Церебропротекторные свойства композиций фенибута с некоторыми органическими кислотами при нарушениях мозгового кровообращения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат фармацевтических наук Куркин, Денис Владимирович

• Куркин, Денис Владимирович
• кандидат фармацевтических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Куркин, Денис Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методы экспериментального моделирования церебральной ишемии:.

2.2. Метод оценки неврологического дефицита у животных.

2.3. Методы оценки поведенческого статуса, когнитивных и мнестических функций у животных.

2.4. Методические подходы и способы регистрации уровня локального мозгового кровотока.

2.5. Методы изучения биохимический показателей.

2.6. Методы изучения основных параметров гемостаза крови.

2.7. Метод определения постишемического отека головного мозга.

2.8. Методы изучения противогипоксической активности композиций.

ГЛАВА 3. ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ КОМПОЗИЦИЙ ФЕНИБУТА ПРИ НЕОБРАТИМОЙ ОККЛЮЗИИ ОБЩИХ СОННЫХ

АРТЕРИЙ.

3.1. Влияние однократного профилактического введения различных доз исследуемых соединений на выживаемость животных, подвергшихся неполной ишемии головного мозга, вызванной билатеральной окклюзии общих сонных артерий.

3.2 Влияние однократного профилактического введения различных доз соединений РГПУ-189, РГПУ-151, РГПУ-152 на выраженность неврологического и поведенческого дефицита животных, подвергшихся неполной ишемии головного мозга.

3.3 Влияние введения различных доз соединений РГПУ-189, РГПУ-151, РГПУ-152 на мозговой кровоток и вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов головного мозга животных в условиях церебральной ишемии.

3.4 Влияние профилактического введения различных доз соединений РГПУ-189, РГПУ-151, РГПУ-152 на отёк мозга животных, подвергшихся неполной ишемии путём билатеральной окклюзии общих сонных артерий.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Церебропротекторные свойства композиций фенибута с некоторыми органическими кислотами при нарушениях мозгового кровообращения»

Актуальность проблемы.

Острые нарушения мозгового кровообращения (НМК), как и несколько десятилетий назад, в настоящее время являются одной из самых распространенных причин смертности и инвалидизации людей всего мира, вне зависимости от региона проживания и социального уровня [Суслина З.А., 2009, 2011; Яхно H.H., 2010; Домашенко М.А., Танашян М.М., 2012; Скворцова В.И., 2012]. Несмотря на многолетнюю историю изучения проблемы цереброваскулярной недостаточности, изучения различных аспектов этиопатогенеза, разработки и внедрения обширной номенклатуры средств коррекции НМК и терапевтических стратегий ведения пациентов с этой группой заболеваний, нельзя сказать, что ишемический инсульт успешно лечится. В связи с этим, представляется очевидной потребность в поиске и разработке новых эффективных церебропротекторных средств, которые могли бы улучшить прогноз заболевания, предупреждать развитие нейродегенеративных процессов мозга, улучшать качество жизни пациентов. При этом создаваемые препараты должны обладать низкой токсичностью, хорошим профилем переносимости и являться безопасными для пациентов при длительном применении.

С этой точки зрения несомненный интерес представляют соединения, созданные на основе гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и ее производных, которые обладают поливалентным механизмом действия и способны влиять на различные звенья патогенеза при ишемическом повреждении головного мозга [Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., 2011; Бородкина JI.E., 2009; Мирзоян P.C., 2005]. В Российском государственном педагогическом университете им. А.И. Герцена на основе фенильного производного ГАМК (фенибута) были созданы ряд новых композиций фенибута с органическими кислотами. В ряде исследований, выполненных в Волгоградском государственном медицинском университете показано, что полученные композиции обладают широким спектром нейропсихотропроной активности [Кривицкая А.Н., 2012], оказывают противосудорожное [Бородкина Л.Е., 2009], эндотелиопозитивное действие при сосудистой патологии различного генеза (экспериментальном сахарном диабете, недостаточности половых гормонов, стрессорном повреждении), что имеет особое значение при недостаточности мозгового кровотока, часто ассоциированной с эндотелиальной дисфункцией [Тюренков И.Н., Воронков A.B., Перфилова В.Н. 2011]. Совокупность свойств, выявленных у композиций фенибута с некоторыми органическими кислотами, в сочетании с низкой токсичностью позволяет считать целесообразным углубленное изучение их церебропротективных свойств, в сравнении с уже существующими препаратами, широко применяющимися в клинической практике в терапии и профилактике нарушений мозгового кровообращения

Цель исследования - экспериментально обосновать применение композиций фенибута с салициловой, никотиновой и глутаминовой кислотами при неполной, преходящей и фокальной ишемии головного мозга крыс.

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние однократного профилактического введения различных доз композиций фенибута с салициловой, глутаминовой, никотиновой кислотами на выживаемость животных и степень неврологического дефицита при неполной и преходящей ишемии головного мозга.

2. Оценить влияние однократного профилактического введения различных доз исследуемых композиций с органическими кислотами на уровень мозгового кровообращения и степень гидратации мозговой ткани при неполной и преходящей церебральной ишемии.

3. Изучить влияние однократного профилактического введения различных доз композиций фенибута на вазодилатирующую функцию эндотелия при неполной и преходящей ишемии головного мозга.

4. Оценить влияние композиций фенибута с органическими кислотами на параметры мозгового кровообращения и уровень артериального давления при их профилактическом в условиях нормы и при ишемическо-реперфузинном повреждении головного мозга.

5. Изучить влияние композиций фенибута в дозах, оказывающих наиболее выраженное церебропротективное действие, на выживаемость животных с неполной ишемией головного мозга, сопоставив их эффект с таковым оказываемым компонентами композиций в отдельности (фенибутом, салициловой, глутаминовой, никотиновой кислотами), препаратом сравнения кавинтон.

6. Оценить эффективность 7-ми дневного лечебного введения композиций фенибута с органическими кислотами, их влияние на психоневрологический дефицит и мозговой кровоток при фокальной ишемии головного мозга крыс.

7. Изучить возможный механизм церебропротективного действия исследуемых композиций при НМК: влияние на вазодилатирующую функцию эндотелия, процессы перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной системы, гемореологические показатели, развитие постишемического отека мозга, антигипоксические свойства.

Научная новизна исследования.

Впервые изучено церебропротективное действие трех композиций фенибута с органическими кислотами в различных дозах на моделях неполной и преходящей ишемии головного мозга.

Определена наиболее эффективная доза для церебропротективной активности композиций фенибута с салициловой, глутаминовой, никотиновой кислотами. Показано их выраженное защитное действие, превосходящее пикамилон, аминалон, пирацетам, фенибут и сопоставимое с таковым у кавиптона.

Проведен сравнительный анализ выживаемости животных, получавших салициловую, никотиновую, глутаминовую кислоты и композиции фенибута с ними при неполной ишемии головного мозга.

Впервые изучено влияние курсового 7-ми дневного лечебного введения композиций фенибута в наиболее эффективных дозах при фокальной ишемии, вызванной окклюзией левой средней мозговой артерии. Оценено их влияние на уровень мозгового кровотока, вазодилатирующую функцию эндотелия, психоневрологический статус животных, состояние процессов перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной системы, гемореологические показатели.

Впервые показано, что композиция фенибута с салициловой кислотой, по церебропротективной активности при нарушении мозгового кровообращения превосходит его композиции с никотиновой и глутаминовой кислотами, а так же пикамилон, аминалон, фенибут, пирацетам и сопоставима по активности с кавитоном.

Научно-практическая ценность работы

Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы кафедры фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета и утверждена на заседании Ученого Совета ВолгГМУ (Протокол № 9 от 12.05.10).

В ходе диссертационного исследования проведена сравнительная оценка церебропротективного действия различных доз композиций фенибута с салициловой, глутаминовой, никотиновой кислотами и выявлено вещество - салифен (композиция фенибута с салициловой кислотой), перспективное для разработки на его основе средства для лечения НМК.

Установлено, что композиции фенибута с салициловой и в меньшей степени с никотиновой и глутаминовой кислотами оказывают большее церебропротективное действие при НМК, чем каждый компонент композиции в отдельности.

Полученные в работе данные используются в учебном процессе на кафедре фармакологии, кафедре фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей ВолгГМУ и химиками-синтетиками Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена (Санкт-Петербург) при целенаправленном поиске и синтезе химических соединений, обладающих церебропротективным действием.

Положения, выносимые на защиту

1. Композиции фенибута с салициловой, глутаминовой и никотиновой кислотами повышают выживаемость животных при неполной и преходящей ишемии головного мозга, вызванной необратимой перевязкой общих сонных артерий и центробежными перегрузками в кранио-каудальном векторе, что свидетельствует об их церебропротективных свойствах.

2. Композиции фенибута (с никотиновой, глутаминовой и в большей степени с салициловой кислотой) улучшают мозговой кровоток и вазодилатирующую функцию эндотелия мозговых сосудов в условиях экспериментальной ишемии головного мозга, снижают выраженность психоневрологических нарушений, проявляют антигипоксические свойства, уменьшают выраженность гиперкоагуляции, повышают активность ферментов антиоксидантной системы (СОД, каталаза), способствуют сглаживанию явлений гипер- и гииоперфузии в период реперфузии.

3. Наиболее активным из изученных соединений является композиция фенибута с салициловой кислотой, которая по ряду тестов превосходит кавинтон и еще в большей мере фенибут, пирацетам, пикамилон, аминалон и является перспективной для дальнейшей разработки в качестве средства для лечения нарушений мозгового кровообращения.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены 2-ом, 3-ем и 4-ом Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых (Волгоград, 2010, 2011, 2012), 69-ой и 70-ой открытой итоговой конференции студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (Волгоград, 2011, 2012), IV Съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012).

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 5 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Куркин, Денис Владимирович

выводы

1. Композиции фенибута с салициловой, глутаминовой и никотиновой кислотами при неполной и преходящей ишемии головного мозга оказывают наиболее выраженное церебропротективное действие в дозах 30, 50 и 50 мг/кг соответственно, которое сопоставимо с кавитоном, и превосходит таковое у фенибута, аминалона, пикамилона, пирацетама.

2. Однократное профилактическое введение композиций фенибута с салициловой, глутаминовой, никотиновой кислотами при неполной и преходящей ишемии головного мозга крыс увеличивает число выживших животных, уменьшает степень выраженности неврологического, когнитивного, поведенческого дефицита, способствует сохранению уровня мозгового кровотока на более высоком уровне, улучшает функциональное состояние эндотелия, уменьшает выраженность постишемического отека мозговой ткани.

3. В условиях обратимой 10-ти минутной окклюзии общих сонных артерий профилактическое введение исследуемых композиций фенибута (РГПУ-189, РГПУ-151, РГПУ-152) препятствует снижению мозгового кровотока в период ишемии (на 29%, 25% и 25% относительно контрольной группы животных) и снижает выраженность явлений постишемической гипо-и гиперперфузии.

4. При курсовом (7-ми дневном лечебном) введении соединений РГПУ-189, РГПУ-151, РГПУ-152, животным после окклюзии левой среднемозговой артерии, наблюдается их выраженный церебропротективный эффект, заключающийся в уменьшении выраженности психоневрологического дефицита, активации ферментов антиоксидантной защиты (СОД, каталазы), препятствовании накопления вторичных продуктов ПОЛ (ТБК - активных продуктов), уменьшении выраженности гиперкоагуляции, улучшении эндотелийзависимой вазодилатации и уменьшении выраженности постишемического отека головного мозга.

5. Композиция фенибута с салициловой кислотой (РГПУ-189 - салифен) оказывает наиболее выраженное церебропротективное действие при ишемии головного мозга, как при профилактическом, так и при лечебном применении, что свидетельствует о перспективности ее дальнейшей разработки в качестве средства коррекции нарушений мозгового кровообращения.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные данные о наличии церебропротекторного действия новых композиций фенибута с органическими кислотами в условиях моделирования нарушений мозгового кровообращения позволяют считать перспективным фармакологический поиск в данном ряду веществ, для лечения больных с цереброваскулярными заболеваниями.

2. Рекомендовать химикам и фармакологам продолжить создание и изучение композиций с органическими кислотами (салициловой, никотиновой и глутаминовой) для усиления церебропротективного действия фармакологически активных соединений.

3. Целесообразно включить в учебные пособия по фармакологии в раздел «средства терапии нарушений мозгового кровообращения» результаты настоящей работы по экспериментальному изучению церебропротективной активности композиций фенибута с органическими кислотами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Куркин, Денис Владимирович, 2013 год

1. Аведисова A.C. Новый отечественный ноотроп Нооклерин в терапии астении и других заболеваний / A.C. Аведисова // Фарматека. 2005. - № 6. -С.51-54

2. Акопян В.П. Антиагрегантная активность сосудистой стенки и возможность ее регуляции ГАМК-ергическими средствами в условиях гипокинезии / В.П. Акопян, Л.В. Едигарова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - № 5. - С.41-43.

3. Акопян В.П. О механизмах действия ГАМК, пирацетама и мусцимола на мозговое кровообращение / В.П. Акопян. // Фармакология производных ГАМК. Тарту, 1983. - С.4.

4. Акопян В.П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии / В.П. Акопян // Экспер. и клин, фармакология. 2003. - Т.66, №3. - С.4-8.

5. Актуальные проблемы клинических исследований агрегантного состояния крови. Под ред. Тютрина И.И. Томск, 2000. - 110 с.

6. Арсеньева К.Е. Ноотропные препараты в лечении цереброваскулярных заболеваний / К.Е. Арсеньева // Русский медицинский журнал. 2007. - № 4. - С.225-229.

7. Арушанян Э.Б. Нейрохимическая природа лекарственной психостимуляции: взгляд на проблему четверть века спустя / Э.Б. Арушанян // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т.66, №2. - С. 72-80.

8. Арушанян Э.Б. Нетрадиционный подход к оценке механизма специфического действия ноотропных средств / Э.Б. Арушанян // Эксперим. и клинич. фармакология. 2005. - Т.68, №2. - С.59-67.

9. Афанасьев В.В. Патофизиологическая основа комплексной нейропротекции при ишемии мозга / В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева, Е.В. Силина // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 2009. - № 4. - С.64-68.

10. Багметов М.Н. Церебропротекторное действие композиций фенибута и фенотропила и их солей в условиях экспериментальной ишемии головного мозга : Дис.канд. мед. наук / М.Н. Багметов, Волгоградский гос. мед. универ. Волгоград, 2006. - 187с.

11. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот А.П. М.: Ньюдиамед, 2001. - 286 с.

12. Беленичев И.Ф Современные подходы к терапии острого нарушения мозгового кровообращения, основные стратегии нейропротекции / И.Ф. Беленичев, Н.В. Бухтиярова, Середа Д.А. // Новости медицины и фармации.2008.-№5 (237).-С. 4-21

13. Бельская Г.Н. Опыт применения фенотропила при лечении больных в остром периоде инфаркта головного мозга. / Г.Н. Бельская, Е.А. Деревянных, Л.Д. Макарова, Л.Г. Крылова, Д.В. Попов //Атмосфера. Нервные болезни. -2005. №. 1. - С.25-28.

14. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов/ М.В. Биленко М.: Медицина. - 1989.-368с.

15. Бойко С.С. Фармакокинетика ноотропных лекарственных средств / С.С. Бойко, Г.Ю. Вицкова, В.П. Жердев // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. - Т.60, №6. - С.62-70.

16. Бородкина Л.Е. Нейропротекторные свойства и механизм действия новых производных аналогов гамма-аминомасляной кислоты: Дис.докт. мед. наук/ Л.Е. Бородкина, Волгоградский гос. мед. универ. Волгоград,2009.-379с.

17. Бурчинский С.Г. Комплексная нейропротекция при ишемическом инсульте: фармакологическое обоснование клинической эффективности / С.Г. Бурчинский // Фарматека. 2008. - № 8. - С.20-24.

18. Варакин Ю.Я. Клинико-эпидемиологическое исследование патологии нервной системы по данным скрининга открытой популяции / Ю.Я. Варакин, Г.В. Горностаева, JI.C. Манвелов, В.В. Константинов, З.А.Суслина//Анналы неврологии. 2012. - Т.6, № 1. - С. 6-13.

19. Верещагин Н.В. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. / Н.В.Верещагин, М.А.Пирадов, З.А. Суслина Москва, 2002. - 287 с.

20. Верещагин Н.В. Принципы диагностики и лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения: Метод. Рекомендации / Н.В.Верещагин, З.А. Суслина, М.А.Пирадов Москва, 2000. - 19 с.

21. Виноградова Т.Е. Инсульт в кардиохирургии / Т.Е Виноградова// Патология кровообращения и кардиохирургия. 2010. - № 3. -С.30-34.

22. Власов Т.Д. Амиды креатина перспективы нейропротекции / Т.Д.Власов, С.Г.Чефу, А.Е.Байса и др. // Российский физиологический журнал. 2011. - № 7. - С.708-717.

23. Волошин П.В. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии / П.В.Волошин, В.А. Малахов, А.Н. Завгородняя Харьков, 2006. -92 с.

24. Воробьева О.В. Ноотропные препараты новые возможности известных лекарств / О. В. Воробьева // Consilium medicum. Ревматология и Неврология - 2008. - Т. 10,N 2 . - С. 110-113.

25. Воронина Т. А. Феназепам / Т.А. Воронина, Ю.И. Вихляев, J1.H. Неробокова и др. / под ред. А.В. Богатского Киев: «Наукова Думка», 1982. -288с.

26. Воронина Т.А. Ноотропные и нейропротекторные средства / Т. А. Воронина, С. Б. Середенин // Эксперим. и клинич. фармакология. 2007. -Т.70, №4 . - С. 44-58.

27. Воронина Т.А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, нейродегенерации и механизме действия нейротропных препаратов / Т.А. Воронина//Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т.66, №2. - С. 10-14

28. Воронина Т.А. Современные проблемы фармакологии ноотропов: состояние и перспективы / Т.А. Воронина // Фармакология и токсикология. -1991. Т.54, №2. - С.5-11.

29. Воронков A.B. Эндотелиальная дисфункция и пути ее фармакологической коррекции Автореф. дис. док. мед. наук. /A.B. Воронков. Волгоград, 2011. -48 с.

30. Габбасов З.А. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro / З.А.Габбасов, Е.Г.Попов, И.Ю. Гаврилов и др. // Бюлл.экспер.биол.и мед.- 1989. № 10. - С. 437 - 439.

31. Гаевый М.Д Фармакология мозгового кровообращения / М.Д. Гаевый. -М.: Медицина, 1980.-192с.

32. Гаевый М.Д. Ишемия головного мозга, вызванная гравитационной перегрузкой / М.Д. Гаевый, JI.M. Аджиенко, JT.M. Макарова, A.A. Абдулсалам // Эксперим. и клин, фармакол,- 2000. Т.63, №3. - С.63-64.

33. Гаевый М.Д. Ишемия головного мозга, вызванная гравитационной перегрузкой / М.Д. Гаевый, JI.M. Аджиенко, JIM. Макарова, A.A. Абдулсалам // Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. - Т.63, №3. - С.63-64.

34. Гехт А.Б. Генетические аспекты ишемического инсульта / А.Б. Гехт, Е.И. Гусев, О.О. Фаворова, О.В. Кобылина, Т.Я. Николаева // Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. 2008. - № 23. - С.49-57.

35. Гиляревский С.Р. Эффективность применения антагонистов кальция для профилактики инсульта: современные данные, основанные на доказательной информации// Сердце, 2005. № 6. - С.321-327.

36. Головкин В. Фармкласс: ишемический инсульт и нейропротекция / В. Головкин, Я. Чернов// Российские аптеки. 2011. - № 7. - С.34-3 8.

37. Горбачева Ф.Е. Лечение церебрального инсульта / Ф.Е. Горбачева //Русский медицинский журнал. 2006. - № 6. - С.436-438.

38. Грицай H.H. Система гемостаза при нарушении мозгового кровообращения /H.H. Грицай, В.П. Мищенко, В.А. Пинчук // Международный неврологический журнал. 2006. - № 5. - С.53-57.

39. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова М.: Медицина, 2001. - 327с.

40. Дамулин И.В. Использование нимодипина (нимотопа) при когнитивных нарушениях / И.В. Дамулин // Фарматека, 2010. № 7. - С.32-38.

41. Деримедведь Л. В. Антиоксиданты в терапии сахарного диабета / Л. В. Деримедведь, И. П. Бухтиярова // Провизор. -2007. № 24. - С. 14-18.

42. Довгун С.С. Применение экспертных оценок при проведении ven-анализа ноотропов, используемых в терапии острого нарушения мозгового кровообращения / С.С. Довгун // Проблемы управления здравоохранением, 2011. № 6. - С.28-30.

43. Домашенко М.А. Вторичная медикаментозная профилактика ишемического инсульт / М.А. Домашенко, М.Ю. Максимова, М.М. Танашян //Фарматека. 2012. - №14. - С.70-78.

44. Епишина В.В. Сравнительное изучение психотропной активности гетероциклических производных гаммааминомаслянной и глутаминовой кислот: Дис. канд. мед. наук / В.В. Епишина, Волгоградский гос. мед. универ. -Волгоград, 2006. 194с.

45. Камчатнов П.Р. Возможности применения Фенотропила у больных с дисциркуляторной энцефалопатией / П.Р. Камчатнов, A.B. Чугунов, Х.Я. Умарова и др. // Русс. мед. журн. Неврология. 2006. - Т. 14, №2. - С. 104108.

46. Кривицкая А.Н. Сравнительная характеристика психотропных свойств солей и композиций фенибута с органическими кислотами: Автореф. дис. канд. биол. наук. /А.Н. Кривицкая. Волгоград, 2012. - 24 с.

47. Ковалев Г.В. Ноотропные средства / Г.В. Ковалев. Волгоград: НижнеВолжское книжное издательство, 1990. - 368с.

48. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, Н.О. Майорова, В.Е. Токарев и др. // Лаб. дело -1988. №1. - С.16-19.

49. Костюк В.А. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина / В.А.

50. Костюк, А.И. Потапович, Ж.В. Ковалева. // Вопр. мед. химии. 1990. - Т.36, №2.-0.88-91.

51. Крыжановский С. Особенности ведения пациентов в остром и восстановительном периодах после инсульта / С. Крыжановский, М Можаровская //Врач. 2011. - № 9. - С.37-40.

52. Кулинский В.И. Ыейропротекторный эффект ГАМК-ергических веществ при ишемии головного мозга / В.И. Кулинский, Г.В. Михельсон // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. - Т.60, №1. - С.56-58.

53. Ледяев М.Я. Влияние новых соединений производных гамма-аминомасляной кислоты на агрегацию тромбоцитов и свертывание крови: Автореф. дис. канд. мед. наук. /М.Я. Ледяев. М., 1986. - 24 с.

54. Лихачев С.А. Патофизиологические аспекты транзиторных ишемических атак / С.А. Лихачев, Н.Н.Белявский // Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. 2009. - № 10. - С.26-33.

55. Луньшина Е.В. Анализ цереброваскулярных и нейропротекторных эффектов лекарственной композиции, содержащей пирролидон и пироглутамновую кислоту: автореф. дис. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук: 14.00.25. / Е.В. Луньшина. Москва, 2003. - 23 с.

56. Мамчур В.И., Церебропротекция: возможности медикаментозной защиты ишемизированного мозга / В.И.Мамчур, С.Н.Дронов, В.И.Жилюк // Раціональна фармакотерапія. 2008; 3: 1-7. 9.

57. Марцевич С.Ю. антагонисты кальция: принципы терапии в свете данных доказательных исследований / С.Ю.Марцевич // Артериальная гипертензия, 2004. № 1. - С.43-45.

58. Мельникова Е.Ю. перспективы применения нимодипина в ангионеврологии / Е.Ю. Мельникова // Врач, 2011. № 2. - С.76-78.

59. Мирзоян P.C. Нейропротекторные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков / P.C. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология. -2003. Т.66, №2. - С.53-56.

60. Мирзоян P.C. Пути фармакологической регуляции мозгового кровообращения / P.C. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология. -1995. Т.58, №4. - С.3-7.

61. Мирзоян P.C. Фармакологический анализ разнонаправленных нейромедиаторных систем регуляции мозгового кровообращения / P.C. Мирзоян // Медицинская наука Армении. 2005. - Т.45, № 3.

62. Мирзоян С.А. Влияние гама-аминомасляной кислоты на мозговое кровообращение / С.А. Мирзоян, В.П. Акопян. Ереван, 1985. - 124с.

63. Морозов П.В. Новый отечественный ноотропный препарат "нооклерин" / П.В. Морозов // Психиатрия и психофармакотерапия, 2003. -№ 6. С.262-267

64. Нечипуренко Н.И. Основные патофизиологические механизмы ишемии головного мозга / Н.И. Нечипуренко, И.Д. Пашковская, Ю.И. Мусиенко //Медицинские новости. 2008. -№1. - С. 7-13.

65. Одинак М.М. Инсульт. Вопросы этиологии, патогенеза, алгоритмы диагностики и терапии / М.М. Одинак, И.А. Вознюк, С.Н. Янишевский. -СПб.: ВМедА, 2005. 192с.

66. Одинак М.М. Ишемия мозга. Нейропротективная терапия. Дифференцированный подход / М.М. Одинак, И.А. Вознюк, С.Н. Янишевский. СПб.: ВМедА, 2002. - 77с.

67. Островская Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции / Р.У. Островская // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т.66, №2. - С.32-37.

68. Остроумова О.Д. Возможности антагонистов кальция в первичной профилактике инсультов / О.Д. Остроумова, Л.И. Фролова, С.А. Жижина,

69. В.А. Поликарпов // Российский медицинский журнал, 2006. № 10. - С.754-756.

70. Парфенов В.А. Вторичная профилактика ишемического инсульта. /

71. B.А. Парфенов //Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, - № 25.1. C.819-823.

72. Парфенов В.А. Вторичная профилактика церебрального инфаркта и роль антитромбоцитарных средств / В.А. Парфенов // Болезни сердца и сосудов, 2007. № 3. - С.21-24.

73. Парфенов В.А. Метаболическая терапия ишемического инсульта / В.А. Парфенов // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, № 25. - С. 21-30.

74. Пирадов М.А. Нейропротекция стратегическое направление в лечении ишемического инсульта / М.А. Пирадов, Д.В. Сергеев //Русский медицинский журнал. 2010. - № 8. - С.441-444.

75. Плотников М.Б. Противоотечная активность цереброкраста при ишемии мозга./ М.Б. Плотников, О.Е. Ваизова, Т.М. Плотникова // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1995. -№3.-С.291-293.

76. Погорелый В.Е. Экспериментальная оценка эффективности глицина и его фосфорилированного производного при ишемических повреждениях головного мозга / В.Е. Погорелый, J1.M. Макарова // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2006. № 6. - С.24-26.

77. Подлипенцева А.Н. Новая органинизационная форма сестринского ухода / А.Н. Подлипенцева, Н.С. Тихонова // Медицинская сестра. 2006. -№ 3. - С.30-33.

78. Путилина М.В. Комбинированная нейропротекторная терапия острых нарушений мозгового кровообращения / М.В. Путилина // Consilium medicum. 2009. - № 2. - С.9-15.

79. Путилина M.B. Роль нейропротекторных препаратов в лечении сосудистых заболеваний головного мозга / М.В. Путилина // Справочник поликлинического врача. 2010. - № 4. - С.64-67.

80. Раевский, К.С. Нейрофармакологические и нейрохимические аспекты / К.С. Раевский, В.П. Георгиев // Медиаторные аминокислоты 1986. М.: «Медицина». - 165с.

81. Результаты и методологические аспекты инсульта в Тюмени / А. А. Кудряшов и др. // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. -Ярославль, 2006. С. 428.

82. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // Под. ред. Р.У. Хабриева. М., 2005. -832 с.

83. Савченко А.Ю. Лечение последствий органического поражения головного мозга фенотропилом / А.Ю. Савченко, Н.С. Захарова, И.Н. Степанов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2005. -№ 12.-С. 22-26.

84. Селин A.A. Механизм действия глицина как протектора нарушения энергетики тканей мозга в условиях гипоксии / Н.В. Лобышева, О.Н. Воронцова, A.A. Тоньшин и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2012.-№ 1.-С.52-55.

85. Сергеев A.A. Физиологические механизмы действия ускорений / A.A. Сергеев. Ленинград: Наука, 1967. - 392с.

86. Скворцова В.И. Ишемический инсульт у больных молодого возраста / В.И. Скворцова, Е.А. Кольцова, Е.И. Кимельфельд // Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. 2009. -№ 10. - С.3-14.

87. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии / В.И. Скворцова //Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. 2003. - №9. - С.20-22.

88. Скворцова В.И. Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте / В.И. Скворцова, Н.А. Шамалов// Consilium medicum. 2010. - № 9. - С.2934.

89. Соловьева Э.Ю. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия при ишемии мозга / Э.Ю. Соловьева, О.П. Миронова, О.А. Баранова и др.// Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 2008. - №6. -С. 34-45.

90. Сорокин Ю.Н. Характеристика антиоксидантной системы в динамике развертывания клинической картины рассеянного склероза / Ю.Н. Сорокин // Междунар. неврол. журн. 2006. - № 4. - С. 83-86.

91. Суслина З.А. Гемореология и гемостаз в острейшем периоде лакунарного инсульта / З.А. Суслина, В.Г. Ионова, М.Ю. Максимова// Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 2007. - № 12. - С.4-7.

92. Титова Н. В. Современный взгляд на ноотропную терапию / Н. В. Титова // Русс. мед. журн. 2007. - Т. 15, № 24. - С. 1846-1850.

93. Суслина З.А. Сосудистые заболевания головного мозга. Эпидемиология. Основы профилактики / З.А. Суслина, Ю.Я. Варакин, Н.В. Верещагин// 2-е издание дополненное и переработанное. М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 352 с.

94. Топчян А.В. Локальная ишемия мозга крыс, вызванная перевязкой средней мозговой артерии. / Р.С.Мирзоян, М.Г. Баласанян // Эксперим. и клин, фармакол. 1996. - Т.59, №5. - С.62-64.

95. Тюренков И.Н. ГАМКа-рецепторы: структура и функции / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. - № 10. - С.43-48.

96. Тюренков И.Н. ГАМКв рецепторы: структура и функции / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - № 11. - С.44-48.

97. Тюренков И.Н. ГАМКс рецепторы: структура и функции / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - № 1. - С.45-49.

98. Тюренков И.Н. Методический подход к оценке эндотелиальной дисфункции в эксперименте / И.Н. Тюренков, A.B. Воронков // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008. - Т.71. - №1. -С.49-51.

99. Тюренков И.Н. Роль ГАМК-ергической системы мозга в регуляции кровообращения / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - №6. - С.68 -72.

100. Тюренков И.Н. Роль гамк-рецепторов в развитии патологических процессов / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. - № 2. - С.47-52.

101. Тюренков И.Н. Фармакологическое исследование вазоактивных свойств аналогов гамма-аминомасляной кислоты: дис. на соиск. уч. ст. докт. мед. наук: 14.00.25 / И.Н.Тюренков. Волгоград, 1987.

102. Тюренков И.Н., Кардиоваскулярные и кардиопротекторные свойства ГАМК и её аналогов. / И.Н. Тюренков, В.Н.Перфилова Волгоград: ВолГМУ, 2008. - 203с.

103. Федин А.И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии / А.И. Федин // Атмосфера. Нервные болезни. 2002. - № 1. - С. 15-18.

104. Фирсов A.A. Метаболическая цитопротекторная терапия в острый период ишемического инсульта / A.A.Фирсов, М.В. Смирнов, Т.А.Усанова // Поликлиника. 2011. - № 1. - С.34-36.

105. Фишер M. Нейропротекция при остром ишемическом инсульте / М. Фишер // Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. 2003. - № 9. - С.41-43.

106. Хасанова Д.Р. Тромболитическая терапия ишемического инсульта / Д.Р. Хасанова // Consilium medicum Неврология. 2010. - № 1. - С.4-9.

107. Хаунина Р.А. Фенибут новый транквилизатор / Р.А. Хаунина, И.П. Лапин//Хим.-фарм. журнал - 1976.-№ 12.-С. 125-127.

108. Чернецкий Г.А. Способы определения резистентности эритроцитов / Г.А. Чернецкий. Минск: Наука-Белорус, 2002. - 101 с.

109. Черний В.И. Современная концепция церебропротекции: основные положения и спорные моменты / В.И. Черний // медицинская газета «Здоровье Украины», декабрь 2008. № 23/1. - С.7-8. - http://www.health-ua.com/articles/3298.html.

110. Яхно Н.Н., Лавров A.IO. Изменения центральной нервной системы при старении.// Нейродегенеративные болезни и старение (руководство для врачей) под ред. И.А.Завалишина, Н.Н.Яхно, С.И.Гавриловой. М.: 2003. -С.242-261.

111. Ashton Н. GABA-Ergic Drugs: Exit Stage Left, Enter Stage Right / H. Ashton, H. Young// J Psychopharmacol. 2003. -Vol. 17.-P. 174- 178.

112. Azcona A. Isradipine in patients with acute ischaemic cerebral infarction. / A. Azcona, X Lataste. An ove review of the ASCLEPIOS Programme // Drugs. -1990.-V. 40.-P. 52-57.

113. Born G. V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G. V. Born // Nature (Lond). 1962. - Vol. 194. - P. 927-929.

114. Cash D. Neuroprotective effect of aminoguanidine on transient focal ischaemia in the rat brain. / D. Cash, J.S. Beech, R.C. Rayne et al. // Brain Res. -2001.-Vol.905 (1-2).-P.91-103.

115. Cho Y.R. Production of gamma-aminobutyric acid (GABA) by Lactobacillus buchneri isolated from kimchi and its neuroprotective effect on neuronal cells. / Y.R. Cho, J.Y. Chang, H.C. Chang // J. Microbiol Biotechnol. -2007.-Vol.17.-P. 104-109.

116. De La Cruz J.P. Antioxidant effect of acetylsalicylic and salicylic acid in rat brain slices subjected to hypoxia / J.P. De La Cruz, A. Guerrero, J.A. González-Correa et. al. // Neuroscience Research. 2004. - Vol.75. - P.280-290.

117. Egashira N. Involvement of GABA (A) receptors in the neuroprotective effect of theanine on focal cerebral ischemia in mice. / N. Egashira, K. Hayakawa, M. Osajima, et. al.//J Pharmacol. Sci. -2007. -Vol.105. -P. 211-214.

118. Fagg G.E. Amino acid neurotransmitters and their pathways in the mammalian central nervous system / G.E. Fagg, A. Foster // C. Neurosci. 1983. -Vol. 96.-P. 701-719.

119. Green A.R. The immediate consequences of middle cerebral artery occlusion on GABA synthesis in mouse cortex and cerebellum. / A.R. Green, A.J. Cross, M.F. Snape, et. al. //Neurosci Lett. 1992. - Vol. 138. - P. 141-144.

120. Hasbani M.J. Dendritic spines lost during glutamate receptor activation reemerge at original sites of synaptic contact / M.J. Hasbani, M.L. Schlief, D.A. Fisher et. al.//J. Neurosci.-2001.-Vol. 21.-P. 2393-2403.

121. Hayashi T. Vascular endothelial growth factor: protection against brain damage with MCA occlusion in rats. In: Ischemic blood flow in brain. / T. Hayashi, Y. Itoyama, R. Abe. // Springer-2001. P. 120-127.

122. Horn J, Calcium antagonists for acute ischemic stroke. / J Horn, M. Limburg // Cochrane Database Syst Rev. 2000. - V. 2. - CD001928

123. Levy D.E. Ancrod in acute ischemic stroke: results of 500 subjects beginning treatment within 6 hours of stroke onset in the ancrod stroke program. / D.E. Levy, G.J. del Zoppo, B.M. Demaerschalk // Stroke. 2009. - Vol 40, T.12. -P. 3796-3803.

124. Li De-Pei. Role of y-Aminobutyric Acid (GABA)A and GABAB Receptors in Paraventricular Nucleus in Control of Sympathetic Vasomotor Tone in Hypertension / De-Pei Li, Hui-Lin Pan // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. - Vol. 320.-P. 615 - 626.

125. Limburg M. Flunarizine in acute ischemic stroke: a pilot study / M. Limburg, A.Hijdra//Eur Neurol. 1990. - Vol. 30(3). - P. 121-122.

126. Meldrum B.S. Excitotoxicity in ischemia: An overview. In: Cerebrovasc Dis 16th Research Conf, / B.S.Meldrum // New York, Raven Press. - 1989. - P. 4760.

127. Meldrum B.S. Implications for neuroprotective treatments / B.S. Meldrum // Prog Brain Res. 2002. - Vol. 135. - P.487-495.

128. Mohr J.P. Are more complex study designs needed for future acute stroke trials? / J.P. Mohr, H. Mast, J.L. Thompson, et. al. // Cerebrovasc Dis. 1998. -Vol 8.-P. 17-22.

129. Mokin M. Intravenous heparin for the treatment of intraluminal thrombus in patients with acute ischemic stroke: a case series / M. Mokin, T. Kass-Hout, O. Kass-Hout, et.al. // J. Neurointerv Surg. 2012. - Vol. 19. - P. 312-322.

130. Mulvey J.M. GAB A is not elevated during neuroprotective neuronal depression in the hypoxic epaulette shark (Hemiscyllium ocellatum). / J.M.

131. Mulvey, G.M. Renshaw // Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol. -2009. Vol. 152. - P.273-277.

132. Oczkowski W.J. A double-blind,1randomized trial of PY108-068 in acuteischemic cerebral infarction / W.J. Oczkowski, V.C. Hachinski, J. Bogousslavsky, et. al. // Stroke. 1989. - Vol. 20(5). - P. 604-608.

133. Sauter A. Reduction of neural damage in irreversible cerebral ischemia by calcium antagonists. / A. Sauter, M. Rudin, K.H.Wiederhold // Neurochem Pathol. 1988.-Vol. 9. P.211-236.

134. Sauter A. Calcium antagonists reduce the extent of infarction in rat middle cerebral artery occlusion model as determined by quantitative magnetic resonance imaging. / A. Sauter, M. Rudin // Stroke. 1986 Nov-Dec; Vol. 17(6):P. 1228-1234

135. Serena J. Neurological Deterioration in Acute Lacunar Infarctions The Role of Excitatory and Inhibitory Neurotransmitters / J. Serena, R. Leira, J. Castillo, et. al. //Stroke.-2001.-Vol. 32.-P. 1154-1161.

136. Sherman D.G. Intravenous ancrod for treatment of acute ischemic stroke. The STAT study: a randomized controlled trial. / Sherman D.G., R.P. Atkinson, T. Chippendale et al.// JAMA. 2000. -Vol. 283. - P.2395-2403.

137. Tuttolomondo A. Neuron protection as a therapeutic target in acute ischemic stroke / A. Tuttolomondo, R. Di Sciacca, D. Di Raimondo et al // Curr Top Med Chem.-2009.-Vol. 9(14). -P.1317-1334.

138. Wiernsperger N. Calcium antagonist PY 108-068: demonstration of its efficacy in various types of experimental brain ischemia. / N. Wiernsperger, P. Gygax, A.Hofmann // Stroke. 1984. - Vol. 15(4). -P.679-685.