Коррекция гипофизарно-эпифизарных взаимоотношений и ростовых факторов у больных бронхиальной астмой, находящихся на этапе санаторно-курортной реабилитации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Езерницкая Александра Игоревна

• Езерницкая Александра Игоревна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Езерницкая Александра Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения о бронхиальной астме у детей

1.2 Роль гормонов, интерферонов и факторов роста в регуляции бронхиальной астмы

1.3 Изменение иммунного статуса пациентов с бронхиальной астмой

1.4 Апоптоз и бронхиальная астма

1.5 Санаторно-курортная реабилитация пациентов с бронхиальной астмой

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Исследование клеточного и гуморального иммунитета

2.2.2 Определение в сыворотке крови уровня альфа - интерферона

2.2.3 Определение в сыворотке крови уровня гамма - интерферона

2.2.4 Определение в сыворотке крови уровня инсулиноподобного фактора роста-1

2.2.5 Определение в сыворотке крови уровня эпидермального фактора роста

2.2.6 Исследование в сыворотке крови уровня интерлейкина

2.2.7 Исследование в сыворотке крови уровня адренокортикотропного гормона

2.2.8 Исследование в сыворотке крови уровня кортизола

2.2.9 Определение в моче уровня 6-сульфатоксимелатонина

2.2.10 Исследование функции внешнего дыхания методом компьютерной спирографии

2.2.11 Методы статистического анализа результатов исследования

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ГИПОФИЗАРНО-ЭПИФИЗАРНЫХ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ, ИНТЕРФЕРОНОВОГО СТАТУСА И РОСТОВЫХ ФАКТОРОВ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

3.1 Показатели иммунного статуса детей с бронхиальной астмой в периоде ремиссии заболевания

3.2 Состояние апоптоза лимфоцитов у пациентов с бронхиальной астмой

3.3 Интерфероновый статус пациентов с бронхиальной астмой

3.4 Изменение интерлейкина-4 у детей, страдающих бронхиальной астмой

3.5 Изменения ростовых факторов у обследованных детей с бронхиальной астмой

3.6 Показатели гормонального статуса детей с бронхиальной астмой

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНО-ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В ПРОЦЕССЕ САНАТОРНО-КУРОРТНОГО ЛЕЧЕНИЯ

4.1 Влияние стандартного комплекса санаторно-курортного лечения на иммунный статус пациентов с бронхиальной астмой

4.2 Влияние стандартного комплекса санаторно-курортного лечения на уровень интерферонов и интерлейкина-4 у детей с бронхиальной астмой

4.3 Влияние стандартного комплекса санаторно-курортного лечения на уровень ростовых факторов у пациентов с бронхиальной астмой

4.4 Влияние стандартного комплекса санаторно-курортного лечения на уровень

гормонов адаптации у пациентов с бронхиальной астмой

ГЛАВА 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ МАГНИТОТЕРАПИИ И РЕКОМБИНАНТНОГО а-2Ь ИНТЕРФЕРОНА НА ЭТАПЕ САНАТОРНО-

КУРОРТНОГО ЛЕЧЕНИЯ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

5.1 Изменение иммуно-гормонального статуса больных бронхиальной астмой под

влиянием санаторно-курортного лечения с применением магнитотерапии

5.1.1 Изменение иммунного статуса пациентов с бронхиальной астмой под влиянием санаторно-курортного лечения с применением магнитотерапии

5.1.2 Динамика уровней а- и у-интерферонов, интерлейкина-4 у детей с бронхиальной астмой под влиянием санаторно-курортного лечения с применением магнитотерапии

5.1.3 Изменение уровней ростовых факторов у детей с бронхиальной астмой под влиянием санаторно-курортного лечения с применением магнитотерапии

5.1.4 Изменение уровней адренокортикотропного гормона, кортизола и 6-сульфатоксимелатонина у детей с бронхиальной астмой под влиянием

санаторно-курортного лечения с применением магнитотерапии

5.2 Влияние рекомбинантного а-2Ь интерферона в процессе санаторно-курортного лечения на иммуногормональный статус детей, страдающих бронхиальной астмой

5.2.1 Изменение иммунного статуса детей с бронхиальной астмой под влиянием рекомбинантного а-2Ь интерферона в процессе санаторно-курортного лечения

5.2.2 Изменение уровней а- и у-интерферонов, интерлейкина-4 у детей с бронхиальной астмой под влиянием рекомбинантного а-2Ь интерферона в процессе санаторно-курортного лечения

5.2.3 Изменение уровней ростовых факторов у детей с бронхиальной астмой под влиянием рекомбинантного а-2Ь интерферона в процессе санаторно-курортного лечения

5.2.4 Изменение гормонального статуса детей с бронхиальной астмой под влиянием рекомбинантного а-2Ь интерферона в процессе санаторно-курортного

лечения

ГЛАВА 6. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО а-2Ь ИНТЕРФЕРОНА НА ЭТАПЕ САНАТОРОНО-КУРОРТНОГО ЛЕЧЕНИЯ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМОЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция гипофизарно-эпифизарных взаимоотношений и ростовых факторов у больных бронхиальной астмой, находящихся на этапе санаторно-курортной реабилитации»

Актуальность

Увеличивающееся число аллергических заболеваний у детей является одной из актуальных проблем современности. В ХХ1 веке отмечается тенденция к росту заболеваемости бронхиальной астмой, как взрослого, так и детского населения. В мире 235 млн. человек разного возраста страдают этим заболеванием (Геппе Н.А., 2012; Мизерницкий Ю.Л., 2014; Владимирова Ю.В., 2017).

Бронхиальная астма приводит к снижению качества жизни пациентов и их семей, а также может явиться причиной инвалидности и даже неблагоприятных исходов. Своевременная диагностика этого заболевания очень важна, так как определяет раннее начало терапии и прогноз болезни (Миронова Э.В., 2017).

Ранняя диагностика, своевременно начатая терапия и профилактика бронхиальной астмы у детей являются составляющими благоприятного прогноза течения заболевания. Используемое в терапии данного заболевания большое количество лекарственных препаратов и методов немедикаментозного воздействия не всегда позволяет достичь контроля над болезнью из-за недостаточного изучения механизмов взаимодействия клеток и их участия в воспалительном процессе дыхательной системы (Охотникова Е.Н., 2014).

Гипоксия и воспаление в дыхательной системе ухудшают функционирование практически всех органов и систем организма больного ребенка. Кроме того, функциональные и/или органические изменения в других органах сами могут влиять на состояние дыхательной системы и уменьшать и/или ограничивать эффективность противоастматической терапии (Костромина В.П., 2013; Недельская С.Н., 2014).

Бронхиальная астма - это заболевание, в основе которого лежит хроническое воспаление бронхов с участием целого ряда клеток, в том числе эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, лимфоцитов (Намазова-Баранова Л.С., 2016).

Частые острые респираторные вирусные заболевания негативно сказываются на респираторной системе детского организма, особенно у

пациентов с бронхиальной астмой. Слабость основных звеньев иммунитета в защите от острых респираторных заболеваний и высокий аллергический фон населения благоприятствуют формированию и прогрессированию данной патологии (Мизерницкий Ю.Л., 2014). Первой системой, которая реагирует на контакт вируса с организмом, является система интерферона. Происходит формирование защитного барьера на пути вирусов и увеличивается клеточная резистентность. При воздействии вируса на клетку происходит выделение а- и Р-интерферонов, активация макрофагов, повышение пролиферации и цитотоксичности ЫК-клеток и СЭ8+ лимфоцитов, которые оказывают проапоптотическое и иммуномодулирующее действие. Результатом клеточных взаимодействий является выработка клетками у-интерферона, который способен индуцировать и стимулировать продукцию провоспалительных цитокинов, что приводит к усилению противомикробной и противовоспалительной активности организма. Важной является взаимосвязь между интерферонами и ростовыми факторами, такими как инсулиноподобный фактор роста-1 и эпидермальный фактор роста, уровни которых варьируют и зависят от уровня интерферона, и обеспечивают адекватность иммунного ответа и репарацию тканей после воспалительных повреждений. Взаимосвязь интерферонов с ростовыми факторами и мелатонином у детей изучена недостаточно (Намазова-Баранова Л.С., 2016).

Степ ень разработанности тем ы исследования

В научной литературе отмечается повышенный интерес к состоянию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у больных бронхиальной астмой (Недельская С.Н., 2014). Не до конца остается изученным взаимодействие компонентов иммунного и гормонального статусов пациентов, страдающих бронхиальной астмой (Скибо Ю.В., 2012).

Дети с бронхиальной астмой чаще сверстников болеют острыми респираторными вирусными инфекциями, которые зачастую приводят к обострению заболевания и развитию осложнений (Каладзе Н.Н. с соавт., 2013; Царев С.В., 2015). Ограничения в медикаментозной и вакцинальной нагрузке все

больше обращают внимание исследователей к поиску новых средств и методов лечения и профилактики вирусных инфекций дыхательной системы. Особое внимание уделяется состоянию интерферонового статуса и уровню ростовых факторов у данных пациентов, определению выраженности воспалительного процесса и возможной быстрой и полной репарации слизистой оболочки после острых респираторных вирусных инфекций и обострения бронхиальной астмы.

Цель исследования

Повышение эффективности санаторно-курортной реабилитации детей с бронхиальной астмой на основании изучения и коррекции показателей гормонального статуса, клеточного и гуморального иммунитета, интерферонового статуса и ростовых факторов.

Задач и исследования:

1. Изучить уровни адренокортикотропного гормона, кортизола, 6-сульфатоксимелатонина, а- и у-интерферонов, инсулиноподобного фактора роста - 1 и эпидермального фактора роста у детей в периоде ремиссии бронхиальной астмы, в зависимости от пола, тяжести течения, длительности заболевания и их взаимосвязи.

2. Выявить особенности изменений показателей клеточного и гуморального иммунитета, апоптоза лимфоцитов у детей с бронхиальной астмой, в зависимости от пола, тяжести течения и длительности заболевания.

3. Изучить уровни а- и у-интерферонов, инсулиноподобного фактора роста -1 и эпидермального фактора роста у больных с бронхиальной астмой в периоде ремиссии, в зависимости от пола, тяжести течения и длительности заболевания.

4. Оценить ближайшие и отдаленные результаты влияния различных комплексов санаторно-курортного лечения детей с бронхиальной астмой в периоде ремиссии заболевания на динамику показателей гормонального статуса, клеточного и гуморального иммунитета, интерферонового статуса и ростовых факторов.

Объект исследования: состояние иммунного и гормонального статуса, инсулиноподобного фактора роста-1 и эпидермального фактора роста, а- и у-интерферонов, а также их влияние на эффективность санаторно-курортного лечения пациентов с бронхиальной астмой.

Пред ет исследования: особенности иммуно-гормональной регуляции, изменения уровней ростовых факторов и интерферонов у больных бронхиальной астмой на этапе санаторно-курортной реабилитации, методы коррекции выявленных изменений.

На ная новизна работы:

1. Впервые изучено состояние инсулиноподобного фактора роста - 1 и эпидермального фактора роста у детей с бронхиальной астмой в периоде ремиссии заболевания.

2. Впервые оценено влияние ростовых факторов на иммунный и гормональный статус пациентов с бронхиальной астмой в периоде ремиссии заболевания, находящихся на этапе санаторно-курортной реабилитации.

3. Впервые определена взаимосвязь ростовых факторов с уровнями а- и у-интерферонов, тяжестью течения бронхиальной астмы у детей.

4. Впервые изучено влияние санаторно-курортного лечения и рекомбинантного а-2Ь интерферона на уровень а- и у-интерферонов, ростовых факторов у пациентов с бронхиальной астмой.

Теорети еская и ракти еская зна и ость работы

Разработаны новые схемы коррекции нарушенных взаимоотношений инсулиноподобного фактора роста - 1, эпидермального фактора роста, а- и у-интерферонов и иммуно-гормонального статуса пациентов с бронхиальной астмой на этапе санаторно-курортного лечения, а также прослежены отдаленные результаты проведенной коррекции.

Научные разработки и материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры педиатрии, физиотерапии и курортологии факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного

профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнялась в категориальном поле клинической медицины (педиатрии) в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации ВМА в отношении этических принципов для врачей (2000, 2005). Дизайн исследования предусматривал соблюдение принципов конфиденциальности и уважения личности ребенка, как личности, не способной к самозащите, концепцию информированного согласия, учета преимуществ пользы над риском вреда и других этических принципов в отношении людей, которые выступают субъектами исследования. Включение пациентов в исследование проводилось после получения информированного согласия и протоколировалось по стандартам Этического комитета Российской Федерации.

В работе использовали клинико-анамнестические, функциональные (компьютерная спирография), лабораторные (исследование гормонального статуса, иммунологическое исследование, определение ростовых факторов и интерферонов), аналитико-статистические методы исследования.

Основные положения диссертац ии, выносим ые на защиту:

1. При бронхиальной астме имеет место гормональный дисбаланс в эпифизарно-гипофизарно-надпочечниковой оси, проявляющийся снижением уровня адренокортикотропного гормона, повышением уровня кортизола в сыворотке крови, уменьшением суточной секреции 6-сульфатоксимелатонина в моче с инверсией циркадного ритма его секреции. Иммунологические нарушения у пациентов с бронхиальной астмой проявляются изменением хелперно-супрессорных отношений и апоптоза лимфоцитов.

2. Санаторно-курортное лечение с включением магнитотерапии и рекомбинантного а-2Ь интерферона способствовали положительной динамике в иммуно-гормональном статусе пациентов с бронхиальной астмой, снижению апоптоза иммунокомпетентных клеток, увеличению

значений ростовых факторов и интерферонов; динамика показателей зависела от степени тяжести и длительности течения заболевания, а также от пола пациентов.

3. Клинико-катамнестическое исследование, проведенное через 6 месяцев после санаторно-курортного лечения и применения рекомбинантного a-2b интерферона, свидетельствовало о стойкости достигнутого эффекта у 52,7% больных, что подтверждалось снижением частоты острых респираторных инфекций и обострений бронхиальной астмы. Степ ень достоверности и ап робац ия результатов

Основные положения диссертации были доложены на заседаниях кафедры педиатрии, физиотерапии и курортологии ФПМКВК и ДПО Медицинской академии С.И. Георгиевского, ежегодных научных чтениях - «День науки» (г. Евпатория, 2014-2017); научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Проблемы современности в педиатрии» (г. Харьков,

2016); XIX международной медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его здоровье» (г. Санкт-Петербург, 2016); II Международном конгрессе «Санаторно-курортное лечение» (г. Москва, 2016); конференции «Актуальные вопросы физиотерапии, курортологии и медицинской реабилитации» (г. Ялта, 2016); IV Медицинском конгрессе «Актуальные вопросы врачебной практики» (г. Ялта,

2017); научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы физиотерапии, курортологии и медицинской реабилитации» (г. Ялта, 2017); III Научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава, аспирантов, студентов и молодых ученых (г. Симферополь, 2017), ежегодных научных чтениях врачей Евпаторийского курорта «Acta Eupatorica» (г. Евпатория, 2018).

Лич ный вклад автора

Автором самостоятельно проведен информационно-патентный поиск и анализ научной литературы по теме работы, сформулированы цель и задачи исследования.

Наряду с общепринятыми методами обследования детей, страдающих бронхиальной астмой, автором самостоятельно было проведено исследование иммунного и гормонального статусов, а также проанализированы полученные результаты. Автором самостоятельно была проведена статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, их теоретический анализ и обобщение результатов исследования, написаны все разделы диссертации, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Структура и объем диссерта ции

Диссертационная работа изложена на 224 страницах и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, содержащего 177 источников (152 кириллицей и 25 латиницей). Работа иллюстрирована 156 таблицами и 14 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения о бронх иальной аст м е у дете й

Бронхиальная астма (БА) является проблемой, актуальной на сегодняшний день в мире, распространенность которой увеличивается в современном обществе. В 60-80% случаев заболевание, проявившееся в детском возрасте, продолжается у взрослых людей. В настоящее время в мире насчитывается 235 млн. больных БА. Распространенность БА среди детей высока и в России и достигает 12,1% [14,46,50,72,102,104,114,120]. Негативно сказываются на здоровье детей экологические проблемы, развитие промышленности и сельского хозяйства, использование разных химических веществ в быту, бесконтрольное применение лекарственных препаратов, курение [12], и респираторная система при этом является очень уязвимой [13,16,29,41,60,96,122].

В настоящее время 20-30% детей имеют аллергические заболевания из-за ухудшения экологической обстановки, загрязнения окружающей среды, использования химических добавок в продуктах питания, антибиотиков широкого спектра действия и консервированных продуктов. Сухие и теплые дома с низкой степенью вентиляции благоприятствуют росту клещей домашней пыли. Таким образом, БА - одно из серьезных аллергических заболеваний у детей, которое приводит к ухудшению жизни и зачастую - к инвалидности [26,38].

Бронхиальная астма - заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление и гиперреактивность бронхов, которое проявляется приступами затрудненного дыхания в результате диффузной обструкции, обусловленной спазмом гладкой мускулатуры бронхов, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов [15,19,31,50,63,89,111,112,122,135,160,161,163,170, 171,175]. Под влиянием терапии или спонтанно бронхиальная обструкция обратима.

Распространенность БА среди детей в мире составляет от 1,5 до 8-10%. Такой разброс в процентах между данными официальной статистики и

результатами эпидемиологических исследований связан с гиподиагностикой БА. БА начинается в любом возрасте: у 50% больных детей симптомы развиваются к 2 годам, у 80% - к школьному возрасту. Часто заболевание манифестирует в возрасте от 3 до 7 лет.

До сих пор не известны причины роста распространенности БА в детском возрасте. Связь астмы с бронхиальной гиперреактивностью и атопией и их связь со степенью загрязнения среды указывают на возможную роль урбанизации и индустриализации. В промышленных районах распространенность БА высокая [17,39,103,115,122,124,154,155,173].

В развитии БА у детей наибольшее значение имеет наследственная предрасположенность, реализация которой происходит под воздействием факторов внешней среды. Ключевая роль принадлежит немедленному типу аллергических реакций: при воздействии самых различных аллергенов образуются иммуноглобулины класса Е (^Е), провоцирующие выброс иммунными клетками биологически активных веществ, самым известным из которых является гистамин. Эти вещества и вызывают воспаление бронхов, их отек, сжатие, избыточную выработку слизи, в результате чего нарушается дыхание, газообмен в легких [33,108].

К провоцирующим начало и обострение БА у предрасположенных к ней детей относятся многочисленные факторы внешней среды:

• Бытовые аллергены (особенно актуальны у детей до 3-х летнего возраста) -запыленность, способствующая развитию клещей; сырость; плесень; тесный контакт с животными, особенно с кошками, птицами, сухим кормом для рыб и т. д. [32,63].

• Пыльцевые аллергены: злаковые и сорные травы, например, амброзия, лебеда, одуванчик; деревья и кустарники, например, ольха, береза, тополь [63,158].

• Пищевая аллергия имеет наибольшее значение у грудных детей (куриный белок и белок коровьего молока, рыба, орехи, пшеница, какао, цитрусовые, ягоды, фрукты и овощи красного цвета). Риск развития БА в дошкольном

возрасте значительно ниже у детей, находившихся на грудном вскармливании хотя бы 4 месяца [63,176].

• Пассивное и активное курение, а также курение матери во время беременности имеет огромное значение в развитии БА у детей [63,156].

• Загрязнение воздуха как в помещениях (газовые плитки, печное отопление, некачественные строительные материалы), так и на улице (продукты сгорания угля на теплоэлектростанциях, выхлопные газы автомобилей, выбросы промышленных химических соединений) [63,172].

• Вирусные инфекции, которые часто провоцируют возникновение обструктивного синдрома у детей раннего возраста и обострения БА в старшем возрасте [63,80,97,98,113,142].

Факторы, которые также способствуют обострению заболевания или сохранению симптомов, - это физическая нагрузка, вдыхание холодного воздуха, изменения погоды (низкая и высокая температура воздуха, высокая влажность, гроза) и чрезмерные эмоциональные нагрузки [28,34,35,44,106, 110,121,165].

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются часто встречающимися факторами, которые провоцируют БА в детском возрасте. ОРВИ оказывают на организм сенсибилизирующее действие, которое проявляется как в повышении проницаемости поврежденной слизистой оболочки дыхательных путей для разных аэроаллергенов, так и в связи с антигенными свойствами самих вирусов, иммунологической перестройкой организма во время инфекционного процесса [3,4,25,42,52,63,70,73,75,76,79,82,86,93,126].

Согласно данным статистики, в детском возрасте БА чаще встречается у мальчиков, а в пубертатном периоде частота встречаемости у девочек значительно выше, чем у мальчиков, что связано с влиянием половых гормонов на иммунный ответ [43,86,123].

Развитие БА связано с комплексным воздействием внутренних (врожденных) факторов (обусловливают генетическую предрасположенность человека к возникновению БА, атопию, гиперреактивность бронхов) и внешних

факторов (аллергены, ОРВИ, бактериальные инфекции, диета, курение, социальное и экономическое положение и т.д., которые запускают манифестацию БА и вызывают ее обострение) [49,84,127,144,156,157,158,162,164,176,177].

1.2 Роль гормонов, интерферонов и факторов роста в регуляции бронхиально й аст м ы

В регуляции БА очень важна роль гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [148,149,150]. В патогенезе БА эндокринная регуляция зависит от «стресс-реакции» и защиты организма от антигена. Гормоны, которые выделяются в кровь, воздействуют на клетки-«мишени», которые с помощью специальных рецепторов обладают генетически детерминированной способностью узнавать определенные химические вещества.

Издавна известна взаимосвязь иммунологических и гормональных нарушений со стрессом. В 1919 году Т. Ishigami описал снижение фагоцитарной активности клеток под влиянием стресса. Иммунная и эндокринная система взаимодействуют, а также иммунная система способна самостоятельно действовать как эффективный эндокринный орган [61].

Ганс Селье был основоположником теории о «стресс-реакции», его исследования составили основу общей концепции об адаптационном синдроме. Адаптационный синдром развивается в ответ влияния на организм человека агрессивных агентов внешней среды, например, микробных, болевых, холодовых, эмоциональных. В результате этих воздействий происходит усиление продукции адренокортикотропного гормона (АКТГ), глюкокортикоидных гормонов, а также подавление активности иммунной системы. Nakazawa Т. et а1. считали, что иммуносупрессивный АКТГ коррелирует со способностью данного гормона подавлять синтез гамма-интерферона (у-ИФН), индуцированный стафилококковым эндотоксином. В результате стресса выделяются белки теплового шока, которые воспринимаются макрофагами как чужеродные агенты и способствуют увеличению выработки интерлейкина (ИЛ)-1. ИЛ-1 проникает

через гематоэнцефалический барьер и усиливает секрецию нейропептида -кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ). КРФ способствует повышению выработки АКТГ и глюкокортикоидов (ГК). Стресс содействует образованию АКТГ в гипофизе. АКТГ действует на надпочечники, заставляя их вырабатывать ГК. Макрофаги выделяют медиаторы (например, ИЛ-1) под воздействием ГК. ИЛ-1 проникает через гематоэнцефалический барьер и стимулирует продукцию КРФ, который под влиянием простагландина Е2 действует на синтез АКТГ. АКТГ способствует продукции ГК в большом количестве надпочечниками, а высокий уровень ГК как тормозит синтез ИЛ-1, так и заставляет макрофаги вырабатывать как ИЛ-1, так и другие медиаторы. В результате образуется порочный круг, который препятствует распознаванию «своего» и «чужого», что является причиной нарушений в иммунной системе.

Для более упорядоченного анализа полученных данных многие исследователи приходили к выводу, что удобнее рассматривать взаимодействие факторов несистемно. Наиболее целесообразна комплексная оценка функционирования нейроэндокринной и иммунной систем при аллергических заболеваниях [105,174].

Тесная анатомическая и функциональная связь гипофиза и гипоталамуса обеспечивает единство нервной и гормональной регуляции в организме, а также определяет состояние и функционирование эндокринной системы. Исследователи издавна изучали состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у больных БА. Функциональное состояние коры надпочечников при БА изучалось у детей и у взрослых. Следует отметить, что чаще выявлялось снижение функции коры надпочечников, так как раньше не учитывались вненадпочечниковые механизмы секреции ГК. Со временем стали брать во внимание гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковые связи, и был обнаружен принцип обратной связи в регуляции этой системы.

Гипоталамические нейрогормоны способствуют регуляции тропных функций гипофиза. Между гипофизом и гипоталамусом существует обратная короткая связь, а между гипоталамусом-гипофизом и железой-«мишенью» -

длинная. Существует ультракороткая связь, которая замыкается там же, где и выделяется гормон. Гипоталамические нейрогормоны как стимулируют выделение соответствующего гормона гипофиза (рилизинг-гормоны гипофиза -кортиколиберин, рилизинг-гормон АКТГ, тиреолиберин-тиреотропин-рилизинг-гормон), так и угнетают эту секрецию и называются ингибирующим фактором.

В крови увеличивается уровень ГК в острой фазе стресса, а в условиях хронического стресса возникают компенсаторные механизмы, которые направлены на секрецию большого количества ГК. Согласно данным Е.В. Гембицкого [37], у 25,6% больных БА выявляется глюкокортикоидная недостаточность. Механизмы влияния ГК на образование аллергической реакции разнообразны. ГК являются физиологическими антагонистами бронхоконстрикторных веществ, угнетают высвобождение гистамина из базофилов и обладают иммуносупрессивным эффектом. Также известно, что ранние этапы иммунологической реакции более чувствительны к действию ГК. Низкий уровень кортизола во время астматических реакций позднего типа не был связан с изменениями уровня АКТГ, следовательно, не зависел от дисфункции гипофизарно-надпочечниковой системы. В то же время были выявлены отрицательные результаты дексаметазонового теста у больных БА. Это указывало на нарушения в системе гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников [148].

Следует отметить, что ИЛ-1, ИЛ-2, интерферон в условиях in vitro способны предотвращать или элиминировать угнетающее влияние ГК на иммунную систему. Также ГК воздействуют на поверхностные рецепторы клеток, на продукцию лимфокинов и, таким образом, регулируют иммунный ответ. Антигенное раздражение инфекционными возбудителями способствуют увеличению количества кортикоидрезистентных лимфоцитов в крови, но при этом корреляций между уровнем ГК в крови и количеством резистентных к гормонам клеток не выявлено. Дезорганизация гипофизарно-надпочечниковой системы (уменьшение уровней АКТГ и кортизола) обнаружена при частых ОРВИ у детей с обструктивным синдромом в первые три года жизни [148].

Следует обращать внимание на подверженность суточным ритмам эндокринных органов. У больных БА суточным ритмам подвергаются уровни АКТГ и кортизола (Крл) в крови, степень кожной чувствительности к аллергенам, уровень ^Е, величины жизненной емкости легких и показателей проходимости дыхательных путей, порог чувствительности бронхов к гистамину, аллергенам, физической нагрузке. Иммуноэндокринология образовалась в результате большого количества эндокринных и иммунных взаимодействий. С одной стороны, при эндокринной патологии развиваются нарушения иммунного статуса, а с другой — иммунодефицитные состояния вызывают поражения эндокринных органов. Особенно значительные нарушения иммунного статуса обнаруживаются при эндокринных заболеваниях. Это происходит потому, что все виды гормонов являются иммунорегуляторами. [148].

Как уже говорилось выше, постоянно повторяющиеся острые респираторные вирусные заболевания, воздействующие на организм, негативно сказываются на здоровье детей. А респираторная система в детском возрасте при этом является уязвимой [94,99].

Слабость основных звеньев иммунитета в защите от простудных заболеваний и высокий аллергический фон населения благоприятствуют формированию данной патологии. При встрече организма с вирусной инфекцией продукция интерферона (растворимого фактора, вырабатываемого вирус -инфицированными клетками, способного индуцировать антивирусный статус в неинфицированных клетках) становится наиболее быстрой реакцией на заражение, формируя, таким образом, защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммунитета, стимулируя клеточную резистентность. Это делает клетки непригодными для размножения вирусов [30,145]. Таким образом, интерфероны играют существенную роль в становлении противовирусной защиты в начальных стадиях инфекции, в формировании адекватного воспалительного процесса и иммунного ответа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Езерницкая Александра Игоревна, 2019 год

БАИ.

Относительное количество иммунокомпетентных клеток, готовых к апоптозу при БАИ, превышало уровень КГ на 13,7% (р<0,05), при БАПЛ - на 37,9% (р<0,001) и при БАПСр - на 54,2% (р<0,001). Причем, при БАИ уровень этих клеток был достоверно (р<0,05) ниже, чем при БАПСр.

Следовательно, при нарастании тяжести течения БА увеличивалась и склонность иммунокомпетентных клеток к апоптозу.

Была выявлена также закономерность изменений CD95+ от длительности заболевания (таблица 3.7). Согласно полученным данным, чем длительнее протекало заболевание, тем меньше становилось клеток, несущих на своей поверхности CD95+ рецептор.

Таблица 3.7 - Уровень CD95+ клеток у детей, находящихся в периоде ремиссии бронхиальной астмы, в зависимости от длительности заболевания (М±т)

Показа- Контроль- Длительность бронхиальной астмы

тель ная группа 1-3 года 4-6 лет 7-9 лет 10 и более лет

n=20 n=45 n=29 n=13 n=19

109/л 0,33±0,07 0,86±0,02 0,81±0,01 0,77±0,01 0,78±0,02

CD ***л *** ***

95+ % 16,53±0,5 28,75±1,25 ***л 24,5±1,31 *** 22,4±1,14 *** 21,0±1,09

Примечания: *** - р<0,001 по отношению к КГ; А- р<0,05 по отношению к длительности течения БА 10 и более лет.

Уровень СЭ95+ лимфоцитов был обратно пропорционален длительности заболевания у детей. В группе с длительностью БА 1-3 года уровень его был максимальным и составлял 28,75 ± 1,25 %. При длительности БА 4-6 и 7-9 лет его величина составляла - 24,5±1,31% и 22,4±1,14% соответственно. Наименьшее количество лимфоцитов, несущих на своей поверхности СЭ95+ рецептор, было у детей с продолжительностью течения болезни 10 и более лет (21,0±1,09%).

Следует отметить, что уровень СЭ95 - позитивных клеток в начале заболевания достоверно (р<0,05) выше, чем при течении БА более 10 лет.

Также было выявлено, что в первые 5-6 лет течения заболевания имелись максимальные нарушения в иммунной системе, тогда как при более длительном сроке заболевания происходило компенсаторное уменьшение апоптоза иммунокомпетентных клеток.

Гендерных отличий в количестве клеток иммунной системы готовых к апоптозу нами не было выявлено.

Таким образом, необходимо отметить, что, у детей с БА имелись нарушения показателей иммунного статуса, которые не достигали значений КГ.

3.3 Интерфероновы й статус п ац иентов с бронхиально й аст м о й

Мы изучили интерфероновый статус у 106 пациентов с БА. Исходно у 24 (22,6%) больных БА отмечалось снижение уровня а-ИФН, у 48 (45,3%) больных -у- ИФН и у 34 (32,1%) больных - а- и у- ИФН.

Уровень а-ИФН в КГ составлял 2,80±0,64 пг/мл (таблица 3.8), а у пациентов с БА в ОГ уровень данного показателя отличался от КГ на 6,8% (р>0,05).

Таблица 3.8 - Уровень а-интерферона у пациентов с бронхиальной астмой (М±т)

Показатель Контрольная группа п=20 Общая группа п=106

а-ИФН, пг/мл 2,80±0,64 2,61±0,45

Определены уровни а-ИФН в зависимости от тяжести течения БА у детей (таблица 3.9).

Таблица 3.9 - Уровни а-интерферона в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы (М±т)

Показатель Контрольная Общая БАИ БАПЛ БАПСр

группа группа n=44 n=37 n=25

n=20 n=106

а-ИФН, пг/мл 2,80±0,64 2,61±0,45 2,78±0,67 3,47±0,71 1,83±0,57

Наибольшие значения а-ИФН отмечались при БАПЛ. Уровень а-ИФН в этой группе был 3,47±0,71 пг/мл, что выше значения КГ на 23,9%. Наименьший уровень данного показателя был выявлен при БАПСр - 1,83±0,57 пг/мл, и было меньше КГ на 34,6% без достоверных отличий. Уровень а-ИФН при БАИ практически не отличался от величины КГ.

Был проанализирован уровень а-ИФН в зависимости от длительности заболевания (таблица 3.10).

Таблица 3.10 - Уровни а-интерферона в зависимости от длительности бронхиальной астмы (М±т)

Показатель Контрольная Общая Длительность бронхиальной астмы

группа группа 1-3 года 4-6 лет 7-9 лет 10 и более

n=20 n=106 n=45 n=30 n=12 лет n=19

а-ИФН, 2,80±0,64 2,61± 2,73± 3,53± 3,68± 1,54±

пг/мл 0,45 0,59 0,83 1,46 0,63

Следует отметить, что в первые три года от начала болезни уровень а-ИФН не отличался от значений КГ и превышал среднюю величину в группе на 4,6% (р>0,05). При течении БА в течение 4-6 лет и 7-9 лет уровень рассматриваемого показателя превышал значения КГ на 26,1% и на 31,4% соответственно. При длительности заболевания более 10 лет были получены наименьшие значения рассматриваемого показателя. Уровень а-ИФН в этой группе составил 1,54±0,63 пг/мл и был меньше КГ на 45% и общего значения по группе больных с БА на 41% без достоверных отличий.

В своей работе мы попытались проследить изменения уровня а-ИФН в зависимости от пола пациентов. Следует отметить, что в КГ уровень а-ИФН у мальчиков был в 1,8 раза ниже, чем у девочек (таблица 3.11).

Таблица 3.11 - Уровни а-интерферона в зависимости от гендерной принадлежности пациентов с бронхиальной астмой (М±т)

Показатель КГ n-20 Контрольная группа ОГ n-106 Общая группа

Мальчики n-10 Девочки n-10 Мальчики n-71 Девочки n-35

а-ИФН, пг/мл 2,80±0,64 1,97±0,8 3,64±0,88 2,61±0,45 2,86±0,49 2,6±0,61

В группе больных детей выраженной разницы показателя в зависимости от пола выявлено не было. Можно сказать, что у пациентов мужского пола уровень а-ИФН находился на уровне значений КГ, а у лиц женского пола - на уровне ОГ.

Уровень у-ИФН в КГ составлял 1,59±0,26 пг/мл (таблица 3.12), а у детей с БА в ОГ - был достоверно (р<0,05) ниже КГ на 38,4%, что свидетельствовало о снижении интерферонового статуса у данных пациентов.

Таблица 3.12 - Уровень у-интерферона у пациентов с бронхиальной астмой (М±т)

Показатель Контрольная группа n-20 Общая группа n-106

у-ИФН, пг/мл 1,59±0,26 0,98±0,12 *

Примечание: * - р<0,05 по отношению к КГ.

Уровень у-ИФН зависел от тяжести течения заболевания (таблица 3.13). Таблица 3.13 - Уровни у-интерферона у больных в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы (М±т)

Показатель Контрольная Общая БАИ БАПЛ БАПСр

группа группа n-44 n-37 n-25

n-20 n-106

у-ИФН, пг/мл 1,59±0,26 0,98±0,12 1,1±0,18 1,24±0,26 0,92±0,18 *

Примечание: * - р<0,05 по отношению к КГ.

При БАИ и БАПЛ уровень рассматриваемого показателя был недостоверно (р>0,05), но ниже контрольных значений на 30,8% и 22,0% соответственно. Полученные нами данные при легком интермиттирующем и персистирующем течении БА превышали среднее значение по группе. При БАПСр уровень у-ИФН был самым низким. Его уровень составил 0,92±0,18 пг/мл. Это значение достоверно (р<0,05) ниже уровня КГ на 42,1%.

На уровень у-ИФН влияла и длительность БА (таблица 3.14). Во всех группах независимо от длительности заболевания величина у-ИФН была снижена.

Примерно одинаковые значения были получены при длительности заболевания от 1 до 6 лет и 10 и более лет. При длительности заболевания 1-3 года уровень у-ИФН был снижен на 20%,4-6 лет - на 35,2% и более 10 лет - на 20,8%. Самый низкий уровень у-ИФН был выявлен при длительности БА 7-9 лет. В этой группе рассматриваемый показатель был на 80,5% ниже КГ (р<0,001). Следовательно, критичными в плане выработки у-ИФН при БА у детей являлись 6-10 лет течения заболевания. В более поздние сроки, по всей видимости, происходило компенсаторное усиление выработки у-ИФН.

Таблица 3.14 - Уровни у-интерферона в зависимости от длительности бронхиальной астмы (М±т)

Показатель Контрольная группа n=20 Общая группа n=106 Длительность бронхиальной астмы

1-3 года n=45 4-6 лет n=30 7-9 лет n=12 10 и более лет n=19

у-ИФН, пг/мл 1,59±0,26 0,98±0,12 1,32±0,1 1,03±0,3 0,31±0,08 *** 1,26±0,16

Примечание: *** - р<0,00

по отношению к КГ.

Изменялись значения у-ИФН и в зависимости от гендерной принадлежности (таблица 3.15). Если в КГ уровни у-ИФН у мальчиков и девочек отличались незначительно на 19,6%, то у пациентов с БА эти изменения были более выраженными. У лиц женского пола с БА отмечалось достоверное (р<0,01) снижение уровня у-ИФН в 2,38 раза по сравнению с девочками КГ.

Таблица 3.15 - Уровни у-интерферона в зависимости от гендерной принадлежности пациентов с бронхиальной астмой (М±т)

Показатель КГ n-20 Контрольная группа ОГ n-106 Общая группа

Мальчики n-10 Девочки n-10 Мальчики n-71 Девочки n-35

у-ИФН, пг/мл 1,59±0,26 1,98±0,46 1,5±0,31 0,98±0,12 1,35±0,23 0,63±0,12 **Л

Примечания: ** - р<0,01 по отношению к КГ; Л- р<0,05 по отношению к мальчикам с БА.

Таким образом, у детей, страдающих БА, отмечались изменения интерферонового статуса в зависимости от пола, степени тяжести и длительности заболевания.

3.4 Изменение уровня интерлейкина-4 у детей, страдающих бронхиально й аст м о й

По данным проведенного исследования было выявлено, что уровень ИЛ-4 в КГ был 2,45±0,38 пг/мл (таблица 3.16), а у пациентов с БА среднее значение данного показателя отличалось от КГ на 30,6% (р>0,05).

Таблица 3.16 - Уровень интерлейкина-4 у пациентов с бронхиальной астмой в периоде ремиссии заболевания (М±т)

Показатель Контрольная группа n-20 Общая группа n-106

ИЛ-4, пг/мл 2,45±0,38 3,20±0,37

Нами была прослежена динамика уровня ИЛ-4 у больных детей в зависимости от тяжести течения заболевания (таблица 3.17). Таблица 3.17 - Уровень интерлейкина-4 в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы (М±т)

Показатель Контрольная Общая БАИ БАПЛ БАПСр

группа группа n-44 n-37 n-25

n-20 n-106

ИЛ-4, пг/мл 2,45±0,38 3,20±0,37 3,13±0,51 3,63±0,49 3,17±0,54

Наибольшие значения рассматриваемого показателя отмечались при БАПЛ. Величина ИЛ-4 в этой группе составила 3,63±0,49 пг/мл, что выше значения КГ на 48,2%. Наименьший уровень данного показателя был выявлен при БАИ и составил 3,13±0,51 пг/мл, был меньше КГ на 27,8%, однако достоверность отсутствовала. Уровень ИЛ-4 при БАПСр практически не отличался от величины, полученной у больных с БАИ.

Был проанализирован уровень ИЛ-4 в зависимости от длительности течения заболевания (таблица 3.18). Следует отметить, что в первые три года от начала БА уровень ИЛ-4 превышал среднюю величину в КГ на 27,8% (р>0,05). При течении БА 4-6 лет и 7-9 лет уровень рассматриваемого показателя превышал значение КГ на 47,3% и 46,5% соответственно. При длительности заболевания более 10 лет были получены наименьшие значения рассматриваемого показателя. Так, уровень ИЛ-4 в этой группе составил 3,03±0,60 пг/мл и был больше КГ на 23,7% и меньше общего значения по группе больных с БА на 5,3%.

Таблица 3.18 - Уровень интерлейкина-4 в зависимости от длительности бронхиальной астмы (М±т)

Показатель Контрольная группа n=20 Общая группа n=106 Длительность бронхиальной астмы

1-3 года n=45 4-6 лет n=30 7-9 лет n=12 10 и более лет n=19

ИЛ-4, пг/мл 2,45±0,38 3,20±0,37 3,12±0,46 3,61±0,62 3,59±0,58 3,03±0,60

Проанализированы изменения уровня ИЛ-4 в зависимости от пола пациентов (таблица 3.19).

Таблица 3.19 - Уровень интерлейкина-4 в зависимости от гендерной принадлежности пациентов с бронхиальной астмой (М±т)

Показатель КГ n=20 Контрольная группа ОГ n=106 Общая группа

Мальчики n=10 Девочки n=10 Мальчики n=71 Девочки n=35

ИЛ-4, пг/мл 2,45±0,38 2,13±0,51 3,13±0,49 3,20±0,37 2,86±0,40 3,25±0,61

Анализ КГ показал, что уровень ИЛ-4 у мальчиков был в 1,5 раза ниже, чем у девочек. В группе больных детей такой выраженной разницы показателя в зависимости от гендерных различий выявлено не было. Его уровень у мальчиков был ниже, чем у девочек всего на 13,6%. У пациентов мужского пола уровень ИЛ-4 немного превышал уровень КГ (на 34%), а у лиц женского пола - находился практически на уровне среднего значения по ОГ.

3.5 Изменения ростовых факторов у обследованных детей с бронхиально й аст м о й

Изучено изменение уровней ИФР-1 и ЭФР у детей с БА.

Среднее значение ИФР-1 в КГ составило 458,02±31,32 нг/мл (таблица 3.20), а у пациентов с БА уровень данного показателя был достоверно меньше значения КГ почти в 2 раза (р<0,001).

Таблица 3.20 - Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 у пациентов с бронхиальной астмой (М±т)

Показатель Контрольная группа n=20 Общая группа n=106

ИФР-1, нг/мл 458,02±31,32 233,54±13,44 ***

Примечание: *** - р<0,001 по отношению к КГ.

Нами была прослежена динамика уровня исследуемого фактора роста в зависимости от тяжести течения БА у детей (таблица 3.21).

Таблица 3.21 - Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы (М±т)

Показа- Контрольная Общая БАИ БАПЛ БАПСр

тель группа группа n=44 n=37 n=25

n=20 n=106

ИФР-1, 458,02± 233,54±13,44 217,84±19,8 251,30±23,07 244,03±28,63

нг/мл 31,32 *** *** *** ***

Примечание: *** - р<0,001 по отношению к КГ.

Наибольшие значения рассматриваемого показателя были выявлены при БАПЛ и составили 251,30±23,07 нг/мл, что достоверно (р<0,001) меньше значения КГ на 45,1%. Наименьший уровень данного показателя отмечался при БАИ. Среднее значение составило 217,84±19,8 нг/мл, и было достоверно меньше значения КГ в 2,1 раза (р<0,001). Уровень ИФР-1 при БАПСр также значительно отличался от величины КГ и был достоверно (р<0,001) ниже КГ на 46,7%.

В ходе проведенного исследования были выявлены значительные колебания уровня ИФР-1 в зависимости от длительности заболевания (таблица 3.22).

Таблица 3.22 - Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 в зависимости от длительности бронхиальной астмы (М±т)

Показатель Контрольная группа n=20 Общая группа n=106 Длительность бронхиальной астмы

1-3 года n=45 4-6 лет n=30 7-9 лет n=12 10 и более лет n=19

ИФР-1, нг/мл 458,02± 31,32 233,54± 13,44 *** 193,66± 14,63 *** 232,54± 21,51 *** 221,35± 10,73***о 340,03± 21,63*оо

Примечания: * - р<0,05; *** - р<0,001 по отношению к КГ; о - р<0,05; оо - р<0,01 по

отношению к ОГ.

Следует отметить, что в первые три года от начала заболевания уровень ИФР-1 был в 2,4 раза достоверно ниже величины в КГ(р<0,001). При течении БА 4-6 лет и 7-9 лет уровень рассматриваемого показателя был достоверно снижен по сравнению с КГ на 49,2% и 51,7% соответственно (р<0,001). При длительности заболевания более 10 лет были получены наибольшие значения данного ростового фактора, составившие 340,03±21,63 нг/м, что было достоверно ниже величины КГ на 25,8% (р<0,05) и достоверно выше значения по ОГ больных с БА на 45,6% (р<0,01).

Мы проанализировали изменения ИФР-1 в зависимости от пола пациентов. Было установлено, что в КГ средняя величина ИФР-1 у мальчиков была на 15,1% ниже, чем у девочек (таблица 3.23). В ОГ было выявлено превышение средней величины ИФР-1 у мальчиков на 20,8% по сравнению с девочками (р>0,05).

Анализ полученных величин показал, что у пациентов мужского пола средняя величина рассматриваемого показателя была достоверно ниже в 1,7 раза по сравнению с мальчиками КГ (р<0,001), а у лиц женского пола - в 2,4 раза по сравнению с девочками КГ(р<0,001).

Таблица 3.23 - Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 в зависимости от гендерной принадлежности пациентов с бронхиальной астмой (М±т)

Показатель КГ n-20 Контрольная группа ОГ n-106 Общая группа

Мальчики n-10 Девочки n-10 Мальчики n-71 Девочки n-35

ИФР-1, нг/мл 458,02± 31,32 423,17± 53,5 487,06± 35,93 233,54± 13,44 ^ ^ ^ ААА 252,66± 16,08 *** 200,18± 23,05 ААА

Примечания: *** - р<0,001 по отношению к мальчикам КГ; ААА - р<0,001 по отношению к девочкам КГ.

Уровень ЭФР в КГ составил 188,45±32,97 пг/мл (таблица 3.24), а у пациентов с БА уровень данного показателя был достоверно (р<0,001) меньше КГ на 86,9 пг/мл (46,1%).

Таблица 3.24 - Уровень эпидермального фактора роста у пациентов с бронхиальной астмой в периоде ремиссии заболевания (М±т)

Показатель Контрольная группа n-20 Общая группа n-106

ЭФР, пг/мл 188,45±32,97 101,55±7,5 ***

Примечание: *** - р<0,001 по отношению к КГ.

Анализ уровня ЭФР в зависимости от тяжести течения БА у детей показал, что значения ЭФР мало менялись в зависимости от ступени БА и оставались достоверно ниже значений КГ (таблица 3.25). При БАИ, БАПЛ и БАПСр уровень ЭФР был снижен. Но наибольший уровень рассматриваемого показателя был выявлен при БАПЛ и составил 105,17±13,95 пг/мл, что достоверно (р<0,01) меньше значения КГ на 44,2%. Наименьший уровень данного показателя отмечался при БАПСр. Среднее значение ЭФР в этой группе составило

99,54±14,57 пг/мл, и было достоверно (р<0,02) меньше значения КГ в 1,9 раза. Средний уровень ЭФР при БАИ также значительно отличался от величины КГ. Полученное нами значение ЭФР было достоверно (р<0,01) ниже КГ на 46,7%. Таблица 3.25 - Уровень эпидермального фактора роста в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы (М±т)

Показа- Контрольная Общая БАИ БАПЛ БАПСр

тель группа группа n=44 n=37 n=25

n=20 n=106

ЭФР, 188,45±32,97 101,55±7,5 100,52±10,92 105,17±13,95 99,54±14,57

пг/мл *** *** ** ***

Примечания: * - р<0,05; ** - р<0,01;

. ***

р<0,001 по отношению к КГ.

В ходе проведенного исследования были выявлены значительные колебания уровня ЭФР в зависимости от длительности БА (таблица 3.26). Таблица 3.26 - Уровень эпидермального фактора роста в зависимости от длительности бронхиальной астмы (М±т)

Показатель Контрольная группа n=20 Общая группа n=106 Длительность бронхиальной астмы

1-3 года n=45 4-6 лет n=30 7-9 лет n=12 10 и более лет n=19

ЭФР, пг/мл 188,45± 32,97 101,55± 7 5 *** 119,58± 14,2 * 87,03± 9,98 ** 68,42± 7,07 ** 100,35± 10,4 *

Примечания: * - р<0,05; ** - р<0,01;

***

р<0,00

по отношению к КГ.

Следует отметить, что в первые три года от начала заболевания уровень ЭФР был в 1,6 раза достоверно ниже средней величины КГ (р<0,05). При течении БА 4-6 лет и 7-9 лет уровни рассматриваемого показателя были достоверно (р<0,01) снижены по сравнению с КГ на 53,8% и 63,7% соответственно. Средняя величина ЭФР при длительности заболевания более 10 лет составила 100,35±10,4 пг/мл и отличалась от КГ на 46,7% (р<0,05).

Изменения уровня ЭФР в зависимости от пола пациентов показали, что в КГ средняя величина ЭФР у мальчиков была недостоверно (р>0,05) ниже на 9%, чем у девочек (таблица 3.27).

Таблица 3.27 - Уровень эпидермального фактора роста в зависимости от гендерной принадлежности пациентов с бронхиальной астмой (М±т)

Показатель КГ n=20 Контрольная группа ОГ n=106 Общая группа

Мальчики n=10 Девочки n=10 Мальчики n=71 Девочки n=35

ЭФР, пг/мл 188,45± 32,97 182,20± 28,85 198,91± 35,62 101,55± 7 5 **ЛЛЛ 109,28± 9,98 ** 91,36± 10,03 ЛЛЛ

Примечания: ** - р<0,01 по отношению к мальчикам КГ; ЛЛЛ - р<0,001 по отношению к девочкам КГ.

В группе больных БА уровень ЭФР у мальчиков превышал таковой у девочек всего на 16,4% (р>0,05), но был достоверно ниже в 1,7 раза по сравнению с мальчиками КГ (р<0,01). У лиц женского пола уровень ЭФР был в 2,2 раза выше по сравнению с девочками КГ (р<0,001).

Таким образом, у детей, страдающих БА, отмечались изменения уровней ИФР-1 и ЭФР в зависимости от пола, степени тяжести и длительности заболевания.

3.6 Показатели гор м онального статуса детей с бронхиально й аст мо й

Выявленные изменения у пациентов с БА в иммунном и интерфероновом статусе, а также со стороны ростовых факторов, не могли не затронуть гормональное звено больных детей и прежде всего гормонов, определяющих состояние адаптации - АКТГ, Крл и 6-СОМТ.

Среднее значение АКТГ в КГ составило 41,14±2,67 пг/мл, а у пациентов с БА уровень АКТГ был достоверно (р<0,01) снижен на 42,61% (таблица 3.28).

Таблица 3.28 - Уровень адренокортикотропного гормона у пациентов с бронхиальной астмой в периоде ремиссии заболевания (М±т)

Показатель Контрольная группа n=20 Общая группа n=106

АКТГ, пг/мл 41,14±2,67 23,61 ± 2,31**

Примечание: **- р<0,01 по отношению к КГ.

Прослежена динамика уровня АКТГ у больных детей в зависимости от тяжести течения заболевания (таблица 3.29).

Таблица 3.29 - Уровень адренокортикотропного гормона в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы (М±т)

Показа- Контрольная Общая БАИ БАПЛ БАПСр

тель группа группа n=44 n=37 n=25

n=20 n=106

АКТГ, 41,14±2,67 23,61±2,31** 28,44±2,01 19,92±1,82 32,01±

пг/мл 1,30##—

Примечания: **- р<0,01; *** - - р<0,001 по отношению к КГ; ЛЛ - р<0,01 по отношению к БАИ; ## - р<0,01 по отношению к ОГ; ■■■ - р<0,001 по отношению к БАПЛ.

Наибольший уровень рассматриваемого показателя был выявлен при БАПСр. Средняя величина АКТГ в этой группе составила 32,01±1,30 пг/мл, что ниже значения КГ на 22,19%. Наименьший уровень данного показателя был выявлен при БАПЛ. Среднее значение составило 19,92±1,82 пг/мл, и было меньше КГ в 2,1 раза.

Нами был проанализирован уровень АКТГ в зависимости от длительности заболевания (таблица 3.30).

Таблица 3.30 - Уровень адренокортикотропного гормона в зависимости от длительности бронхиальной астмы (М±т)

Показатель Контрольная группа n=20 Общая группа n=106 Длительность бронхиальной астмы

1-3 года n=45 4-6 лет n=30 7-9 лет n=12 10 и более лет n=19

АКТГ, пг/мл 41,14±2,67 23,61± 2,31** 30,06± 2,02Л 29,36± 2,30л 22,12± 2,18**" 21,00± 2,48**"^

Примечания: **- р<0,01 по отношению к КГ; А - р<0,05 по отношению к ОГ; ■■ - р<0,01 по отношению к больным с длительностью БА 1-3 года; • - р<0,05 по отношению к больным с длительностью БА 4-6 лет.

Следует отметить, что при длительности заболевания 1-3 года и 4-6 лет уровень АКТГ был максимальным и был ниже уровня КГ на 26,93% и на 28,63%

соответственно. При течении БА 7-9 и 10 лет и более средние значения рассматриваемого показателя были ниже КГ на 46,23% и 48,95% соответственно. Гендерных различий в уровнях АКТГ нами не было выявлено. Средняя величина Крл в КГ составила 342,74±18,67 нмоль/л (таблица 3.31), а у пациентов с БА - была достоверно (р<0,001) выше КГ на 35,67%.

Таблица 3.31 - Уровень кортизола у пациентов с бронхиальной астмой в периоде ремиссии заболевания (М±т)

Показатель Контрольная группа n=20 Общая группа n=106

Кортизол, нмоль/л 342,74±18,67 465,01±15,24 ***

Примечание: *** - р<0,001 по отношению к КГ.

Величина Крл зависела от тяжести течения заболевания (таблица 3.32). Наибольшие значения Крл были выявлены при БАПЛ. Средняя величина Крл в этой группе составила 487,06±24,84 нмоль/л, что достоверно (р<0,001) больше значения КГ на 42,1%. Наименьший уровень данного показателя был выявлен при БАПСр. Среднее значение Крл составило 426,48±24,17 нмоль/л, и было достоверно (р<0,05) больше значения КГ на 24,4%.

Таблица 3.32 - Уровень кортизола в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы (М±т)

Показа- Контрольная Общая БАИ БАПЛ БАПСр

тель группа группа n=44 n=37 n=25

n=20 n=106

Кортизол, 342,74± 465,01± 472,09± 487,06± 426,48±

нмоль/л 18,67 15 24 *** 23,25 *** 24,84 *** 24 17 ***

Примечание: *** - р<0,001 по отношению к КГ.

Средний уровень Крл при БАИ также значительно отличался от уровня КГ. Среднее значение Крл в этой группе пациентов было достоверно (р<0,001) выше КГ на 37,7%.

В ходе проведенного исследования были выявлены значительные колебания уровня Крл в зависимости от длительности заболевания (таблица 3.33).

Таблица 3.33 - Уровень кортизола в зависимости от длительности бронхиальной астмы (М±т)

Показа тель Контрольная группа n=20 Общая группа n=106 Длительность бронхиальной астмы

1-3 года n=45 4-6 лет n=30 7-9 лет n=12 10 и более лет n=19

Кортизол, нмоль/л 342,74± 18,67 465,01± 15 24*** 500,49± 23,05*** 413,34± 26,45* 466,05± 32,83** 454,66± 23,16**

Примечания: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 по отношению к КГ.

Нами было выявлено, что в первые три года от начала заболевания уровень Крл был на 46,03% достоверно (р<0,001) выше средней величины в КГ. При течении БА 4-6 лет и 7-9 лет средние значения Крл были достоверно выше по сравнению с КГ на 70,6 нмоль/л (р<0,05) и 123,31 нмоль/л (р<0,01). Средняя величина Крл при длительности заболевания более 10 лет составила 454,66±23,16 нмоль/л и была выше значения КГ на 111,92 нмоль/л.

Мы проанализировали изменения уровня Крл в зависимости от пола пациентов. Следует отметить, что в КГ средняя величина Крл у мальчиков была недостоверно (р>0,05) ниже в 1,11 раза, чем у девочек (таблица 3.34).

Таблица 3.34 - Уровень кортизола в зависимости от гендерной принадлежности пациентов с бронхиальной астмой (М±т)

Показатель КГ n=20 Контрольная группа ОГ n=106 Общая группа

Мальчики n=10 Девочки n=10 Мальчики n=71 Девочки n=35

Кортизол, нмоль/л 342,74 ±18,67 324,69 ±26,3 361,84 ±26,75 465,01 ±15 24***а 464,87 ±21,15 # 465,48 ±10,64 ААА

Примечания: *** - р<0,001 по отношению к КГ; # - р<0,05 по отношению к мальчикам КГ; А - р<0,05; ААА - р<0,001 по отношению к девочкам КГ.

Таким образом, в группе больных детей у пациентов мужского пола средняя величина Крл была достоверно (р<0,05) выше на 43,17% по сравнению с мальчиками КГ, а у лиц женского пола - на 28,64% по сравнению с девочками КГ

(р<0,001). Каких-либо различий в среднем уровне Крл у больных детей в зависимости от гендерных особенностей выявлено не было.

В своей работе мы проанализировали колебания 6-СОМТ у здоровых и больных детей (таблица 3.35). В ходе исследования было установлено, что в КГ секреция 6-СОМТ подчинялась циркадианному ритму (с максимальными значениями в ночное время суток и минимальными - в дневное).

Таблица 3.35 - Уровень 6-СОМТ у пациентов с бронхиальной астмой в периоде ремиссии заболевания (М±т)

Показатели Контрольная группа n=20 Общая группа n=30

6-СОМТ суточный, нг/мл 448,16 ± 4,52 270,08 ± 39,28 ***

6-СОМТ дневной, нг/мл 31,59 ± 3,39 228,58 ± 87,16 ***

6-СОМТ ночной, нг/мл 416,57 ± 5,58 41,50 ± 3,10 ***

Примечание: *** - р<0,001 по отношению к КГ.

Среднее значение суточной величины 6-СОМТ достоверно (р<0,001) отличалось от такового в КГ в 1,7 раза. Кроме того, в группе больных детей отмечалось нарушение циркадианного ритма выделения 6-СОМТ: дневная фракция значительно (в 5,5 раз) преобладала над ночной. Следует отметить, что средний уровень дневного 6-СОМТ у больных БА превышал значение КГ в 7,2 раза (р<0,001), а средний уровень ночного 6-СОМТ наоборот был ниже, чем у детей КГ в 10,0 раз (р<0,001). Нормальный уровень экскреции 6-СОМТ в дневное и ночное время отмечен у 14-ти (46,7%) из 30 детей с БА.

При анализе зависимости 6-СОМТ в моче больных детей в зависимости от тяжести течения заболевания было выявлено, что чем тяжелее протекает БА, тем более низкие значения 6-СОМТ обнаружены у пациентов, тем более выражен дисбаланс в синтезе дневной и ночной фракций данного метаболита мелатонина (таблица 3.36).

Таблица 3.36 - Уровни 6-СОМТ у детей в зависимости от тяжести течения

бронхиальной астмы (М±т)

Показа- Контрольная Общая БАИ БАПЛ БАПСр

тель группа группа п=10 п=10 п=10

п=20 п=30

6-СОМТ 448,16 ± 270,08 ± 342,23± 278,89± 202,34±

сутки, 4,52 39,28 *** 28,14 *** 22,07 *** 30,8 ***

нг/мл

6-СОМТ 31,59 ± 228,58 ± 208,11± 209,93± 168,62±

день, 3,39 87,16 *** 31,08 *** 26,22 *** 34,18 ***

нг/мл

6-СОМТ 416,57 ± 41,50 ± 134,12± 68,96± 32,66±

ночь, 5,58 3,10 *** 5,18 ***О 6,32 7,43

нг/мл ***•••♦♦♦

Примечания: *** - р<0,001 по отношению к КГ; О - р<0,05; ООО - р<0,001 по отношению к ОГ; ••• - р<0,001 по отношению к БАИ; ♦♦♦ - р<0,001 по отношению к БАПЛ.

При БАИ уровень суточного метаболита мелатонина был достоверно ниже (р<0,001) значения КГ на 23,6%, но больше общего группового - на 26,7%. Уровень дневной фракции превышал значение КГ в 6,6 раза (р<0,001) и не отличался от среднего значения по группе. Величина ночного 6-СОМТ была ниже значения КГ в 3,1 раза (р<0,001) и во столько же раз была выше среднего по группе (р<0,05).

При БАПЛ суточный и дневной 6-СОМТ практически не отличались от среднего значения данного показателя среди больных БА. Однако, ночной 6-СОМТ в этой группе пациентов был достоверно выше на 66% (р<0,001).

При БАПСр все показатели были минимальными. Суточный 6-СОМТ был достоверно ниже (р<0,001) КГ на 54,8%. Дневная фракция его превышала уровень КГ на 25,1% (р<0,001), но была ниже среднего по группе - на 26,2% (р>0,05). Величина ночного 6-СОМТ была самой низкой в группе больных с БА и составила 64,84±19,82 нг/мл. Это значение ниже средней величины по группе на 21,3% (р>0,05), а значения КГ - в 12,8 раз (р<0,001).

Менялся уровень метаболита мелатонина 6-СОМТ и в зависимости от длительности БА у детей (таблица 3.37).

Таблица 3.37 - Уровни 6-СОМТ у детей в зависимости от длительности бронхиальной астмы (М±т)

Показа тель Контроль ная группа n=20 Общая группа n=30 Длительность бронхиальной астмы

1-3 года n=8 4-6 лет n=7 7-9 лет n=8 10 и более лет n=7

6-СОМТ сутки, нг/мл 448,16 ± 4,52 270,08 ± 39,28 *** 396,84± 64,23 306,14± 44,42 ** 244,99± 36,28*** 256,43± 52,01 ***

6-СОМТ день, нг/мл 31,59 ± 3,39 228,58 ± 87,16 *** 126,11± 52,14* 223,88± 62,32*** 234,77± 55,67*** 190,24± 61,61 **

6-СОМТ ночь, нг/мл 416,57 ± 5,58 41,50 ± 3,10 *** 270,55± 18,62 ***ллл 100,21± 22,16 80,45± 24,40 ***••• 64,84± 19,82 ***•••

Примечания: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 по отношению к КГ; Л - р<0,05; ллл -р<0,001 по отношению к ОГ; ••• - р<0,001 по отношению к длительности БА 1-3 года.

По мере увеличения длительности заболевания величина суточного 6-СОМТ прогрессивно снижалась. Самая низкая величина данного показателя была выявлена при длительности заболевния 7-9 лет. Средняя величина 6-СОМТ при длительности заболевания 1-3 года была снижена на 11,5% (р>0,05), при 4-6 лет -на 31,7% (р<0,01), при 7-9 лет - на 45,3% (р<0,001) и более 10 лет - на 42,8% (р<0,001). Максимальные значения дневного 6-СОМТ отмечались у пациентов с длительностью БА 4-6 и 7-9 лет. В этих группах пациентов исследуемые показатели превышали значение КГ в 7 раз (р<0,001). При длительности заболевания свыше 10 лет средняя величина 6-СОМТ превышала таковую в КГ в 6 раз (р<0,01), а в первые три года - в 4 раза (р<0,05). Самый низкий 6-СОМТ отмечался в группе пациентов с длительностью БА более 10 лет. Его величина в этой группе была достоверно (р<0,001) ниже КГ в 6 раз. При длительности болезни 1-3 года снижение рассматриваемого показателя было лишь в 1,5 раза (р<0,001). По мере нарастания длительности БА прогрессивно снижалась величина ночной фракции метаболита мелатонина.

Нами был проведен анализ синтеза 6-СОМТ в зависимости от пола пациентов с БА (таблица 3.38). В КГ были выявлены гендерные различия синтеза мелатонина. У девочек суточное количество 6-СОМТ было достоверно (р<0,05) ниже, чем у мальчиков на 10,8%, дневная фракция 6-СОМТ - на 31,8% (р<0,05) и ночная - на 9,1% (р<0,05). Следовательно, у лиц женского пола синтез мелатонина снижен в сравнении с лицами мужского пола.

У девочек с БА синтез 6-СОМТ был снижен при сохранении нарушенного ритма секреции в сравнении с мальчиками. У больных мужского пола среднее суточное значение 6-СОМТ было на 36,3% (р<0,001) ниже КГ, а величина ночной фракции уменьшена в 7,1 раза (р<0,001). Дневная фракция 6-СОМТ у мальчиков превышала нормальные значения более чем в 5 раз (р<0,001). В группе больных девочек в сравнении со здоровыми сверстницами обнаружена аналогичная динамика. Так, суточная величина 6-СОМТ у девочек с БА была ниже КГ на 40,6% (р<0,001), ночная фракция - в 11 раз (р<0,001), а дневная фракция выше в 6,8 раза (р<0,001).

Таблица 3.38 - Уровни 6-СОМТ у пациентов с бронхиальной астмой в зависимости от гендерной принадлежности (М±т)

Показатель КГ n-20 Контрольная группа ОГ n-106 Общая группа

Мальчики n-10 Девочки n-10 Мальчики n-71 Девочки n-35

6-СОМТ сутки, нг/мл 448,16 ± 4,52 462,00± 5,50 412,06± 5,18 0 270,08 ± 39,28 *** 294,21± 40,36 000 244,92± 45,45 ЛЛЛ

6-СОМТ день, нг/мл 31,59 ± 3,39 44,33± 4,42 30,26± 5,28 0 228,58 ± 87,16 *** 237,34± 52,31 000 206,84± 46,74 ЛЛЛ

6-СОМТ ночь, нг/мл 416,57 ± 5,58 421,08± 6,22 382,67± 5,42 0 41,50 ± 3,10 *** 58,87± 5,00 000 35,08± 7,24 ллл

Примечания: *** - р<0,001 по отношению к КГ; О - р<0,05; ООО - р<0,001 по отношению к мальчикам КГ; ЛЛЛ - р<0,001 по отношению к девочкам КГ.

Таким образом, у детей с БА в периоде ремиссии заболевания имелись нарушения циркадианного ритма секреции 6-СОМТ за счет повышения дневного и снижения его ночного уровней. Низкое суточное содержание данного

метаболита свидетельствовало о недостаточных резервах системы, ограничивающей стрессорные проявления.

Нами был проведен анализ корреляционных связей между изучаемыми показателями (таблица 3.39).

Таблица 3.39 - Корреляционный анализ исследуемых показателей у детей, находящихся в периоде ремиссии бронхиальной астмы

Воз раст Пол СБ 4+, % СБ 8+, % ИР И 1ЕЕ СБ 95+ ,% аИФ Н ТИФ Н ИЛ-4 ИФ Р-1 ЭФ Р Крл 6- сом т д 6- сом т н АК ТГ

Возра ст 1 -0, 23 0,21 -0, 19 0, 23

Пол -0, 23 1 -0, 20 -0, 49 -0, 79

СБ4+, % 1 -0,3 0,44 0,02 0,22 -0, 20

СБ8+, % 0,21 -0,3 1 -0,8 6 -0, 79 -0, 63 -0, 20 0,20 0,78

ИРИ 0,44 0,86 1 0,31 0,73 0,66

1£Е 0,02 0,79 0,31 1 -0, 41

СБ95 +,% 0,22 0,63 0,73 1 -0, 20

а-ИФН -0, 19 1

Т- ИФН 1 0,28 0,41

ИЛ-4 -0, 20 1

ИФР-1 0,23 -0, 20 0,20 -0, 20 1 0, 23 0, 52

ЭФР -0, 20 0, 23 1

Крл -0, 41 0,28 1 0,69 0,75

6- сомт д -0, 49 -0, 69 1 0,79

6- сомт н -0, 79 0,78 0,66 0, 41 0, 52 -0, 75 0,79 1 0,54

АКТГ 0,54 1

Нами была выявлена прямая корреляционная связь между СБ4+ и ИРИ, которая составила г=0,44, тогда как между СБ8+ и ИРИ (г=-0,86) и СБ8+ и (г=-0,79) регистрировалась обратная корреляционная связь, что является свидетельством более выраженного снижения СБ8+ лимфоцитов при БА, чем

изменение пула СЭ4+ клеток. Также была выявлена прямая корреляционная связь между СЭ8+ клетками и возрастом пациентов (г=0,21) и обратная - между СЭ8+ клетками и уровнем ИЛ-4 (г=-0,20), что указывало на нарушение их коррегирующего влияния на СЭ22+ лимфоциты и повышение выработки 1§Б. Обратная корреляционная связь СЭ8+ клеток с ИЛ-4 (г=-0,20) свидетельствовала о стимулирующем влиянии ИЛ-4 на плазматические клетки и усилении выработки 1§Б.

При изучении связей СЭ95+ лимфоцитов выявлена достоверная, обратная корреляционная связь (г=-0,63) с уровнем СЭ8+ клеток и прямая корреляционная связь с ИРИ (г=0,73) и с СБ4+ клетками (г=0,22), что свидетельствовало о повышенной готовности СЭ8+ лимфоцитов к апоптозу. Из представленных данных видно, что у детей, страдающих БА, имеются нарушения в слаженной работе хелперно-супрессорных механизмов иммунной системы, в результате чего, вырабатывается повышенное количество 1§Б, обеспечивающего запуск развития бронхообструктивного синдрома.

У детей с БА были выявлены корреляционные взаимодействия между всеми показателями гормонального статуса. Показатели как дневного (г=-0,49), так и ночного (г=-0,79) 6-СОМТ коррелировали с полом детей: в периоде ремиссии у девочек исследуемые показатели были ниже, чем у мальчиков. Сохранялась обратная корреляционная связь дневного содержания в моче 6-СОМТ с тяжестью течения заболевания (г=-0,54). Отмечалась дополнительная обратная корреляция между ночным 6-СОМТ и тяжестью течения БА (г=-0,70). Таким образом, более тяжелое течение заболевания ассоциировалось с низким уровнем, как ночного, так и дневного содержания мелатонина. Дневное и ночное содержание данного гормона были связаны прямой корреляционной связью средней силы (г=0,79). Дневной (г=-0,69) и ночной (г=-0,75) уровни 6-СОМТ обратно коррелировали с уровнем Крл.

Ночной уровень мелатонина прямо коррелировал с уровнем АКТГ (г=0,54). Отсутствие корреляционной связи между Крл и АКТГ свидетельствовало о сохраняющемся и в периоде ремиссии заболевания нарушении взаимодействия

между гипофизом и корой надпочечников и несостоятельности внутреннего механизма регуляции активности стресс-реализующей системы.

Были выявлены обратные корреляционные связи степени тяжести БА с уровнем АКТГ (г=-0,44) и Крл (г=-0,58): при тяжелом течении заболевания отмечалось снижение выброса данных гормонов, вероятно, связанного с истощением адаптационного потенциала.

Следовательно, в периоде ремиссии БА изменения как дневного, так и ночного уровня 6-СОМТ (в сторону снижения данных показателей) были более выраженными у детей с более тяжелым течением заболевания, что свидетельствовало об истощении функциональных резервов при прогрессировании заболевания. Повышение дневного содержания мелатонина было направлено на снижение функциональной активности коры надпочечников, что, в свою очередь, сопровождалось снижением уровня Крл. Низкие показатели ночного содержания мелатонина имели место при повышенной активности надпочечников. Изложенные выше данные свидетельствовали о сохранении десинхроноза, который подтверждался разнонаправленным влиянием ночного и дневного 6-СОМТ на выработку Крл. Снижение 6-СОМТ на фоне высоких показателей Крл у детей в периоде ремиссии заболевания, вероятно, связано не только с основным заболеванием, но и с дополнительной экзогенной стрессовой нагрузкой.

Данные корреляционного анализа между показателями гормонального статуса, с одной стороны, и иммунным статусом, с другой, выявили наличие большого количества корреляционных взаимодействий. Изменения ритма секреции 6-СОМТ отражались на состоянии иммунной системы. С ночным содержанием метаболита данного гормона было связано относительное количество киллерно-супрессорной субпопуляции Т-лимфоцитов СЭ8+ (г=0,783) и ИРИ (г=-0,662). Следовательно, в периоде ремиссии БА снижение 6-СОМТ сопровождалось уменьшением субпопуляции - СЭ8+ клеток, что приводило к прогрессированию иммуно-воспалительного процесса и ухудшению состояния пациентов.

Нами не было выявлено корреляционных связей а- и у-ИФН с показателями иммунной системы и ИЛ-4. Однако, согласно литературным данным [1,2,56,92,95,109], сниженный уровень СБ8+ клеток и высокий уровень ИЛ-4, связанные отрицательной корреляционной связью, способствовали снижению уровня у-ИНФ у больных детей. Недостаток у-ИФН приводит к бактериальному заселению слизистой дыхательных путей и, следовательно, к усугублению воспалительного процесса. Прямая корреляционная связь у-ИФН с Крл (г=0,28) и концентрацией ночного 6-СОМТ (г=0,41) указывала на сохранение и прогрессирование воспалительного процесса в дыхательных путях. Кроме того, была выявлена обратная зависимость уровня у-ИФН и длительности заболевания (г=-0,29).

Исследуемые нами противовоспалительные ростовые факторы ЭФР и ИФР -1 у детей с БА были связаны между собой положительной корреляционной связью (г=0,23), что указывало на однонаправленность их действия. Снижение их уровня у пациентов с БА в периоде ремиссии заболевания свидетельствовало о сохранении воспалительного процесса в слизистой дыхательных путей. Подтверждала это и обратная корреляционная связь (г=-0,20) ЭФР с СБ4+ лимфоцитами и положительная (г=0,20) ИФР-1 с СБ8+ клетками. Низкий уровень ЭФР у больных БА указывал также на недостаточную репарацию слизистой оболочки дыхательных путей даже при развитии ремиссии заболевания. Средний уровень ИФР-1 напрямую зависел от возраста пациентов, о чем свидетельствовала положительная корреляционная связь (г=0,23). Кроме того, ИФР-1 часто рассматривают как фактор, участвующий в противоапоптотической защите [132]. Нами была выявлена обратная корреляционная связь (г= -0,20) ИФР-1 с СБ95+ лимфоцитами. Таким образом, увеличение количества СБ8+ лимфоцитов готовых к апоптозу, так как СБ8+ и СБ95+ связаны обратной связью (г=-0,63), может быть обусловлено также и недостаточным уровнем данного фактора. Участие ИФР-1 в регуляции воспалительного процесса подтверждала прямая корреляционная связь с ночной фракцией 6-СОМТ (г=0,52), оказывающего регулирующее действие на выработку Крл (г=-0,75).

ГЛАВА 4

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНО-ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В ПРОЦЕССЕ САНАТОРНО-КУРОРТНОГО ЛЕЧЕНИЯ

Группы исследования были рандомизированы по возрасту и полу пациентов, а также по характеру, тяжести течения и длительности заболевания. Поскольку достоверных различий в иммуно-гормональном статусе у детей с БА по группам выявлено не было, поэтому мы приводим обобщенные данные до начала лечения 106 пациентов.

Нами были проанализированы нарушения в иммунном, гормональном, интерфероновом статусе и со стороны ростовых факторов у 35 детей в периоде ремиссии БА, получавших стандартный комплекс санаторно-курортного лечения.

4.1 Влияние стандартного ко м плекса санаторно-курортного леч ения на им мунный статус па циентов с бронхиально й аст м о й

Под влиянием стандартного комплекса СКЛ отмечались достоверные сдвиги со стороны показателей иммунного статуса (таблица 4.1). Стандартный комплекс СКЛ приводил к снижению относительного количества СЭ4+ клеток на 1% (р>0,05) и росту абсолютного - на 10,3% (р>0,05). Увеличение среднего уровня СЭ8+ лимфоцитов было также недостоверно (р>0,05). Относительное их количество увеличивалось по сравнению с исходным уровнем на 1,05%, а абсолютное - на 2,9%. Менее выраженная динамика снижения коснулась СЭ95+ лимфоцитов в этой группе пациентов. СКЛ способствовало снижению их относительного уровня всего на 3,1% (р>0,05), а абсолютного - на 13,9% (р>0,05). Уровень практически не менялся в ходе проводимой терапии, оставаясь достоверно высоким (р<0,001) по отношению к КГ.

Таблица 4.1 - Динамика показателей иммунного статуса у пациентов с бронхиальной астмой под влиянием санаторно-курортного лечения (М±т)

Показатель Контрольная группа n=20 Общая группа до лечения n=106 После СКЛ n=35

CD4+ х109/л 1,31±0,12 1,16±0,08 1,28±0,03

% 37,62±0,61 39,09±0,63 38,26±1,3

CD8+ х109/л 0,88±0,08 0,69±0,06 0,71±0,05

% 26,19±1,08 22,98±0,64 24,03±1,2

ИРИ 1,49±0,08 1,59±0,04 1,56±0,06

CD95+ х109/л 0,33±0,07 0,79±0,04 0,68±0,06 ***

% 16,53±0,50 24,75±1,85 21,65±1,44 ***

IgE МЕ/мл 57,67±9,13 237,54±13,77 226,34±16,65 ***

Примечание: *** - р<0,001 по отношению к КГ.

Нами было отмечено иммунокоррегирующее влияние СКЛ только при БАИ (таблица 4.2). При БАИ происходило снижение абсолютного количества СЭ4+ клеток (р>0,05) на 5,9%, оставаясь достоверно (р<0,001) ниже КГ. При БАИ отмечалось достоверное (р<0,05) увеличение абсолютного количества СЭ8+ на 29,6%, и практически не менялись уровни СЭ95+ лимфоцитов и 1§Б. При БАПЛ у пациентов отмечалось достоверное (р<0,01) повышение значений абсолютного числа СЭ8+ клеток на 22,0% при незначительном снижении значений СЭ95+ лимфоцитов. При БАПСр было выявлено только незначительное повышение (р>0,05) уровней СЭ8+ лимфоцитов на фоне практически неизменных остальных показателей иммунного статуса.

Таблица 4.2 - Динамика показателей иммунного статуса у пациентов с бронхиальной астмой под влиянием санаторно-курортного лечения в зависимости от тяжести течения заболевания (М±т)

Показа- Конт- Общая БАИ БАПЛ БАПСр

тель роль- группа n= =15 n =12 n =8

ная до ле- До После До После До После

группа чения СКЛ СКЛ СКЛ СКЛ СКЛ СКЛ

n=20 n=106

CD4+ 109 1,31± 1,16± 0,69± 0,64± 0,75± 0,78± 0,82± 0,79±

0,12 0,08 0,02 0,05 *** 0,04 0,05 ***ООО 0,03 0,07 ***ООО

% 37,62±0, 61 39,09± 0,63 32,57 ±1,31 38,42 ±0,54 34,33 ±1,28 32,15 ±0,54 ***ООО 36,0 ±1,05 36,52± 0,62 ОО

СБ8+ 109 0,88± 0,08 0,69± 0,06 0,54± 0,01 0,70± 0,07 о 0,50± 0,02 0,61± 0,04 **♦♦ 0,45± 0,01 0,44± 0,02 ***ООО

% 26,19±1, 08 22,98± 0,64 24,28 ±1,09 23,15 ±0,62 * 22,22 ±1,25 23,18 ±0,63 * 22,33 ±1,32 23,88± 0,33 *

ИРИ 1,49 ±0,08 1,59 ±0,04 1,58 ±0,14 1,56 ±0,07 1,56 ±0,15 1,55 ±0,04 1,78 ±0,17 1,78± 0,04 **ООО

СБ 95+ 109 0,33± 0,07 0,79± 0,04 0,65± 0,06 0,67± 0,06 *** 0,74± 0,09 0,72± 0 07 *** 0,80± 0,03 0,84± 0,02 ***

% 16,53±0, 50 24,75± 1,85 18,80 ±1,25 17,42 ±0,88 ООО 22,80 ±1,14 20,16± 0,64 ***О 25,5 ±1,17 25,03± 0 74 ***

1§Е М Е/ мл 57,67±9, 13 237,54 ±13,77 271,99 ±18,04 269,77 ±17,9 *** 192,69 ±20,97 215,86 ±25,59 *** 252,39 ±23,39 172,17± 11,35

Примечания: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 - по отношению к КГ; О - р<0,05; ОО -

р<0,01; ООО - р<0,001 - по отношению к ОГ; о - р<0,05 по отношению к БАИ до СКЛ; •• -р<0,01 по отношению к БАИ после СКЛ; ♦♦ - р<0,01 по отношению к БАПЛ до СКЛ.

Нами также был проведен анализ влияния СКЛ на иммунный статус детей с БА в зависимости от длительности заболевания (таблица 4.3). Стандартный комплекс СКЛ способствовал повышению абсолютного количества СБ4+ лимфоцитов на 2-8% во всех группах, а относительного количества - только при длительности заболевания 1-3 года (р>0,05). Средняя величина СБ8+ клеток повышалась во всех группах. Достоверный прирост относительного количества СБ8+ клеток был при длительности заболевания 1-3 года (3,8%; р<0,01) и 4-6 лет (3,4%; р<0,05), а также абсолютного их количества при длительности БА 1-3 года (р<0,05). Снижение количества СБ95+ лимфоцитов под влиянием СКЛ происходило только при длительности БА до 7 лет. В этих группах отмечалось хоть и недостоверное (р>0,05), но значимое снижение относительного и абсолютного значений СБ95+ лимфоцитов. Уровень под влиянием СКЛ снижался при длительности БА 1-3 года (на 6,9%) и более 10 лет (на 18,5%) и увеличивался при длительности заболевания 4-6 лет (на 5,8%) и 7-9 лет (на 12,1%).

Таблица 4.3 - Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета, системы апоптоза у больных бронхиальной астмой под влиянием санаторно-

курортного лечения в зависимости от длительности заболевания (М±т)

Показатель Контрольная группа п=20 Общая группа до лечения п=106 Длительность бронхиальной астмы

1-3 года п=14 4-6 лет п=10 7-9 лет п=4 10 и более лет п=7

До СК Л После СКЛ До СКЛ После СКЛ До СКЛ После СКЛ До СКЛ После СКЛ

СБ 4+ 109 1,31± 0,12 1,1б± 0,08 0,78± 0,04 0,80± 0,05 *** ООО 0,79± 0,02 0,82 ± 0,02 *** ООО 0,81± 0,03 0,88 ± 0,03 *** ООО 0,78± 0,03 0,78 ± 0,03 *** ООО

% 37,62± 0,61 39,09± 0,63 37,0 ±1,24 38,62 ±0,62 38,40± 1,3 38,0 ± 0,72 37,66 ±1,41 37,54 ±0,70 36,0 ±1,52 36,94 ±0,58 О

СБ 8+ 109 0,88± 0,08 0,69± 0,06 0,36± 0,03 0,47± 0,04 *** ООО^ 0,38± 0,03 0,42 ± 0,04 *** ООО 0,48± 0,04 0,50 ± 0,05 ***О 0,49± 0,02 0,50 ± 0,03 ***ОО

% 26,19± 1,08 22,98±0, 64 19,4 ±1,25 23,18 ±0,52 *•• 20,2 ±1,35 23,64 ±0,48 *А 21,83 ±1,47 21,64 ±0,51 *** 20,6 ±1,52 22,78 ±0,54 **

ИР И 1,49± 0,08 1,59± 0,04 1,64± 0,13 1,59± 0,05 1,7± 0,14 1,61 ± 0,05 ± 1 1, 0, 1,54 ± 0,05 1,46± 0,15 1,54 ± 0,03

СБ 95+ 109 0,33± 0,07 0,79± 0,04 0,86± 0,02 0,80± 0,03 *** 0,81± 0,01 0,78 ± 0,01 ООО 0,77± 0,01 0,72 ± 0,02 *** 0,78 ±0,02 0,76 ± 0,01 ***

% 16,53± 0,50 24,75± 1,85 28,75 ±1,25 24,32 ±0,51 *** 24,5 ±1,31 22,64 ±0,51 *** 22,4 ±1,14 22,51 ±0,64 *** 21,0 ±1,09 22,78 ±0,44 ***

18 Е МЕ /мл 57,67± 9,13 237,54± 13,77 271,99 ± 22,13 253,3 3± 20,17 *** 215,27 ± 22,07 225,6 4± 17,82 *** 234,95 ± 18,87 263,4 8± 25,69 *** 205,32 ± 21,72 167,45 ± 6,38 ***♦#■■

Примечания: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 - по отношению к КГ; О - р<0,05; ОО -

р<0,01; ООО - р<0,001 - по отношению к ОГ; • - р<0,05; •• - р<0,01 по отношению к длительности БА 1-3 года до СКЛ; ♦ - р<0,05 по отношению к длительности БА 1-3 года после СКЛ; А - р<0,05 по отношению к длительности БА 4-6 лет до СКЛ; # - р<0,05 по отношению к длительности БА 4-6 лет после СКЛ; ■■ - р<0,01 по отношению к длительности Б А 7-9 лет после СКЛ.

Гендерных различий в показателях иммунного статуса выявлено не было, а также динамика показателей не имела достоверных отличий у детей с БА.

4.2 Влияние стандартного ко м плекса санаторно-курортного леч ения на уровни интерферонов и интерлей кина-4 у детей с бронхиальной аст мой

Уровень а-ИФН у детей с БА после СКЛ составил 3,1±0,56 пг/мл и был недостоверно (р>0,05) выше значения КГ на 10,7%.

Следует отметить, что СКЛ неоднозначно влияло на уровень а-ИФН у больных БА в зависимости тяжести течения заболевания. После СКЛ средняя величина а-ИФН при БАИ составила 3,38±0,95 пг/мл, при БАПЛ - 3,18±0,94 пг/мл, при БАПСр - 2,47±0,72 пг/мл. У больных с БАИ и БАПСр отмечалось недостоверное (р>0,05) повышение уровня а-ИФН на 21,6% и 35,0% по сравнению с исходными значениями, тогда как при БАПЛ уровень а-ИФН наоборот недостоверно (р>0,05) снизился на 8,4%.

Была оценена динамика уровня а-ИФН в зависимости от длительности БА у детей. После СКЛ средняя величина а-ИФН при длительности БА 1 -3 года составила 2,63±0,83 пг/мл, при длительности БА 4-6 лет - 4,13±1,15 пг/мл, при длительности БА 7-9 лет - 4,83±1,78 пг/мл, при длительности БА 10 и более лет -2,79±1,3 пг/мл. Под влиянием стандартного комплекса СКЛ у пациентов с длительностью БА 1 -3 года было выявлено недостоверное (р>0,05) снижение показателя на 3,7% по сравнению с исходными значениями. При длительности заболевания 4-6 лет прирост показателя составил 17,0%, при 7-9 лет - 31,25% и более 10 лет - 81,2%.

Проведенный анализ динамики а-ИФН под влиянием СКЛ в зависимости от пола пациентов показал, что данный вид терапии способствовал недостоверному (р>0,05) приросту а-ИФН у мальчиков с БА на 19,2%. А вот у девочек положительной динамики показателя выявлено не было (таблица 4. 4).

Таблица 4.4 - Динамика уровня а-интерферона у пациентов с бронхиальной астмой под влиянием санаторно-курортного лечения в зависимости от гендерной

принадлежности (М±т)

Показатель Конт ольная гр уппа Общая группа

КГ п=20 Мальчики п=10 Девочки п=10 ОГ до лечения п=106 Мальчики п=23 Девочки п=12

До СКЛ После СКЛ До СКЛ После СКЛ

а- ИФН, пг/мл 2,80 ±0,64 1,97 ±0,8 3,64 ±0,88 2,61 ±0,45 2,86 ±0,49 3,41 ±0,74 2,6 ±0,61 2,55 ±0,82

Динамика уровня у-ИФН под влиянием стандартного комплекса СКЛ характеризовалась его ростом в сыворотке крови больных БА (таблица 4.5). Таблица 4.5 - Динамика уровня у-интерферона у детей с бронхиальной астмой под

влиянием санаторно-курортного лечения (М±т)

Показатель Контрольная группа п=20 Общая группа до лечения п=106 После СКЛ п=35

у-ИФН, пг/мл 1,59±0,26 0,98±0,12 ** 1,38±0,32

Примечание: ** - р<0,01 по отношению к КГ.

Средняя величина у-ИФН возросла на 40,8% (р>0,05), по сравнению с исходным уровнем, но оставалась ниже величины КГ на 13,2% (р>0,05).

Под влиянием СКЛ было отмечено увеличение уровня у-ИФН в зависимости от тяжести течения БА (таблица 4.6). Максимальное увеличение уровня у-ИФН было выявлено при БАПЛ. В этой группе пациентов повышение показателя после окончания курса терапии составило 29,0% (р>0,05). Полученная величина превосходила исходное значение на 63,3% (р>0,05) и не отличалась от КГ. Тогда как при БАИ его уровень увеличился на 11,8% (р>0,05), а при БАПСр -на 19,6% (р>0,05). Полученные значения были ниже уровня КГ (р>0,05) соответственно на 22,6% и 30,2%.

Таблица 4.6 - Динамика уровня у-интерферона под влиянием санаторно-курортного лечения у детей с бронхиальной астмой в зависимости от тяжести течения заболевания (М±т)

Пока- Конт- Общая БАИ БАПЛ БАПСр

затель роль- группа n= =15 n= =12 n= =8

ная до До После До После До После

группа лечения СКЛ СКЛ СКЛ СКЛ СКЛ СКЛ

n=20 n=106

Y- 1,59± 0,98± 1,1± 1,23± 1,24± 1,6± 0,92± 1,11±

ИФН, 0,26 0,12 * 0,18 0,15 0,26 0,39 0,18 * 0,29

пг/мл

Примечание: * - р<0,05 по отношению к КГ.

Была оценена динамика уровня у-ИФН и в зависимости от длительности БА у детей. Стандартный комплекс СКЛ приводил к равномерному, но недостоверному (р>0,05) увеличению уровня у-ИФН у больных БА (таблица 4.7). Таблица 4.7 - Динамика уровня у-интерферона под влиянием санаторно-курортного лечения у детей с бронхиальной астмой в зависимости от длительности заболевания (М±т)

Показатель Контрольная группа n=20 Общая группа до лечения n=106 Длительность бронхиальной астмы

1-3 года n=14 4-6 лет n=10 7-9 лет n=4 10 и более лет n=7

До СКЛ После СКЛ До СКЛ После СКЛ До СКЛ После СКЛ До СКЛ После СКЛ

Y- 1,59 0,98 1,32 1,53 1,03 1,28 0,31 0,52 1,26 1,72

ИФН, ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±

пг/мл 0,26 0,12 * 0,19 0,3 0,3 0,47 0,08 0,08 0,16 0,37

*** *** 0

Примечания: * - р<0,05; *** - р<0,001 по отношению к КГ; 0 - р<0,05 по отношению к длительности БА 7-9 лет после СКЛ.

Максимальное увеличение показателя в этой группе до 67,7% выявлено при длительности БА 7-9 лет. Тогда как при длительности заболевания 10 и более лет СКЛ приводило к приросту показателя на 36,5%, при 4-6 лет - на 24,3% и при 1-3

года - до 15,9%. Полученные величины были незначительно выше общего исходного уровня по группе и не достигали уровня КГ, кроме пациентов с длительностью БА 1 - 3 года и более 10 лет.

Стандартный комплекс СКЛ также по-разному влиял на уровень у-ИФН у пациентов в зависимости от пола (таблица 4.8). После окончания курса СКЛ у мальчиков с БА был отмечен прирост у-ИФН на 16,3%, тогда как у девочек с БА -на 52,4% (р>0,05). Причем у мальчиков уровень у-ИФН на 38,9% выше, чем у девочек. Полученные нами величины у пациентов обоих полов не достигали значений КГ.

Таблица 4.8 - Динамика уровня у-интерферона под влиянием санаторно-курортного лечения у детей с бронхиальной астмой в зависимости от гендерной принадлежности (М±т)

Пока- Контрольная группа Общая группа

затель КГ Маль- Девоч- ОГ до Мальчики Девочки

n=20 чики ки лече- n =23 n= 12

n=10 n=10 ния До После До После

n=106 СКЛ СКЛ СКЛ СКЛ

Y- 1,59 1,98 1,5 0,98 1,35 1,57 0,63 0,96

ИФН, ± ± ± ± ± ± ± ±

пг/мл 0,26 0,46 0,31 0,12 *# 0,23 0,26 0,12 0,17

Примечания: * - р<0,05; *** - р<0,001 по отношению к мальчикам КГ; # - р<0,05 по отношению к мальчикам с БА после СКЛ; О - р<0,05 по отношению к мальчикам с БА до СКЛ; • • - р<0,01 по отношению к девочкам КГ.

Под влиянием стандартного комплекса СКЛ был проведен анализ динамики уровня ИЛ-4 (таблица 4.9).

Таблица 4.9 - Динамика уровня интерлейкина-4 под влиянием санаторно-курортного лечения у детей с бронхиальной астмой (М±т)

Показатель Контрольная группа n=20 Общая группа до лечения n=106 После СКЛ n=35

ИЛ-4, пг/мл 2,45±0,38 3,2±0,37 2,68±0,6

Под влиянием СКЛ произошло снижение уровня ИЛ-4 на 16,25% (р>0,05) от исходного значения, но уровень ИЛ-4 оставался ниже уровня КГ на 9,4% (р>0,05).

Под влиянием СКЛ степень снижения ИЛ-4 была выражена незначительно (таблица 4.10). При БАИ произошло уменьшение уровня ИЛ-4 под влиянием СКЛ на 14,1% (р>0,05), при БАПЛ - на 38,0% (р<0,05) и при БАПСр - на 10,1% (р>0,05).

Таблица 4.10 - Динамика уровня интерлейкина-4 под влиянием санаторно-курортного лечения у детей с бронхиальной астмой в зависимости от тяжести течения заболевания (М±т)

Пока- Конт- Общая БАИ БАПЛ БАПСр

за- роль- группа n= =15 n=12 n=8

тель ная до До После До После До После

группа лечения СКЛ СКЛ СКЛ СКЛ СКЛ СКЛ

n=20 n=106

ИЛ-4, 2,45 3,2 3,13 2,69 3,63 2,25 3,17 2,85