.Д. Смирнов // Эксперим. и клин, фармакол. - 1993. - Т.56, № 1. -С.33-35.

17. Дюмаев, K.M. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС. [Текст] / K.M. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов // Москва. Изд-во Ин-та биомедицинской химии РАМН. - 1995. - С. 52.

18. Егоров, A.B. Применение мексидола при лечении легкой закрытой черепно-мозговой травмы у больных с хроническими сосудистыми заболеваниями. [Текст] / A.B. Егоров, И.Н.Пономарева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 1. - 2006. - С.183-185.

19. Еременко, A.B. Роль мембранотропных свойств производных 3-оксипиридина в фармакологическом эффекте. [Текст] / A.B. Еременко // Автореф. дис. канд. биол. наук. - М. - 1986.

20.Еременко, A.B. Влияние субхронического введения феназепама и синтетических антиоксидантов на функциональное состояние синаптических мембран коры головного мозга крыс, подвергнутых длительному стрессвоздействию. [Текст] / Авдулов H.A., Ганкина Е.М., Смирнов Л.Д., Дюмаев K.M., Вальдман A.B.// Бюл. эксперим. биол. и мед. 1988. № 1.С. 38-40.

21.3акусов, В.В. Вазоактивное и ноотропное средство «пикамилон». Авторское свидетельство № 1393428. В.В. Закусов, Н.В. Каверина, Э.А. Бендиков, Ю.В. Буров, P.C. Мирзоян, Т.С. Ганьшина, Н.П. Сперанская. Приоритет изобретения 22.12.1977. бюллетень изобретений. - 1988. -№17

22. Инчина, В.И. Исследование нейропротективной активности мексидола и 3-оксипиридинаацетилцистеината на фоне ишемии головного мозга в

косплексе экспериментального сахарного диабета и экзогенной гиперхолистеринемии. [Текст] / В.И. Инчина, С.Ю. Букина // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2008. - № 6. - С.685-687.

23. Комаров, П.Г. Оценка эффективности действия химических соединений на ферментативное перекисное окисление липидов. [Текст] / П.Г. Комаров, Биленко М.В., Шведова A.A., Каган В.Е. // Вопр. мед. хим. -1985. -Т.31, №2. - С.40-45.

24. Котляров, A.A. Влияние оксиметилэтилпиридина сукцината на электрофизиологические и гемодинамические параметры сердца при торакотомии и при острой ишемии миокарда в эксперименте. [Текст] / A.A. Котляров, Л.Д. Смирнов // Экспер. и клин, фармакол. - 2004. - Т.67, №3. - С.14-17.

25. Косицина, А.Ф. Изучение действия ГАМК и ее производных на мозговое кровообращение. [Текст] / А.Ф. Косицина // В книге «Фармакология и клиника у- аминомаслянной кислоты и ее аналогов» под ред. Ковалева Г.В. - Волгоград. - 1979. - С.99-105.

26. Крайнева, В.А. Особенности и механизм нейропротективного действия мексидола при геморрагическом инсульте в эксперименте. [Текст] / В.А. Крайнева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 1. - 2006. - С.40-44.

27. Курдюмов, И.Н. Цереброваскулярные и антиагрегационные эффекты конъюгата ГАМК с докозагексаеноилдофамином. [Текст] / И.Н. Курдюмов, Т.С. Ганьшина, Н.Р. Мирзоян, Т.М. Васильева, В.А. Макаров, Г.Н. Петрухина, В.В. Безуглов, Н.М. Грецкая, Г.Н. Зинченко, P.C. Мирзоян // Экспер. и клин, фармакол. - 2008. - Т.71, №4. - С.26-29.

28. Лукьянова, Л.Д., Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина [Текст] / Л.Д. Лукьянова, Атабаева P.E., Шепелева С.Ю. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1993. -№ 3. -С.259-260.

29. Лукьянова, Л.Д. Современные проблемы гипоксии. [Текст] / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН. - 2000. - №9. - С.3-12.

30.Луныпина, Е.В. Анализ цереброваскулярных и нейропротекторных эффектов лекарственной композиции, содержащей пирролидон и пироглутаминовую кислоту. [Текст] / Е.В. Луньшина // Автореф. дисс. канд. мед. наук. // М. - 2003. - 23с.

31. Луцкий, М.А. Применение отечественного антиоксиданта - препарата мексидол в комплексном лечении ишемического инсульта. [Текст] / М.А. Луцкий, Е.А. Назаренко, К.А Разинкин. // Русский медицинский журнал. -2008. - Т. 16, № 12.-С. 305.

32. Манукян, A.A. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии. [Текст] / A.A. Манукян // В сб. науч. тр., поев. 70-летию Ереванского гос. мед. универс.

- Ереван. - 2000. - С.480-482.

33. Мирзоян, P.C. Новый цереброваскулярный препарат пикамилон. [Текст] / P.C. Мирзоян, Т.С. Ганыиина // Фармакол. и токсикол. - 1989. - Т.52, №1.

- С.23-26.

34. Мирзоян, P.C. Влияние пикамилона на кровоснабжение коры и микроциркуляцию в системе пиальных артериол. [Текст] / P.C. Мирзоян, Т.С. Ганыпина, М.Ю. Косой, П.А. Александров, В.В. Александрии // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1989. - №5. - С.581-582.

35. Мирзоян, P.C. Пути фармакологической регуляции мозгового кровообращения. [Текст] / P.C. Мирзоян // Эксперим. и клин, фармкол. -1995. - Т.58, №4. - С.3-7.

36. Мирзоян, С.А. Эффекты у-аминомаслянной кислоты и ее производных на мозговое кровообращение. [Текст] / С.А. Мирзоян, В.П. Акопян // В сб.: Фармакология и химия. - 1965. - С.210-211.

37. Мирзоян, С.А. Влияние ГАМК на мозговое кровообращение. [Текст] / С.А. Мирзоян, В.П. Акопян // Доклады АН Арм. ССР. - 1966. - Т.42, №2.

- С.53-60.

38. Мирзоян, С.А. Влияние у-аминомаслянной кислоты на мозговое кровообращение и кислородное напряжение в мозге. [Текст] / С.А. Мирзоян, В.П. Акопян // Фармакол. и токсикол. - 1967. - №5. - С.572-574.

39. Мирзоян, С.А. Декарбоксилазная активность глутаминовой кислоты в сосудах мозга. [Текст] / С.А. Мирзоян, Б.А. Казарян, В.П. Акопян // Доклады АН СССР. - 1970. - Т.190, № 5. - С.1241-1243.

40. Мирзоян, С.А. Содержание и некоторые превращения аминокислот в тканях стенок артерий мозга. [Текст] / С.А. Мирзоян, Б.А. Казарян, В.П. Акопян // Доклады АН СССР. - 1974. - Т.214, № 2. - С.465-468.

41. Мирзоян, С.А. О роли ГАМК и ее превращений в регуляции мозгового кровообращения. [Текст] / С.А. Мирзоян, В.П. Акопян, A.B. Топчан // В кн. «Вопросы биохимии мозга». - Ереван. - 1979. - С.279-293.

42. Мирошниченко, И.И. Влияние мексидола на содержание медиаторных моноаминов и аминокислот в структурах головного мозга крыс. [Текст] / И.И. Мирошниченко, Л.Д. Смирнов, А.Е. Воронин // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1996. - № 2. - С. 170-173.

43. Муранов, К.О. Изменение уровня циклических нуклеотидов и торможение агрегации тромбоцитов человека при действии 3-оксипиридинов. [Текст] / К.О. Муранов, Н.Б. Полянский, A.A. Шведова // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1986. - Т. 101, № 10. - С.430-434.

44. Погорелый, В.Е. Цереброваскулярные реакции как показатели антиоксидантной защиты головного мозга при его ишемии производными 3-оксипиридина. [Текст] / В.Е. Погорелый // Материалы симпозиума «Медицина и охрана здоровья. Медтехника и Аптека». - Тюмень. - 1997. -С.180-181.

45. Поздняков, О.М. Коррекция синтетическими антиоксидантами нарушений в регуляторной и микроциркуляторной системах на ранних стадиях экспериментального атеросклероза. [Текст] / О.М. Поздняков, Е.Д. Клименко, Л.П. Кобозева // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1993. - № 3. - С.242-244.

46. Полянский, Н.Б. Ингибирование фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов из сердца кролика оксипиридинами. [Текст] / Н.Б. Полянский, Л.Д. Смирнов, A.A. Шведова // Вопр. мед. хим. - 1983. - Т.28, №1. - С.123-127.

47. Семьянов, A.B. ГАМК-эргическое торможение в ЦНС: Типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия (обзор). [Текст] / A.B. Семьянов // Нейрофизиология. - 2002. - Т.8, №5. - С.68-84.

48. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ. [Текст] / П.В.Сергеев, Н.Л.Шимановский, В.И. Петров // Волгоград. - 1999. - 640с.

49. Середенин, С.Б. Влияние мембраномодулятора 3-оксипиридина на эмоционально-стрессовую реакцию и связывание НЗ-диазепама в мозге инбредных мышей. [Текст] / С.Б. Середенин, Ю.А. Бледнов, М.Л. Гордей // Хим.-фарм. журн. - 1987. -№ 2. - С.134-137.

50. Силкина, И.В. Усиление кровоснабжения ишемизированного мозга под влиянием афобазола. [Текст] / И.В. Силкина, В.В. Александрии, Т.С. Ганынина, С.Б. Середенин, P.C. Мирзоян // Эксперим. и клин, фармакол. -2004. - Т.67, №5. - С.9-13.

51. Смирнов, Л.Д. Влияние антиоксидантов из класса 3-оксипиридина на активность фосфодиэстеразы циклического 3,5-аденозинфосфата. [Текст] / Л.Д. Смирнов, Л.С. Малыхина, В.Г. Лазаревич // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1983. - Т.96, № 9. - С.40-42.

52. Смирнова, И.Н. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях. [Текст] / И.Н. Смирнова, Т.Н. Фёдорова, М.М. Танашян, З.А. Суслина // Атмосфера. Нервные болезни. - 2006. - Т.1. - С.33-37.

53. Спасенников, Б.А. Дисциркуляторная энцефалопатия. [Текст] / Б.А. Спасенников // Патогенетические, клинические и фармакотерапевтические аспекты. Израиль. Изд-во Petah Tikva. - 1996. -278с.

54. Столярова, В.В. Исследование кардиопротекторного действия препаратов с антиоксидантной активностью при острой ишемии головного мозга. [Текст] / В.В. Столярова // Экспер. и клин, фармакол. - 2001. - Т.64, №6. -С.31-33.

55.Суслина, З.А. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики. [Текст] / З.А. Суслина, Ю.Я. Варакин, Н.В. Верещагин // МЕДпресс-информ. - 2006. - 256с.

56. Суслина, З.А. Эпидемиологические аспекты изучения инсульта. Время подводить итоги. [Текст] / З.А. Суслина, Ю.Я. Варакин // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2007. - Т.1, №2. - С.22-28.

57.Тилекеева, У.М. Психотропные свойства производных 3-оксипиридина [Текст] / У.М. Тилекеева //Автореф. дис. канд. мед. наук. - М. - 1986. -20с.

58. Шетекаури, С.А. Современные возможности антиоксидантной терапии и опыт лечения мексидолом больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью [Текст] / С.А. Шетекаури // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 1. - 2006. -С.156-158.

59. Эммануэль, Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. [Текст] / Н.М. Эммануэль // М. Изд-во Наука.- 1977. - 126с.

60. Эфендиев, A.M. Влияние антиоксидантов на синтез простагландинов, простациклина и тромбоксана в разных слоях почек старых крыс [Текст] / A.M. Эфендиев, В.Д. Помойнецкий, Л.Д. Смирнов, A.M. Кубатиев // Фармакология и токсикология. - 1986. - Т.49, № 3. - С.60-63.

61. Abe, К. Selective induction of Kunitz-type protease inhibitor domain-containing amyloid precursor protein mRNA after persistent focal ischemia in rat cerebral cortex. [Текст] / К. Abe, R.E. Tanzi, K. Kogure // Neurosci. Lett. -1991. - V.125. - P.172-174

62. Abel, M.S. Elevated gamma-aminobutyric acid levels attenuate the metabolic response to bilateral ischemia. [Текст] / M.S. Abel, D.W. McCandless // J. Neurochemistry. - 1992. - V.58. - P.740-744.

63.Ahmad, A.S. Stimulation of prostaglandin EP2 receptors prevents NMDA-induced excitotoxicity. [Текст] / A.S. Ahmad, H. Zhuang, V. Echeverría, S. Doré//Neurotrauma. -2006. -V.23, №12. -P.l895-1903.

64. Ahmad, A.S. Selective blockade of PGE2 EPi-receptor protects brain against experimental ischemia and excitotoxicity, and hippocampal slice cultures against oxygen-glucose deprivation. [Текст] / A.S. Ahmad, Y.T. Yun, M. Ahmad, T. Maruyama, S. Doré // Neurotoxicity Research. - 2008. - V. 14, №4. -P. 343-351.

65.Alicke, B. Rapid down-regulation of GABAA receptors in the gerbil hippocampus following transient cerebral ischemia. [Текст] / В. Alicke, R.D. Schwartz-Bloom // J. Neurochem. - 1995. - V.65. - P. 2808-2811.

66. Allen, C.L. Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke. [Текст] / C.L. Allen, U. Bayraktutan // International Journal of Stroke . - 2009. - V.4. - P.461-470.

67.Alvarez-Perez, F.J. Usefulness of measurement of fibrinogen, D-dimer, D-dimer/fibrinogen ratio, С reactive protein and erythrocyte sedimentation rate to assess the pathophysiology and mechanism of ischaemic stroke. [Текст] / F.J. Alvarez-Perez, M. Castelo-Branco, J. Alvarez-Sabin // Journal of neurology, neurosurgery, psychiatry. - 2011. - V.82, №9. - P.986-992.

68.Amantea, D. Oxidative stress in stroke pathophysiology validation of hydrogen peroxide metabolism as a pharmacological target to afford neuroprotection. [Текст] / D. Amantea, M.C. Marrone, R. Nisticô, M. Federici, G. Bagetta, G. Bernardi, N.B.Mercuri // International Review of Neurobiology. - 2009. -V.85. -P.363-374.

69.Arumugam, T.V. Tolllike receptors in ischemia-reperfusion injury. [Текст] / T.V. Arumugam, E. Okun, S.C. Tang, J. Thundyil, S.M. Taylor, T.M. Woodruff // Shock. - 2009. - V.32. - P.4-16.

70.Arimdine, M. Molecular mechanisms of glutamatedependent neurodegeneration in ischemia and traumatic brain injury. [Текст] / M. Arundine, M. Tymianski // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2004. - V.61. - P.657-668.

71. Baldwin, H.A. Attenuation by chlormethiazole administration of the rise in extracellular amino acids following focal ischaemia in the cerebral cortex of the rat. [Текст] / H.A. Baldwin, J.L. Williams, M. Snares, T. Ferreira, A.J. Cross,

A.R. Green // British Journal of Pharmacology. - 1994. - V.l 12. - P. 188-194.

72.Bianchi, M.T. Neurosteroids shift partial agonist activation of GABA(A) receptor channels from low- to high-efficacy gating patterns. [Текст] / M.T. Bianchi, R.L. Macdonald // J. Neurosci. - 2003. - V.23, №34. - P. 1093410943.

73.Boehm, S.L. Deletion of the fyn-kinase gene alters sensitivity to GABAergic drugs: dependence on beta2/beta3 GABAA receptor subunits. [Текст] / S.L. Boehm, L. Peden, R.A. Harris, Y.A. Blednov // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2004. - V.309. - P. 1154-1159.

74. Bos, L.C. Prostanoids and prostanoid receptors in signal transduction. [Текст] / C.L. Bos, D.J. Richel, T. Ritsema, M.P. Peppelenbosch, H.H. Versteeg // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2004. - V.36. -P. 1187-1205

75.Braud, S. Activation of rabbit blood platelets by anandamide through its cleavage into arachidonic acid. [Текст] / S. Braud, С. Bon, L. Touqui, С. Mounier // FEBS Lett. - 2000. - V.471. - P. 12-16.

76. Broughton, B.R.S. Apoptotic mechanisms after cerebral ischemia. [Текст] /

B.R.S. Broughton, D.C. Reutens, C.G. Sobey // Stroke. - 2009. - V.40. -P.331-339.

77. Buyukuysal, R.L. Ischemia and reoxygenation of induced amino acid release and tissue damage in slices of rat corpus striatum. [Текст] / R.L. Buyukuysal // Amino acids. - 2004. - V.27, № 1. - P.57-67.

78.Camos, S. Experimental models for assaying microvascular endothelial cell pathophysiology in stroke. [Текст] / S. Camos, J. Mallolas // Molecules. -2010. - V.15, №12. - P.9104-9134.

79. de Carolis S.A., Neuropharmacological investigations on muscimol a psychotropic drug extracted from Amanita muscaria. [Текст] / S.A. de Carolis, F. Lipprinai, V.G. Longo // Psychopharmacologia. - 1969. -V.15. - P. 186-195.

80.Casagrande, S. Modulation by Zn and Cd of GABAA-receptors of rat cerebellum granule cells in culture. [Текст] / S. Casagrande, L.Valle, A.Cupello, M. Robello // Eur. Biophys. J. - 2003. - V.32, №1. - P.40-46.

81.Chan, P.H. Phospholipid degradation and cellular edema induced by free radicals in brain cortical slices. [Текст] / P.H. Chan, M. Yurko, R.A. Fishman. //J. Neurochem. - 1982. - V.38. - P.525-531

82. Chemtob, S. The role of prostaglandin receptors in regulating cerebral blood flow in the perinatal period. [Текст] / S. Chemtob, D.Y. Li, D. Abran, P. Hardy, K. Peri, D.R. Varma //Acta Paediatr. - 1996. - V.85. - P.517-524.

83. Cheng, A.W. Pancortin-2 interacts with WAVE1 and Bcl-xL in a mitochondria-associated protein complex that mediates ischemic neuronal death. [Текст] / A.W. Cheng, T.V. Arumugam, D. Liu, R.G. Khatri, K. Mustafa, S. Kwak, H.P. Ling, C. Gonzales, O.Y. Xin, D.G. Jo, Z.H. Guo, R.J. Mark, M.P. Mattson // Journal of Neuroscience. - 2007. - V.27. - P.1519-1528.

84. Chi, O.Z. Effects of GABAa receptor blockade on regional cerebral blood flow and blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia. [Текст] / O.Z. Chi, C. Hunter, X. Liu, Y. Chi, H.R. Weiss // J. Neurol. Science. - 2011. -V.301, №1-2. - P. 66-70.

85. Choi, K. Oxidative stress-induced necrotic celldeath via mitochondira-dependent burst of reactive oxygen species. [Текст] / К. Choi, J. Kim, G.W. Kim, C. Choi // Current Neurovascular Research. - 2009. - V.6. - P.213-222.

86. Conti, F. GABA transporters in the mammalian cerebral cortex: localization, development and pathological implications. [Текст] / F. Conti, A. Minelli, M. Melone // Brain Res. Rev. - 2004. - V.45, № 3. - P. 196-212.

87.Crestani, F. Molecular targets for the myorelaxant action of diazepam. [Текст] / F. Crestani, К. Low, R. Keist, M. Mandelli, H. Möhler, U. Rudolph // Mol. Pharmacol. - 2001. - V.59, №3. - P.442-445.

88. Crumrine, R.C. Regional cerebral metabolites, blood flow, plasma volume, and mean transit time in total cerebral ischemia in the rat. [Текст] / R.C. Crumrine, J.C. Lamanna // Blood Flow Metab. - 1991. - V. 11: P. 272-282.

89. Dawson, V.L. Nitric oxide in neurodegeneration. Nitric oxide in brain development, plasticity and disease. [Текст] / V.L. Dawson, T.M. Dawson // EditorAEditors. - 1998. - P.215-229

90. Drafts, B.C. Structural determinants of the pharmacological properties of the GABAA-receptor аб subunit [Текст] / B.C.Drafts, J.L.Fisher // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004. - V.309, №3. - P. 1108-1115.

91.Dempsey, R.J. Lipoxygenase metabolites of arachidonic acid and the development of ischemic cerebral oedema. [Текст] / R.J. Dempsey, M.W. Roy, D.E. Cowen // Neurol. Res. - 1986. - V.8. - P.53-56.

92.Dietrich, W.D. Effects of normothermic versus mild hyperthermic forebrain ischemia in rats. [Текст] / W.D. Dietrich, R. Busto, I. Valdes and Y. Loor // Blood Flow Metab. - 1987. - V. 7. - P.300-308.

93. Edvinsson, L. Pharmacological characterization of cerebral arteries in vitro. [Текст] / L. Edvinsson, D.N. Krause // Brain Res. - 1979. - V. 173. - P.89-97.

94. Ekholm, A. Perturbation of cellular energy state in complete ischemia: relationship to dissipative ion fluxes. [Текст] / A. Ekholm, B. Asplund, B.K. Siesjo // Brain Res. - 1992. - V. 90. - P.47-53.

95. Eleff, S.M. Sodium, ATP and intracellular pH transients during reversible compression ischemia of dog cerebrum. [Текст] / S.M. Eleff, Y. Maruki, L.H. Monsein, R.J. Traystman, R.N. Bryan, R.C. Koehler // Stroke. - 1991. - V. 22. -P.233-241.

96. Feng, W. Risk of recurrent stroke, myocardial infarction, or death in hospitalized stroke patients. [Текст] / W. Feng, R.M. Hendry, R.J. Adams // Neurology. - 2010. - V.74, №7. - P.588-593.

97. Floyd, R.A. Role of oxygen free radicals in carcinogenesis and brain ischemia. [Текст] / R.A. Floyd // FASEB J. - 1990. - V.4. - P.2587-2597.

98.Frahm, C. GABA neurons survive focal ischemic injury. [Текст] / С. Frahm. С. Haupt, O.W. Witte // Neuroscience. - 2004. - V.127, №2. - P.341-346.

99. Fujiwara, M. y-aminobutyric acid receptor on vascular smooth muscle of dog cerebral arteries. [Текст] / M. Fujiwara, I. Muramatsu, S. Shibata // Brit. Pharmacol. - 1975. - V.55. - P.561-562.

100. Gadea, A. Glial transporters for glutamate, glycine, and GABA: II. GABA transporters. [Текст] / A. Gadea, A.M. Lopez-Colome // J. Neurosci. Res. -2001. - V.63, № 6. - P.461-468.

101.Galeffi, F. Diazepam promotes ATP recovery and prevents cytochrome с release in hippocampal slices after in vitro ischemia. [Текст] / F. Galeffi, S. Sinnar, R.D. Schwartz-Bloom // J. Neurochem. - 2000. - V.75. - P. 1242-1249.

102. Ginsberg, M.D. Rodent models of cerebral ischemia. [Текст] / M.D. Ginsberg, R. Busto // Stroke. - 1989. - V. 20. - P. 1627-1642.

103. Gragera, R.R. Electron microscopic immunolocalization of GABA and glutamic acid decarboxylase (GAD) in cerebellar capillaries and their microenvironment. [Текст] / R.R. Gragera, E. Muciz, R. Martinez-Rodriguez // Cell. Mol. Biol. - 1993. - Y.39. -P.809-817.

104. Goto, S. Age-assotiated, oxidatively modified proteins: a critical evaluation. [Текст] / S. Goto, H. Nakamura // Age. - 1997. - V.20. - P.81-89.

105. Guo, L.J. Effects of gamma-aminobutyric acid on isolated dog cerebral arteries. [Текст] / L.J. Guo, L. Qu, T.J. Lee // Yao Xue Xue Bao. - 1995. - V. 30, №8. - P.573-576.

106. Hagberg, H. Ischemia-induced shift of inhibitory and excitatory amino acids from intra- to extracellular compartments. [Текст] / H. Hagberg, A. Lehmann, M. Sandberg, B. Nystrom, I. Jacobson, A. Hamberger // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1985. - V.5. - P.413-419.

107. Hall, E.D. Inhibition of lipid peroxidation in central nervous system trauma and ischemia. [Текст] / E.D. Hall // Journal of the Neurological Sciences. -1995. - V.134. -P.79-83.

108. Halliwell, B. Oxygen free radicals and iron in relation to biology and medicine: some problems and concepts. [Текст] / В. Halliwell, J.M.C. Gutteride // Arch. Biochem. Biophys. - 1986. - V.246. - P.501-514.

109. Hamel, E. Specific cerebrovascular localization of glutamate decarboxylase activity. [Текст] / E. Hamel, D.N. Krause, E. Roberts // Brain Res. - 1981. - V. 223.-P. 199-204.

110. Harata, N. Run-down of the GABAa response under experimental ischaemia in acutely dissociated CA1 pyramidal neurones of the rat. [Текст] / N. Harata, J. Wu, H. Ishibashi, K. Ono, N. Akaike // J. Physiol. - 1997. - V. 500. -P.673-688.

111. Hinson, R. M. Elevated interleukin 6 is induced by prostaglandin E2 in a murine model of inflammation: Possible role of cyclooxygenase-2. [Текст] / R. M. Hinson, J. A. Williams, E. Shacter // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1996. - V.93, №10. - P.4885-4890.

112. Hosie, A.M. Zinc-mediated inhibition of GABA(A) receptors: descrete binding sites underlie subtype specificity. [Текст] / A.M. Hosie, E.L.Dunne, R.J. Harvey, T.G. Smart // Nat.Neurosci. - 2003. - V.6, №4. - P.362-369.

113. Huang, S.M. Identification of a new class of molecules, the arachidonyl amino acids, and characterization of one member that inhibits pain. [Текст] / S.M. Huang, T. Bisogno, T.J. Petros, S.Y. Chang, P.A. Zavitsanos, R.E. Zipkin, R. Sivakuma, A. Coop, D.Y. Maeda, L. De Petrocellis, S. Burstein, V. Di Marzo, J.M. Walker // The J. of Biol. Chem. - 2001. - V.276, №46. - P.42639-42644.

114. Im, J.Y. Cyclooxygenase-2-dependent neuronal death proceeds via superoxide anion generation. [Текст] / J.Y. Im, D. Kim, S.G. Paik, P.L. Han // Free Radical Biology and Medicine. - 2006. - V.41. - P.960-972.

115. Inglefield, J.R. Postischemic inhibition of GAB A reuptake by tiagabine slows neuronal death in the gerbil hippocampus. [Текст] / J.R. Inglefield, J.H. Perry, R.D. Schwarts // Hippocampus. - 1995. - V.5. - P.460-468.

116. Ishikawa, M. Inflammatory responses to ischemia and reperfusion in the cerebral microcirculation. [Текст] / M. Ishikawa, J.H. Zhang, A. Nanda, D.N. Granger // Frontiers in Bioscience. - 2004. - V.9. - P. 1339-1347.

117. Johnson, P.C. Thermal model for fast simulation during magnetic resonance imaging guidance of radio frequency tumor ablation. [Текст] / P.C. Johnson, G.M. Saidel//Ann. Biomed. Eng. - 1980. - V.30, №9. -P.l 152-1161.

118. Jones, B.L. Mechanisms of anabolic androgenic steroid inhibition of mammalian e-subunit-containing GAB Ад-receptors. [Текст] / B.L. Jones, P.J. Whiting, L.P. Henderson // J.Physiol. - 2006. -Y.573, №3. - P.571-593.

119. Kaufmann, W.A. Compartmentation of alpha 1 and alpha 2 GABAa receptor subunits within rat extended amygdale: Implications for benzodiazepine action. [Текст] / W.A. Kaufmann, C. Humpel, G.F. Alheid, J. Marksteiner // Brain Res. - 2003. - V.964. - P.91-99.

120. Kanthan, R. Intracerebral human microdialysis: in vivo study of an acute focal ischemic model of the human brain. [Текст] / R. Kanthan, A. Shuaib, R. Griebel, H. Miyashita // Stroke. - 1995. - V.26. - P.870-873.

121. Kinouchi, H. Changes of polyphosphoinositides, lysophospholipid and free fatty acids in transient cerebral ischemia of rat brain. [Текст] / H. Kinouchi, S. Imaizumi, T. Yoshimoto, H. Yamamoto, M. Motomiya // Molecular and Chemical Neuropathology. - 1990. - V.12, №3. - P.215-228.

122. Kogure, K. Free radical damage of the brain following ischemia. [Текст] / К. Kogure, H. Arai, K. Abe, M. Nakano. // In: Kogure K., Hossman K.A., Siesjo B.K., Welsh F.A. editor. Molecular mechanisms of ischemic brain damage. Progress in brain research. New York: Elsevier. - 1985. - 237p.

123. Kolvraa, S. Acyl-CoA:glycine N-acyltransferase: organelle localization and affinity toward straight-and branched-chained acyl-CoA esters in rat liver. .

[Текст] / S. Kolvraa, N. Gregersen // Biochem. Med. Metab. Biol. - 1986. -V.36. -P.98-105.

124. Kopp, C. Diazepam-induced changes on sleep and the EEG spectrum in mice: role of the alpha3-GABAA receptor subtype. [Текст] / С. Kopp, U. Rudolph, R. Keist, I. Tobler // Eur. J. Neurosci. - 2003. - V. 17, №10. - P.2226-2230.

125. Krause, D.N. Specific cerebrovascular localization of GABA-related receptors and enzymes. [Текст] / D.N. Krause, E. Roberts, E. Wong, P. Degener, K. Rogers // Brain Res. Bull. - 1980(a). - V.5. - P. 173-177.

126. Krause, D.N. GAB A receptors in bovine cerebral blood vessels: binding studies with 3H muscimol. [Текст] / D.N. Krause, E. Wong, Ph. Degener, E. Roberts // Brain Research. - 1980(b). - V. 185. - P.51-57.

127. Kukreja, R.C. eNOS phosphorylation: a pivotal molecular switch in vasodilation and cardioprotection? [Текст] / R.C. Kukreja, L. Xi // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2007. - V.42. - P.280-282.

128. Li, J. Misoprostol, an anti-ulcer agent and PGE2 receptor agonist, protects against cerebral ischemia. [Текст] / J. Li, X. Liang, Q. Wang, R.M. Breyer, L. McCullough, K. Andreasson // Neurosci. Lett. - 2008. - V.438, №2. - P.210-215.

129. Li, H. Rapid decline of GABAa receptor subunit mRNA expression in hippocampus following transient cerebral ischemia in the gerbil. [Текст] / H. Li, R.E. Siegel, R.D. Schwartz // Hippocampus. - 1993. - V.3. -P.527-537.

130. Liao, J. In-hospital myocardial infarction following acute ischaemic stroke: an observational study. [Текст] / J. Liao, M.J. O'Donnell, F.L. Silver, D. Thiruchelvam, G. Saposnik, J. Fang, L. Gould, N. Mohamed, M.K. Kapral // Eur. J. Neurol. - 2009. - V.16, №9. - P. 103 5-1040.

131. Ljunggren B. Changes in energy state and acid-base parameters of the rat brain during complete compression ischemia. [Текст] / В. Ljunggren, H. Schutz, B.K. Siesjo // Brain Res. - 1974. - V. 73. - P.277-289.

132. Lipton, P. Ischemic cell death in brain neurons. [Текст] / P. Lipton // Physiological Reviews. - 1999. -V.79. - P. 1431-1568.

133. Liu, D. Neuroprotection by the PGE2 EP2 receptor in permanent focal cerebral ischemia. [Текст] / D. Liu, L. Wu, R. Breyer, M.P. Mattson, K. Andreasson // Ann. Neurol. - 2005. - V.57, №5. - P.758-761.

134. Love, S. Oxidative stress in brain ischemia. [Текст] / S. Love // Brain Pathology. - 1999. - V.9. - P. 119-131.

135. Lyden, P.D. GAB A and neuroprotection. [Текст] / P.D. Lyden // Int. Rev. Neurobiol. - 1997. - V.40. - P.233-258.

136. Lyden, P.D. Combination therapy protects ischemic brain in rats. A glutamate antagonist plus a gammaaminobutyric acid agonist. [Текст] / P.D. Lyden, L. Lonzo // Stroke. - 1994. - V.25. - P. 189-196.

137. Macrez, R. Stroke and the immune system: from pathophysiology to new therapeutic strategies. [Текст] / R. Macrez, С. AH, O. Toutirais, M.B. Le, G. Defer, U. Dirnagl, D. Vivien // Lancet Neurology. - 2011. - V. 10, №5. - P.471 -480.

138. Madden, K.P. Effect of gamma-aminobutyric acid modulation on neuronal ischemia in rabbits. [Текст] / K.P. Madden // Stroke. - 1994. - V.25. - P.2271-2274.

139. Mainprize, T. GAB A concentrations in the striatum following repetitive cerebral ischemia. [Текст] / Т. Mainprize, A. Shuaib, S. Ijaz // Neurochem. Res. - 1995. - V.20. - P.957-961.

140. Majno, G. Apoptosis, oncosis, and necrosis - an overview of celldeath. [Текст] / G. Majno, I. Joris // American Journal of Pathology. - 1995. - V. 146. -P.3-15.

141. Martin, H.G.S. Blocking the deadly effects of the NMDA receptor in stroke. [Текст] / H.G.S. Martin, Y.T. Wang // Cell. - 2010. - V.140. - P.174-176.

142. Mattson, M.P. Apoptotic and antiapoptotic mechanisms in stroke. [Текст] / M.P. Mattson, C. Culmsee, Z.F. Yu // Cell and Tissue Research. - 2000. - V. 301. -P.173-187.

143. Mattson, M.P. Roles of the lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal in obesity, the metabolic syndrome and associated vascular and neurodegenerative disorders. [Текст] / M.P. Mattson // Experimental Gerontology. - 2009. -V.44. - P.625-633.

144. Mawal, Y. R. Purification to homogeneity of mitochondrial acyl CoA:glycine N-acyltransferase from human liver. [Текст] / Y.R. Mawal, I.A. Qureshi // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - V.205. - P.1373-1379.

145. McClellnd, D. A study comparing the action of gabapentine and pregabalin on the electrophysiological properties of cultured DRG neuroes from neonatal rats. [Текст] / D. McClellnd, R.M. Evans, L. Barkworth, D.J. Martin, R.H. Scott // BMC Pharmacol. - 2004. - V.4, №1. - P. 14.

146. McCord, J.M. The pathophysiologoy of superoxide: roles in inflammation and ischemia. [Текст] / J.M. McCord, R.S. Roy // Can. J. Physiol. Pharmacol. -1982.-V.60.-P.1346.

147. McCullough, L. Neuroprotective function of the PGE2 EP2-receptor in cerebral ischemia. [Текст] / L. McCullough, L. Wu, N. Haughey, X. Liang, T. Hand, Q. Wang, R.M. Breyer, K. Andreasson // The Journal of Neuroscience. -2004. - V.24, №1. -P.257-268.

148. Mehta, S.L. Molecular targets in cerebral ischemia for developing novel therapeutics. [Текст] / S.L. Mehta, N. Manilas, R. Rahubir // Brain Research Reviews. - 2007. - V.54. - P.34-66.

149. Mellander, S. Functional aspects of myogenic vascular control. [Текст] / S. Mellander // J. Hypertens. - 1989. - V.7. - P.21-30.

150. Mileson, В. E. Alterations in the GABA-gated chloride channel following transient forebrain ischemia in the gerbil. [Текст] / B.E. Mileson, M.L. Ehrmann, R.D. Schwartz // J. Neurochem. - 1992. - V.58. - P.600-607.

151. Morisaki, N. Synthesis and metabolism of arachidonyl- and eicosapentaenoyl-CoA in rat aorta. [Текст] / N. Morisaki, Y. Saito, A.Kumagai // Biochem. Biophys. Acta. - 1983. - V.752. - P.301-306.

152. Nakano, S. Ischemia-induced alterations in lipid metabolism of the gerbil cerebral cortex. 1. Changes in free fatty acid liberation. [Текст] / S. Nakano, K. Kogure, K. Abe, T. Yae // J. Neurochem. - 1990. - V.54. - P.1911-1916.

153. Nandi, D. L. Benzoyl-coenzyme A:glycine-N-acyltransferase and phenylacetyl-coenzymeA:glycine-N-acyltransferase from bovine liver mitochondria. Purification and characterization. [Текст] / D.L. Nandi, S.V. Lucas, L.T. Webster // J. Biol. Chem. - 1979. - V.254. - P.7230-7237.

154. Napoleone, P. Autoradiographic localization of the GABAa receptor agonist [3H] muscimol in rat cerebral vessels. [Текст] / P. Napoleone, S. Erdo, F. Amenta // Brain Res. - 1987. - V.423. - P. 109-115.

155. Narumiya, S. Prostanoid receptors: structures, properties, and functions. [Текст] / S. Narumiya, Y. Sugimoto, F. Ushikubi // Physiol. Rev. - 1999. -V.79.-P.1193-1226.

156. Nitsch, C. Preservation of GABAergic perikarya and boutons after transient ischemia in the gerbil hippocampal CA1 field. [Текст] / С. Nitsch, G. Goping, I. Klatzo// Brain Res. - 1989. - V.495. - P.243-252.

157. Neumar, R.W. Molecular mechanisms of ischemic neuronal injury. [Текст] / R.W. Neumar // Annals of Emergency Medicine. - 2000. - V.36. - P.483-506.

158. Olney, J.W. Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs. [Текст] / J.W. Olney, J. Labruyere, M.T. Price // Science. - 1989. - V.244. - P.1360-1362.

159. Onodera, H. GABA and benzodiazepine receptors in the gerbil brain after transient ischemia: demonstration by quantitative receptor autoradiography. [Текст] / H. Onodera, G. Sata, K. Kogure // J. Cereb. Blood Flow Metab. -1987. - V.7. - P.82-88.

160. Paoletti, A.M. Observational study on the stability of the psychological status during normal pregnancy and increased blood levels of neuroactive steroids with GAB A-A receptor agonist activity. [Текст] / A.M. Paoletti, S. Romagnino, R. Contu // Psychoneuroendocrinology. - 2006. - V.31, №4. -P.485-492.

161. Phillis, J.W. CI-966, a GABA uptake inhibitor, antagonizes ischemia-induced neuronal degeneration in the gerbil. [Текст] / J.W. Phillis // Gen. Pharmacol. - 1995. - V.26. - P. 1061-1064.

162. Pluta, R. Reassessment of a new model of complete cerebral ischemia in rats. [Текст] / R. Pluta, A.S. Lossinsky, M.J. Mossakowski, L. Faso, H.M. Wisniewski // Acta Neuropathol. - 1991. - V. 83. - P. 1-11.

163. Pulsinelli, W.A. A new model of bilateral hemispheric ischemia in the unanaesthetized rat. [Текст] / W.A. Pulsinelli, J.B. Brierly // Stroke. - 1979. -V. 10. -P.267-272.

164. Pulsinelli, W.A. The four-vessel occlusion rat model: method for complete occlusion of vertebral arteries and control of collateral circulation. [Текст] / W.A. Pulsinelli, A.M. Buchan // Stroke. - 1988. - V. 19. - P.913-914.

165. Reddy, T.S. Kinetic properties of arachidonoyl-coenzyme A synthetase in rat brain microsomes. [Текст] /T.S. Reddy, N.G. Bazan //Arch. Biochem. Biophys. - 1983. - V.226. - P. 125-133.

166. Reddy, D.S. Pharmacology of endogenous neuroactive steroids. [Текст] / D.S. Reddy // Crit. Rev. Neurobiol. - 2003. - V.15, №3-4. - P.197-234.

167. Renz, H. Release of tumor necrosis factor-alpha from macrophages. Enhancement and suppression are dose-dependently regulated by prostaglandin E2 and cyclic nucleotides. [Текст] / H. Renz, J.H. Gong, A.Schmidt, M. Nain , D. Gemsa // Journal of Immunology. - 1988. - V.141, №7. - P.2388-2393

168. Rudolph, U. GABAA-receptor subtypes: dissecting their pharmacological functions. [Текст] / U. Rudolph, F. Crestani, H. Mohler // Trends. Pharmacol. Sci. -2001. -V.22, №4. - P. 188-194.

169. Saczynski, J.S. Twenty-year trends in the incidence of stroke complicating acute myocardial infarction. [Текст] / J.S. Saczynski, F.A. Spencer, J.M. Gore, J.H. Gurwitz, J.Yarzebski, D. Lessard, R.J. Goldberg // Arch. Intern. Med. -2008. - V.168, №19. - P.2104-2110.

170. Seredenin, S.В. A pharmacogenetic approach to the design of new selective, anxiolytic drugs. Biological basis of individual sensitivity to psychotropic drugs. [Текст] / S.B. Seredenin, Y.A. Blednov // Edinburgh. - 1995. - P.25-38.

171. Seropian, I.M. Experimental myocardial infarction, in Experimental surgical models in the laboratory rat. [Текст] / I.M. Seropian, G.E.Gonzales // Boca Raton. - 2009. - P.201-204.

172. Schwartz, R.D. Diazepam, given post-ischemia, protects selectively vulnerable neurons in rat striatum and hippocampus. [Текст] / R.D. Schwartz, X. Yu, M.R. Katzman, D.M. Hayden-Hixson, J.M. Perry // J. Neurosci. - 1995. - V.15. -P.529-539.

173. Schwartz-Bloom, R.D. 7-Aminobutyric acid neurotransmission and cerebral ischemia. [Текст] / R.D. Schwartz-Bloom, R. Sah // J. Neurochem. - 2001. - V. 77, №2. -P.353-371.

174. Serra, M. Social isolation stress and neuroactive steroids. [Текст] / M. Serra, E. Sanna, M.C. Mostallino, G. Biggio // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2007. -V.17, №1. -P.l-11.

175. Simeone, T.A. Molecular biology and ontogeny of gamma-aminobutyric acid (GABA) receptors in the mammalian central nervous system. [Текст] / T.A. Simeone, S.D. Donevan, J.M. Rho // J. Child. Neurol. - 2003. - V.18, №1. -P.39-48.

176. Smith, M.-L. The density and distribution of ischemic brain injury in the rat following 2-10 min of forebrain ischaemia. [Текст] / M.-L. Smith, R.N. Auer, B.K. Siessjo // Acta Neuropathol (Berl). - 1984. - V.64. - P.319-332.

177. Sommer, С. Exogenous brain-derived neurotropic factor prevents postischemic downregulation of H muscimol binding to GABAA-receptores in the cortical penumbra. [Текст] / С. Sommer, R. Kollmar, S. Schwab, M. Kiessling, W.R. Schabitz // Brain Res. Mol. Brain Res. - 2003. - V.l 11, №1-2. -P. 24-30.

178. Shuaib, A. Progressive decrease in extracellular GABA concentrations in the post-ischemic period in the striatum: a microdialysis study. [Текст] / A. Shuaib,

S. Ijaz, H. Miyashita, T. Mainprize, R. Kanthan // Brain Res. - 1994. - V. 666. -P. 99-103.

179. Shuaib, A. The neuroprotective effects of gamma-vinyl GAB A in transient global ischemia: a morphological study with early and delayed evaluations. [Текст] / A. Shuaib, M.A. Murabit, R. Kanthan, W. Howlett, T. Wishart // Neuroscience Letters. - 1996. - V.204. - P. 1-4.

180. Strong, A.J. The cortical ischemic penumbra associated with occlusion of the middle cerebral artery in the cat. I. Topography of changes in blood flow, potassium ion activity and EEG. [Текст] / A.J. Strong, G.S. Venables, G. Gibson // Cereb. Blood. Flow. Metab. - 1983. - V. 3. - P.86-96.

181. Suh, S.W. Glucose and NADPH oxidase drive neuronal superoxide formation in stroke. [Текст] / S.W. Suh, B.S. Shin, H.L. Ma, M. Van Hoecke, A.M. Brennan, M.A. Yenari, R.A. Swanson // Annals of Neurology. - 2008. -V.64. -P.654-663.

182. Tang, S.C. Pivotal role for neuronal Toll-like receptors in ischemic brain injury and functional deficits. [Текст] /S.C. Tang, T.V. Arumugam, X.R. Xu, A.W. Cheng, M.R. Mughal, D.G. Jo, J.D. Lathia, D.A. Siler, S. Chigurupati, X. Ouyang, T. Magnus, S. Camandola, M.P. Mattson // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. -V.104. -P.13798-13803.

183. Tecoma, E.S. GABAergic neocortical neurons are resistant to NMD A receptor-mediated injury. [Текст] / E.S. Tecoma, D.W. Choi // Neurology. -1989. - V.39. - P.676-682.

184. Voronina, T.A. Analysis of the mechanism of psychotropic action of 3-hydroxypyridine derivative. [Текст] / T.A. Voronina, S.B. Seredenin // Ann. 1st. Super. Sanita. - 1988. - V.24. -P.461-466.

185. Voronina, T.A. Present day problems in experimental psychopharmacology of nootropic drugs. [Текст] / T.A. Voronina // Neuropharmacology. - 1992. -V.2. -P.51-108.

186. Voronina, T.A. Nootropic drugs in Alzheimer disease treatment. New Pharmacological Strategies. Alzheimer disease: therapeutic strategies. [Текст] / Boston: Birkhauser. - 1994. - P.265-269.

187. Wardlaw, J.M. Neuroimaging in acute ischaemic stroke: insights into unanswered questions of pathophysiology. [Текст] / J.M. Wardlaw // Journal of internal medicine. - 2010. - V.267, №2. - P. 172-190.

188. Williams, T.J. Prostaglandin E2, prostaglandin I2 and the vascular changes of inflammation. [Текст] / T.J. Williams // British Journal of Pharmacology. -1979. - V.65, №3. -P.517-524.

189. Wolfe, L.S. Eicosanoids: prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes, and other derivatives of carbon-20 unsaturated fatty acids. [Текст] / L. S. Wolfe // Journal of Neurochemistry. - 1982. - V.38, №1. - P.l-14.

190. Won, S.J. Cellular and molecular pathways of ischemic neuronal death. [Текст] / S.J. Won, D.Y. Kim, В.J. Gwag // Journal of Biochemistry and Molecular Biology. - 2002. - V.35. - P.67-86.

191. Wright, H.D. Prostanoid receptors: ontogeny and implications in vascular physiology. [Текст] / H.D. Wright, D. Abran, M. Bhattacharya, X. Hou // Am. J. Physio. Regulatory Integrative Comp Physiol. - 2001. - V.281. - P. 13431360.

192. Zheng, Z. Post-ischemic inflammation: molecular mechanisms and therapeutic implications. [Текст] / Z. Zheng, M.A. Yenari // Neurological Research. - 2004. - V.26. - P.884-892.

193. del Zoppo, G.J. Advances in the vascular pathophysiology of ischemic stroke. [Текст] / G.J. del Zoppo, J.M. Hallenbeck // Thrombosis Research. -2000. - V.98. - P.73-81.