Экспериментальное изучение нейропротекторной активности нооклерина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Макарова, Тамара Ивановна

• Макарова, Тамара Ивановна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Макарова, Тамара Ивановна

ГЛАВА 2.

ГЛАВА 3.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное изучение нейропротекторной активности нооклерина»

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Аминокислоты нервной системы

1.2. Глутаминовая кислота

1.3. Ноотропные препараты

1.4. Фармакологическая характеристика пикамилона

1.5. Фармакологическая характеристика нооклерина ВЫВОДЫ ПО ЛИТЕРАТУРНОМУ ОБЗОРУ МЕТОДЫ И ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методы определения противогипоксической активности

2.2. Регистрация мозгового кровотока (МК)

2.3. Определение ауторегуляторных реакций сосудов мозга 8

14 24 28 31 38

40

41

42

43

2.4. Исследование биоэлектрической активности головного мозга

2.5. Изучение углеводного обмена мозга, 44

2.6. Определение продуктов ПОЛ и активности фер- 45 ментов антиоксидантной защиты

2.7. Исследование ориентировочно-исследовательского 45 поведения

2.8. Методы исследования психотропной активности. 46

2.9. Условия экспериментальных исследований 47

2.10. Методы статистического анализа результатов ис- 48 следования и их техническое оснащение

ИЗУЧЕНИЕ И ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НООКЛЕРИНА

3.1. Изучение влияния нооклерина и пикамилона на 49 устойчивость белых крыс циркуляторной гипоксии, мозга

3.2 Изучение противогипоксической активности но- 57 оклерина и пикамилона на моделях гемической, тканевой, гипобарической и гиперкапнической гипоксии

3.3. Оценка зависимости между дозой и противогипок- 60 сической активности нооклерина и пикамилона с использованием болограмм

3.4 Влияние нооклерина и пикамилона на биоэлектри- 64 ческую активность головного мозга при ишемии мозга и в реперфузионном периоде

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 3 70

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЕ НООКЛЕРИНА И ПИКАМИЛОНА НА АУТОРЕГУЛЯЦИИ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА И ВЫРАЖЕННОСТЬ ПОСТИ-ШЕМИЧЕСКИХ ФЕНОМЕНОВ

4.1. Оценка постишемических нарушений мозгового 71 кровотока и его ауторегуляции

4.2. Влияние нооклерина на параметры церебральной 74 гемодинамики

4.3. Влияние пикамилона на параметры церебральной 79 гемодинамики

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 4 86

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ НООКЛЕРИНА ПРИ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

5.1. Особенности углеводного обмена и процессов 87

ПОЛ у животных с ишемией мозга

5.2 Оценка эффективности терапевтического введения 93 нооклерина и пикамилона в условиях ишемических повреждений мозга

5.3. Изучение влияния курсового введения нооклерина 102 на неврологический статус животных в условиях ишемических повреждений мозга

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 5 108

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 109

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 115

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 116

ВЕДЕНИЕ

Сосудистые заболевания головного мозга являются ведущей причиной инвалидности у взрослых и одной из основных причин смертности [64]. В России инсульт ежегодно развивается у 400 - 450 тысяч человек, примерно 200 тысяч из них погибают [133]. На данном этапе в РФ проживает более 1 миллиона человек, перенесших инсульт, причем 80% из них являются инвалидами [44,131]. Высокий уровень смертности и инвалидизации населения ставит нарушения мозгового кровообращения в ряд актуальнейших проблем современной медицины. Ише-мический инсульт - одна из наиболее тяжелых форм сосудистых поражений мозга, [22,24,29,45,177].

Несмотря на то, что решающее значение в снижении смертности и инвалидизации вследствие инсульта принадлежит первичной профилактике, существенный эффект дает оптимизация системы помощи больным ОНМК, введение лечебных и диагностических стандартов для этих больных, включая реабилитационные мероприятия и профилактику повторных инсультов [44,122]. Учитывая, что при ишемических повреждениях мозга большую роль играет нарушение кислородного обмена, а также и то, что при ишемии мозга существенно страдает мнестическая функции [89,104], широко в медицинской практике используют ноотропные препараты [6,18,30,45,66,65,98]. Основной представитель класса ноотропов, пирацетам, имеет невысокую эффективность [30,117].В настоящий момент на российском рынке появился новый ноотропный препарат «ноокле-рин»-(2-диметиламино) этанола М-ацетил-Ь-глутамат, который разработан во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ОАО ВНЦ БАВ). При клинической апробации выявлено, что нооклерин < . мало токсичен, а по ноотропной активности превосходит пирацетам [121]. Нооклерин характеризуется широким спектром действия, малой токсичностью и низкой частотой развития - побочных эффектов. Кроме того, нооклерин лишен отрицательных свойств психостимуляторов и обладает позитивным влиянием на психофизиологические показатели когнитивной деятельности пациентов [1,3,4, 78, 90, 120]. В связи с этим представляет интерес рассмотреть эффективность. применения нооклерина в качестве средства защиты головного мозга от гипоксических, ишемических и реперфузионных повреждений.

Цель исследования:, Экспериментальное изучение эффективности применения, нооклерина при ишемических и реперфузионных нарушениях в головном мозге.

Задачи исследования. 1. Провести анализ противогипоксической активности нооклерина а на моделях гемическои, гипобарическои, циркуляторнои; гистотоксическои и гипоксиче-ской гипоксии.

2. Оценить влияние нооклерина на показатели биоэлектрической активности головного мозга при ишемических.и реперфузионных повреждениях.

3. Определить влияние нооклерина на объемную скорость мозгового кровотока (МК)^ сопротивление сосудов мозга (ССМ), системное артериальное давление (САД) и. сохранность ауторегуляторных реакций церебральных сосудов в по-стишемическом периоде. •

4. Изучить действие нооклерина при ишемических нарушениях мозгового кровообращения на показатели метаболизма и оценить влияние нооклерина на процессы СРО при ишемии мозга

5. Изучить влияние курсового введения нооклерина на ориентировочно-исследовательское поведение животных и на сохранность навыка. УРПИ в условиях хронической ишемии мозга.

6. Провести сравнительную характеристику нейропротекторной активности нооклерина с пикамилоном.

Научная новизна.

1. Впервые экспериментально показана; эффективность применения нооклерина в качестве корректора гипоксических состояний.

2. Выявлена эффективность нооклерина как корректора нарушений церебральной гемодинамики и метаболизма при ишемических и реперфузионных повреждениях в мозге.

Г '■.■'■ ■ 1

3. Впервые доказана эффективность фармакологической коррекции нооклери-ном нарушений процессов обучения и памяти,.вызванных ишемическими повреждениями головного мозга.

4. В:эксперименте показано, что нооклерин как средство противоишемической. зашиты мозга превосходит пикамилон.

Практическая значимость. Проведена сравнительная оценка:противоишемиче-ской активности нооклерина и пикамилона. Полученные результаты по изучению специфической активности: нооклерина обосновывают целесообразность 1 проведения клинических исследований по использованию нооклерина в качестве корректора церебральных нарушений ишемического генеза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нооклерин обладает выраженной; противогипоксической активностью при ;; циркуляторной и гипобарической гипоксии.

2. Нейропротекторное действие нооклерина обусловлено его способностью < препятствовать/основным патогенетическим звеньям реперфузионного повреждения мозга

3. . Нооклерин обладает антиамнестическим действием в условиях ишемии мозга, улучшая сохранность навыка воспроизведения УРПИ.

Апробация работы. Основные результаты диссертации представлены на 3-I й международной научной конференции «Клинические испытания» (Москва, октябрь, 2003), на симпозиуме «Патогенез^ и »патологическая анатомия критиче-; ских, терминальных и постреанимационных состояний» (Москва, 2003), на регионарной конференции «Дни науки» (Элиста, 2004);

Публикации. По теме диссертации.опубликовано 6 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы методов исследования, 3 глав, содержащих экспериментальные данные, главы обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 21 рисунками; Указатель литературы включает 142 отечественных и 35 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Макарова, Тамара Ивановна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Нооклерин повышает устойчивость организма к недостатку кислорода j w с г* при циркуляторнои, гемическои, гистотоксическои, гипобарическои и гипокапнической гиопксии. Противогипоксический эффект нооклери-на на модели гипобарической и циркуляторной гипоксии превосходит эффект пикамилона.

2. Нооклерин препятствуют депрессии биоэлектрической активности мозга в период ишемии и активируют восстановление суммарной мощности и максимальной амплитуды в период реперфузии. Стабилизация функциональной активности головного мозга при введении нооклари-на происходит в более ранние сроки, чем при применении глицина.

3. Введение нооклерина в условиях острой ишемии мозга ограничивает развитие фазы реактивной гиперемии и нивелирует фазу гипоперфу-зии, в отличие от пикамилона, который только снижает выраженность феномена «no-reflow». Нооклерин в условиях острой церебральной ишемии более эффективно способствуют сохранению ауторегулятор-ных реакций сосудов мозга, чем пикамилон.

4. Нооклерин в условиях ишемических повреждений мозга активирует ферменты антиоксидантной защиты, препятствует накоплению как первичных, так и вторичных продуктов ПОЛ в церебральной ткани.

5. Курсовое введение нооклерина при ишемии мозга ограничивает нарушение ориентировочной и препятствует угнетению исследовательской активности животных, а также способствует сохранению воспроизведения навыка УРПИ. Антиамнестическое действие нооклерина при ишемических нарушениях мозгового кровообращения превосходит действие пикамилона.

6. Нооклерина является эффективным средством защиты мозга при ишемии. Его нейропротекторное действие связано со способностью лимитировать основные патогенетические звенья церебральной ишемии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы одним из наиболее интенсивно развивающихся направлений в медицине - это синтез новых соединений, являющихся аналогами естественных метаболитов. В этой связи определённый интерес представляют соединения, являющиеся производными. Аминокислоты регулируют все основные нервные процессы: возбуждение и торможение, бодрость и сон, агрессию и тревогу, эмоции, поведение, память и обучение, а нарушение содержания аминокислот в организме является одной из причин возникновения различных патологических процессов, проявляющихся дисфункциями нервной системы, и способствует развитию ряда нервных и психических заболеваний и синдромов [16,41,46,126]. С этих позиций актуальным является созданием и внедрение в медицинскую новых препаратов на основе нейроме-диаторных аминокислот способных проникнуть через гемато-энцефалических барьер (ГЭБ) и обладающих высокой специфической активностью. Благодаря активному изучению ГАМК в медицинскую практику внедрен ряд препаратов (аминалон, ноотропил, оксибутират натрия, фенибут, пикамилон и другие) [111, 129]. Многочисленные исследования указывают о выраженной нейропротекторной активности большинства агонистов ГАМ-КА-рецепторов. Их данное свойство связано с восстановлением кровоснабжения, метаболизм и функций мозга. ГАМК, являясь главным тормозным нейротрансмиттером ЦНС, занимает ключевую позицию на стыке путей метаболизма низкомолекулярных соединений, образует естественные метаболиты линейного и циклического характера, обладающие высокой физиологической активностью [52,69,74].

Оценивая современную тенденцию развития фармакологии мозгового кровообращения следует отметить, что при всем многообразии подходов, все большее внимание в вопросах регуляции кровоснабжения и метаболизма мозга уделяется эндогенным веществам и, особенно, соединениям локализирующимся в уникально высоких концентрациях в мозговой ткани [75]. В связи с этим, в последние годы все больше внимание уделяется глутаминовой кислоте [117]. На основе данной аминокислоты были созданы ряд препаратов в т.ч. нооглютил и нооклерин, которые зарекомендовали себя как эффективные ноотропы. В связи с этим представляет теоретический и практический интерес изучение эффективности применение производного 14- ацетилглута-миновой кислоты нооклерина в качестве корректора ишемических повреждений в головном мозге.

В настоящей работе основной целью исследования явилось определение эффективности применения нооклерина при ишемических и реперфузион-ных повреждениях мозга. В качестве препарата сравнения был взят отечественных препарат - пикамилон, который обладает не только ноотропными, но и нейропротекторными свойствами. Учитывая тяжелые последствия инсульта, длительность и дороговизну лечения, высокую инвалидизацию в результате этого тяжелого недуга и огромный экономический ущерб, наносимый данным заболеванием, профилактике инсультов следует уделять гораздо больше внимания [45,131]. Поэтому данной работе рассматривали не только лечебное введение, но и профилактическое.

На первом этапе нейропротекторную активность нооклерина при ОНМК оценивали путем сравнения нейропротекторами - мексидолом, вин-гюцетином, натрия оксибутиратом и цитохромом С . Эффективность применения исследуемого ноотропа при ишемических нарушениях мозгового кровообращения оценивалась по способности соединения повышать выживаемость к циркуляторной гипоксии. Экспериментально показано, что нооклерин существенным образом повышает выживаемость экспериментальных животных при моделировании циркуляторной гипоксии. Наиболее выраженное действие нооклерина было зафиксировано в дозе 10 мг/кг. Следует также отметить, что по влиянию на выживаемость животных при перевязки сонных артерий и гипергравитации ноокелрин не уступает широко используемым нейропротекторам. Кроме того, показана, что ноокелерин более, чем 2 раза увеличивает время жизни животных при гипобарической гипоксии.

Учитывая, что поражениях ЦНС гипоксия является одним из основных повреждающих факторов, а также то, что ноотропные лекарственные средства широко используются в медицине не только как средства для улучшения процессов обучения и памяти, но и как средства защиты организма к различным вредным воздействиям включая и гипоксию, одной из задач данной работы явилось оценка эффективности применения отечественного ноотропа «нооклерин» (2-диметиламино)-этанола 1Ч-ацетил-Ь-глутамат при гемиче

V* о Г* и и скои, гистотоксическои, гипобарическои, гиперкапнической и циркулятор-ной гипоксии.

Изучение влияния нооклерина и пикамилона на мозговой кровоток и его ауторегуляцию в постишемическом периоде показало их эффективность как при профилактическом, так и при терапевтическом введении. Противо-ишемическое же действие пикамилона более выражено при терапевтическом применении. В опытах на крысах установлена способность нооклерина и пикамилона предупреждать развитие феномена «по-ге11о\¥» и восстанавливать ауторегуляторные реакции мозговых сосудов, однако эффективность применения нооклерина в большинстве случаев превосходила эффективность ней-ропротектора пикамилона.

Известно, что ауторегуляция мозгового кровотока является важнейшей особенностью мозгового кровообращения, обеспечивающей стабильность общего мозгового кровотока в широком диапазоне колебаний перфузионного давления. Более того, известно, что с возрастом ауторегуляция мозгового кровотока становится менее эффективной, а ишемия мозга приводит к расстройству механизмов, осуществляющих ауторегуляцию. Поэтому одной из задач нашей работы явилось рассмотрение вопроса возможности применения отечественного препарата «нооклерин» в качестве средства профилактики и лечения ишемических повреждений головного мозга.

Применение нооклерина как при профилактическом, так и при терапевтическом введении способствует сохранению феномена ауторегуляции мозгового кровотока при снижении САД в пределах от 120 до 60 мм рт.ст. Кроме того, данное соединение уменьшает сопротивление сосудов мозга и при дальнейшем снижении САД, что способствует сохранению мозгового кровотока на уровне условно интактных животных (без экспериментальной ишемии мозга). Введение нооклерина тормозит реперфузионные изменения гемодинамики. Профилактический эффект нооклерина более выражен в дозе 20 мг/кг, при терапевтическом их введении эффект наблюдается вне зависимости от дозы. Учитывая, что проба с выключением магистральных артерий с фиксацией изменений биоэлектрической активности мозга является методом, позволяющим объективно оценить степень влияние ишемических и ре-перфузионных повреждений на электрофизиологические процессы в мозге, проводили оценку влияния нооклерина в сравнении с пикамилоном на биоэлектрическую активность головного мозга в условиях ишемических и ре-перфузионных повреждений в мозге. Экспериментально установлено, что нооклерин более эффективно, чем препарат сравнения пикамилон сокращают время восстановления показателей элетрокортикографии в реперфузионном периоде.

В последние годы получила признание концепция роли окислительного стресса в патогенезе ишемии мозга. Генерация активных форм кислорода, нарушение регуляции механизмов антирадикальной защиты, истощение эндогенной антиоксидантной защиты, неуправляемая активация ПОЛ являются ключевыми звеньями гибели нейронов при ишемии. Патогенетическое значение интенсификации процессов ПОЛ и снижение антиоксидантной защиты у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга продемонстрировано в ряде клинико-биохимических исследований. Учитывая значимость окислительного стресса в патогенезе сосудистых заболеваний головного мозга, представляется патогенетически обоснованным применение препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами [49]. С этой точки зрения представлял интерес изучение влияния нооклерина на процессы перок-сидации липидов в головном мозге и оценить его влияние на активность ключевых ферментов антиоксидантной защиты - СОД и катал азы.

Перекисные реакции, индуцированные свободными радикалами, повреждают фосфолипиды мембран клеток, что приводит к нарушению высвобождения медиаторов [9]. Поэтому не случаен наш интерес к воздействию ноок-лерина и пикамилона на процесс пероксидации. Состояние окислительного гомеостаза организма определяется с одной стороны - интенсивностью протекания реакций липидпереокисления, а с другой - состоянием антиокси-дантной системы организма. В связи с этим в дальнейшем мы изучали отдельные показатели антиоксидантного статуса организма. Установлено, что применение нооклерина при ишемии мозга предупреждает развитие окси-дантного стресса. Таким образом, результаты исследований по изучению ан-тиоксидантного-прооксидантного равновесия при воздействии ишемии на мозг свидетельствуют, что нооклерин обладает выраженными антиокси-дантными свойствами и способно предупреждать нарушения окислительного гомеостаза организма в тех условиях, когда собственные механизмы ан-тиоксилительной защиты не способны предупредить возникающие нарушения в клетке в организме в целом. Сопоставляя влияние объектов исследования на углеводный обмен в головном мозге при ишемии головного мозга следует отметить, что препарат сравнения оказывал менее выраженное влияние на концентрацию глюкозы и лактата в крови, оттекающей из поврежденного мозга.

Генетически детерминированная форма деятельности (безусловные рефлексы, инстинкты) и вероятностная, проявляющаяся адаптивными поведенческими действиями в онтогенезе и взаимодействуют между собой. Под влиянием различных факторов, в том числе и ишемии, в организме активируются мозговые структуры (прежде всего стволовые), которые возбуждают нейроны мезэнцефальной ретикулярной фармации путем изменения медиа-торных систем. В результате меняется двигательная активность - эмоциональная и ориентировочно-исследовательская активность. Курсовое введение нооклерина при ишемии мозга приводит к регрессу мнестических и когнитивных функций у лабораторных животных. Высокая эффективность данного ноотропа при ишемии мозга проявлялась уже в первые 7 дней лечения. Объективный количественный анализ выявил достоверное ускорение (в сравнении с контрольной группой животных) регресса расстройств неврологических нарушений у животных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения при курсовом введении нооклерина. Животные, прошедшие терапию нооклерином в дозе 10 мг/кг, сохраняли навык пассивного избегания при воспроизводимости УРПИ, тогда как в контрольной группе рефлексы динамично исчезли. Следует также отметить, что препарат сравнения пика-милон на 1 и 4 неделях эксперимента оказывал менее выраженное влияние на сохранность навыка УРПИ, чем нооклерин.

Основная научная новизна работы связана с получением данных, позволяющих оценить эффективность профилактического и терапевтического введения нооклерина при ишемии мозга. В работе также показано, что курсовое введение нооклерина является эффективным способом коррекция и ишеми-ческих изменений в мозге.

Таким образом установлено, что нооклерин оказывает нейропротектор-ное действие при ишемии мозга в эксперименте в связи:

С повышением устойчивости организма к дефициту кислорода

С сохранением феномена ауторегуляции и ограничением выраженности цереброваскулярных феноменов ,

С препятствием развития окислительного стресса

Со способностью оказывать антиамнестическое действие.

Анализ результатов, полученных в ходе экспериментальных исследований нооклерина в качестве корректора и ишемических и реперфузионных повреждений в головном мозге, свидетельствует о его высокой эффективности, которая в большинстве проведенных опытов превосходит препарат сравнения пикамилон. Полученные экспериментальные данные о нейропро-текторном действии нооклерина свидетельствуют о целесообразности проведения клинических исследований по исследованию данного ноотропа в ка-, честве корректора церебральный нарушений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Макарова, Тамара Ивановна, 2007 год

1. Аведисова A.C. Новый отечественный ноотроп нооклерин в терапии астении и других заболеваний// Фарматека. 2005. - №6. - С. 51-54.

2. Акопян, В.П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии// Экспер. и клин, фармакология. 2003. - Т.66, № 3. - С. 4-.8

3. Александровский Ю.А., Аведисова A.C., Ястребов Д.В., Скачилова С.Я., Попов Ю.В. Нооклерин в решении проблемы астении// Terra medica.- 2004. №.4. -С. 35-41.

4. Андреева, Н.И. Фармакологические свойства дигама нового потенциального ноотропного средства/ Н. И. Андреева, В.В. Аснина, В.А. Паршин, М.Д. Машковский // Хим.-фарм. журн. - 1998. - № 9 . - С. 5-11.

5. Анисимова О.О. Ноотропная группа в аптечном ассортименте//Рос. аптеки. 2005.-№ 5. - С. 31-33.

6. Антигипоксическая активность эндогенных циклических производных гамма-аминомасляной кислоты/С.А. Мирзоян, А.Г. Екавян, М.Г. Бала-санян, A.B. Топчан // Фармакология и токсикология 1989. - Т.52, № 5. -С. 41-43.

7. Балаховский, И.С. Проблемы космической биологии / Балаховский И.С., Наточкин Ю.В. М.: Наука, 1973. - 32 с.

8. Барабай, В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов / В.А. Барабай // Успехи современной биологии. М.: Наука, 1991. - Т. 111, №6.-С. 923-931.

9. Башкатова, В.Г. Возможная роль оксида азота в патогенезе модельных судорожных состояний различной природы / В.Г. Башкатова, Г.Ю. Виц-кова, В.Б. Наркевич и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины — 1998. Т. 125, № 1.-С. 26.

10. Березов, Т.Т. Биологическая химия: Учеб. для ст-тов мед. ин-тов / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин. М.: Медицина, 2003. - 528 с.

11. Беспалов, А.Ю. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов / Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. СПб: Невский диалект, 2000. - 295 с.

12. Биленко, М.В. Влияние продуктов перекисного окисления липидов на тонус сосудов / М.В. Биленко, Т.Д. Чуракова // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1982. - № 7. - С. 22 - 25.

13. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) / М.В. Биленко. М., 1989. - 368 с.

14. Биохимия мозга: Учеб. пособие / Под ред. И.П. Ашмарина и др. СПб.: Изд-во С-Петербургского ун-та, 1999. - 328 с.

15. Бойко, С.С. Фармакокинетика ноотропных лекарственных средств / С.С. Бойко, Г.Ю. Вицкова, В.П. Жердев // Эксперим. и клин, фармакология. 1997.-Т. 60, № 1.-С. 62-70.

16. Болдырев, A.A. Функциональные взаимодействия между глутаматными рецепторами разных классов / A.A. Болдырев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2005. - Т. 130. № 9. - С.244-251.

17. Бугаева Л.И. Спасов A.A., Веровский В.Е., Иежица И.Н. Доклинический прогноз безопасности пирацетама и пикамилона на основе показателей острой токсичности// Эксперим. и клин, фармакол. 2003. - Т. 66, № 4. - С.43-46.

18. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Буретова, Дж.П. Хьюстон. М.: Высш. шк., 1991 -399 с.

19. Бышевский, А.Ш. Биохимия для врача /А.Ш. Бышевский, O.A. Терси-нов. Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. - 384 с.

20. Варпаховсхая, И. П. Состояние производства и разработок ноотропных препаратов за рубежом и в России / И. П. Варпаховская // Ремедиум.-1997.-№7,-С.3-8.

21. Виленский,- Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика, лечение /B.C. Виленский. СПб: Фолиант, 2002. - 397 с.

22. Влахов В., Ауторегуляция кровотока в различных структурах мозга / В. Влахов, Н. Бакрачева, Е. Гачев // Итоги науки и техники./ВИНИТИ-1991.-Т. 26. С. 19-33.

23. Ворлоу, Ч.П. Инсульт: Практическое руководство для ведения больных / Ч.П. Ворлоу, М.С. Деннис, Ж. Ван Гейн и др. СПб.: Политехника, 1998.-629 с.

24. Воробьева О.В. Цереброваскулярная болезнь: возможности ноотропной терапии//Фарматека. 2005. - № 9. - С. 61-65.

25. Воронина, Т.А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Эксперим. и клинич. фармакология. -1998.-Т. 61, №4.-С. 3-9.

26. Воронина, Т.А. Создание психотропных препаратов: от эксперимента к клинике / Т.А. Воронина // Клинические исследования лекарственных средств в России. 2003. - № 3-4. - С.23-28.

27. Габриэлян, Н.И. Средние молекулы и уровень эндогенной интоксикации у реанимационных больных / Н.И. Габриэлян, A.A. Дмитриев, O.A. Савостьянова и др. // Анестезиология и реаниматология. 1986. - № 4. - С. 36-38.

28. Гаевый, М.Д. Использование гравитационных перегрузок в качестве скрининговой методики исследования новых биологически активных веществ / М.Д. Гаевый // Фармакология и токсикология. 1986. - № 3. -С. 101 - 102.

29. Гаевый, М.Д. Методика воспроизведения острых изменений артериального давления для изучения регуляторных реакций сосудов головного мозга / М.Д. Гаевый, В.Е. Погорелый, Ж.В. Санкина // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 1984. № 1. - С. 72 - 74.

30. Гаевый, М.Д. Фармакология мозгового кровообращения / М.Д. Гаевый. М.: Медицина, 1980. - 192 с.

31. Гайдар, Б.С. О взаимосвязи уровня кровотока и реактивности мозговых сосудов с функциональным состоянием мозга / Б.С. Гайдар, В.Н. Се-мерня, Г.Б. Вайнштейн // Физиол. журн. СССР им. Сеченова 1989. - Т. 75, №6.-С. 793-797.

32. Галенко-Ярошевский, П.А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда / П.А. Галенко-Ярошевский, В.В. Гацура. М.: Медицина, 2000. - 384 с.

33. Горяйнова .Ю. Обзор российского рынка ноотропных препаратов//Рос. Аптеки. 2004.-№ 9. - С. 42-45.

34. Грузман, А.Б. Углеводный обмен в головном мозге при коматозных состояниях. Механизмы глюконеогенеза / А.Б. Грузман, Х.Х. Хапий // Анестезиология и реаниматология. 1991. - № 3. - С. 17-21.

35. Гузева, В.В. Фармакотерапия нерных болезней у взрослых и детей (руководство для врачей)/В.И. Гузеева, И.Б. Михайлов//Санкт- Петербург Фолиант. 2002. - 397 с.

36. Гуляева, Н.В. Ингибирование свободнорадикального окисления липи-дов в механизмах срочной и долговременной адаптации к стрессу / Н.В. Гуляева // Биол. науки. 1989. - № 4. - С. 5 - 14.

37. Гусев, Е.И. Динамика функционального состояния головного мозга при острой локальной ишемии / Е.И. Гусев // Патофизиология и эксперим. терапия. 1992.-№ 4. - С. 44 - 46.

38. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. М.: Медицина, 2001.-328 с.

39. Гусев, Е.И. Лекарственные средства в неврологической практике/ E.H. Гусев, A.C. Никифоров, А.Б. Гехт. М, «МЕДпресс-информ» - 2003. -415 с.

40. Гусев, Е.И. Нейропротективное действие глицина в остром периоде ишемического инсульта / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, И.А. Комиссарова // Неврология и психиатрия. 1999. - № 2. - С. 12-20.

41. Дизрегуляторная патология/ Под ред. академика РАМН Г.Н. Крыжа-новского. М., Медицина, 2002. - 632 с.

42. Демченко, И.Т. Кровоснабжение бодрствующего мозга / И.Т. Демченко. -Л.: Наука, 1983.- 173 с.

43. Ерин, А.Н. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях / А.Н. Ерин, Н.В. Гуляева, Е.В. Никушкин // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1994. Т. 118, № 10. - С. 343 - 349.

44. Зарубина, И.А. Антиоксидантная активность антигипоксантов, производных тиомочевины, тиадиазола и пиперазина в модельных системах / И.В. Зарубина, О.П. Миронова, Б.И. Криворучко, A.B. Смирнов // Вопр. биол. мед. и фармац. химии. 2001. - № 1. - С. 51-53.

45. Зозуля, Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга/ Ю.А. Зозуля, В.А. Барабай , Д.А. Сутковой // М.: Знание-М, 2000, 344 с

46. Калуев, A.B. Новые проблемы в ГАМК-ергической фармакологии тревожности/ A.B. Калуев // Экспер. и клин, фармакология 1996. - № 5. -С. 3-7.

47. Калуев, A.B. О роли ГАМК в патогенезе тревоги и депрессии/ A.B. Калуев, Д. Дж. Натт // Эксперим. и клин, фармакология 2004. - Т. 67 № 4 С. 71-76.

48. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: В 2 т./ B.C. Камышников. Минск: Белорусь, 2000. -Т. 2. - 463 с.

49. Кертис, Д.Р. Аминокислотные нейромедиаторы / Д.Р. Кертис // Фармакология и токсикология. 1989. - Т. 52, № 6. - С. 4 - 18.

50. Клиническая биохимия/ Под. ред. В.А. Ткачука. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-360 с.

51. Клиническая токсикология детей и подростков / Под ред. И.В. Марковой и др. Спб: Интермедика, 1998. - Ч. 1. - 304 с.

52. Костюк, В.А. Спектрофотометрическое определение диеновых конъю-гатов / В.А. Костюк, А.И. Потапович, Е.Ф. Лунец // Вопр. мед. химии. -1984.-№ 4.-С. 125-127.

53. Костюк, П.Г. Исследование механизма гемостаза ионов кальция в нервных клетках и его нарушений при мозговой патологии / П.Г. Костюк // Рос. физиол. журн. им. Сеченова. 1997. - Т.83, № 5 - 6. - С. 2 - 10.

54. Костюченков, В.Н. Влияние фармакологических средств на развитие гемической гипоксии / В.Н. Костюченков, Н.Ф. Фаращук // Фармакология и токсикология. 1982. - № 1. - С. 76 - 79.

55. Крапивин, C.B. Нейрофизиологический анализ действия психостимулирующих средств / C.B. Крапивин, И.С. Морозов // Эксперим. и клинич. фармакология. 1994. - Т. 57, № 5. - С. 66 - 72.

56. Кресюн, В.И. Рожковский, Я.В. Молекулярно-биохимические механизмы действия ноотропных средств//Бюлл. эксперим. биологии и мед. -1990. Т.110,№7-С. 58-60.

57. Крыжановский, Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. М., Медицина, 1997. - 352 с.

58. Липовецкий, Б.М. Инфаркт, инсульт, внезапная смерть. Факторы риска, предвестники, профилактика / Б.М. Липовецкий СПб.: Спец. лит-ра, 1997.- 191 с.

59. Лукьянова, Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции. / Л.Д. Лукьянова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. - Т. 124, № 9. - С. 244 - 254.

60. Лукьянова, Л.Д. Кислородозависимые процессы в клетке и ее функция / Л.Д. Лукьянова, Б.С. Булмуханова, А.Т. Уголев. М., 1982. - 257 с.

61. Лукьянова, Л.Д. Механизмы развития биоэнергетической гипоксии //Токсикол. вест. -2006. № 1. - С- 15-19.

62. Лукьянчук, В.Д. Антигипоксанты: состояние и перспективы / В.Д. Лукьянчук, Л.В. Савченкова // Эксперим. и клинич. фармакология. -1998.-Т. 61, №4.-С. 72-79.

63. Мартынов, Ю.С. Инсульт: некоторые итоги и перспективы / Ю.С. Мартынов // Клинич. фармакология и терапия. 1996. - № 4. - С. 79 - 84.

64. Махмудов, Э.С., Особенности окисления лактата в митохондриях тканей крыс разного возраста/ Э.С. Махмудов, Р.Н. Ахмеров // Биол. науки. 1992.-№ 10.-С. 87-91.

65. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И. Г. Майорова, В.Е. Токорев // Лаб. дело. 1988. - № 1. - С. 6-9.

66. Мирзоян, P.C. Нейропротекторные и церебропротекторные эффекты ГАМК-миметиков/ P.C. Мирзоян // Эксперим. и клин, фармакология -2003.-№2.-С. 53-56.

67. Мирзоян, P.C. Пути фармакологической регуляции мозгового кровообращения / P.C. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. -Т. 58, №4.-С. 3-8.

68. Мирзоян, С.А. Нейрохимический контроль мозгового кровообращения /. С.А. Мирзоян // Фармакология и токсикология. 1983. - Т. 46, № 4. - С. 5-15.

69. Митагвария, Н.П. Устойчивость циркуляторного обеспечения функций головного мозга / Н.П. Митагвария Тбилиси, 1983. - 177 с.

70. Мозговое кровообращение в условиях гипокинезии под влиянием ги-перкапнии, гипотонии, ГАМК и нейросенсорного раздражителя/ В.П. Акопян, А.Ж. Кочарян, A.B. Топчан, Н.Р. Мирзоян// Эксперим. и клин, фармакология. 1995. - Т.58,№ 4. - С. 141-145.

71. Морозов П.В. Новый отечественный ноотропный препарат «Ноокле-рин» (o63op)//Consilium medicum 2003. - № 6. - С.

72. Москаленко, Ю.Е. Кровоснабжение головного мозга / Ю.Е. Москаленко // Руководство по физиологии: Физиология сосудистой системы. JL, 1984.-С. 352-381.

73. Москаленко, Ю.Е. Мозговое кровообращение: физико-химические приемы изучения / Ю.Е. Москаленко, А.И. Бекетов, P.C. Орлов JL, 1988.- 159 с.

74. Москаленко, Ю.Е. Принципы изучения сосудистой системы головного мозга / Ю.Е. Москаленко, В.А. Хилько М., 1984. - 70 с.

75. Неговский, В.А. Очерки по реаниматологии / В.А. Неговской М.: Медицина, 1986. - 256 с.

76. Нейропротективная терапия в остром периоде церебрального ишемиче-ского инсульта / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, A.B. Коваленко и др. // Клинич. вест. 1995. - № 2. - С. 6 - 8.

77. Николаев, А.Я. Биологическая химия: Учеб. для мед. спец. ВУЗов / А.Я. Николаев М.: Высш. шк., 1999. - 495 с.

78. Новиков, В.Е. Влияние производных ГАМК на развитие токсического отека головного мозга / В.Е. Новиков, B.C. Яснецов В.В. // Фармакология и токсикология 1982. - № 6. - С. 75 - 77.

79. Новиков, В.Е. Влияние ноотропов на функцию митохондрий мозга в динамике черепно-мозговой травмы (ЧМТ) в возрастном аспекте / В.Е. Новиков, A.A. Ковалева // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. -Т. 61, №2.-С. 65 -68.

80. Нооклерин новый отечественный ноотроп (научный обзор). - М., 2002.

81. Одинак, М.М. Ишемия мозга. Нейропротекторная терапия. Дифференцированный подход / М.М., Одинак, И.А. Вознюк, С.Н. Янишевский -СПб: Изд-во ВмедА, 2002. 77 с.

82. Оковитий, С.В., Смирнов, A.B. Антигипоксанты // Экспер. и клинич. фармакология. 2001. - Т.64. № 3. - С.76-80.

83. Островская, Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции/ Р.У. Островская //Эксперим. и клин, фармакология 2003 - № 2. - С. 32- 37.

84. Островский С.Ю., Арцукевич И.М. Изучение взаимодействия с алко-гольдегидрогеназой из печени лошади // Биохимия -1989, № 11 С. 1888-1893.

85. Петров, В.И. Возбуждающие аминокислоты / В.И. Петров, Л.Б. Пеот-ровский, И.А. Григорьев. Волгоград, 1997. - 167 с.

86. Петров В.И. Создание и фармакология ноотропных и антидепрессивных препаратов на основе лигандов ВАК-рецепторов //Экспер. и клин, фар-макол. 2003. - Т. 66., № 2. - С. 20-23.

87. Плотников, М.Б. Анализ изменений спектра мощности ЭЭГ на новой модели ишемии мозга у крыс / М.Б. Плотников, O.E. Ваизова, Н.И. Суслов // Бюл. эксперим: биологии и медицины 1994. - № 12. - С. 565 -568.

88. Поварова, О.В. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте / О.В. Поварова, Е. Н. Каленикова, E.H. Городецкая, О.С. Медвелев // Экспер. и клин, фармакология 2003. - № 3. - С. 69-73.

89. Прагина, JI.JI. Влияние вновь синтезированных психотропных препаратов на поведение крыс в «открытом поле» / JI.JI. Прагина, А.Н. Иноземцев, H.A. Тушмалова // Биологические науки. 1992. - № 6. - С. 84 - 88.

90. Приезжев, A.B., Тюрина А.Ю., Фадюкова, O.E. и др.Уменыпение дет формируемое™ эритроцитов у крыс с ишемией мозга // Бюл. экспер. биологии и медицины. 2004. — Т. 137. № 3. - С.352-355.

91. Промыслов, М.Ш. Обмен веществ в мозге и его регуляция при черепно-мозговой травме / М.Ш. Промыслов. М., 1984. - 251 с.

92. Путиоина М.В.Громадская Н.В., Лаздан Н.К. Ермошкина Н.Ю. Особенности коррекции когнетивных нарушений у пациентов в остром периоде ишемического инсульта//Клин. фармакол. и тер. 2005. - №.3. - С.71-74.

93. Роль не NMDA глутаматных рецепторов в ЭЭГ эффектах хронического применения ноопепта ГВС-111 у ненаркотизированных крыс / Г.И. Ковалев, В.В. Воробьев // Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. -Т.65. № 6. - С.6-9.

94. Сапронов, Н.С. Фармакология гипофизарно-надпочечниковой системы: Монография / Н.С. Сапронов. СПб.: Спец. лит. 1998. - 336 с.

95. Саратиков, A.C. Нейрофизиологический анализ серотонинергических эффектов метилоксибутирата / A.C. Саратиков, Т.А. Замощина // Фармакология и токсикология. 1990. - Т.53, № 2. - С. 13-15.

96. Саратиков, A.C. Экспериментальная и клиническая фармакология мозгового кровообращения / A.C. Саратиков, В.В. Белопасов, М.Б. Плотников Томск, 1979. - 248 с.

97. Свободно-радикальное окисление липидов в эксперименте и клинике: Сб. науч. тр. 4.1 / Под ред. В.Н. Ушкалова. Тюмень: Изд-во гос. ун-та, 1997.- 131 с.

98. Ш.Сергеев, П.В. Рецепторы / Сергеев П.В., Шимановский H.JL, Петров В.И. Волгоград, 1999. - 423 с.

99. Сейфулла Р.Д. Клинико-фармакологическое исследование препарата Деманол (влияние на физическую работоспособность спортсменов). Отчет. М., 1999

100. Семенов, A.B. Диффузная внесинаптическая нейропередача посредством глутамата и ГАМК / A.B. Семенов // Ж. высш. нервн. деятельности. 2004. - Т.54. № 1. С.68-84.

101. Семченко, В.В. Феномен "невосстановления кровотока" в коре головного мозга в раннем постишемическом периоде / В.В. Семченко, H.H. Классен // Бюл. эксперим. биологии и медицины- 1984. № 5. - С. 527 -528.

102. Сергеев, П.В. Очерки биохимической фармакологии/ П.В. Сергеев, П.А. Галенко -Ярошевский, H.JI. Шимановский. М. - РЦ «Фармедин-фо»,1996. - 384 с.

103. Сергеев, П.В., Фенибут и феназепам как потензиальные гравидопротек-торы гамкергического механизма действия /П.В. Сергеев, П.И. Сизов, A.C. Духанин // Эксперим. и клин, фармакология 1997. - № 2. - С. 3336.

104. Середенин, С.Б., Исследования ГУ НИИ фармакологии имени Закусова РПМН по поиску новых нейропсихотропных средств. / С.Б. Середенин, Т.А. Воронина // Клинические исследования лекарственных средств в России. 2004.- № 2. - С. 22- 27.

105. Сернов, J1.H., Газура В.В., Элименты экспериментальной фармакологии. -М., 2000.-352 с.

106. Сирота, Т.В. Новый подход в исследовании процесса аутоокисления адреналина и использование его для измерения активности супероксид-дисмутазы / Т.В.Сирота // Вопр. мед. химии. 1999. - № 3. - С. 26-31.

107. Скачилова С.Я. Ермакова Г.А., Сернов JI.H. и др. Фармацевтические и фармакологические аспекты создания препарата Деманол.// Бюлл. ВНЦ БАВ2000,№ 1.-С. 62-72.

108. Скачилова С.Я., Ермакова Г.А., Сернов J1.H. и др. Деманол эффективное ноотропное средство. Тезисы 3 Междунар. конф. "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам". Суздаль, 2001.

109. Скворцова, В.И. Вторичная профилактика инсульта /Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стиховская А.В.-М: Медицина, 2002.-120 с.

110. Слюта А.Д., Тараканов И.А., Сафонов Вовлечение ГАМК и Н-холинергической систем в процесс формирования терминального дыхания// // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. - Т. 124, № 9. - С. 244-254.

111. Современные направления исследований и клинического применения глутаматергических средств / В.И. Петров, Н.В. Онищенко // Экспер. и клинич. фармакология. 2002. - Т.65. № 4. - С.66-70.

112. Сравнительный анализ NMDA блокирующей активности и безопасности моно-катионных и бис-катионных соединений в опытах на животных / В.Е. Гмиро, С.Е. Сердюк // Экспер. и клин, фармакол. 2000. -Т.63, № 6. - С.3-8.

113. Средства для лечения ишемических нарушений мозгового кровообращения: Метод, рекомендации / Под ред. В.Е. Погорелого. Пятигорск: ПятГФА, 1999. - 31 с.

114. Стальная, И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты/ И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. - С. 66-68.

115. Суслина, З.А. Проблемы лечения ишемического инсульта / З.А. Сусли -на, JI.A. Гераскина // Клинич. фармакология и терапия. 1996. — № 4. -С. 80- 85.

116. Суслина, З.А., Антиоксидантное действие милдроната и L-карнитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга/ З.А. Суслина, Т.Н. Федоров, М. Ю. Максимова, Е. К. Ким // Эксперим. и клин, фармакология 2003. - № 3. - С. 32-35.

117. Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга. Эпидемиология. Основы профилактики М., «Мед-пресс-информ» - 2006. - 254 с.

118. Ткаченко, Б.И. Центральная регуляция кровообращения (некоторые итоги и перспективы) / Б.И. Ткаченко, М.И. Гуревич, В.П. Лебедев, В.А. Цырлин//Фиол. журн. СССР им. Сеченова. 1987. № Ю,- 1299-1321.

119. Трошин, В.Д. Острые нарушения мозгового кровообращения / В.Д. Трошин, В.М. Трошин. Нижний Новгород, 1993. - 270 с.

120. Уолкер, А.Э. Смерть мозга / А.Э. Уолкер: Пер.с анг. М.: Медицина, 1988.-288 с.

121. Хананашвили Я.А. Функциональная организация кровообращения органов и тканей / Я.А. Хананашвили. Ростов Н/Д.: РГМУ, 1995. - 32 с.

122. Хананашвили, Я.А. Физиология мозгового кровообращения. Фармакологическая коррекция постишемических цереброваскулярных нарушений / Я.А. Хананашвили // Фармакологическая регуляция тонуса сосудов. М., 1999. - С. 426 - 444.

123. Хватова Е.М. Нуклеотиды мозга / Е.М. Хватова, A.M. Сидоркина, Г.В. Миронова. М.: Медицина, 1987. - 208 с.

124. Шанин, В.Ю. Типовые патологические процессы / В.Ю. Шанин. СПб.: Спец. лит.- 1996.-278 с.

125. Althaus, J.S. Lipid peroxidation blockade : neuroprotection from cell membranes to humans / J.S. Althaus, E.D. Hall, P.F. Von Voigtlander // Eur, J. Anaesthesiol.- 1998. Suppl. 17.-P. 16-17.

126. Aprison, M.N. Glycine and GABA receptors: molecular mechanisms controlling chloride ion flux / M.H. Aprison, E.Galver-Ruano, D.H. Robertson, K.B. Lipkowitz // J. Neurosce. Res. 1996. - Vol. 43, № 3. - P. 372 - 381.

127. Baron, J. Treatment of acute ischemic stroke : challenging the concept of a rigid and universal time widow / J. Baron, R. von Kummer, G. del Zoppo // Stroke. 1995.-Vol. 26, № 12.-P. 2219-2221.

128. Barth, A. BFGF enhances the protective effects of MK-801 against ischemic neuronal injury in vitro / Barth Alain, Barth Laurence, S. Morrison Richard, W. Newell David // NeuroReport. 1996. - Vol. 7, № 9. - P. 1461 - 1464.

129. Bergman, L. Costs of medical care after first ever stroke in the Netherlands / L.Bergman , J.H.P.van de Meulen , M.Limburg , D.F. Habbema // Stroke. -1995.-№26.-P. 1830- 1836.

130. Blockade of retinal NMDA receptors by sodium nitroprusside is probably due to nitric oxide formation / Uiihara Hisamitsu, Akaike Akinori, Tamura Yutaka et al. // Jap. J. Pharmacol. 1993. - Vol. 61, № 4. - P. 375 - 377.

131. Cellular mechanisms involved in brain ischemia / I. Sweeney Marva, Y. Yager Jerome, Waltz Wolfgang, H.J.Juurlink Bernhard // Can. J. Physiol, and Pharmacol.- 1995.-Vol. 73, № 11. -P. 1525 1535.

132. Cerebral blood flow, blood volume and oxygen utilization. Normal values and effect of age / K.L. Leender, D. Perani, A.A. Lammertsma // Brain. -1990.-№ 113.-P. 27-47.

133. Dirnagl, U. Autoregulation of cerebral blood flow in experimental focal brain ischaemia / U. Dirnagl, W. Pulsinelli // Cereb. Blood Flow Metab. 1990. -№ 10.-P. 327-336.

134. Effect of kynuretic acid on the ischaemia-induced accumulation of glutamatc in rat striatum / Ghribi Othman, Callebert Jacques, Plotkine Michel, Boulu Roger G. // NeuroReport. 1994. -Vol.5, № 4. - P. 435 - 437.

135. Gozlan, H. NMDA receptor redox: Are they targets for selective neuronal protection? / H. Gozlan, Y. Ben-Ari// Trends Pharmacol. Sci. 1995. - Vol. 16, № 11.-P. 368-374.

136. Guidelines for the management of patients wich acute ischemic stroke / H. Adams, T. Brott, R. Crowell et al. / // Stroke. 1994. - Vol. 25, № 9. - P. 1901 - 1914.

137. Halliwell, B. Free radicals, antioxidants, and human disease : curiosity, cause or consequence? / B. Halliwell // Lancet. 1994. - № 344. - P. 721 - 724.

138. Hankey, Y J. The International Stroke Trial: Abstr. 3th Annu. Sci. Meet Stroke Soc. Australasia, Perth, 9-10 Oct., 1992. / Y.J. Hankey, E.Y. Stewart Wynne // Austral, and N.Z.J.Med - 1993. - Vol. 23, № 2. - P. 224.

139. Harper, A.M. The effect of metabolic acidosis and alkalosis on the blood flow through the cerebral cortex / A.M. Harper, R.A. Bell // J. Neurol. Neu-rosurg. Psychiatr. 1963. - № 26. - P. 341 - 344.

140. Heiss, W.D. Experimental evidence of ischaemic thresholds and function recovery /W.D. Heiss // Stroke. 1992. -№ 23. - P. 1668 - 1672.

141. Hudspith, M. J. Glutamate: a role normal brain function, anaesthesia, analgesia and CNS injury / M.J. Hudspith // BJA: J. Anaesth. 1997. -78, № 6. -P. 731 -747.

142. Inhibition of glutamate release in rat hippocampus by kynurenic acid does not protect CAI cells from forebrain ischemia / D. Lekieffre, O. Ghribi, J. Callebert, M. Fllix et al.// Brain Res. 1992. -Vol. 592, № 1 - 2. - P. 333 -337.

143. Kawaguchi, K. Neuroprotective effects of the glutamate release inhibitor 619C89 in temporary middle cerebral artery occlusion / K. Kawaguchi, S.H. Graham // Brain. Res. 1997. - Vol. 749, № 1. - P. 131 - 134.

144. Kiss, B. Protection tissues against hypocxia / B. Kiss, E. Lapis, E. Palosi et al. Amsterdam, 1982. - P. 305 - 309.

145. Long term risk recurrent stroke after a first - ever stroke. The Oxfordshire Community Stroke Projeet / J. Burn, M.S. Dennis, J. Bamford et al. // Stroke. - 1994.-№25. -P. 333 -337.

146. Lucchesi, B.R. Oxygen radicals in reperfusion injury. 18th Princeton Conference / B.R. Lucchesi // Stroke. 1993. - Vol. 24, № 12. - P. 141 - 147.

147. Martin, F. A randomized controlled trial of a high support hospital discharge team for elderly people / F. Martin, A. Oyewole, A. Moloney A. // Age Ageing. 1994. - № 23. - P. 228 - 234.

148. Matsumoto, K. Secondary elevation of extracellular neurotransmitter amino-acids in the reperfusion phase jollowing focal cerebral ischemia / K. Matsumoto, E. Lo, A. Pierce // J.Cereb.Blood Flow Metab. 1996. - Vol. 16. - P. 0114-124.

149. Meldrum, B. Excitatory amino acid neurotoxicy and neurodegenerative disease / B. Meldrum, J. Carthwaite // Trends Pharmacol Sci. 1990. - Vol. 11. -P. 379-387.

150. Metabotropic glutamate receptors: A new target for the therapy of neurodegenerative disorders? / F. Nicoletti, V. Bruno, A. Copani et al. // Trends Neu-rosci. 1996. - Vol. 19, № 7. - P. 267 - 271.

151. MK 801 prevents the post - ischemic cerebral hypoperfusion, but not the dysfunction of the vagal baroreflex in dogs / Kurihara Junichi, Sahara Tatsu-hiro, Tamaoki Satoru, Kato Hitoshi // Jap. J. Pharmacol. - 1992. - 59, № 2. -P. 243-245.

152. Modulation of ischemic excitatory neurotransmitter and y-aminobutyric acid release during global temporary cerebral ischemia by local nitric oxide syn

153. Jesse // Anesth. and Analg. 1997. - Vol. 84, № 5. - P. 1004 - 1010.

154. Molnar G., Antioxidant properties of antihypoxic drugs in acute brain ischemia / G.Molnar, J. Szabo J. // Munch, med. Wschr. 1972. - Vol. 114. - P. 1298- 1299.

155. Mombouli, J.V. Endotelium derived hyperpolaring factors and the potentiation of kinins converting enzyme inhibitors / J.V. Mombouli, P.M. Van-houtte // Am. J. Hypertens. - 1995. - Vol. 8, № 5. - Pt. 2. - P. 19S - 27S.

156. Wardlaw, J.M. Thrombolysis in acute ischaemic stroke : does it work / J.M. Wardlaw, C. Warlow // Stroke. 1996. - № 23. - P. 1826 - 1829.