Исследование целесообразности совместного применения нейропротекторов с экстрактом гинкго билоба тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Онбыш, Татьяна Евгеньевна

• Онбыш, Татьяна Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Онбыш, Татьяна Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Общие принципы лечения ишемического инсульта

1.2 Основные нейропротекторные препараты, применяемые при ОНМК

1.2.1 Вазоактивные нейропротекторы

1.2.1.1 Блокаторы кальциевых каналов

1.2.1.2 Блокаторы а-адренорецепторов

1.2.1.3 Производные алкалоидов малого барвинка

1.2.2 Ноотропные препараты

1.2.3 Препараты экстракта гинкго билоба

1.3 Комбинирование ЛС как способ совершенствования нейропротек- 30 торной терапии ишемии головного мозга

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование целесообразности совместного применения нейропротекторов с экстрактом гинкго билоба»

Проблема цереброваскулярной патологии и наиболее тяжелого ее проявления - инсульта сохраняет чрезвычайную значимость как в России, так и во всем мире [18,91,93]. Ежегодно в мире переносят инсульт более 20 млн, а общее число проживающих в мире людей, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), в настоящее время составляет свыше 50 млн. человек. Наиболее высока заболеваемость инсультом в возрасте от 60 до 75 лет. Но данные последних лет показывают, что инсульт сильно помолодел: так на 100 000 жителей в возрасте 20-30 лет приходится 10,2 случаев, в возрасте 30-40 лет -39,0; 40-50 лет - 108,8 [49,87,154]. По материалам ВОЗ частота инсульта в течение года колеблется от 1,5 до 7,4 на 1000 населения [18,92,93].

В настоящее время в России инсульт — это национальная проблема не только медицинской, но и социальной значимости [91,169]. Во-первых, чрезвычайно велика распространенность инсульта, - более 450 тыс. новых случаев в год. При этом количество инсультов во всех регионах России более чем в 2,5 раза превышает количество случаев инфаркта миокарда. Во-вторых, инсульт «молодеет». В-третьих, инсульт занимает, второе место в структуре общей смертности населения в России (21,4% всех смертей), уступая лишь заболеваниям сердца - 25,4%. В-четвертых, инсульт остается главенствующим фактором инвалидизации населения страны [91,93,141].

Раскрытие механизмов в формировании ишемического повреждения мозга расширило представления о стратегии патогенетического лечения ишемического инсульта [49,50,51,53]. По данным ряда авторов [18,52,160,163] наиболее часто при терапии ишемических инсультов применяют следующие группы лекарственных средств (JIC): блокаторы кальциевых каналов, блока-торы а-адренорецепторов, производные алкалоидов малого барвинка, препараты на основе нейромедиаторов, препараты нейропептидов. В то же время, в связи с большим разнообразием причин (артериальная гипертензия, атеросклероз, сахарный диабет и др.), лежащих в основе инсульта, не менее важна и профилактика данной патологии. С этой целью наиболее часто и профилактика данной патологии. С этой целью наиболее часто применяют ноотропные препараты — JIC, которые не только оказывают специфическое позитивное влияние на высшие интегративные функции мозга за счет прямого воздействия на метаболизм нейронов, но и повышают устойчивость нервной системы к повреждающим воздействиям [15,22,23,42,114,116].

Известно, что терапия постинсультных состояний представляет комплексное воздействие лекарственных препаратов на основные патологические звенья [24,42,52,122]. Вместе с тем сочетанное применение препаратов может изменять основное терапевтическое действие, влияя на те или иные механизмы действия лекарств. Совместное применение нескольких лекарственных препаратов с учетом этиологии, патогенеза и симптоматики заболевания в ряде случаев позволяет уменьшить дозы каждого компонента, что снижает частоту их побочных явлений, а главное — приводит к усилению терапевтического эффекта. Однако, недостаточно обоснованное назначение и использование нескольких лекарственных средств одновременно без учета -возможного, прежде всего, их фармакодинамического взаимодействия, может нанести существенный ущерб фармакотерапии [21,60].

Среди лекарственных средств, зарекомендовавших себя в качестве эффективных нейропротекторов, особое место занимают препараты на основе экстракта гинкго билоба (танакан, мемоплант, билобил, гинкогинк). Благодаря наличию богатого комплекса биологически активных веществ (БАВ) экстракт гинкго билоба оказывает противоапоптозный, антиоксидантный, ноо-тропный, вазодилатирующий, антиагрегантный, противоишемический, про-тивогипоксический, адаптогенный, стресс-протективный эффекты [88,130,171,178], что обусловливает широкое применение экстракта гинкго билоба в т.ч. и при заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) [174,177,183,190,191]. Но в то же время исследований, посвященных изменению фармакологической активности нейропротекторных лекарственных средств при совместном применении с препаратами экстракта гинкго билоба, не проводилось. Учитывая широкую распространенность ОНМК в РФ, а также то, что в настоящий момент отсутствуют данные о целесообразности комбинированного применения экстракта гинкго билоба с нейропротекторами, были проведены экспериментальные исследования по изучению целесообразности совместного применения циннаризина, нимодипина, пикамилона, винпоцетина, ницерголина с экстрактом гинкго при гипоксических состояниях и ишемии мозга.

Цель исследования: экспериментальное изучение целесообразности совместного применения экстракта гинкго билоба с широко используемыми нейропротекторами (циннаризин, нимодипин, пикамилон, винпоцетин, ни-церголин) при гипоксических состояниях и ишемических повреждениях головного мозга.

Задачи исследования:

1. Выявить комбинации, содержащие экстракт гинкго билоба и нейропро-тектор, которые повышают устойчивость животных к дефициту кислорода на моделях: циркуляторной, гипобарической, гиперкапнической, гемической, гистотоксической гипоксии.

2. Определить комбинации, которые при введении в условиях экспериментальной нормы, а также с профилактической и терапевтической целью более эффективно в сравнении с моноприменением нейропротек-торов оказывают влияние на объемную скорость кровотока в мозге (МК), системное артериальное давление (САД), сопротивление сосудов мозга (ССМ) и на ауторегуляторные реакции сосудов мозга.

3. Выявить комбинации, которые в условиях ишемии мозга эффективнее чем нейропротекторы ограничивают процессы пероксидации в мозге и способствуют сохранению активности ферментов антиоксидантной защиты.

4. Установить комбинации, эффективность которых превосходит результат действия составляющего их нейропротектора при изучении влияния на изменение концентрации общего белка, кальция и средних молекул в крови, формирование отека-набухания головного мозга при церебральной ишемии.

5. Определить комбинации, которые ограничивают нарушения углеводного обмена при ишемии мозга более эффективно, чем их составляющие.

6. На основании проведенных экспериментальных исследований выявить наиболее целесообразные комбинации, содержащие экстракт гинкго билоба и нейропротектор, которые способствуют повышению эффективности терапии ишемических нарушений мозгового кровообращения.

Научная новизна:

Выявлена высокая противогипоксическая активность экстракта гинкго билоба на моделях гипобарической, гиперкапнической, гемической и гистотоксической гипоксии. Комбинация «циннаризин-гинкго» повышает устойчивость животных к циркуляторной, гипобарической, гиперкапнической и гистотоксической гипоксии; «нимодипин-гинкго» и «винпоцетин-гинкго» - к циркуляторной, гипобарической, гемической и гистотоксической гипоксии; «пикамилон-гинкго» - к циркуляторной, гипобарической, гиперкапнической и гемической гипоксии; «ницерголин-гинкго» - к циркуляторной, гиперкапнической и гемической гипоксии.

Совместное применение экстракта гинкго билоба с циннаризином, ни-модипином, винпоцетином, ницерголином при терапевтическом введении и с пикамилоном и ницерголином при профилактическом более эффективно, чем их компоненты при моноприменении блокирует развитие реперфузионных феноменов - гиперемии и гипоперфузии и способствует поддержанию ауто-регуляторных реакций сосудов мозга в условиях экспериментальной нормы и в постишемическом периоде.

Выявлено, что использование комбинации «циннаризин-гинкго» более эффективно, чем монотерапия циннаризином, ограничивает процессы ПОЛ в мозге, гипопротеинемию, эндогенную интоксикацию; комбинация «нимоди-пин-гинкго» - препятствует развитию гипопротеинемии эффективнее, чем нимодипин; комбинация «пикамилон-гинкго» - более эффективно ограничивает развитие эндогенной интоксикации в сравнении с пикамилоном; комбинация «винпоцетин-гинкго» - увеличивает активность СОД, ограничивает гипопротеинемию, гипокальциемию и уровень эндогенной интоксикации существеннее чем винпоцетин при моноприменении; в сравнении с ницерго-лином комбинация «ницерголин-гинкго» ограничевает процессы пероксида-ции в мозге и снижает уровень эндогенной интоксикации более значительно.

Практическая значимость

Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР кафедры фармакологии Пятигорской государственной фармацевтической академии в рамках комплексно-целевой научной программы «Поиск и изучение новых корректоров нарушений мозгового кровообращения».

Полученные данные о повышении антигипоксической и церебропро-текторной активности изучаемых препаратов при совместном введении их с экстрактом гинкго билоба свидетельствуют об эффективности включения экстракта гинкго в нейропротекторную терапию.

Внедрение результатов исследования

По результатам исследований разработано информационное письмо, которое внедрено в план работы кафедры фармации Кубанского государственного медицинского университета и производственного объединения «Эвалар» г. Бийск.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Показана целесообразность комбинированного применения экстракта гинкго билоба с циннаризином, нимодипином, пикамилоном, винпоцетином, ницерголином при циркуляторной, гипобарической, гиперкапнической, гемической, гистотоксической гипоксии, и снижение противогипоксической активности комбинации "нимодипин-гинкго" в условиях гиперкапнической гипоксии.

2. Комбинации "пикамилон-гинкго" и "ницерголин-гинкго" при профилактическом введении и комбинации "циннаризин-гинкго", "ни-модипин-гинкго" и "винпоцетин-гинкго" при терапевтическом применении наиболее эффективно, чем моноприменение нейропротек-торов, угнетают развитие постишемических феноменов и способствуют сохранению ауторегуляторным реакциям сосудов мозга. '7

3. Совместное применение экстракта гинкго билоба с изучаемыми нейропротекторами способствует сограничению метаболических нарушений при ишемии мозга.

4. Экстракт гинкго способствует повышению эффективности нейро- f протекторной терапии пикамилоном, винпоцетином. При применении комбинаций «пикамилон-гинкго», «винпоцетин-гинкго» и «ни-церголин-гинкго» наблюдается аддитивный эффект совместного применения нейропротекторов с гинкго билоба.

Апробация работы

Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на 59-61-й Региональных конференциях «Проблемы фармации, фармакологии и подготовки кадров» (Пятигорск 2003, 2004;2005); на научно - практической конференции «Химико-экологические проблемы Центрального региона России» (Орел, 2003); на медицинской ассамблее-2004 «Врач-Провизор-Пациент» (Санкт Петербург, 2004).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 16 работ.

Структура и объем диссертации: диссертация представлена на 190 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав, содержащих экспериментальные данные, заключения, выводов и списка использованной литературы - включает 186 отечественных и 24 иностранных источников. Работа содержит 37 таблиц и 43 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Онбыш, Татьяна Евгеньевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Показана эффективность комбинаций «нейропротектор-гинкго» при различных видах гипоксии: «циннаризин-гинкго» - при циркуляторной, гипобарической, гиперкапнической и гистотоксической гипоксии; «нимодипин-гинкго» - при циркуляторной, гипобарической, гемической и гистотоксической гипоксии; «пикамилон-гинкго» - при циркуляторной, гипобарической, гиперкапнической и гемической; «винпоцетин-гинкго» - при циркуляторой, гипобарической, гемической, гистотоксической; «ницерголин-гинкго» - при циркуляторной, гиперкапнической и гемической гипоксии.

2. Установлено, что при профилактическом введении комбинаций "пикамилон-гинкго" и "ницерголин-гинкго" и при терапевтическом применении комбинаций "циннаризин-гинкго", "нимодипин-гинкго" и "винпоцетин-гинкго" наблюдается более выраженное угнетение постише-мических гиперемии и гипоперфузии и повышение адаптационых резервов сосудов мозга к дозированной гипотензии, чем при моноприменении каждого составляющего данных комбинаций.

3. Выявлено, что комбинации «циннаризин-гинкго» и «ницерголин-гинкго» более эффективно, чем входящие в ее состав нейропротекторы ограничивают процессы ПОЛ в мозге; комбинация «винпоцетин-гинкго» более эффективно, чем винпоцетин повышает активность ферментов антиоксидантной защиты, а комбинации «нимодипин-гинкго» и «пикамилон-гинкго» оказывают сопоставимое влияние на процессы ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты с нимодипи-ном и пикамилоном соответственно.

4. В сравнении с составляющим комбинацию нейропротектором наиболее эффективно ограничивают гипопротеинемию комбинации "нимодипин-гинкго", "винпоцетин-гинкго", "ницерголин-гинкго", увеличение средних молекул - "пикамилон-гинкго", "ницерголин-гинкго", формирование отека-набухания головного мозга — при профилактическом введении "пикамилон-гинкго", а при терапевтическом - "циннаризин-гинкго", "пикамилон-гинкго", а гипокальциемию ограничивают все исследуемые комбинации.

5. Более эффективно, чем циннаризин, пикамилон, винпоцетин ограничивают нарушения углеводного обмена соответственно комбинации "циннаризин-гинкго", "пикамилон-гинкго", "винпоцетин-гинкго".

6. Экспериментально доказано, что совместное применение пикамилона и винпоцетина с экстрактом гинкго билоба при ишемических повреждениях головного мозга оказывает более выраженное нейропротекторное действие, чем компоненты комбинации при моноприменении.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Широкое распространение, высокая смертность и инвалидизация населения вследствие цереброваскулярных заболеваний и наиболее их тяжелого проявления - инсультов ставят профилактику и лечение данной патологии в один ряд с самыми актуальными медико-социальными проблемами [20,49,93,114,153,163]. Сложность и многоплановость ишемического повреждения ткани мозга определяет большое разнообразие методов нейропротек-ции [18,33,63,160,165,178].0сновным патогенетическим направлением в лечении ОНМК считают борьбу с ишемией и гипоксией мозга путем применения средств метаболической защиты, цереброваскулярных препаратов, анти-агрегантов и в ряде случаев антикоагулянтов, препаратов, улучшающих микроциркуляцию. В этой связи для профилактики инсульта, а также для активной терапии в первые часы от начала заболевания с целью ограничить объем пораженной ткани часто назначаются различные ЛС, обладающие нейропро-текторным действием [23,27]. Несмотря на ряд преимуществ, которые имеет комбинированная терапия, совместное использование нескольких ЛС одновременно может не только оказаться малоэффективным, но и нанести ущерб больному. В связи с этим одной из актуальнейших проблем современной медицины, в т.ч. и неврологии, является изучение целесообразности совместного применения ЛС, действующих на различные звенья патогенеза и позволяющих повысить эффективность проводимой терапии [53,141,152].

За последние десятилетия заметно возрос интерес к препаратам гинкго билоба (танакан, мемоплант, билобил), которые часто включают в комплексную терапию лицам с артериальной гипертензией, атеросклерозом и нарушениями мозгового кровообращения [30,88,170,174,175,176,177,183,185,189]. В настоящий момент имеются данные о результатах совместного применения препаратов, содержащих экстракт гинкго билоба лишь с кислотой ацетилсалициловой и антиагрегантами [21]. В тоже время, препараты гинкго часто назначают с другими препаратами, улучшающими мозговое кровообращение, в том числе с циннаризином, нимодипином, пикамилоном, винпоцетином, ницерголином.

В данной работе проведено исследование эффективности и целесообразности комбинированного применения нейропротекторов с экстрактом гинкго билоба при гипоксии и ишемии мозга. Исследование состояло из нескольких этапов. На первом этапе проводилась оценка антигипоксической активности экстракта гинкго билоба и комбинаций "нейропротектор-гинкго" на моделях циркуляторной, гемической, гистотоксической, гипобарической и гиперкапнической гипоксии. Вторым этапом явилось изучение влияния объектов исследования на МК, САД, ССМ и ауторегуляцию сосудов мозга. Следующий этап — оценка влияния нейропротекторов и комбинаций "нейропротектор-гинкго" на некоторые показатели метаболизма мозга при церебральной ишемии.

Учитывая, что гипоксия является одним из основных патогенетических1 факторов ишемических и реперфузионных повреждений в мозге [107], первым этапом нашего исследования явилась оценка антигипоксической активности совместного введения циннаризина с гинкго билоба. При оценке комбинированного применения циннаризина с экстрактом гинкго при различных видах гипоксии установлено, что комбинация «циннаризин-гинкго» проявляет антигипоксическое действие при циркуляторной, гипобарической, гиперкапнической, гистотоксической гипоксии. При моделировании гиперкапнической гипоксии совместное введение циннаризина с экстрактом гинкго билоба способствует повышению противогипоксической активности данного БКК (значение Е - «эффективность комбинации», рассчитанное по формуле Финни, составляет 1,00, т.е. наблюдается аддитивный эффект компонентов комбинации).

Известно, что при ишемии мозга происходит снижении кровотока, и как следствие, нарушение синтеза белков и экспрессии генов; дальнейшее снижение кровотока сопровождается активацией анаэробного гликолиза, развитием лактат-ацидоза и токсического отека мозга. Снижение мозгового кровотока до 20 мл/100 грамм/мин приводит к дестабилизации клеточных мембран, нарушению каналов ионного транспорта, избыточному высвобождению возбуждающих нейротрансмиттеров [103,118,136,156,158,179,196]. Поэтому следующим этапом нашего исследования явилось изучение влияния комбинации "циннаризин-гинкго" при профилактическом и терапевтическом введении на основные показатели церебральной гемодинамики в постишемическом периоде.

При анализе влияния комбинации «циннаризин-гинкго» на параметры церебральной гемодинамики в условиях экспериментальной нормы отмечено, что исследуемая комбинация способствует более выраженному увеличению ССМ и снижению МК, чем циннаризин и гинкго билоба в отдельности (Е=1, т.е наблюдается аддитивное действие компонентов комбинации), на САД исследуемая комбинация аналогично ее составляющим не оказывает выраженного влияния. Совместное профилактическое применение циннаризина с экстрактом гинкго билоба более эффективно, чем экстракт гинкго и менее эффективно, чем циннаризин при моноприменении препятствует развитию характерных феноменов реперфузионного периода действия циннаризина и экстракта гинкго билоба (Е<1), что является позитивным моментом в действии комбинации.

Учитывая, что формирование сосудистых заболеваний мозга тесно связано с реактивностью и адаптивностью организма в целом и сосудистой системы мозга в частности, следующим этапом наших исследований явилось определение влияния комбинации "циннаризин-гинкго" на ауторегуляторные реакции сосудов мозга. Выявленная способность данной комбинации к сохранению реакций ауторегуляции в условиях экспериментальной нормы и при профилактическом введении сопоставима с эффектом циннаризина. Анализ влияния терапевтического применения комбинации «циннаризин-гинкго» на показатели церебральной гемодинамики в период реперфузии свидетельствует, что данная комбинация в отличие от циннаризина нивелирует фазу гиперемии и более эффективно, чем данный БКК при моноприменении ограничивает развитие гипоперфузии (расчетным путем отмечено аддитивное действие комбинации). Важно отметить, что исследуемая комбинация при терапевтическом применении более эффективно, чем ее составляющие, способствует сохранению реакций ауторегуляции церебральных сосудов при снижении САД до 40 мм.рт.ст. (отмечено потенцирование эффектов каждого компонента комбинации).

Таким образом, комбинация «циннаризин-гинкго» при лечебном применении нивелирует гиперемию и ограничивает постишемическую гипопер-фузию, а также способствует сохранению ауторегуляторных реакций церебральных сосудов в условиях гипотензии более эффективно, чем ее составляющие. Необходимо отметить, что ограничение гиперемии и гипоперфузии, а также сохранение ауторегуляторных реакций церебральных сосудов при терапевтическом введении комбинации "циннаризин-гинкго" в сравнении с профилактическим более существенно.

Установлено, что одним из повреждающих звеньев ишемии мозга является активация процессов ПОЛ. Современные теории свободнорадикаль-ных цепных процессов учитывают влияние их на структурное состояние и функции, прежде всего биологических мембран [4,13,118,179]. Поскольку ненасыщенные жирные кислоты обеспечивают мембранам подвижность, то их изменения в результате процессов перекисного окисления липидов приводят как к увеличению вязкости мембран, так и к частичной утрате барьерных функций [36,48,140,182].В результате чего, клеткой утрачиваются регулятор-ные функции, могут появляться аномальные белки и стимулироваться, помимо прямого повреждающего действия, вторичные деструктивные процессы.

Анализируя метаболический компонент действия комбинации "циннаризин-гинкго" следует отметить, что для совместного применения циннаризина с гинкго билоба характерным является более эффективное, чем при моноприменении циннаризина, ограничение, вызванных церебральной ишемией, первичных продуктов пероксидации в мозге.

К важному диагностическому критерию ишемического повреждения мембран относят нарушение транспорта ионов кальция. Сочетанное введение циннаризина с экстрактом гинкго билоба препятствует снижению уровня кальция при ишемии мозга более эффективно в сравнении с его моноприменением.

В настоящее время постишемический отек головного мозга, наряду с объемом и локализацией ишемических очагов, рассматривается как ведущая причина летальных исходов у больных с церебральными ишемическими инсультами [22,33,51,163]. Поэтому наиболее выраженное ограничение гидратации мозга при совместном введении циннаризина с гинкго билоба, в сравнении с циннаризином является важным при терапии церебрального инсульта.

При исследовании противогипоксической активности комбинации "нимодипин-гинкго" установлено, что совместное использование нимодипина с гинкго билоба оказывает сопоставимый с нимодипином эффект-при гистотоксической гипоксии. Аддитивное действие комбинации отмечено при гипобарической гипоксии (противогипоксический эффект совместного применения нимодипина с гинкго превосходит эффект моноприменения нимодипина). Важно отметить, что при циркуляторной гипоксии и нимодипин и экстракт гинкго при моноприменении не проявили антигипоксическую активность, в то время как при совместном их использовании наблюдается увеличение выживаемости животных. При гемической и гиперкапнической гипоксии комбинация "нимодипин-гинкго" в сравнении с нимодипином оказалась менее эффективна. Показатель «эффективность комбинации» Е во всех случаях был меньше 1, что свидетельствует о существенном снижении устойчивости организма к гипоксическому фактору при совместном применении объектов исследования.

Следующим этапом исследования явилось изучение влияния комбинации "нимодипин-гинкго" на показатели церебральной гемодинамики и функциональную устойчивость системы кровоснабжения головного мозга в уеловиях экспериментальной нормы и в условиях реперфузионных повреждений. Выявлено, что в условиях экспериментальной нормы совместное введение нимодипина с экстрактом гинкго билоба способствует повышению ССМ и снижению МК на протяжении всего периода наблюдения. При введении комбинации "нимодипин-гинкго" аналогично введению нимодипина и более выражено, чем при применении гинкго билоба, отмечено снижение САД. Как известно, одной из функциональных особенностей мозга является способность к ауторегуляции, т.е. сохранению постоянства мозгового кровотока при изменениях САД. Следует отметить, что комбинация "нимодипин-гинкго" увеличивает объемную скорость кровотока в мозге при снижении САД до 40 мм.рт.ст. более эффективно, чем нимодипин при моноприменении.

При анализе воздействия исследуемой комбинации на показатели церебральной гемодинамики в постишемическом периоде установлено, что при профилактическом введении комбинация эффективно сохраняет кровоток в мозге в течение всего эксперимента. Важно отметить, что данная комбинация в отличие от нимодипина и экстракта гинкго билоба нивелирует фазу гипо-перфузии и не влияет на развитие постишемической гиперемии. Аддитивное действие комбинации (Е=1,00) отмечено при анализе ее влияния на объемную скорость кровотока в мозге при дозированной гипотензии. При терапевтическом применении исследуемая комбинация существенным образом препятствует нарушению кровоснабжения головного мозга в период реперфузии - отмечено более эффективное в сравнении с нимодипином поддержание объемной скорости кровотока в мозге. Важно отметить, что ограничение постишемической гипотензии при введении комбинации "нимодипин-гинкго" сопоставимо с эффектом гинкго билоба и более выражено в сравнении с нимодипином (аддитивное действие). Экспериментально установлено, что при дозированной гипотензии исследуемая комбинация более эффективно способствует сохранению стабильного кровотока в мозге, чем ее составляющие при моноприменении (Е>1 потенцированное действие).

Важным этапом наших исследований явилось изучение влияния комбинации "нимодипин-гинкго", в сравнении с нимодипином, на некоторые показатели метаболизма мозга. При определении влияния комбинированного применения нимодипина с экстрактом гинкго на активность ферментов анти-оксидантной защиты в условиях ишемии мозга установлено, что данная комбинация оказывает эффект, сопоставимый с нимодипином и экстрактом гинкго при моноприменении. Анализируя влияние совместного применения нимодипина с гинкго билоба на изменение концентрации общего белка отмечено положительное влияние экстракта - ограничение гипопротеинемии в отличие от нимодипина (наблюдается потенцирование действие комбинированного применения — Е>1). При анализе влияния исследуемой комбинации на образование продуктов ПОЛ, концентрацию кальция и средних молекул в крови, а также на углеводный обмен отмечено, что введение экстракта гинкго билоба не способствует повышению эффективности терапии данным блока-тором кальциевых каналов.

Необходимо отметить, что при терапевтическом введении исследуемая комбинация, так же как и нимодипин, препятствует формированию отека-набухания головного мозга.

Изучение эффективности совместного применения пикамилона с экстрактом гинкго билоба также начали с определения противогипоксической активности комбинации. Установлено, что в условиях циркуляторной и гис-тотоксической гипоксии совместное применение пикамилона с гинкго билоба оказалось эффективнее в сравнении с гинкго, но эффект комбинации сопоставим с противогипоксическим эффектом пикамилона. При гипобариче-ской гипоксии наблюдается потенцированное (Е>1,00) действие комбинации - противогипоксический эффект совместного использования превышает эффекты пикамилона и экстракта гинкго при моноприменении. Установлено повышение противогипоксической активности пикамилона при совместном введении с экстрактом гинкго билоба на моделях гиперкапнической и геми-ческой гипоксии. С помощью формулы Финни установлено аддитивное действие комбинации (Е=1,00) при гиперкапнической, гемической и гистотоксической гипоксии. Важно отметить, что одним из наиболее часто встречаемых видов гипоксии является гемическая, развивающаяся в результате повреждения эритроцитов, что нарушает транспорт кислорода кровью. Известно, что ряд лекарств и токсинов (нитриты и нитраты, анилиновые красители, сульфаниламиды) могут привести к патологическому росту содержания в крови метгемоглобина, поэтому способность экстракта гинкго билоба повышать противогипоксическую активность пикамилона при гемической гипоксии особенно важна [81]. Таким образом, исследуемая комбинация явилась эффективной при всех моделируемых видах гипоксии.

Анализ влияния комбинации "пикамилон-гинкго" на параметры церебральной гемодинамики в условиях экспериментальной нормы показал, что в сравнении с эффектами компонентов в отдельности выраженных отличий со стороны МК, САД и ССМ не отмечено. Вместе с тем, исследуемая комбинация менее эффективно, чем пикамилон и экстракт гинкго билоба при моноприменении способствует поддержанию реакций ауторегуляции церебральных сосудов, о чем свидетельствует, рассчитанное по формуле Финни значение «эффективность комбинации» (Е<1,00 - антагонизм действия компонентов).

Применение комбинации "пикамилон-гинкго" при церебральной ишемии с профилактической целью более эффективно, чем ее компоненты при моноприменении ограничивает реперфузионные повреждения мозга (Е>1,00 - потенцированное действие), однако менее эффективно, чем пикамилон и экстракт гинкго билоба при моноприменении способствует поддержанию кровотока в мозге при дозированной гипотензии. Сравнительный анализ влияния комбинации "пикамилон-гинкго" и ее компонентов в отдельности на САД свидетельствует, что сочетанное применение пикамилона с экстрактом гинкго способствует более выраженной гипотензии в постишемическом периоде. Необходимо отметить аддитивное действие компонентов комбинации на изучаемый показатель (Е=1,00). Постишемическая вазоконстрикция сосудов мозга на фоне введения комбинации менее выражена, чем при применении пикамилона и сопоставима с экстрактом гинкго (антагонизм, который в данном случае является положительным эффектом). Отмечено также, что пи-камилон совместно с экстрактом гинкго блокирует постишемическую гиперемию, и, аналогично препаратам при моноприменении, не оказывает влияния на фазу гипоперфузии. Следует также отметить, что гиперауторегуля-торные реакции сосудов мозга наблюдаются при совместном применении пикамилона с гинкго билоба. В данном случае расчетным путем отмечено аддитивное действие (Е=1,00) компонентов комбинации.

Анализируя эффективность совместного применения пикамилона с гинкго билоба необходимо отметить, что их комбинированное применение способствует повышению эффективности терапии пикамилоном при метаболических нарушениях в условиях церебральной ишемии. Так, исследуемая комбинация более эффективно, чем пикамилон снижает образование первичных и вторичных продуктов ПОЛ в мозге, а влияние совместного применения пикамилона и гинкго билоба на активность ферментов антиоксидантной защиты сопоставимо с влиянием пикамилона. Необходимо также отметить, что исследуемая комбинация в сравнении с пикамилоном более эффективно препятствует снижению общего белка и кальция в крови экспериментальных животных.

Важным моментом совместного применения пикамилона с гинкго билоба является снижение концентрации средних молекул. Известно, что одним из возможных механизмов нейротоксического действия средних молекул является ингибирование механизма активного транспорта ионов натрия и калия через мембрану клеточных элементов ткани центральной нервной системы [32,37,72,151]. Поэтому уменьшение концентрации молекул средней массы в сыворотке венозной крови в постишемическом периоде, свидетельствует о выраженной детоксикационной активности комбинации "пикамилон-гинкго" и активном воздействии на метаболические процессы ткани мозга.

При анализе влияния исследуемой комбинации на углеводный обмен при церебральной ишемии установлено, что совместное введение пикамилона с экстрактом гинкго билоба, также как и применение пикамилона, препятствует развитию постишемической гипергликемии, а утилизация глюкозы мозгом на фоне введения исследуемой комбинации существенным образом выше, чем при монотерапии как пикамилоном, так и экстрактом гинкго билоба. Оценивая показатель «эффективность комбинации» при изучении влияния совместного применения пикамилона с экстрактом гинкго билоба на утилизацию глюкозы мозгом нами отмечено потенцирование действия компонентов комбинации. Известно, что ацидоз оказывает разнообразное влияние на все уровни метаболизма нервной ткани и является важным повреждающим компонентом при ишемии мозга [74], поэтому более эффективное снижение выраженности лактат-ацидоза при комбинированном применении пикамилона с гинкго в сравнении с его моноприменением является важным компонентом повышения нейропротекторной активности пикамилона.

Изменение концентрации и потребления пирувата мозгом на фоне комбинации "пикамилон-гинкго" сопоставимо с пикамилоном.

Многочисленными работами установлено, что отек мозга — результат резких прогрессирующих изменений метаболизма, распространяющихся в условиях ангиопареза на перифокальную зону инфаркта [22,33,51,163]. Аддитивное действие комбинации отмечено при влиянии совместного применения пикамилона с гинкго билоба на формирование отека-набухания головного мозга (данная комбинация более эффективно, чем пикамилон и экстракт гинкго способствует ограничению гидратации мозга), что и свидетельствует о сохранении функциональной активности головного мозга.

Экспериментально показано, что экстракт гинкго билоба способствует повышению противогипоксической активности винпоцетина на моделях циркуляторной, гипобарической и гемической гипоксии (Е>1,00). При моделировании гиперкапнической и гистотоксической гипоксии комбинация винпоцетин-гинкго "оказывает эффект, сопоставимый противогипоксиче-скому эффекту винпоцетина.

При изучении влияния совместного введения винпоцетина с экстрактом гинкго билоба на параметры церебральной гемодинамики в условиях экспериментальной нормы отмечено, что комбинация "винпоцетин-гинкго" на МК, САД и ССМ оказывает сопоставимый с винпоцетином эффект. Комбинация «винпоцетин-гинкго» в условиях экспериментальной нормы, аналогично нейропротектору способствует поддержанию уровня кровотока в мозге при дозированной гипотензии.

Профилактическое введение исследуемой комбинации блокирует развитие лишь гипоперфузии, в то время, как и винпоцетин и экстракт гинкго билоба при моноприменении препятствуют и развитию гиперемии. Важно отметить, что повышение САД при введении исследуемой комбинации более выражено, чем при профилактическом применении препаратов в отдельности. На фоне профилактического введения комбинации «винпоцетин-гинкго» сопротивление церебральных сосудов повышается, но менее выражено чем при применении винпоцетина. Применение комбинации "винпоцетин-гинкго" с профилактической целью более эффективно, чем винпоцетин способствует сохранению кровотока в мозге при дозированной гипотензии.

Терапевтическое введение комбинации "винпоцетин-гинкго" более эффективно, чем винпоцетин и экстракт гинкго при моноприменении, ограничивает развитие характерных феноменов постишемического повреждения мозга. Расчетным путем отмечено взаимоусиливающее действие объектов исследования при сочетанном применении (Е>1,00). Анализ изменения уровня САД установил, что сочетанное применение винпоцетина с экстрактом гинкго билоба способствует более выраженному снижению исследуемого показателя, чем применение каждого составляющего комбинацию. Кроме того, в отличие от винпоцетина и экстракта гинкго совместное введение данных препаратов снижает ССМ. Совместное применение винпоцетина с экстрактом гинкго билоба более существенно, чем моноприменение компонентов комбинации, способствует увеличение объемной скорости МК при снижении САД до 40 мм.рт.ст., т.е. приводит к гиперауторегуляторным реакциям церебральных сосудов, т.е. экстракт гинкго билоба потенцирует эффекты винпоцетина на стабильность мозгового кровотока при дозированной гипотензии в постишемическом периоде (Е>1,00).

При оценке влияния исследуемой комбинации на продукты ПОЛ, установлено, что комбинация "винпоцетин-гинкго" оказывает сопоставимое с винпоцетином воздействие на образование первичных и вторичных продуктов пероксидации в мозге и в эритроцитах. Вместе с тем, совместное применение винпоцетина с гинкго билоба, в отличие от винпоцетина не повышает активность каталазы, и более существенно приводит к увеличению активности СОД.

Комбинация "винпоцетин-гинкго", в сравнении с винпоцетином более существенно препятствует развитию вызванных ишемией мозга гипопротеинемии и гипокальциемии. Анализируя влияние исследуемой комбинации на., данные показатели, расчетным путем, установлено, что винпоцетин и экстракт гинкго билоба при совместном применении взаимоусиливают эффекты друг друга (Е>1,00). Важно отметить, что и винпоцетин и его совместное применение с экстрактом гинкго билоба при ишемии мозга не приводит к снижению молекул средней массы.

Применение комбинации «винпоцетин-гинкго» приводит к более выраженному повышению содержания глюкозы в артериальной и венозной крови, чем моноприменение ее компонентов. Расчетным путем, с помощью формулы Финни отмечено потенцирование действия компонентов комбинации на изменение содержания глюкозы в артериальной и венозной крови. На уровень пирувата, аналогично винпоцетину данная комбинация не влияет. В отличие от моноприменения винпоцетина, его комбинированное применение с гинкго билоба снижает концентрацию лактата в крови. Важно отметить, что при введении исследуемой комбинации наблюдается снижение потребления пирувата и лактата мозгом, в то время как винпоцетин при моноприменении на утилизацию данных метаболитов мозгом не влияет. Хорошо известна взаимосвязь активности мозга и потребления глюкозы, поэтому увеличение потребления данного углевода мозгом на фоне введения исследуемой комбинации свидетельствует о сохранении его функциональных свойств.

При изучении влияния комбинации "винпоцетин-гинкго" на формирование отека-набухания головного мозга установлено, что совместное применение винпоцетина с экстрактом гинкго билоба не оказывает значимого влияния на данный показатель.

Возможность совместного применения ницерголина с гинкго билоба показана при моделировании гемической гипоксии. При циркуляторной, ги-побарической, гиперкапнической и гистотоксической гипоксии комбинация "ницерголин-гинкго" оказывает сопоставимый с нимодипином эффект. Анализируя показатель «эффективность комбинации» расчетным путем установлено, что при совместном применении ницерголина с экстрактом гинкго билоба на модели гипобарической, гиперкапнической, гистотоксической гипоксии наблюдается антагонистическое (Е<1,00), а на модели гемической гипоксии - аддитивное действие (Е=1,00) объектов исследования.

Комбинированное применение ницерголина с экстрактом гинкго билоба у животных без патологии, аналогично ницерголину и экстракту гинкго билоба при моноприменении приводит к существенному снижению МК и САД. В отличие от ницерголина, сопротивление сосудов мозга при введении исследуемой комбинации повышается. При оценке воздействия комбинации "ницерголин-гинкго" в условиях экспериментальной нормы на ауторегуляцию сосудов мозга выявлено, что при дозированной гипотензии применение комбинации явилось менее эффективным, чем ее компонентов в отдельности.

Особенностью профилактического введения комбинации "ницерголин-гинкго" является аналогичное ницерголину влияние на параметры церебральной гемодинамики - ограничение фаз реперфузионного поврежденя мозга, незначительное повышение САД и ССМ. Применение ницерголина совместно с экстрактом гинкго билоба с профилактической целью, приводит к гиперауторегуляции мозгового кровотока, что не характерно для применения ницерголина в отдельности. С помощью формулы Финни рассчитано, что совместное применение ницерголина и экстракта гинкго билоба с профилактической целью приводит к потенцированию эффектов компонентов комбинации (Е>1,00).

Лечебное использование комбинации «ницерголин-гинкго», аналогично ницерголину и экстракту гинкго билоба не оказывает положительного влияния на динамику постишемического изменения МК. Аналогично ницерголину и более выражено, чем экстракт гинкго, комбинация "ницерголин-гинкго" в реперфузионном периоде приводит к гипотензии. В отличие от ницерголина, его совместное введение с экстрактом гинкго билоба приводит к повышению тонуса церебральных сосудов. Терапевтическое применение исследуемой комбинации более эффективно, чем ницерголин и гинкго при моноприменении способствует поддержанию объемной скорости кровотока в церебральных сосудах при дозированной гипотензии.

Анализируя метаболический компонент действия комбинации "ницерголин-гинкго" установлено, что ницерголин при совместном введении с. гинкго билоба оказывает аналогичное моноприменению ницерголином влияние на показатели ПОЛ и активность каталазы и СОД. Вместе с тем, исследуемая комбинация более эффективно, чем ницерголин препятствует гипо-протеинемии и менее эффективно гипокальциемии.

Важно отметить, что включение экстракта гинкго в комплексную терапию ницерголином существенным образом способствует снижению молекул средней массы. Особо следует отметить, что, анализируя данные изменения, с помощью формулы Финни установлено антагонистическое действие (Е<1,00) компонентов комбинации «ницерголин-гинкго».

При введении ницерголина и комбинации "ницерголин-гинкго" в условиях ишемии мозга выявлено, что объекты исследования не оказывают значимого влияния на концентрацию глюкозы в артериальной и пирувата в артериальной и венозной пробе, а также потребление пирувата мозгом. Однако совместное применение ницерголина с гинкго билоба приводит к ограничению лактат-ацидоза, вследствие повышения потребления лактата мозгом, что можно расценивать как компенсаторную реакцию на ишемическое повреждение мозга.

В отличие от ницерголина комбинация "ницерголин-гинкго" не ограничивает развитие отека-набухания головного мозга.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о высокой эффективности применения комбинаций "пикамилон-гинкго" и "винпоцетин-гинкго". Следует отметить, что включение в нейропротекторную терапию экстракта гинкго билоба способствует более выраженному ограничению основных патогенетических звеньев ишемических повреждений в мозге. Более выраженная эффективность применения изучаемых комбинаций в сравнении с моноприменением нейропротекторов при ишемических и гипоксических повреждениях мозга связана с наличием антигипоксических свойств, коррекцией постишемических нарушений церебральной гемодинамики, ограничением метаболических нарушений и оказанием противоотечного действия.

167

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Онбыш, Татьяна Евгеньевна, 2006 год

1. Акопян, В.П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии / В.П. Акопян // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. — Т. 66, № 3. — С. 4-8.

2. Антигипоксическая активность эндогенных циклических производных гамма-аминомасляной кислоты / С.А. Мирзоян и др. // Фармакология и токсикология. 1989. - Т. 52, № 5. - С. 41-43.

3. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте / З.А. Суслина и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова.-2000.-Т.100, №10.-С.34-38.

4. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте / О.В. Поварова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. — Т. 66, №3.-С. 69-73.

5. Архипенко, Ю.В. Модификация ферментной системы транспорта Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме при ПОЛ. Молекулярные механизмы изменения активности Са-АТФ-азы / Ю.В. Архипенко, В.Е. Каган, Ю.П. Козлов // Биохимия. 1983. - Т. 48, № 3. - С. 433-441.

6. Валунов, О.А. Динамика очаговых неврологических нарушений у больных, перенесших инсульт / О.А. Валунов, Я.Н. Кушниренко // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова.-2001.- №5.-С.4-7.

7. Банк данных по ишемическому инсульту основные результаты / Е.И. Гусев и др. //Невролог. журн.-2002.-Т.7, №4.-С.8-12.

8. Барабай, В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов / В.А. Барабай // Успехи современной биологии. М.: Наука, 1991. - Т. 111, №6.-С. 923-931.

9. Бекетов, А.И. Кальций, антагонисты кальция и мозговое кровообращение / А.И. Бекетов, Т.М. Громова // Фармакология и токсикология. — 1988. Т. 51, № 2. - С.103 - 107.

10. Березов, Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин. М., 1990.-528 с.

11. Биленко, М.В. Влияние продуктов перекисного окисления липидов на тонус сосудов / М.В. Биленко, Т.Д. Чуракова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1982. - № 7. - С. 22 - 25.

12. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения, органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) / М.В. Биленко.-М., 1989.-368 с.

13. Биохимия мозга: учеб. пособие / под ред. И.П. Ашмарина и др. -СПб.: Изд-во С.-Петербург, ун-та, 1999. 328 с.

14. Болдырев, А.А. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге / А.А. Болдырев, М.Л. Куклей // Нейрохимия. 1996. - Т. 13, № 4. -С. 271-278.

15. Бритов А.Н. Профилактика инсульта — реальная задача в практике кардиологов и терапевтов / А.Н. Бритов, М.М. Быстрова, А.А. Орлов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2002.-№1.-С. 53-60.

16. Бурбелло, А.Г. О состоянии окислительно-восстановительных систем организма при остром и хроническом отравлениях NaN02 / А.Г. Бур-белло, Г.А. Боскович, А.С. Доброхотова / Гигиена труда и проф. заболевания. 1990. - №6. - С. 29 - 32.

17. Буреш, я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж.П. Хьюстон. М.: Высш. шк., 1991-399 с.

18. Бышевский, А.Ш. Биохимия для врача /А.Ш. Бышевский, О.А. Терси-нов. Екатеринбург: Уральс. рабочий, 1994. — 384 с.

19. Верещагин Н.В. Инсульт в зеркале медицины и общества / Н.В. Верещагин, З.А. Суслина // Вестн. Рос. акад. мед. наук.-2003.- №11.-С.48-50.

20. Верещагин, В.К. Влияние винпоцетина на мозговое кровообращение у крыс после радиационного воздействия / В.К. Верещагин // Эксперим. и клинич. фармакология.-2003.-Т.66, №5.-С. 14-16.

21. Верещагин, Н.В. Приоритетные направления научных исследований по проблеме ишемических нарушений мозгового кровообращения / Н.В. Верещагин, Т.С. Гулевская, Ю.К. Миловидов // Журн. невропатол. и психиатрии им. Корсакова. 1990. - Т. 90, № 1. - С. 3-8.

22. Взаимодействие лекарств: приложение к 11 вып. / под ред. Ю.Ф. Крылова, Г.Л. Вышковского.- М.: "РЛС-2005", 2004.-224 с.

23. Виленский, Б. Лечение инсульта / Б.Виленский // Мед. газ.-1994.-№ 23.-С.4-5.

24. Виленский, Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика, лечение / Б.С. Виленский. СПб.: ФОЛИАНТ, 2002. - 397 с.

25. Виленский, Б.С. Соматические осложнения инсульта: профилактика и лечение / Б.С. Виленский // Неврологический журн.-2003.-Т.8, № 3.-С.4-10.

26. Виноградов, В.М. Антигипоксанты важный шаг на пути развития фармакологиии энергетического обмена / В.М. Виноградов, А.В. Смирнов // ААИП. - СПб., 1994. - Вып. 1. - С. 23.

27. Виноградов, В.М. Гипоксия как фармакологическая проблема / В.М. Виноградов, Ю.Ю. Урюпов // Фармакология и токсикология. 1985. -№ 4. - С. 9-20.

28. Влахов В., Ауторегуляция кровотока в различных структурах мозга / В. Влахов, Н. Бакрачева, Е. Гачев // Итоги науки и техники. / ВИНИТИ.-1991.-Т. 26. С. 19-33.

29. Влияние антагонистов кальция на серотонинзависимую агрегацию и транспорт серотонина в тромбоцитах больных мигренью / Т.Г. Пухаль-ская и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2000.-Т.130, №7.-С.24-27.

30. Влияние ишемии и реперфузии головного мозга крыс на процессы пе-рекисного окисления липидов и защитный эффект антиоксидантов / М.В. Биленко и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1988. -Т. 55, №4.-С. 394-397.

31. Влияние пикамилона на кровоснабжение коры и микроциркуляцию в системе пиальных артериол / Р.С. Мирзоян и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1989.-Т. 107, №5.-С. 581-582.

32. Влияние танакана на психофизиологическое состояние больных с астеническими расстройствами / Г.Г. Незнамов и др. // Эксперим. и кли-нич. фармакология.-2002.-Т.65, №1.-С.19-23.

33. Вознесенский, А.Г. Сравнительное изучение влияния пикамилона и -пирацетама на обучение крыс в радиальном лабиринте / А.Г. Вознесенский, Г.В. Ковалев, В.А. Сатин // Фармакология и токсикология.-1989.-Т.52, №4.-С.14-17.

34. Высшие психические функции в норме и при цереброваскулярных заболеваниях / А.А. Айрапетян и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова.-2001.- №5.-С.9-11.

35. Гаевый, М.Д. Методика воспроизведения острых изменений артериального давления для изучения регуляторных реакций сосудов головного мозга / М.Д. Гаевый, В.Е. Погорелый, Ж.В. Санкина // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1984. - № 1. — С. 72-74.

36. Гаевый, М.Д. Прибор для непрерывной регистрации объемной скорости кровотока в отдельных органах / М.Д. Гаевый // Физиол. журн. СССР. 1967. - Т. 53, № 12. - С.1491 - 1493.

37. Гаевый, М.Д. Ишемия головного мозга, вызванная гравитационной перегрузкой / М.Д. Гаевый, JI.M. Анджиенко, JI.M. Макарова // Эксперим. и клинич. фармакология.-2000.-Т.63, №3.-С.63-64.

38. Гайдар, Б.С. О взаимосвязи уровня кровотока и реактивности мозговых сосудов с функциональным состоянием мозга / Б.С. Гайдар, В.Н. Се-мерня, Г.Б. Вайнштейн // Физиол. журн. СССР. 1989. - Т. 75, № 6. - С. 793-797.

39. Гайдашев, А.Э. некоторые аспекты профилактики ишемического инсульта / А.Э. Гайдашев, И.М. Цыбин // Тюмен. мед. журн.-2000.-№1.-С. 18-19.

40. ГАМК-ергический механизм цереброваскулярного и нейропротектор-ного эффектов афобазола и пикамилона / И.В. Силкина и др. /А Эксперим. и клинич. фармакология.-2005.-Т68, №1.-С.20-24.

41. Ганыпина, Т.С. Влияние блокаторов кальциевых каналов на активность в симпатических нервах, вазомоторный рефлекс и мозговое кровообращение / Т.С. Ганыиина, Н.Р. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фарма-КОЛОГИЯ.-1996.-Т.59, №5.-С. 12-17.

42. Гацура, С.В. Влияние антагонистов кальция на процессы деоксигена-ции крови / С.В. Гацура, В.М. Гусакова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992. - № 10. - С. 380 - 381.

43. Горбачева, Ф.Е. Сравнительная оценка препаратов для лечения отека головного мозга при церебральном инсульте и влияние их на геморео-логию / Ф.Е. Горбачева, М.Н. Поняев // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова.-1990.-Т.90 № 7.-С. 26-29.

44. Грузман, А.Б. Углеводный обмен в головном мозге при коматозных состояниях. Механизмы глюконеогенеза / А.Б. Грузман, Х.Х. Хапий // Анестезиология и реаниматология. -1991.-№3.-С. 17-21.

45. Гуляева, Н.В. Ингибирование свободнорадикального окисления липи-дов в механизмах срочной и долговременной адаптации к стрессу / Н.В. Гуляева // Биол. науки. 1989. - № 4. - С. 5 - 14.

46. Гусев, Е. И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. — М.: Медицина, 2001. 328 с.

47. Гусев, Е.И. Динамика функционального состояния головного мозга при острой локальной ишемии / Е.И. Гусев // Патологическая физиол. — 1992.-№4.-С. 44-46.

48. Демченко, И.Т. Измерение органного кровотока с помощью водородного клиренса / И.Т. Демченко // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. — 1981. Т. 67, № 1. - С. 178-183.

49. Демченко, И.Т. Кровоснабжение бодрствующего мозга / И.Т. Демченко. Л.: Наука, 1983.- 173 с.

50. Динамика развития постишемических цереброваскулярных феноменов в условиях перфузии мозговых сосудов стабильным объемом крови / М. Д. Гаевый и др. // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1982. -Вып. 4.-С. 61-64.

51. Доклинический прогноз безопасности пирацетама и пикамилона на основе показателей острой токсичности / Л.И. Бугаева и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.-2003.-Т.66, №4.-С.43-46.

52. Дорофеев, Б.Ф. Фармакокинетика пикамилона у животных / Б.Ф. Дорофеев, Л.Е. Холодов // Фармакология и токсикология.-1991.-Т.54, №2.-С.66-69.

53. Дюмаев, К.М. Антигипоксанты в профилактике и терапии патологий ЦНС / К.М. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов. М., 1995. - 272 с.

54. Елинов, Н.П. Современные лекарственные препараты: справочник с рецептурой / Н.П. Блинов, Э.Г. Громова. СПб.: Питер, 2000. - 928 с.

55. Ерин, А.Н. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях / А.Н. Ерин, Н.В. Гуляева, Е.В. Никушкин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. - Т. 118, № Ю. - С. 343 - 349.

56. Зозуля, Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю.А. Зозуля, В.А. Барабай, Д.А. Сутковой. -М.: Знание-М, 2000. 344 с.

57. Изучение влияния соли винпоцетина и глутаминовой кислоты на параметры церебральной гемодинамики после ишемии мозга / М.А. При-ходько и др. // Человек и лекарство: тез.докл.12 Рос. нац. конгр. 18-22 апр. 2005г.-М., 2005.-С.697.

58. Инсульт: Практическое руководство для ведения больных / Ч.П. Вор-лоу и др. СПб.: Политехника, 1998. 629 с.

59. Исследование нейротропного действия кавинтона /В.В. Трепаков и др. // Фармакология и токсикология.- 1987.-Т.50, №4.-С.29-33.

60. Исследования цГМФ-зависимых механизмов действия винпоцетина на гладкомышечные клетки / И.В. Ковалев и др. // Эксперим. и клинич. Фармакология.-2003.-Т.66, №4.-С.25-28.

61. Кавинтон (винпоцетин) в лечении больных с острыми и хроническими формами сосудистых заболеваний головного мозга: новые аспекты терапии / З.А. Суслина и др. // Фарматека.-2004.- №14(91).-С.99-104.

62. Кавинтон в лечении сосудистых заболеваний головного и спинного мозга / А.А. Скоромец и др. // Клинич. Фармакология и терапия.-1998.-Т.2, №3.-С.75-81.

63. Казанова, Г.В. Сравнительное изучение нимодипина и флунаризина на интактный и ишемизированный миокард / Г.В. Казанова, И.Б. Цорин, Г.Г. Чичканов // Фармакология и токсикология.-1991.-Т53, №3.-С.13-15.

64. Калуев, А.В. К проблеме окислительных процессов в ишемическом мозге / А.В. Калуев // Биохимия.- 1996.-Т.61, № 5.-С.939-941.

65. Камышников, B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: справочник: в 2 т. / B.C. Камышников. — Минск.: Интерпресссервис, 2003.- 463 с.

66. Карашуров С.Е. Влияние кавинтона на тонус бронхов у больных бронхиальной астмой / С.Е. Карашуров // Эксперим. и клинич. фармаколо-гия.-1994.-Т.57, №6.-С.35-36.

67. Кацнельсон, Б.А. Методические подходы к изучению комбинированного действия промышленных вредных веществ / Б.А. Кацнельсон, С.М. Новиков // Гигиена и санитария.- 1986.-№8.-С. 59-63.

68. Квитницкий-Рыжков, Ю.Н. Реакция клеточных структур головного мозга лабораторных животных на кислородную недостаточность / Ю.Н. Квитницкий-Рыжков, В.Г. Беляковский // Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. 1990. - Т. 98, № 2. - С. 12 - 18.

69. Клиническая биохимия / под ред. В. А. Ткачу ка. М:ГЭОТАР-МЕД, 2002.-360 с.

70. Комаров, Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Ф.И. Комаров, Б.Ф. Коровкин, В.В. Меньшиков. М.; Элиста: Джангар, 2001. - 216 с.

71. Корнеев, А.А. О механизме повреждающего действия гипоксии на дыхательную цепь и способах ее фармакологической коррекции / А.А. Корнеев, И.А. Комиссарова // Эксперим. и клинич. фармакология. -1994.-Т. 57, № 1.-С. 45-47.

72. Костюк, В.А. Спектрофотометрическое определение диеновых конъю-гатов / В.А. Костюк, А.И. Потапович, Е.Ф. Лунец // Вопр. мед. химии. — 1984.-№4.-С. 125-127.

73. Костюк, П.Г. Исследование механизма гемостаза ионов кальция в нервных клетках и его нарушений при мозговой патологии / П.Г. Кос-тюк // Рос. физиол. журн. им. Сеченова. 1997. — Т. 83, № 5-6. - С. 2-10.

74. Костющенков, В.Н. Влияние фармакологических средств на развитие гемической гипоксии / В.Н. Костющенков, Н.В. Фаращук // Фармакология и токсикология. — 1982. № 1. — С. 76-79.

75. Крохотина, JI.B. Влияние кавинтона на систему эритрон и газовый состав крови у крыс / JI.B. Крохотина, Е.Ф. Морщакова // Эксперим и клинич. фармакология.-1994.-Т.57, №5.-С.32-33.

76. Кузин, В.Г. Подходы к количественному анализу комбинированного действия лекарственных веществ / В.Г. Кузин, А.В. Чубенко // Хим.-фарм. журнал.-1991,№5.- С. 17-20.

77. Лабори, А. Регуляция обменных процессов / А. Лабори. М.: Медицина, 1970.-384 с.

78. Лазаревич, Ю.В. Механизмы повреждения митохондрий головного мозга при церебральной ишемии / Ю.В. Лазаревич, М.Д. Маевска, И. Строшнайдер // Анестезиология и реаниматология.-1980, №5.-С. 39-43.

79. Липовецкий, Б.М. Инфаркт, инсульт, внезапная смерть. Факторы риска, предвестники, профилактика / Б.М. Липовецкий СПб.: Спец. лит., 1997.-191 с.

80. Лоран, О.Б. Использование препарата «пикамилон» для лечения больных с расстройствами мочеиспускания / О.Б. Лоран, А.В. Зайцев, А.Е. Вишневский // Медико-фармац. вестн.-1997.-№1.-С.27-29.

81. Лукьянова, Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции / Л.Д. Лукьянова // Бюл. эксперим. биологии и медицины." 1997.-№ 9.- С.244-246.

82. Луцкий, М.А. Проблема инсульта в России / М.А. Луцкий, О.Н. Чопо-ров, Н.В. Щукина // Журн. теоретической и практич. медицины.-2004.-Т.2, №1.-С.39-41.

83. Манвелов, Л. Инсульт проблема социальная и медицинская / Л. Манвелов, А. Кадыков // Наука и жизнь.-2002.-№5.-С. 16-23.

84. Мартынов, Ю.С. Инсульт: некоторые итоги и перспективы / Ю:С. Мартынов // Кпинич. фармакология и терапия. 1996. - № 4. - С. 79 - 84.

85. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк и др. // Лаб. дело. 1988. - № 1.-С. 6

86. Методы исследования кровообращения / под ред. Б.И. Ткаченко. Л.: Наука, 1976.-270 с.

87. Механизм церебропротекторного действия кавинтона в условиях ишемии мозга / В.Е. Погорелый и др.. — Пятигорск, 1998. — 27 с. Деп. в ВИНИТИ РАН 12.11.98, № 3268.-В98.

88. Микаелян, Н.П. Основные стороны патогенеза гипергликемического синдрома при экстремальных состояниях (ожоговой травме и краш-синдроме) / Н.П. Микаелян, Ю.А. Князев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. - № 1. - С. 22-25.

89. Мирзоян, Р.С. Влияние нимодипина на кровообращение в средней мозговой и сонных артериях /Р.С. Мирзоян, Д.Д. Мациевский, Г.А. Сем-кина // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1994.-Т. 118, №10.-С.410-413.

90. Мирзоян, Р.С. Влияние нимодипина на локальное ишемическое поражение мозга / Р.С. Мирзоян, А.С. Канаян, М.Г. Баласанян // Вестн. Рос. Акад.мед.наук.-1998.-№ 11.-С.46-51.

91. Мирзоян, Р.С. Пути фармакологической регуляции мозгового кровообращения / Р.С. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1995.-Т. 58, №4.-С. 3-8.

92. Митагвардия, Н.П. Устойчивость циркуляторного обеспечения функций головного мозга / Н.П. Митагвардия. Тбилиси, 1983. - 177 с.

93. Москаленко, Ю.Е. Кровоснабжение головного мозга / Ю.Е. Москаленко // Руководство по физиологии: Физиология сосудистой системы. -Л., 1984.-С. 352-381.

94. Москаленко, Ю.Е. Мозговое кровообращение: физико-химические приемы изучения / Ю.Е. Москаленко, А.И. Бекетов, Р.С. Орлов Л., 1988.- 159 с.

95. Москаленко, Ю.Е. Принципы изучения сосудистой системы головного мозга / Ю.Е. Москаленко, В.А. Хилько — М., 1984. 70 с.

96. Московская, С.В. Изменение скорости кровотока в капиллярах коры головного мозга крыс при острой массивной кровопотере / С.В. Московская, Ю.И. Левкович, Н.А. Мальцев // Физиол. журн. СССР. -1991. Т. 77, № 6. - С. 49-55.

97. Мчедлишвили, Г.И. Системный анализ проблемы "микроциркуляции в головном мозге" / Г.И. Мчедлишвили // Физиол. журн. СССР. 1985. -Т. 71, № 11.-С. 1351 - 1354.

98. Нейропротективная терапия в остром периоде церебрального ишемического инсульта / Е.И. Гусев и др. // Клинич. вестн. 1995. -№ 2. - С. 6 - 8.

99. Юб.Николаев, А .Я. Биологическая химия / А.Я. Николеав. М., 1989. -495 с.

100. Нурматов, А.А. Системные гемодинамические сдвиги в артериальном и венозном отделах сосудистого русла при гипоксии / А.А. Нурматов,

101. Парфенов, В. Перспективы профилактики инсульта / В. Парфенов, С. Вербицкая // Врач.-2000, №12.-С.39-41.

102. Парфенов, В.А. Диагностика и лечение головокружения / В.А. Парфенов // Фарматека.-2004.-№14 (91).-С.93-98.

103. Перекисное окисление липидов в мозге крыс при ишемии / M.JI. Кук-лей и др. // Нейрохимия.-1995.-Т. 12, № 2.-С.28-35.

104. Перспективы применения антиоксидантов при гипоксии мозга / Т.А. Воронина и др. // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: материалы 3 Рос. конф. 7-9 окт. 2002 г. М.: Изд-во РАМН, 2002. - С. 32-33.

105. Петров, В.И, Создание и фармакология ноотропных и антидепрессивных препаратов на основе лигандов ВАК-рецепторов / В.И. Петров // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т. 66, № 2. - С. 20-23.

106. Петрович, Ю.А. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса / Ю.А. Петрович, Д.В. Гуткин // Па-тол. физиология и эксперим. терапия. — 1986. № 5. — С. 85 - 92.

107. Пинаева, Т.А. Определение винпоцетина в лекарственных формах и боижидкостях / Т.А. Пинаева // Всерос. Съезд неврологов (5; 1987, Ярославль): материалы.-Ярославль, 1987.- С. 319-320.

108. Пинигин, М.А. О понятии "Характер комбинированного действия" как основе гигиенической оценке / М.А. Пинигин // Гигиена и санитария.-1986.-№1.-С. 45-48.

109. Плотников, М.Б. Сравнительный анализ двух моделей хронической ишемии головного мозга у крыс / М.Б. Плотников, О.Е. Ванзова // Па-тол. физиология и эксперим. терапия.-1994.-№2.-С.59-60.

110. Прагина, Л.Л. Влияние пирацетама и ницерголина на условнорефлек-торную память в условиях экспериментального воздействия / Л.Л. Пра-гина, Т.А. Воронина, А.Н. Иноземцев // Фармакология и токсикология-1990.-Т.53 №3.-С. 8-10.

111. Прозоровский, В.Б. Геометрический способ оценки взаимодействия противоядия и яда в модельном эксперименте / В.Б. Прозоровский // Фармац. токсикология.- 1987.-ЖЗ.-С. 110-112.

112. Реакция аутоокисления адреналина как метод скрининговой оценки антиокислительной активности / Н.Е. Слюнькова и др. // Аналитика и аналитики: каталог рефератов и статей междунар. форума 2-6 июня 2003 г. Воронеж, 2003. - Т. 2. - С. 384.

113. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению: Аналит. обзор / И.В. Сорокина и др.. Новосибирск, 1997. - 68 с.

114. Савченкова, JI.B. Возможные механизмы антиоксидантного действия блокаторов кальциевых каналов при гипоксическом синдроме / JI.B. Савченкова, Е.М. Дзубан, В.Д. Лукьянчук // Эксперим. и клинич. фар-макология.-1996.-Т.59, №2.-С.53-55.

115. Сальников, С.Н. Влияние нифедипина на показатели церебральной сатурации / С.Н. Сальников // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2005. Т. 140, № Ю. - С. 423-426.

116. Сапегин, И.Д. Влияние пикамилона на водно-электролитный баланс мозга при моделировании действия шума и общей вибрации, а также комбинации их с укачиванием / И.Д. Сапегин // Эксперим. и клинич. фармакология.-2000.-Т.63, №5.-С.72-75.

117. Саратиков, А.С. Экспериментальная и клиническая фармакология мозгового кровообращения / А.С. Саратиков, В.В. Белопасов, М.Б. Плотников. Томск, 1979. - 248 с.

118. Семченко, В.В. Роль перекисного окисления липидов в повреждении нейронов мозга при ишемии и в постишемическом периоде / В.В. Семченко, Л.В. Полуэктов, В.Д. Конвай // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1983. - Т. 96, № 7. - С. 12 - 14.

119. Семченко, В.В. Феномен "невосстановления кровотока" в коре головного мозга в раннем постишемическом периоде / В.В. Семченко, Н.Н. Классен // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1984. - № 5. — С. 527-528.

120. Сеткина, Г.А. Нимодипин, нифедипин и церебраваскулярные эффекты серотонина / Г.А. Сеткина, Д.Д. Мациевский, Р.С. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология.-1996.-Т.59, №6.-С.13-16.

121. Синтез, психотропные и гипотензивные свойства новых производных пикамилона / В.М. Копелевич и др. // Хим.-фармац. журн.-1997.-Т.31, №10.-С.30-33.

122. Сирота, Т.В. Новый подход в исследовании процесса аутоокисления адреналина и использование его для измерения активности суперок-сиддисмутазы / Т.В. Сирота // Вопр. мед. химии. — 1999. № 3. - С. 2631.

123. Сихарулидзе, Н.В. Роль ацидоза в развитии постишемического отека мозга у кроликов / Н.В. Сихарулидзе, Г.Н. Мчедлишвили // Патол физиология и эксперим. терапия.-1987.-№ 3.-С.47-49.

124. Скворцова, В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы / В.И. Скворцова // Неврологич. журн.-2001.-Т.6, №3.-С.4-9.

125. Скоромец, А.А. Кавинтон в лечении сосудистых заболеваний головного и спинного мозга / А.А. Скоромец, Е.Р. Баранцевич // Клинич. фармакология и терапия.-1998.-Т. 2 № 3.- С. 75-81.

126. Скороходов, А.Н. Метаболическая терапия ишемического инсульта кортексином и ноотропилом / А.Н. Скороходов, Ю.А. Кобинцев // Нев-рологич. вестн.-2001 .-Т.ЗЗ, № 3-4.-С. 59-60.

127. Состояние энергетики мозга и активность ферментативных процессов в разных условиях гипоксии / Е.М. Хватова и др. // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: материалы 3 Рос. конф. 7-9 окт. 2002г. -М.: Изд-во РАМН, 2002. С. 139.

128. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей — основа дифференциальной фармакотерапии антиоксидантами / В.Н. Бобырев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1994. - Т. 57, № 1.-С. 47-54.

129. Справочник по лабораторным методам исследования / Под ред. JI.A. Даниловой. СПб.: Питер, 2003. - 736 с.

130. Сравнительная характеристика некоторых гемодинамических и биохимических показателей постишемического периода в зависимости от режимов аутогемоперфузии мозга / М.Д. Гаевый и др. // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1991. - № 77. - С. 76-80.

131. Сравнительное исследование влияния эмоксипина и пикамилона на мозговой кровоток при ишемии мозга / В.Е. Погорелый и др. // Регион. конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (52; 1997; Пятигорск): материалы.-Пятигорск, 1997.-С. 145-146.

132. Сравнительное исследование эффективности двухлетнего непрерывного применения Кавинтона у больных с хронической сосудистой мозговой недостаточностью / Чуканова Е.И. и др. // Рус. мед. журн. .-2004.-Т.12, №5.-С. 251-254.

133. Средние молекулы и уровень эндогенной интоксикации у реанимационных больных / Н.И. Габриэлян и др. // Анестезиология и реаниматология. 1986.-№4.-С. 36-38.

134. Средние молекулы как регуляторы иммунореактивности и устойчивости к острой гипоксии / И.А. Волчегорский, Н.А. и др. // Гипоксия:механизмы, адаптация, коррекция: материалы 2-й Всерос конф. 5-8 октября 1999г.-М., 1999.-15 с.

135. Стресспротекторные свойства новых аналогов медиаторных аминокислот / В.И. Петров и др. // Экспер. и клин, фармакология. 1996. — Т. 59, № 5.-С. 6-8.

136. Строев, Е.А. Биологическая химия / Е.А. Строев. М.: Высш. Шк., 1986.-479 с.

137. Суслина, З.А. Лечение ишемического инсульта / З.А. Суслина // Лечение нервных болезней.-2000.-Т.1, №1.-С.З-7.

138. Суслина, З.А. Проблемы лечения ишемического инсульта / З.А. Суслина, Л.А. Гераскина // Клинич. фармакология, и терапия. 1996. - № 4.-С. 80-85.

139. Тиоловые соединения в комбинированной терапии отравлений прозерином / Ф.П. Тринус и др. // Фармакология и токсикология.1983, №6.-С. 67-69.

140. Томберг, Т.А. Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения / Т.А. Томберг, М.А. Мяги, Т.Ф. Кауба. Ереван,1984.-С. 166-167.

141. Трепаков, В.В. Исследование нейротропного действия кавинтона/ В.В. Трепаков, С.Л. Булдакова, А.В. Латанов // Фармакология и токсикология- 1987.-Т.50 № 4.-С. 29-33.

142. Трошин, В.Д. Острые нарушения мозгового кровообращения: Руководство, 2-е изд, перераб. и доп. / В.Д, Трошин, А.В. Густов, О.В. Трошин. Н.Новгород: Изд-во Нижегород. Гос. мед. акад., 1999. - 440 с.

143. Туркова, Л.А. Влияние кавинтона на показатели углеводного обмена в стенке кровеносных сосудов / Л.А. Туркова // Фармакология и токси-кология.-1988.-Т.45, №2.-С.62-63.

144. Фармакологический анализ противосудорожного действия кавинтона / А.А. Дутов и др. // Фармакология и токсикология.-1987.-Т.50, №1.-С. 17-20.

145. Федин, А.И. Интенсивная терапия ишемического инсульта: руководство для врачей./ А.И. Федин, С.А. Румянцева.- М.: Мед. кн., 2004.284 с.

146. Хананашвили, Я.А. Физиология мозгового кровообращения. Фармакологическая коррекция постишемических цереброваскулярных нарушений / Я.А. Хананашвили // Фармакологическая регуляция тонуса сосудов. М., 1999. - С. 426 - 444.

147. Хананашвили, Я.А. Функциональная организация кровообращения органов и тканей / Я. А. Хананашвили. Ростов н/Д, 1995. - 32 с.

148. Центральная регуляция кровообращения (некоторые итоги и перспективы) / Б. И. Ткаченко и др. // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. — 1987.-№ 10.-С. 1299-1321.

149. Шандала, М.Г. Использование статистических оценок при построении дозоэффективных зависимостей и определении порогов действия факторов / М.Г. Шандала, М.Ю. Антомонов // Гигиена и санитария.-1986.-№7.- С. 26-28.

150. Шинова, JI.A. Совместное применение пикамилона и пантогама в терапии больных эпилепсией старших возрастных групп / JI.A. Шинова, С.М. Плотников, М.А. Ковлер // Новые лек. препараты: Экспресс-инф. / ВНИИМИ.-1991 .-№3 .-С. 13-16.

151. Широков, Е.А. Гемодинамические факторы в патогенезе ишемического инсульта / Е.А. Широков // Рос. мед. вести.-1997.-Т.2, № 4.-Ст39-42.

152. Шмырев, В.И. Применение препарата гинкор форт при церебральной венозной дисциркуляции / В.И. Шмырев, Н.В. Миронов, А.Г. Шестако-ва // Фарматека.-1998.-№2.-С.З 9-40.

153. Шпрах, В.В. Кавинтон в лечении синдрома вегетососудистой дисто-нии у лиц молодого возраста / В.В. Шпрах, B.C. Савков // Укр. терапевт. журн.-2004.-№4.-С.81-83.

154. Шток, В.Н. Лекарственные средства в ангионеврологии / В.Н. Шток. М.: Медицина, 1984. - 308 с.

155. Штрыголь, С.Ю. Стандартизированный экстракт Ginkgo biloba: компоненты, механизмы действия, фармакологическпие эффекты, применение / С.Ю. Штрыголь, М.Е. Назаренко // Провизор.-2005.-№4.-С. 2932.

156. Юрьев, Д.В. Анализ флавоногликозидов в препаратах и БАД на основе экстракта Ginkgo biloba / Д.В. Юрьев, К.И, Эллер, А.П. Арзамасцев // Фармация.-2003 .-№2.-С.7-9.

157. Яблоков, Е.Г. Гинкор форт современное средство для лечения хронической венозной недостаточности / Е.Г. Яблоков, В.Ю. Богачев // Мед.-фарм. вестн.-1996.-№ 1 .-С. 19-21.

158. Антиоксидантш властивост1 экстракту Ginkgo biloba у хворих на хро-шчну сердцеву недостатшс^ / Н.В. Бачук-Понич // Буковин. мед. вюн.-2005.-Т.9, №2.-С.23-25.

159. Althaus, J.S. Lipid peroxidation blockade : neuroprotection from cell membranes to humans / J.S. Althaus, E.D. Hall, P.F. Von Voigtlander // Eur. J. Anaesthesiol. 1998. - Suppl. 17. - P. 16 - 17.

160. Alvarez X.A. Efficacy of cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer's disease./ X.A. Alvarez, E. Ruether, H. Moessler // Research and practice in Alzheimer's disease. -Paris; New York: Springer Publishing Company, 2001. P. 179-186.

161. Bullock R. New drugs for Alzheimer's disease and other dementias./ R. Bullock // Br. J. Psychiatry. 2002. - Vol. 180. - P. 135-139.

162. Cerebral blood flow and cognitive responses to rivastigmine treatment in Alzheimer's disease./ A. Venneri et al. // Neuroreport. 2002. - Vol. 13, № l.-P. 83-87.

163. Das, D. Oxygen free radical signalling in ischemic preconditioning / D. Das, R. Engelman, N. Maulik // Ann. NY Acad.Sci.-1999.-Vol.87.-P.49-65.

164. Gray, C.S. Stroke: Beynd thrombolysis and back to basics / C.S. Gray, S.E. OXonnell // Quart.J.Med.-2003.- Vol.6, №3.-P.l 79-181.

165. Kleijnen, J. Ginkgo biloba./ J. Kleijnen, P. Knipschild // Lancet.-1992.-V.340, № 7.-P.1136.

166. Le Bars P. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo for dementia /Р. Le Bars // JAMA.-1997.-Vol.278.-P. 13271332.

167. Loew, D. Stellenwert von Ginkgo biloba ind er Behandlung der Alz-heimer-Demenz / D. Loew // Wien. Med. Wochenshr.-2002.-Vol. 152, № 15-16.-P. 418-422.

168. Метабстчна терашя 1шем1чного шсульту: допитання про доцшьшсть ii застосування у гострий перюд / С.М. Вшичук // Укр. мед. часопис.-2004.-№1.-р.52-60.

169. Manejo del ictus agudo / E.C. Leira // Rev neurol.-2003.-Vol.36, №1.-P. 86-92.

170. Morcus, S. Extract of Ginkgo biloba and bleeding or haemorrhage / S. Morcus // Lancet.-1998.Vol. 352, №9134.- 1146 p.

171. Nathan, P. Can the cognitive enhancing effects of Ginkgo biloba be explained by its pharmacology / P. Nathan // Med. Hypotheses.-2000.- Vol.55, №6.-P.491-493.

172. Olivera A.E. Interacoes farmacocinecas entre as plantas medicinais Hypericum perforatum, Ginkgo biloba e Panax gingseng e Farmacos tradi-cionais / A.E. Olivera, C.T. Dalla // Acta. farm. Bonaerense.-2004.-Vol. 23, №4.-P. 478-567.

173. Protective effects of Ginkgo biloba extract against lysophosphatidylcholine induced vascular endothelial cell damage / Chen Yian-Xiong et al. // Acta Pharmacol.-1998.-Vol. 19,№4.-P. 359-363.

174. Satoh, Hi. Suppressive responses to calcium and catecholamines in immobilization stress-loaded rats / H. Satoh // Gen. Pharmacol. 1998. - T. 30, № 3.-P. 373-378.

175. Studies on the calus cultures of Ginkgo biloba and the identification of Ginkgolides / Zheng Yugou et al. //1. Shenyang Pharm. Univ.-1999.-Vol. 16, №1.-P. 10-15.

176. Verbesserung der glucose verwertung bei patient mit typ-II-diabetes mel-litus unter a-liponsaure (thioctsaure) / Jacob S., Clancy de, Schiemann A.-L. et al. // Diabetes und Stoffwechsel. 1996.-Vol.5, № 3. - P.64-70.

177. Wilfried, L. Akuttherapie cles ischamichen schlagan falls / L. Wilfried, L. Wolfgang // Wien. med. Wochenschr.-2003.-Vol. 153, №l-2.-P. 21-24.

178. Zhihua, W. Ginkgo biloba ihibits hydrogen peroxide — induced activation of nuclear factor kappa В in vascular endothelial cells / W. Zhihua et al. // Gen. Pharmacol.- 1999. -Vol. 33, №5.-P. 369-375.