Коррекция асиалированным эритропоэтином и селективными ингибиторами аргиназы II KUD-974 И KUD-259 морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальной преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Локтева Татьяна Ивановна

• Локтева Татьяна Ивановна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Локтева Татьяна Ивановна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенезе преэклампсии

1.2. Ь-аргинин-ЫО путь в патогенезе преэклампсии

1.3. Ингибиторы аргиназы

1.4. Эритропоэтин и его роль в патологии беременности

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3. ВЛИЯНИЕ АСИАЛИРОВАННОГО ЭРИТРОПОЭТИНА НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ

4. ВЛИЯНИЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ АРГИНАЗЫ II КШ-259 И тО-974 НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ

5. ВЛИЯНИЕ КОМБИНАЦИИ АСИАЛИРОВАННОГО

ЭРИТРОПОЭТИНА И СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА С МЕТИЛДОПОЙ НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ

ПРЕЭКЛАМПСИИ

6. ВЛИЯНИЕ КОМБИНАЦИИ АСИАЛИРОВАННОГО ЭРИТРОПОЭТИНА И СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА АРГИНАЗЫ II КиБ-974 НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ

НАРУШЕНИЯ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ 95 ПРЕЭКЛАМПСИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление АГ - артериальная гипертензия АХ - ацетилхолин

ДАД - диастолическое артериальное давление

К+АТф-каналы - АТФ зависимые калиевые каналы

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ПЕд - перфузионные единицы

САД - систолическое артериальное давление

ЧСС - частота сердечных сокращений

цГМФ - циклический гуанозин-монофосфат

EPo - рекомбинантный эритропоэтин

ET-1 - эндотелии-1

ADMA - асимметричный диметиларгинин

AsEPo - асиалированный эритропоэти

DDAh - dimethylaminohydrolase

еNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота

L-NAME - NG-нитро-L-аргинин метиловый эфир

L-NMMA - монометиларгинин

NO - оксид азота

TNF-a - фактор некроза опухоли

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция асиалированным эритропоэтином и селективными ингибиторами аргиназы II KUD-974 И KUD-259 морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальной преэклампсии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Гипертензивные расстройства во время беременности до сих пор остаются одной из наиболее частых причин материнской и перинатальной смертности по всему миру. По примерным оценкам, от 2 до 8% беременностей по всему миру осложняются преэклампсией [42, 93, 104]. В странах Латинской Америки и Карибского бассейна гипертензивные расстройства становятся причиной 26% материнских смертей, а в странах Африки и Азии - 9% [57, 178]. По данным Министерства здравоохранения РФ, частота гипертензивных осложнений беременности составляет 5-30%, при этом они находятся на четвертом месте в структуре материнской смертности [10]. Несмотря на то что в странах с высоким уровнем социально-экономического развития материнская смертность в разы ниже, нежели в развивающихся странах, гипертензивные расстройства являются причиной 16% материнских потерь [57, 105]. В то же время в некоторых странах отметился рост гипертензивных осложнений беременности. Так, в США в период с 1987-го по 2004 год частота беременностей, осложненных преэклампсией, возросла на 25% [57, 117]. Более того, женщины, рожавшие в 2003 году, имели в 6,7 раза больший риск развития тяжелой преэклапсии по сравнению с женщинами, рожавшими в 1980 году [181]. По данным Росстата, частота преэклампсии в нашей стране в 1991 году составляла 11,1%, а в 2014 году уже 18,4%, причем заметно возросло количество случаев тяжелой преэклампсии [41]. Помимо перинатальных и материнских потерь, гипертензивные расстройства сопряжены с огромными экономическими затратами для системы здравоохранения страны. По некоторым подсчетам, в 2012 году в Соединенных Штатах стоимость медицинской помощи женщинам, перенесшим преэклампсию, в течение первых 12 месяцев после родов составила 2,18 млрд долларов (1,03 млрд для женщин и 1,15 млрд для младенцев), что несоразмерно больше затрат на случаи преждевременных родов [183, 200].

По современным представлениям, в основе развития гипертензивных осложнений во время беременности лежит нарушение структурно-функционального состояния эндотелия [14, 17, 51] в результате нарушения плацентации на фоне неполного ремоделирования маточных артерий, что в конечном итоге ведет к снижению кровоснабжения и ишемии плаценты [40, 155]. Эндотелий является мощным эндокринным органом, участвующим в регуляции тонуса сосудов и поддержании их нормального строения, контроле реологических свойств крови и процессов местного воспаления. В норме антикоагулянтная и антитромботическая активность эндотелия преобладает над прокоагулянтными свойствами, однако в условиях повреждения данный баланс смещается в сторону прокоагуляции.

Одним из факторов развития эндотелиальной дисфункции является дефицит оксида азота (NO), являющегося основным вазодилатирующим фактором, вырабатываемым эндотелием. При физиологическом течении беременности одим из адаптационных механизмов сердечно-сосудистой системы женщины заключается в увеличении эндогенной продукции NO и повышении чувствительности к нему гладкомышечных сосудистых клеток. Синтез NO осуществляется под действием фермента эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) из аминокислоты L-аргинин. Однако существует ряд соединений, как, например, асимметричный диметиларгинин, являющихся эндогенными ингибиторами синтеза NO вследствие своего структурного сходства с L-аргинином [30]. Необходимым кофактором для синтеза NO является тетрагидробиоптерин, при его дефиците происходит нарушение образования NO и, как следствие, накопление супероксидного аниона. Даже при нормальном синтезе N0 при выраженном окислительном стрессе происходит очень быстрая его инактивация [5]. В ряде экспериментов была продемонстрирована роль оксидативного стресса и снижения биодоступности вазодилататора NO в патогенезе эндотелиальной дисфункции во время беременности [5, 114, 145].

Еще одним немаловажным фактором эндотелиальной дисфункции является ишемия. Эндотелиальные клетки, по сравнению с другими клетками организма,

являются достаточно устойчивыми к ишемии. Предполагается, что при ишемии эндотелиоциты переходят на анаэробный энергетический обмен, а также вырабатывают белки теплового шока, ферменты глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу и ненейрональную энолазу, участвующие в гликолизе, которые, в свою очередь, повышают устойчивость клетки к повреждению [27]. Однако, гипоксия изменяет экспрессию ряда генов, участвующих в регуляции сосудистого тонуса, что приводит к смещению баланса между вазодилатацией и вазоконстрикцией в сторону последней. Кроме того, в условиях гипоксии повышается активность фосфолипаз А и С, диацилглицероллипазы, запускается каскад арахидоновой кислоты и повышается концентрация ее дериватов, которые также влияют на сосудистый тонус [15].

Степень разработанности

Несмотря на огромное количество проводимых исследований, направленных на изучение этиопатогенетических аспектов преэклампсии, возможных методов медикаментозной и немедикаментозной профилактики и лечения данного заболевания, единое представление о тактике ведения беременных с данной патологией так и не было выработано. Единственно признанным всеми экспертами методом лечения данного состояния до сих пор остается своевременное родоразрешение, направленное в первую очередь на минимизацию угрозы жизни беременной. Все остальные рекомендации по ведению пациенток с преэклампсией можно свести к следующим принципам: коррекция гиповолемии, нормализация цифр артериального давления, восстановление реологических свойств крови и предотвращение прогрессирования дисфункции эндотелия [10, 65].

Единственным доказанно эффективным методом профилактики преэклампсии на сегодняшний день является назначение низких доз аспирина. В ряде международных рекомендаций, в том числе в рекомендациях ВОЗ, говорится о том, что после 12 недель беременности требуется назначение аспирина в дозе 75-100 мг в сутки [162, 182]. Однако в ряде исследований была

продемонстрирована эффективность данного метода профилактики только для женщин группы высокого риска по развитию преэклампсии, для которых аспирин снижал риск развития ранней и тяжелой преэклампсии [90, 154]. В более свежих исследованиях были сделаны выводы о том, что доза аспирина должна быть более чем 100 мг в сутки, а назначение его после 16 недель беременности имеет больше преимуществ для профилактики преэклампсии [64, 203].

В клинических протоколах, используемых для ведения беременных женщин с гипертензивными расстройствами и угрозой развития преэклампсии в Португалии, аспирин в суточной дозе 100 мг рекомендуется назначать беременным, имеющим более одного фактора риска [184]. Другие методы профилактики, такие как магнезиальная поддержка, рыбий жир, витамины С, D и E не доказали свою эффективность [110].

В последние годы неоднократно высказывались предположения о превентивных возможностях препаратов кальция в развитии гипертензивных состояний у беременных [209, 211], однако в других исследованиях эти данные не были подтверждены [60]. В то же время совместное применение препаратов кальция и витамина D показало большую эффективность в снижении риска развития преэклампсии, нежели назначение только кальция [208].

Также в настоящее время обсуждается возможность применения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) для профилактики развития преэклампсии. D. Darmochwal-Kolarz et а1. предполагают, что совместное применение НМГ и ацетилсалициловой кислоты может снизить риск развития гипертензивных состояний, в том числе преэклампсии, что связано с противовоспалительной активностью этих препаратов [54]. Мета-анализ баз данных различных клинических исследований показал, что у женщин, имевших в анамнезе преэклампсию, комбинированное применение НМГ и аспирина имеет значительно большую эффективность в снижении риска гипертензивных состояний во время беременности, нежели применение только аспирина [163].

Помимо аспирина и НМГ, свою эффективность в профилактике эндотелиальной дисфункции и как, следствие, гипертензивных состояний,

продемонстрировал физиологический донатор оксида азота L-аргинин. L-аргинин, назначенный в срок с 10 до 37 недель снижает риск развития преэклампсии на 79,2%, а умеренной преэклампсии - до 0%, уменьшает признаки внутриутробной задержки роста плода на 16%, снижает риск преждевременных родов, нормализует допплерометрические показатели маточно-плацентарного кровотока, а отсутствие у него тератогенных свойств делает возможным назначение его с ранних сроков беременности [2, 6, 17, 80].

Доклиническими исследованими на модели L-NAME - индуцированной преэклампсии у крыс было продемонстрировано положительное влияние резвератрола [30, 175], рекомбинантного эритропоэтина [20], тадалафила [21, 192].

Так как в основе преэклампсии лежит нарушение нормального течения процесса плацентации с неполным ремоделированием спиральных артерий, следствием чего является ишемия плаценты и следующие за этим нарушения микроциркуляции, воспаление, окислительный стресс и эндотелиальная дисфункция с вытекающим дисбалансом между вазоконстрикторами и вазодилататорами [109], перспективной группой препаратов в лечении и профилактике преэклампсии являются производные эритропоэтина (ЭПО). В субэритропоэтических дозах эритропоэтин проявляет плейотропные свойства в виде антиоксидантных, антиапоптотических и противовоспалительных эффектов [77]. Так как для реализации цитопротекторных эффектов эритропоэтина необходимо его кратковременное связывание с гетеродимерным рецептором ЭПОР-pCR, больший интерес представляют асиалированные формы эритропоэтина, имеющие более короткий период полувыведения и более высокое сродство к рецепторам ЭПОР-pCR по сравнению с эритропоэтином. В связи с выше сказанным частью проводимого нами эксперимента стало исследование влияния асиалированного эритропоэтина (предоставлено ООО «Протеиновый контур») на морфофункциональные нарушения, возникающие при экспериментальной преэклампсии.

Еще одной перспективной группой препаратов для лечения гипертензивных состояний у беременных являются ингибиторы аргиназы. В настоящее время накопилось множество данных об их выраженных эндотелиопротективных свойствах, полученных, в том числе, на различных экспериментальных моделях преэклампсии [35, 69]. При этом особый интерес представляют ингибиторы аргиназы II, как более селективные. Проведенные доклинические исследования селективного ингибитора аргиназы II 7Б49-0010 на различных моделях патологии показали его выраженные эндотелиопротективные свойства, превосходящие таковые для неселективного ингибитора L-норвалина [3, 53, 84, 187, 210].

Таким образом, несмотря на огромный арсенал лекарственных средств, имеющихся в распоряжении врачей акушеров-гинекологов для профилактики и лечения гипертензивных расстройств у беременных, материнская и перинатальная смертность от этих состояний не имеет тенденции к снижению. Это диктует необходимость поиска и изучения эффективности новых и уже имеющихся на сегодняшний день лекарственных препаратов, направленных на профилактику и лечение преэклампсии и ее осложнений. На основании результатов молекулярного докинга соединений, содержащих привилегированную подструктуру - структурный фрагмент гетероциклического тиоацетамида, под руководством проф. К.В. Кудрявцева в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса на 2014-2020 годы» № 14.578.21.0012 были синтезированы соединения фенольной природы КЦО-259 (метиловый эфир ^-(^-гидроксифенил^ио^цетил)^ пролина) и КЦО-974 (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-0-пролинат натрия с ожидаемым эффектом селективной блокады агриназы II [26, 187]. В литературе имеются данные об их эндотелиопротективных свойствах и способность влиять на функциональное состояние сосудистого эндотелия [187], однако на сегодняшний день не проводились исследования их эффективности на моделях экспериментальной преэклампсии.

Цель работы: исследовать эффективность асиалированного эритропоэтина и селективных ингибиторов аргиназы II KUD-259 и KUD-974 для коррекции морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы, возникающих при экспериментальной преэклампсии.

Задачи исследования:

1. Провести изучение возможности коррекции асиалированным эритропоэтином в дозах 0,4 мкг/кг и 2,4 мкг/кг патологических измений при экспериментальной преэклампсии.

2. Изучить влияние селективных ингибиторов аргиназы II KUD-259 и KUD-974 в дозе 1 мг/кг на развитие патологических измений при экспериментальной преэклампсии.

3. Выполнить исследование эффективности комбинированного использования асиалированного эритропоэтина (2,4 мкг/кг) с метилдопой (2х0,043 г/кг) при коррекции морфофункциональных нарушение возникающих в условии экспериментальной преэклампсии.

4. Определить особенности эффектов комбинированного использования селективного ингибитора аргиназы II KUD-974 (1 мг/кг) с метилдопой (2х0,043 г/кг) в условии экспериментальной преэклампсии.

5. Изучить в условии экспериментальной преэклампсии положительные эффекты комбинированного использования селективного ингибитора аргиназы KUD-974 (1 мг/кг) с асиалированным эритропоэтином (2,4 мкг/кг).

Научная новизна исследования

В представленном исследовании впервые на модели экспериментальной преэклампсии получены результаты, свидетельствующие о выраженных протективных эффектах асиалированного эритропоеэтина и селективных ингибиторов аргиназы II KUD-259 и KUD-974 при коррекции морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы, возникающих при данной патологии.

Принимая во внимание полученные данные, сделано заключение о том, что наиболее выраженные положительные эффекты при коррекции морфофункциональных нарушений при экспериментальной преэклампсии наблюдаются при использовании исследуемых препаратов в комбинации с препаратом, входящим в стандартную терапию гипертензивных состояний у беременных.

Впервые продемонстрировано, что использование комбинации асиалированного эритропоэтина и селективного ингибитора аргиназы II КЦО-974 приводит к выраженной коррекции морфофункциональных нарушений сердечнососудистой системы, возникающих при экспериментальной преэклампсии, сопоставимой с таковой при сочетании исследуемых фармакологических агентов с препаратом, входящим в стандартную терапию гипертензивных состояний у беременных.

Новизна научных исследований подтверждена 4 патентами РФ на изобретения.

Теоретическая и практическая значимость работы

В проведенном исследовании на экспериментальном уровне проведено обоснование эффективности применения асиалированного эритропоэтина и селективных ингибиторов аргиназы II КЦО-259 и КЦО-974 при коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы, возникающих при экспериментальной преэклампсии. Это создает предпосылки для дальнейшей разработки нового вектора в лечении и профилактике преэклампсии, направленного на ингибирование аргиназы II с целью коррекции возникающей дисфункции эндотелия и активации процессов фармакологического прекондиционирования для уменьшения ишемических явлений в плаценте. Комбинированное использование исследуемых препаратов при экспериментальной преэклампсии в большей степени купирует гипертоническое состояние, оптимизирую механизмы, участвуюшие в поддержании сосудистого тонуса, уменьшает содержание белка в

моче, повышает концентрацию конечных метаболитов NO в плазме крови, улучшает тканевую микроциркуляцию в плаценте.

На основании результатов проведенного исследования запланированы клинические исследования для оценки эффективности различных производных эритропоэтина.

Методология и методы диссертационного исследования

Использованные в представленном исследовании метадологические подходы логически обоснованы развивающимися патологическими процессами, а приведенные критерии для оценки морфофункциональных нарушений, возникающих при экспериментальной преэклампсии, широко используются отечественными и зарубежными авторами.

Исследуемые фармакологические агенты использовались в дозах, которые были определены на основании ранее полученных данных или рассчитаны с учетом доз, предназначенных для человека и межвидового коэффициента.

Дизайн представленного эксперимента соответствует поставленным задачам, проведен с учетом существующих рекомендациий по проведению доклинических исследований и одобрен местным этическим комитетом.

Положения, выносимые на защиту

1. Асиалированный эритропоэтин вызавает положительную динамику морфофункциональных изменений сердечно-сосудистой системы, возникающих при экспериментальной преэклампсии. Выраженность эффектов асиалированного эритропоэтина превосходит эффекты рекомбинантного эритропоэтина.

2. Селективные ингибиторы аргиназы II KUD-259 и KUD-974 уменьшают морфофункциональные нарушения сердечно-сосудистой системы у животных с экспериментальной преэклампсией. По своей эффективности селективные ингибиторы аргиназы II KUD-259 и KUD-974 превосходят неселективный ингибитор L-норвалин.

3. Сочетанное использование асиалированного эритропоэтина + метилдопа и селективного ингибитора аргиназы II КЦО-974 + метилдопа, приводит к более выраженной коррекции нарушений, возникающих при экспериментальной преэклампсии, по сравнению с монотерапией. При комбинации асиалированного эритропоэтина и селективного ингибитора аргиназы II КЦО-974, так же наблюдается усиление протективных эффектов по сранению с монотерапией при экспериментальной преэклампсии.

Внедрение результатов научных исследований

Принимая во внимание данные проведенного исследования, были запланированы доклинические исследования различных производных эритропоэтина в сочетании с препаратами стандартной терапии ЛОМЛ-еКОБ-ассоциированных патологий.

Результаты исследования используются в научно -исследовательской работе НИИ Фармакологии живых систем Белгородского государственного национального исследовательского университета, в учебных программах кафедр фармакологии и акушерства и гинекологии ФПО Курского государственного медицинского университета, а также кафедры фармакологии и клинической фармакологии Белгородского государственного национального

исследовательского университета.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности основана на дизайне исследования, составленном в соответствии с поставлеными задачами, использовании статистически оправданного количества наблюдений в эксперименте, а также применении методических подходов для оценки выбранных критериев, соответствющих цели проводимого эксперимента.

Для всех данных была применена описательная статистика: данные проверены на нормальность распределения. Тип распределения определялся критерием Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения были

подсчитаны среднее значение (M) и стандартная ошибка среднего (m). Межгрупповые различия анализировались параметрическими (t-критерий Стьюдента) или непараметрическими (критерий Манна-Уитни) методами в зависимости от типа распределения. Статистическую значимость различий между морфологическими изменениями после их ранжирования оценивали с помощью метода анализа непараметрических данных Манна-Уитни. Все расчеты выполнены с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 7.0.

Материалы работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Биомедицинская инженерия и биотехнология» (Курск 2015), X Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию биотехнологического факультета и 20-летию кафедры биологической и химической технологии «Биотехнология и биомедицинская инженерия» (Курск 2017), Третьей университетская научной студенческая конференция «Студенческя научно -исследовательская лаборатория: итоги и перспективы» (Курск 2018), Четвертой международной научно-практической конференции «Экспериментальные и клинические аспекты микроциркуляции и функции эндотелия» (Смоленск, 2018), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармакология живых систем: 6 лет пассионарного развития» (Белгород 2018), Всероссийской научно-практической конференции с международным участие «Инновационные решения в фармакологии» (Белгород 2019).

Публикации

По теме проведенного исследования опубликовано 13 печатных работ, из них 4 в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикаций результатов диссертаций, 3 в изданиях цитируемых в Scopus, отражающих полностью содержание работы. Получено 4 патента РФ на изобретения.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль при определении основной идеи экспериментального исследования, его цели и поиске путей ее достижения. Автором проведен анализ отечественных и зарубежных источников по теме выполняемой диссертации. На основании результов исследований, доступных в открытых источниках, предложены основные гипотезы механизмов действия асиалированного эритропоэтина и селективных ингибиторов аргиназы II КиБ-259 и КЦО-974. Непосредственное участие автора на всех этапах исследования также свидетельствует о неоспоримости ведущей роли автора в представленной работе.

В научных публикациях, в которых изложены основные результаты, проведенного исследования, автором лично проведена разработка дизайна и протокола исследования. Им были обоснованы ключевые критерии, используемые для оценки морфофункциональных нарушений сердечнососудистой системы при моделировании исследуемой патологии, а также при оценке положительных эффектов исследуемых им фармакологических агентов. Проведение функциональных проб, забор тканей и органов для биохимического и морфологического исследований, статистическая обработка полученных данных, анализ полученных данных, их интерпретация, обобщение, выявление наиболее ярких закономерностей и представление полученных результатов происходило при непосредственном участии автора.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, включающего 211 источников, из них 53 отечественных и 158 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц, 46 рисунков.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенезе преэклампсии

Несмотря на множество исследований, посвященных изучению преэклампсии, ее причина до сегодняшнего дня доподлинно неизвестна. В соответствии с наиболее распространенной из ныне существующих теорий, преэклампсия является следствием нарушения процессов инвазии цитотрофобласта и формирования плаценты в ранние сроки беременности на фоне неполного ремоделирования спиральных артерий матки [10, 22, 46, 158].

При физиологическом течении беременности в ранние сроки запускаются процессы нидации плодного яйца в стенку матки и спиральных артерии, основным стимулом для запуска которых является местная тканевая гипоксия, запускающая выброс различных цитокинов [36, 39]. Являясь мощными факторами роста, цитокины индуцируют процессы неоангиогенеза, регулируя кровоснабжение на необходимом для имплантации и плацентации уровне [49, 168]. При нормально протекающей беременности проангиогенные и антиангиогенные факторы пребывают в состоянии равновесия, регулируя функцию эндотелия сосудов [1]. Под действием прогестерона происходит перестройка материнского иммунитета в сторону иммуносупрессии, повышается выработка ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, являющихся противовоспалительными цитокинами, в то время как синтез провоспалительных медиаторов (ИЛ-1, ИЛ-6, ЮТ-а, Т№-Р), наоборот, снижается [171]. Помимо этого, в лимфоцитах периферической крови обнаружены рецепторы к прогестерону, экспрессия которых возрастает по мере увеличения срока беременности [198]. Поэтому одним из предположений об этиологии преэклампсии, плацентарной недостаточности и невынашивания является сохранение провоспалительного статуса иммунной системы матери [33, 45].

Становление маточно-плацентарного кровотока в первом триместре беременности характеризуется постепенным увеличением периферического сосудистого сопротивления маточных артерий с последующим его снижением,

начиная с 9-й недели беременности, за счет физиологического ремоделирования спиральных артерий на фоне инвазии трофобласта [37]. Нарушение процессов инвазии цитотрофобласта сопровождается неполным ремоделированием спиральных артерий, в результате чего они сохраняют мышечный слой и, как следствие, способность к вазоконстрикции. Все это приводит к увеличению пространства между маточным и плацентарным кровотоками, нарушению микроциркуляции, повреждению сосудистого эндотелия, ишемии формирующейся плаценты, повышенной проницаемости плацентарного барьера и развитию преэклампсии [10, 102, 157].

По современным представлениям, основным патогенетическим звеном плацентарных нарушений, ведущих к развитию преэклампсии, является нарушение баланса между процессами апоптоза и клеточной пролиферации в плаценте [13, 52, 132, 151], хотя по отношению к репродуктивной системе эти вопросы все еще мало изучены. Считается, что апоптоз играет ведущую роль в процессах трансформации цитотрофобласта в синцитиотрофобласт. При этом отмечено, что в третьем триместре беременности уровень апоптоза значительно превышает таковой в первом триместре, что позволило сделать предположение об участии процессов апоатоза в деградации синцития и процессах так называемого «старения» плаценты [100].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Локтева Татьяна Ивановна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ангиогенные ростовые факторы и патогенез преэклампсии [Текст] / Н. В. Башмакова, П. Б. Цывьян, Г. Н. Чистякова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2017. - Т. 17, № 5. - С. 7-12.

2. Анчева, И. А. Клиническая характеристика плацентарной дисфункции с позиции тенденций современного акушерства [Текст]: обзор литературы / И. А. Анчева // Буковинський медичний вюник. - 2016. - Т. 20, № 1 (77). - С. 196-199.

3. Аргиназа II - новая мишень для создания эндотелиопротекторов [Текст] / В. И. Якушев, М. В. Покровский, Е. А. Бесхмельницына [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2015. - № 1. -С. 26-30.

4. Булавенко, О. В. Плазменные концентрации эндотелина-1 и С-натрийуретического пептида у беременных с гестационной гипертезией [Текст] / О. В. Булавенко, О. В. Васькив // Перинатология и педиатрия. - 2017. - № 1 (69). -С. 46-50.

5. Булаева, Н. И. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии [Текст] / Н. И. Булаева, Е. З. Голухова // Креативная кардиология. - 2013. - № 1. - С. 14-22.

6. Венцковская, И. Б. L-аргинин в профилактике развития и прогрессирования гестоза [Текст] / И. Б. Венцковская, Ю. О. Яроцкая // Современная медицина: актуальные вопросы : материалы XVIII междунар. заоч. науч.-практ. конф., Новосибирск, 6 мая 2013 г. / СибАК. - Новосибирск, 2013. - С. 11-17.

7. Вереина, Н. К. Роль заболеваний внутренних органов, факторов тромботического риска и состояния гемостаза в развитии осложнений беременности, ассоциированных с тромбофилией [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.04 : 14.01.01 / Н. К. Вереина. - Челябинск, 2012. - 47 с.

8. Генетические предикторы преэклампсии [Текст] : обзор литературы / С. Г. Цахилова, Л. В. Акуленко, В. М. Кузнецов [и др.] // Проблемы репродукции.

- 2017. - Т. 23, № 1. - С. 110-114.

9. Гестоз: некоторые генетические механизмы его развития [Текст] / Л. Н. Сивицкая, Н. Г. Даниленко, Е. И. Барановская [и др.] // Медицинская генетика. -2014. - Т. 13, № 10. - С. 3-9.

10. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия [Текст] : клинич. рекомендации (протокол лечения) / Л.В. Адамян, Н.В. Артымчук, Н.В. Башмакова [и др.] ; М-во здравоохранения РФ. - Москва, 2016. - 72 с.

11. Гуреев, В. В. Новые подходы фармакологической коррекции морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальном гестозе [Текст] : дис. ... д-ра мед. наук : 14.03.06 / В. В. Гуреев. - Белгород, 2016. - 245 с.

12. Гуреев, В. В. Новые подходы фармакологической коррекции морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальном гестозе [Текст] : автореф. дис. ... д -ра мед. наук : 14.03.06 / В. В. Гуреев. - Белгород, 2016. - 45 с.

13. Долгушина, В. Ф. Особенности плацентарного апоптоза и клеточной пролиферации при преэклампсии [Текст] / В. Ф. Долгушина, Е. Г. Сюндюкова // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 2. - С. 12-19.

14. Дорофиенко, Н. Н. Роль сосудистого эндотелия в организме и универсальные механизмы изменения его активности [Текст] : обзор литературы / Н. Н. Дорофиенко // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2018. - № 68.

- С. 107-116.

15. Замечник, Т. В. Гипоксия как пусковой фактор развития эндотелиальной дисфункции и воспаления сосудистой стенки [Текст] : обзор литературы / Т. В. Замечник, Л. Н. Рогова // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. 19, № 2. - С. 393-394.

16. Изучение принципов стандартизации фармакологической активности препаратов рекомбинантных эритропоэтинов [Текст] / А. К. Яковлев, Л. А. Гайдерова, Н. А. Алпатова [й а1.] // Стандартные образцы. - 2016. - № 1. - С. 820.

17. Использование Ь-аргинина в коррекции эндотелиальной дисфункции при экспериментальной преэклампсии [Текст] / М. В. Покровский, Т. Г. Покровская, В. В. Гуреев [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - Т. 75, № 2. - С. 14-16.

18. Исследование ренопротективных свойств производных эритропоэтина на модели ишемии-реперфузии почек [Текст] / В. В. Елагин, Д. А. Костина, О. И. Братчиков [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2018. - Т. 25, № 6. - С. 73-77.

19. Колочева, Т. И. Определение ферритина и эритропоэтина в диагностике анемий беременных [Текст] / Т. И. Колочева, С. С. Решетников // Новости «Вектор-Бест» : информ. бюл. - 2009. - № 1 (51). - С. 12-15.

20. Коррекция ДОМД-подобного гестоза в эксперименте [Текст] / В. В. Гуреев, С. А. Алёхин, А. А. Должиков [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2012. - № 1. - С. 14-19.

21. Коррекция экспериментального гестоза тадалафилом [Текст] / М. В. Покровский, В. В. Гуреев, А. А. Должиков [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2012. - № 10 (129), вып. 18/2. - С. 146-151.

22. Ляпин, В. М. Выраженность синцитиальных узелков в ворсинах плаценты зависит от формы преэклампсии [Текст] / В. М. Ляпин, У. Н. Туманова, А. И. Щеголев // XI международный конгресс по репродуктивной медицине, Москва, 17-20 янв. 2017 г. : материалы / под ред. Г. Т. Сухих, Л. В. Адамян. -Москва, 2017. - С. 258-259.

23. Мальцева, Л. И. Генетические аспекты гестоза [Текст] / Л. И. Мальцева, Т. В. Павлова // Практическая медицина. - 2011. - № 6 (54). - С. 7-11.

24. Матякубова, С. А. Современные возможности профилактики гестационной гипертензии [Текст] / С. А. Матякубова // Молодой ученый. - 2014. - № 10. - С. 80-85.

25. Медведев, Б. И. Плацентарная экспрессия эритропоэтина при преэклампсии [Текст] / Б. И. Медведев, Е. Г. Сюндюкова, С. Л. Сашенков // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2015. - Т. 15, № 1. - С. 4-8.

26. Метиловый эфир (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-Ь-пролина (Ки0259) как эндотелиопротективное лекарственное средство, фармацевтическая композиция, способы получения и применения [Текст] : свидетельство № 194 о регистрации в качестве ноу-хау / М. В. Покровский, М. В. Корокин, О. С. Гудырев [и др.] ; правообладатель ФГАОУ ВПО «Белгор. гос. нац. исслед. ун -т». - заявл. 03.12.2015 ; зарегистр. 10.12.2015 в Региональном депозитарии ноу -хау при НИУ «БелГУ».

27. Механизмы формирования гипоксии в период беременности и нарушение кровоснабжения плода при цитомегаловирусной инфекции [Текст] / М. Т. Луценко, И. А. Андриевская, Н. А. Ишутина [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2015. - Т. 70, № 1. - С. 106-112.

28. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. А. Н. Миронова [и др.]. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 с.

29. Мурашко, Л. Е. Роль эндотелина в патогенезе преэклампсии [Текст] / Л. Е. Мурашко, Л. Файзуллин, А. В. Мурашко // Акушерство и гинекология. -2013. - № 11. - С. 4-8.

30. Новые подходы к коррекции АОМА-подобного гестоза [Текст] / В. В. Гуреев, Е. Г. Ступакова, Е. Г. Гуреева [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2014. - № 11 (182), вып. 26/1. - С. 157-160.

31. Нурмагомедова, П. М. Роль системной воспалительной реакции и эндотелиальная дисфункция в патогенезе преэклампсии [Текст] / П. М.

Нурмагомедова // Вестник неотложной и восстановительной хирургии. - 2016. -Т. 1, № 3. - С. 478-482.

32. Осиков, М. В. Нейропротекторный эффект эритропоэтина при экспериментальной ишемии спинного мозга [Текст] / М. В. Осиков, А. М. Володченко, Р. У. Гиниатуллин // Человек. Спорт. Медицина. - 2017. - Т. 17, № 2. - С. 40-51.

33. Особенности плацентации при преэклампсии и эклампсии [Текст] / И. С. Сидорова, А. П. Милованов, Н. А. Никитина [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - Т. 14, № 3. - С. 4-10.

34. Оценка состояния сетчатки при ишемическом повреждении: фармакологическая коррекция рекомбинантным эритропоэтином [Текст] / А. С. Шабельникова, А. А. Пересыпкина, А. С. Кашуба [и др.] // Биомедицинская инженерия и биотехнология : сб. материалов VIII всерос. науч.-практ. конф. / под ред. П. В. Ткаченко, Л. П. Лазуриной. - Курск, 2015. - С. 135-136.

35. Полянская, О. С. Использование ингибитора аргиназ L-норвалина для коррекции L-NAME-индуцированного гестоза в эксперименте [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / О. С. Полянская. - Старая Купавна, 2013. - 95 с.

36. Преэклампсия [Текст] : руководство / под ред. Г. Т. Сухих, Л. Е. Мурашко. - Москва : ГЕОТАР-медиа, 2010. - 566 с. - (Б-ка врача-специалиста. Акушерство. Гинекология).

37. Ранние сроки беременности [Текст] / под ред. В. Е. Радзинского, А. А. Оразмурадова. - 2 изд., испр. и доп. - Москва : Status Praesens, 2009. - 479 с.

38. Связь преэклампсии с носительством полиморфного гена SERPINE1 (PAI-1-675 G4/G5). Систематический обзор. Метаанализ [Текст] / М. Г. Николаева, Г. В. Сердюк, Т. И. Горбачева [и др.] // Проблемы репродукции. -2016. - № 4. - С. 115-122.

39. Сидорова, И. С. Преэклампсия [Текст] / И. С. Сидорова. - Москва : Мед. информ. агентство, 2016. - 522 с.

40. Соотношение ангиогенных и антиангиогенного факторов при преэклампсии [Текст] / Н. Ю. Яковлева, Е. Л. Хазова, Е. Ю. Васильева [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2016. - Т. 22, № 5. - С. 488-494.

41. Состояние материнской смертности от преэклампсии и эклампсии в Российской Федерации в 2014 г. Что меняется в процессе анализа? [Текст] / И. С. Сидорова, Н. А. Никитина, О. С. Филиппов [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2015. - Т. 15, № 6. - С. 4-11.

42. Статистика преэклампсии и эклампсии [Текст] / Т. К. Гребенник, И. Н. Рябинкина, С. В. Павлович [и др.] // Мать и дитя : материалы VIII регион. науч. форума, Сочи, 29 июня - 1 июля 2015 г. / гл. ред. Г.Т. Сухих. - Москва, 2015. - С. 163-164.

43. Ступакова, Е. Г. Коррекция никорандилом и резвератролом морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальной модели преэклампсии [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / Е. Г. Ступакова. - Курск, 2019. - 23 с.

44. Сюндюкова, Е. Г. Показатели липидограммы и системного воспалительного ответа при преэклампсии с ранним и поздним дебютом / Е. Г. Сюндюкова [Электронный ресурс] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. - Режим доступа: http://www.science-еёиса11юп.ги/ги/агйс1е/у1е,№?1ё=21708.

45. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике [Текст] : руководство для врачей / под ред. А. Д. Макацария. - Москва : Мед. информ. агенство, 2011. - 1050 с.

46. Ультраструктурные особенности васкуляризации ворсин при ранней и поздней преэклампсии [Текст] / Н. В. Низяева, Т. В. Сухачева, Р.А. Серов [и др.] // 2-й Национальный Конгресс по регенеративной медицине, Москва, 3-5 дек. 2015 г. : материалы конгр. / М-во здравоохранения РФ, Нац. о-во регенератив медицины, ФГБУ «Науч. центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова». - Москва, 2015. - С. 122-123.

47. Характеристика транскриптома плацентарной ткани у женщин с физиологической беременностью и преэклампсией [Текст] / Е. А. Трифонова, Т. В. Габидулина, Н. И. Ершов [и др.] // Acta naturae. - 2014. - Т. 6, № 2 (21). - С. 77-90.

48. Цепелева, С. А. Влияние ингибитора аргиназы L-норвалина на эндотелиальную дисфункцию при моделировании дефицита оксида азота [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / С. А. Цепелева. - Курск, 2011. - 95 с.

49. Цхай, В. Б. Современные теории патогенеза преэклампсии. Проблема функциональных нарушений гепатобилиарной системы у беременных [Текст] / В. Б. Цхай, Н. М. Яметова, М. Я. Домрачева // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2017. - Т. 11, № 1. - P. 49-55.

50. Четырех-сосудистая модель ишемии мозга и её фармакологическая коррекция [Текст] / О. В. Мартынова, А. С. Солдатова, О. В. Анциферов [и др.] // Биомедицинская инженерия и биотехнология : сб. материалов VIII всерос. науч.-практ. конф. / Курский гос. мед. ун-т [и др.] ; под ред. П. В. Ткаченко, Л. П. Лазуриной. - Курск, 2015. - С. 128-129.

51. Щеголев, А. И. Нарушения структуры и васкуляризации ворсин плаценты при преэклампсии [Текст] / А. И. Щеголев, У. Н. Туманова, В. М. Ляпин // Гинекология. - 2018. - Т. 20, № 4. - С. 12-18.

52. Экспрессия сигнальных молекул - регуляторов апоптоза в плаценте у женщин разного возраста [Текст] / Е. А. Лапина, Н. С. Линькова, А. О. Дурнова [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2010. - № 22 (93), вып. 12/1. - С. 45-48.

53. Якушев, В. И. Кардиоваскулярная активность селективного ингибитора аргиназы II [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / В. И. Якушев. - Белгород, 2016. - 178 с.

54. A prevention of pre-eclampsia with the use of acetylsalicylic acid and low-molecular weight heparin - molecular mechanisms [Text] / D. Darmochwal-Kolarz, B. Kolarz, M. Korzeniewski [et al.] // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2016. - Vol. 17, № 7. -P. 624-628.

55. A single injection of liposomal asialo-erythropoietin improves motor function deficit caused by cerebral ischemia/reperfusion [Text] / T. Ishii, T. Asai, T. Fukuta [et al.] // Int. J. Pharm. - 2012. - Vol. 439, № 1-2. - P. 269-274.

56. Accuracy of circulating placental growth factor, vascular endothelial growth factor, soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble endoglin in the prediction of preeclampsia: a systematic review and meta-analysis [Text] / C. E. Kleinrouweler, M. M. Wiegerinck, C. Ris-Stalpers [et al.] // BJOG. - 2012. - Vol. 119, № 7. - P. 778-787.

57. ACOG Practice Bulletin No. 202: Gestational Hypertension and Preeclampsia [Text] // Obstet. Gynecol. - 2019. - Vol. 133, № 1. - P. 211-214.

58. Agarwal, R. Mechanisms and mediators of hypertension induced by erythropoietin and related molecules [Text] / R. Agarwal // Nephrol. Dial Transplant. -2018. - Vol. 33, № 10. - P. 1690-1698.

59. Ahmed, A. Evidence-based revised view of the pathophysiology of preeclampsia [Text] / A. Ahmed, H. Rezai, S. Broadway-Stringer // Adv. Exp. Med. Biol. - 2017. - Vol. 956. - P. 355-374.

60. Alzate, A. Preeclampsia prevention: a case-control study nested in a cohort [Text] / A. Alzate, R. Herrera-Medina, L. M. Pineda // Colomb. Med. (Cali). - 2015. -Vol. 46, № 4. - P. 156-161.

61. Amelioration of cerebral ischemia-reperfusion injury based on liposomal drug delivery system with asialo-erythropoietin [Text] / T. Ishii, T. Asai, D. Oyama [et al.] // J. Control. Release. - 2012. - Vol. 160, № 1. - P. 81-87.

62. Analysis of the original causes of placental oxidative stress in normal pregnancy and preeclampsia: a hypothesis [Text] / X. Yang, L. Guo, H. Li [et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2012. - Vol. 25, № 7. - P. 884-888.

63. Animal models of preeclampsia; uses and limitations [Text] / F. P. McCarthy, J. C. Kingdom, L. C. Kenny [et al.] // Placenta. - 2011. - Vol. 32, № 6. - P. 413-419.

64. Antiplatelet therapy before or after 16 weeks' gestation for preventing preeclampsia: an individual participant data meta-analysis [Text] / S. Meher, L. Duley, K. Hunter [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 216, № 2. - P. 121-128.e2.

65. Approach to hypertensive disorders in pregnancy [Electronic resource] / H. N. Setty, V. Kumar, B. Srinivas [et al.] // Ann. Clin. Exp. Hypertension. - 2016. - Vol. 4, № 2. - Art. 1039. - Mode of access: https://www.jscimedcentral.com/ExperimentalHypertension/experimentalhypertension-4-1039.pdf.

66. Arginase 1 mediates increased blood pressure and contributes to vascular endothelial dysfunction in deoxycorticosterone acetate-salt hypertension [Electronic resource] / H. A. Toque, K. P. Nunes, M. Rojas, [et al.] // Front. Immunol. - 2013. -Vol. 4. - Art. 219. - Mode of access: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2013.00219/full.

67. Arginase 2 deletion leads to enhanced M1 macrophage activation and upregulated polyamine metabolism in response to Helicobacter pylori infection [Text] / D. M. Hardbower, M. Asim, T. Murray-Stewart [et al.] // Amino Acids. - 2016. - Vol. 48, № 10. - P. 2375-2388.

68. Arginase I enhances atherosclerotic plaque stabilization by inhibiting inflammation and promoting smooth muscle cell proliferation [Text] / X. P. Wang, W. Zhang, X. Q. Liu [et al.] // Eur. Heart J. - 2014. - Vol. 35, № 14. - P. 911-919.

69. Arginase inhibition restores peroxynitrite-induced endothelial dysfunction via L-arginine-dependent endothelial nitric oxide synthase phosphorylation [Text] / M. C. Nguyen, J. T. Park, Y. G. Jeon [et al.] // Yonsei Med. J. - 2016. - Vol. 57, № 6. - P. 1329-1338.

70. Arginase: an old enzyme with new tricks [Text] / R. B. Caldwell, H. A. Toque, S. P. Narayanan [et al.] // Trends Pharmacol. Sci. - 2015. - Vol. 36, № 6. - P. 395-405.

71. Asialoerythropoietin exerts stronger angiogenic activity than erythropoietin via its binding affinity to tissue [Text] / T. Yanagawa, K. Toba, K. Kato [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2013. - Vol. 27, № 2. - P. 117-124.

72. Assessing the relationship of angiotensin II type 1 receptors with erythropoietin in a human model of endogenous angiotensin II type 1 receptor

antagonism [Text] / L. A. Calo, P. A. Davis, G. Maiolino [et al.] // Cardiorenal. Med. -2015. - Vol. 6, № 1. - P. 16-24.

73. Assessment of oxidative stress markers in recurrent pregnancy loss: a prospective study [Text] / Ö. B. Yiyenoglu, M. G. Ugur, H. Q. Özcan [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2014. - Vol. 289, № 6. - P. 1337-1340.

74. Association between thrombophilia gene polymorphisms and preeclampsia: a meta-analysis [Electronic resource] / X. Wang, T. Bai, S. Liu [et al.] // PLoS One. -2014. - Vol. 9, 6. - Art. e100789. - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article/file?id=10.1371/journal.pone.0100789&type=pr intable.

75. Association studies suggest a key role for endothelin-1 in the pathogenesis of preeclampsia and the accompanying renin-angiotensin-aldosterone system suppression [Text] / K. Verdonk, L. Saleh, S. Lankhorst [et al.] // Hypertension. - 2015. - Vol. 65, № 6. - P. 1316-1323.

76. Ballard, O. Human milk composition: nutrients and bioactive factors [Text] / O. Ballard, A. L. Morrow // Pediatr. Clin. North. Am. - 2013. - Vol. 60, № 1. - P. 4974.

77. Banaei, S. Comparison of the protective effects of erythropoietin and melatonin on renal ischemia-reperfusion injury [Electronic resource] / S. Banaei, N. Ahmadiasl, A. Alihemmati // Trauma Mon. - 2016. - Vol. 21, № 3. - Art. e23005. -Mode of access: https://pdfs.semanticscholar.org/28f3/8d24d690e5078161d3677b813d09e9c2acba.pdf7_ ga=2.140578674.1941056799.1584606480-1008754609.1570716445.

78. Bunn, H. F. Erythropoietin [Electronic resource] / H. F. Bunn // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2013. - Vol. 3, № 3. - Art. a011619. - Mode of access: http://perspectivesinmedicine.cshlp.org/content/3/3/a011619.full.pdf.

79. Chau, K. Placental growth factor and pre-eclampsia [Text] / K. Chau, A. Hennessy, A. Makris // J. Hum. Hypertens. - 2017. - Vol. 31, № 12. - P. 782-786.

80. Circulating asymmetric dimethylarginine and the risk of preeclampsia: a meta-analysis based on 1338 participants [Text] / J. Yuan, X. Wang, Y. Xie [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 27. - P. 43944-43952.

81. Comparative Analysis of Urinary Total Proteins by Bicinchoninic Acid and Pyrogallol Red Molybdate Methods / P. Yalamati, A.V. Bhongir, M. Karra, S.R. Beedu // Journal of clinical and diagnostic research: JCDR. - 2015. - Vol. 9, № 8. - P. 01-04.

82. Comprehensive study of angiogenic factors in women with endometriosis compared to women without endometriosis [Text] / G. Yerlikaya, S. Balendran, K. Pröstling [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2016. - Vol. 204. - P. 88-98.

83. Cornelius, D. C. TH17- and IL-17- mediated autoantibodies and placental oxidative stress play a role in the pathophysiology of pre-eclampsia [Text] / D. C. Cornelius, B. Lamarca // Minerva Ginecol. - 2014. - Vol. 66, № 3. - P. 243-249.

84. Correction of adma-induced preeclampsia with the use of phosphodiesterase 5 and selective inhibitor of arginase II ZB49-0010 [Text] / V. V. Gureev, O. V. Martynova, O. E. Anciferova [et al.] // Научный результат. Сер. Медицина и фармация. - 2015. - Т. 1, № 4 (6). - С. 66-68.

85. Cytoprotective effect of recombinant human erythropoietin produced in transgenic tobacco plants [Electronic resource] / F. S. Kittur, M. Bah, S. Archer-Hartmann [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 10. - Art. e76468. - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0076468.

86. De Falco, S. The discovery of placenta growth factor and its biological activity [Text] / S. De Falco // Exp. Mol. Med. - 2012. - Vol. 44, № 1. - P. 1-9.

87. Diabetes-induced vascular dysfunction involves arginase I [Text] / M. J. Romero, J. A. Iddings, D. H. Platt [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2012. - Vol. 302, № 1. - P. H159-H166.

88. Distribution of follicles in canine ovarian tissues and xenotransplantation of cryopreserved ovarian tissues with even distribution of follicles [Text] / I. Wakasa, M. Hayashi, Y. Abe [et al.] // Reprod. Domest. Anim. - 2017. - Vol. 52, suppl. 2. - P. 219223.

89. Downregulation of p53 drives autophagy during human trophoblast differentiation [Text] / M. Gauster, S. Maninger, M. Siwetz [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2018. - Vol. 75, № 10. - P. 1839-1855.

90. Early administration of low-dose aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: a systematic review and meta-analysis [Text] / S. Roberge, P. Villa, K. Nicolaides [et al.] // Fetal. Diagn. Ther. - 2012. - Vol. 31, № 3. - P. 141-146.

91. Effect of homocysteine on pregnancy: a systematic review [Text] / A. N. Gaiday, A. B. Tussupkaliyev, S. K. Bermagambetova [et al.] // Chem. Biol. Interact. -2018. - Vol. 293. - P. 70-76.

92. Endothelin [Text] / A. P. Davenport, K. A. Hyndman, N. Dhaun [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2016. - Vol. 68, № 2. - P. 357-418.

93. English, F. A. Risk factors and effective management of preeclampsia [Text] / F. A. English, L. C. Kenny, F. P. McCarthy // Integr. Blood Press. Control. - 2015. -Vol. 8. - P. 7-12.

94. Erythropoietin and erythropoietin receptor expression in normal and disturbed pregnancy [Text] / B. Toth, A. Fischl, C. Scholz [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2008. - Vol. 140, № 2. - P. 192-200.

95. Erythropoietin concentration among patients with and without preeclampsia [Text] / R. Hershkovitz, I. Ohel, B. Sheizaf [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2005. -Vol. 273, № 3. - P. 140-143.

96. Erythropoietin drives breast cancer progression by activation of its receptor EPOR [Text] / K. K. Chan, K. B. Matchett, J. A. Coulter [et al.] // Oncotarget. - 2017. -Vol. 8, № 24. - P. 38251-38263.

97. Erythropoietin neuroprotection with traumatic brain injury [Text] / L. L. Ponce, J. C. Navarro, O. Ahmed [et al.] // Pathophysiology. - 2013. - Vol. 20, № 1. - P. 31-38.

98. Erythropoietin to Reduce Mortality in Traumatic Brain Injury: A Post-hoc Dose-effect Analysis [Text] / D. C. Gantner, M. Bailey, J. Presneill [et al.] // Ann. Surg. - 2018. - Vol. 267, № 3. - P. 585-589.

99. Erythropoietin: recent developments in the treatment of spinal cord injury [Electronic resource] / S. Carelli, G. Marfia, A. M. Di Giulio [et al.] // Neurol. Res. Int. - 2011. - Vol. 2011. - Art. 453179. - Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/nri/2011/453179/.

100. Evaluation of soluble concentration Fas and Fas ligand in maternal and cord blood 3rd trimester of pregnancy [Text] / A. Karowicz-Bilinska, U. Kowalska-Koprek, D. Estemberg [et al.] // Ginekol. Pol. - 2018. - Vol. 89, № 3. - P. 142-146.

101. Factor V Leiden, Prothrombin and MTHFR mutation in patients with preeclamsia, intrauterine growth restriction and placental abruption [Text] / V. Livrinova, M. H. Lega, A. H. Dimcheva [et al.] // Open Access Maced. J. Med. Sci. -2015. - Vol. 3, № 4. - P. 590-594.

102. Gathiram, P. Pre-eclampsia: its pathogenesis and pathophysiology [Text] / P. Gathiram, J. Moodley // Cardiovasc. J. Afr. - 2016. - Vol. 27, № 2. - P. 71-78.

103. George, E. M. Endothelin as a final common pathway in the pathophysiology of preeclampsia: therapeutic implications [Text] / E. M. George, A. C. Palei, J. P. Granger // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2012. - Vol. 21, № 2. - P. 157162.

104. Global and regional estimates of preeclampsia and eclampsia: a systematic review [Electronic recourse] / E. Abalos, C. Cuesta, A. L. Grosso [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2013. - Vol. 170, № 1. - Mode of access: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301211513001966.

105. Global, regional, and national levels and trends in maternal mortality between 1990 and 2015, with scenario-based projections to 2030: a systematic analysis by the UN Maternal Mortality Estimation Inter-Agency Group [Text] / L. Alkema, D. Chou, D. Hogan [et al.] // Lancet. - 2016. - Vol. 387, № 10017. - P. 462-474.

106. HLA-DR is aberrantly expressed at feto-maternal interface in preeclampsia [Text] / C. Tersigni, C. W. Redman, R. Dragovic [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2018. - Vol. 129. - P. 48-52.

107. Hu, X. Q. Effect of oxidative stress on the estrogen-NOS-NO-KCa channel pathway in uteroplacental dysfunction: its implication in pregnancy complications

[Electronic resource] / X. Q. Hu, R. Song, L. Zhang // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2019. - Vol. 2019. - Art. 9194269. - Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2019/9194269/.

108. Human pregnancy specific beta-1-glycoprotein 1 (PSG1) has a potential role in placental vascular morphogenesis [Text] / C. T. Ha, J. A. Wu, S. Irmak [et al.] // Biol. Reprod. - 2010. - Vol. 83, № 1. - P. 27-35.

109. Hussien, N. I. The potential protective effects of erythropoietin and estrogen on renal ischemia reperfusion injury in ovariectomized rats [Text] / N. I. Hussien, H. T. Emam // Alexandria J. Med. - 2016. - Vol. 52, № 4. - P. 325-335.

110. Hypertension in pregnancy: the management of hypertensive disorders during pregnancy: final draft February 2010 [Text] / National Collaborating Centre for Women's and Children's Health ; Commissioned by the National Institute for Health and Clinical Excellence. - London, UK, 2010. - 255 p.

111. Immunohistochemical study of arginase 1 and 2 in various tissues of rats [Text] / S. Choi, C. Park, M. Ahn [et al.] // Acta Histochem. - 2012. - Vol. 114, № 5. -P. 487-494.

112. Influence of arginase polymorphisms and arginase levels/activity on the response to erectile dysfunction therapy with sildenafil [Text] / R. Lacchini, J. J. Muniz, Y. T. D. Nobre [et al.] // Pharmacogenomics J. - 2018. - Vol. 18, № 2. - P. 238-244.

113. Inhibitory effect of erythropoietin on contractility of human chorionic plate vessels [Electronic resource] / V. Jain, M. Lim, M. Longo [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 194, № 1. - P. 246.e1-246.e7. - Mode of access: https://www.ajog.org/action/showPdf?pii=S0002-9378%2805%2900716-7.

114. Integrated systems biology approach identifies novel maternal and placental pathways of preeclampsia [Electronic resource] / N. G. Than, R. Romero, A. L. Tarca [et al.] // Front. Immunol. - 2018. - Vol. 9. - Art. 1661. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6092567/pdf/fimmu-09-01661.pdf.

115. Interleukin-1 family cytokines and their regulatory proteins in normal pregnancy and pre-eclampsia [Text] / J. H. Southcombe, C. W. Redman, I. L. Sargent [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2015. - Vol. 181, № 3. - P. 480-490.

116. Jelkmann, W. Erythropoietin and the vascular wall: the controversy continues [Text] / W. Jelkmann, S. Elliott // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2013. -Vol. 23, suppl. 1. - P. S37-S43.

117. Jeyabalan, A. Epidemiology of preeclampsia: impact of obesity [Text] / A. Jeyabalan // Nutr. Rev. - 2013. - Vol. 71, suppl 1. - P. S18-S25.

118. Jim, B. Preeclampsia: pathogenesis, prevention, and long-term complications [Text] / B. Jim, S. A. Karumanchi // Semin. Nephrol. - 2017. - Vol. 37, № 4. - P. 386-397.

119. Kalyanaraman, B. Teaching the basics of redox biology to medical and graduate students: Oxidants, antioxidants and disease mechanisms [Text] / B. Kalyanaraman // Redox. Biol. - 2013. - Vol. 1. - P. 244-257.

120. Kammerer, R. Coevolution of activating and inhibitory receptors within mammalian carcinoembryonic antigen families [Electronic resource] / R. Kammerer, W. Zimmermann // BMC Biol. - 2010. - Vol. 8. - Art. 12. - Mode of access: https://bmcbiol.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/1741-7007-8-12.

121. Kaneko, N. Enhancement of ventricular-subventricular zone-derived neurogenesis and oligodendrogenesis by erythropoietin and its derivatives [Electronic resource] / N. Kaneko, E. Kako, K. Sawamoto // Front. Cell. Neurosci. - Vol. 7. - Art. 235. - Mode of access: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2013.00235/full.

122. Kapitsinou, P. P. Molecular mechanisms of ischemic preconditioning in the kidney [Text] / P. P. Kapitsinou, V. H. Haase // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2015. - Vol. 309, № 10. - P. F821-F834.

123. Kar, M. Role of biomarkers in early detection of preeclampsia [Text] / M. Kar // J. Clin. Diagn. Res. - 2014. - Vol. 8, № 4. - P. BE01-BE04.

124. Kosinski, P. First trimester erythropoietin (EPO) serum concentration as a potential marker for abnormal placentation disorders. Reference values for erythropoietin (EPO) concentration at 11-13+6 weeks of gestation [Text] / P. Kosinski, D. A. Bomba-Opon, M. Wielgos [et al.] // J. Perinat. Med. - 2016. - Vol. 44, № 2. - P. 187-193.

125. Kowalska-Kanka, A. The role and regulation of secretion of erythropoietin in pregnancy [Text] / A. Kowalska-Kanka, T. Maciejewski, K. T. Niemiec // Med. Wieku Rozwoj. - 2013. - Vol. 17, № 3. - P. 270-275.

126. L-arginine attenuates hypertension in pregnant rats with reduced uterine perfusion pressure [Text] / B. T. Alexander, M. T. Llinas, W. C. Kruckeberg [et al.] // Hypertension. - 2004. - Vol. 43, № 4. - P. 832-836.

127. L-arginine supplementation lowers blood pressure, protein excretion and plasma lipid profile in experimental salt-induced hypertension in pregnancy: Relevance to preeclampsia [Text] / A. P. Arikawe, I. C. Udenze, A. W. Olusanya [et al.] // Pathophysiology. - 2019. - Vol. 26, № 3-4. - P. 191-197.

128. Limited AT1 receptor internalization is a novel mechanism underlying sustained vasoconstriction induced by AT1 receptor autoantibody from preeclampsia [Electronic resource] / J. Bian, J. Lei, X. Yin [et al.] // J. Am. Heart. Assoc. - 2019. -Vol. 8, № 6. - Art. e011179. - Mode of access: https://www.ahajournals.org/doi/epub/10.1161/JAHA.118.011179.

129. Lisowska, K. A. Role of erythropoietin and its receptor beyond erythropoiesis [Text] / K. A. Lisowska // Int. J. Hematol. Res. - 2015. - Vol. 1, № 2. -P. 42-51.

130. Long term exposure to L-arginine accelerates endothelial cell senescence through arginase-II and S6K1 signaling [Text] / Y. Xiong, M. F. Fru, Y. Yu [et al.] // Aging (Albany NY). - 2014. - Vol. 6, № 5. - P. 369-379.

131. Luna-Vargas, M. P. Physiological and pharmacological control of BAK, BAX, and Beyond [Text] / M. P. Luna-Vargas, J. E. Chipuk // Trends Cell. Biol. -2016. - Vol. 26, № 12. - P. 906-917.

132. Maternal choline supplementation modulates placental markers of inflammation, angiogenesis, and apoptosis in a mouse model of placental insufficienc [Electronic resource] / J. H. King, S. T. C. Kwan, J. Yan [et al.] // Nutrients. - 2019. -Vol. 11, № 2. - Art. E374. - Mode of access: https://www.mdpi.com/2072-6643/11/2/374.

133. Milovanov, A. P. Deported syncytiotrophoblast and placental microparticles in the mother's body during normal pregnancy and preeclampsia (28 years later) [Text] / A. P. Milovanov, I. N. Voloshchuk // Arkh. Patol. - 2017. - Vol. 79, № 1. - P. 61-67.

134. Mofidi, A. The use of erythropoietin and its derivatives to treat spinal cord injury [Text] / A. Mofidi, A. Bader, S. Pavlica // Mini Rev. Med. Chem. - 2011. - Vol. 11, № 9. - P. 763-770.

135. Moretto, J. The role of arginase in aging: a systematic review [Text] / J. Moretto, C. Girard, C. Demougeot // Exp. Gerontol. - 2019. - Vol. 116. - P. 54-73. A54

136. Mouse model for human arginase deficiency [Text] / R. K. Iyer, P. K. Yoo, R. M. Kern [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 2002. - Vol. 22, № 13. - P. 4491-4498.

137. Nekoui, A. Erythropoietin and nonhematopoietic effects [Text] / A. Nekoui, G. Blaise // Am. J. Med. Sci. - 2017. - Vol. 353, № 1. - P. 76-81.

138. Neuroprotective effects of erythropoietin on neurodegenerative and ischemic brain diseases: the role of erythropoietin receptor [Text] / C. C. Hernández, C. F. Burgos, A. H. Gajardo [et al.] // Neural Regen. Res. - 2017. - Vol. 12, № 9. - P. 1381-1389.

139. Neves, J. A. Biomarkers of endothelial function in cardiovascular diseases: hypertension [Text] / J. A. Neves, J. A. Neves, R. de Cássia Meneses Oliveira // Jornal Vascular Brasileiro. - 2016. - Vol. 15, № 3. - P. 224-233.

140. Nitric oxide and reactive oxygen species in the pathogenesis of preeclampsia [Text] / K. Matsubara, T. Higaki, Y. Matsubara [et al.] // Int. J. Mol. Sci. -

2015. - Vol. 16, № 3. - P. 4600-4614.

141. Obeagu, E. I. A review on erythropietin in pregnancy [Electronic resource] / E. I. Obeagu, G. U. Obeagu // J. Women's Health Care. - 2018. - Vol. 8, № 3. - Art. 555740. - Mode of access: https://juniperpublishers.com/jgwh/pdf/JGWH.MS.ID.555740.pdf.

142. Obeagu, E. I. Erythropoietin in the anaemias of pregnancy: a review [Text] / E. I. Obeagu, A. C. U. Ezimah, G. U. Obeagu // Int. J. Curr. Res. Chem. Pharm. Sci. -

2016. - Vol. 3, № 3. - P. 10-18.

143. Obesity and preeclampsia: common pathophysiological mechanisms [Electronic resource] / P. Lopez-Jaramillo, J. Barajas, S. M. Rueda-Quijano [et al.] // Front. Physiol. - 2018. - Vol. 9. - Art. 1838. - Mode of access: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2018.01838/full.

144. Oxidative stress in healthy pregnancy and preeclampsia is linked to chronic inflammation, iron status and vascular function [Electronic resource] / D. Mannaerts, E. Faes, P. Cos [et al.] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, № 9. - Art. e0202919. - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0202919.

145. Oxidative stress in preeclampsia and placental diseases [Electronic resource] / R. Aouache, L. Biquard, D. Vaiman [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, № 5. - Art. 1496. - Mode of access: https://www.mdpi.com/1422-0067/19/5/1496.

146. OxLDL triggers retrograde translocation of arginase2 in aortic endothelial cells via ROCK and mitochondrial processing peptidase [Text] / D. Pandey, A. Bhunia, Y. J. Oh [et al.] // Circ. Res. - 2014. - Vol. 115, № 4. - P. 450-459.

147. p53 functional deficiency in human colon cancer cells promotes fibroblast-mediated angiogenesis and tumor growth [Text] / Y. Hayashi, M. Tsujii, T. Kodama [et al.] // Carcinogenesis. - 2016. - Vol. 37, № 10. - P. 972-984.

148. Pernow, J. Arginase as a potential target in the treatment of cardiovascular disease: reversal of arginine steal? [Text] / J. Pernow, C. Jung // Cardiovasc. Res. -2013. - Vol. 98, № 3. - P. 334-343.

149. Pernow, J. The emerging role of arginase in endothelial dysfunction in diabetes [Text] / J. Pernow, C. Jung // Curr. Vasc. Pharmacol. - 2016. - Vol. 14, № 2. -P. 155-162.

150. Placental growth factor administration abolishes placental ischemia-induced hypertension [Text] / F. T. Spradley, A. Y. Tan, W. S. Joo [et al.] // Hypertension. - 2016. - Vol. 67, № 4. - P. 740-747.

151. Placental morphology, apoptosis, angiogenesis and epithelial mechanisms in early-onset preeclampsia [Text] / A. Travaglino, A. Raffone, G. Saccone [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2019. - Vol. 234. - P. 200-206.

152. Placenta-mediated pregnancy complications are not associated with fetal or paternal factor V Leiden mutation [Text] / J. Nevalainen, J. Ignatius, E. R. Savolainen [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2018. - Vol. 230. - P. 32-35.

153. Plant-Produced Asialo-Erythropoietin Restores Pancreatic Beta-Cell Function by Suppressing Mammalian Sterile-20-like Kinase (MST1) and Caspase-3 Activation [Electronic resource] / E. Arthur, F. S. Kittur, Y. Lin [et al.] // Front. Pharmacol. - 2017. - Vol. 8. - Art. 208. - Mode of access: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2017.00208/full.

154. Pre-eclampsia [Text] / B. W. Mol, C. T. Roberts, S. Thangaratinam [et al.] // Lancet. - 2015. - Vol. 387, № 10022. - P. 999-1011.

155. Preeclampsia: an update [Text] / G. Lambert, J. F. Brichant, G. Hartstein [et al.] // Acta Anaesthesiol. Belg. - 2014. - Vol. 65, № 4. - P. 137-149.

156. Preeclampsia: novel mechanisms and potential therapeutic approaches [Electronic resource] / Z. Armaly, J. E. Jadaon, A. Jabbour [et al.] // Front. Physiol. -2018. - Vol. 9. - Art. 973. - Mode of access: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2018.00973/full.

157. Pre-eclampsia: pathogenesis, novel diagnostics and therapies [Text] / E. A. Phipps, R. Thadhani, T. Benzing [et al.] // Nat. Rev. Nephrol. - 2019. - Vol. 15, № 5. -P. 275-289.

158. Preeclampsia: updates in pathogenesis, definitions, and guidelines [Text] / E. Phipps, D. Prasanna, W. Brima [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2016. - Vol. 11, № 6. - P. 1102-1113.

159. Pregnancy specific Beta-1 glycoprotein in women with eclampsia, Kaduna State, Nigeria [Text] / J. M. Banda, G. C. Onyemelukwe, B. O. P. Musa [et al.] // Open J. Immunol. - 2015. - Vol. 5, № 5. - P. 260-265.

160. Pregnancy-specific glycoprotein 1a activates dendritic cells to provide signals for Th17-, Th2-, and Treg-cell polarization [Text] / F. F. Martínez, C. P. Knubel, M. C. Sánchez [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2012. - Vol. 42, № 6. - P. 1573-1584.

161. Pregnancy-specific glycoproteins bind integrin aIIbß3 and inhibit the platelet-fibrinogen interaction [Electronic resource] / D. K. Shanley, P. A. Kiely, K.

Golla [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 2. - Art. e57491. - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0057491.

162. Prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia [Text] : WHO recommendations / World Health Organization, Department of Reproductive Health and Research, Maternal, Newborn, Child and Adolescent Health. - Geneva : WHO, 2014. -48 p.

163. Prevention of pre-eclampsia by low-molecular-weight heparin in addition to aspirin: a meta-analysis [Text] / S. Roberge, S. Demers, K. H. Nicolaides [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 47, № 5. - P. 548-553.

164. Proliferation of trophoblasts and Ki67 expression in preeclampsia [Text] / B. Kaya, U. Nayki, C. Nayki [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2015. - Vol. 291, № 5.

- P. 1041-1046.

165. Proton pump inhibitors decrease soluble fms-like tyrosine kinase-1 and soluble endoglin secretion, decrease hypertension, and rescue endothelial dysfunction [Text] / K. Onda, S. Tong, S. Beard [et al.] // Hypertension. - 2017. - Vol. 69, № 3. - P. 457-468.

166. Pudlo, M. Arginase inhibitors: a rational approach over one century [Text] / M. Pudlo, C. Demougeot, C. Girard-Thernier // Med. Res. Rev. - 2017. - Vol. 37, № 3.

- P. 475-513.

167. Radi, R. Oxygen radicals, nitric oxide, and peroxynitrite: Redox pathways in molecular medicine [Text] / R. Radi // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2018. - Vol. 115, № 23. - P. 5839-5848.

168. Raghupathy, R. Cytokines as key players in the pathophysiology of preeclampsia [Text] / R. Raghupathy // Med. Princ. Pract. - 2013. - Vol. 22, suppl. 1. -P. 8-19.

169. Redefining preeclampsia using placenta-derived biomarkers [Text] / A. C. Staff, S. J. Benton, P. von Dadelszen [et al.] // Hypertension. - 2013. - Vol. 61, № 5. -P. 932-942.

170. Regulation of p53 under hypoxic and inflammatory conditions in periodontium [Text] / S. Memmert, L. Gölz, P. Pütz [et al.] // Clin. Oral. Investig. -2016. - Vol. 20, № 7. - P. 1781-1789.

171. Regulation of the anti-inflammatory cytokines interleukin-4 and interleukin-10 during pregnancy [Electronic resource] / P. Chatterjee, V. L. Chiasson, K. R. Bounds [et al.] // Front. Immunol. - 2014. - Vol. 5. - Art. 253. - Mode of access: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2014.00253/full.

172. Removal of soluble fms-like tyrosine kinase-1 by dextran sulfate apheresis in preeclampsia [Text] / R. Thadhani, H. Hagmann, W. Schaarschmidt [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2016. - Vol. 27, № 3. - P. 903-913.

173. Renal epithelium regulates erythropoiesis via HIF-dependent suppression of erythropoietin [Text] / N. M. Farsijani, Q. Liu, H. Kobayashi [et al.] // J. Clin. Invest.

- 2016. - Vol. 126, № 4. - P. 1425-1437.

174. Resolution of inflammation pathways in preeclampsia-a narrative review [Text] / L. O. Perucci, M. D. Corrêa, L. M. Dusse [et al.] // Immunol. Res. - 2017. -Vol. 65, № 4. - P. 774-789.

175. Resveratrol inhibits trophoblast apoptosis through oxidative stress in preeclampsia-model rats [Text] / Y. Zou, Q. Zuo, S. Huang [et al.] // Molecules. - 2014.

- Vol. 19, № 12. - P. 20570-20579.

176. Review of the role of erythropoietin in critical leg ischemia [Text] / D. Joshi, J. Tsui, T. K. Ho [et al.] // Angiology. - 2010. - Vol. 61, № 6. - P. 541-550.

177. Review: the enigmatic role of endoglin in the placenta [Text] / A. L. Gregory, G. Xu, V. Sotov [et al.] // Placenta. - 2014. - Vol. 35, suppl. - P. S93-S99.

178. Risk of abruption placenta in women with preeclampsia undergoing labour induction with misoprostol [Electronic resource] / G. Mamour, N. G. M. Diarra, C. M. lamine [et al.] // J. Women's Health Care. - 2015. - Vol. 4, № 2. - Art. 224. - Mode of access: https://www.longdom.org/open-access/risk-of-abruption-placenta-in-women-with-preeclampsia-undergoinglabour-induction-with-misoprostol-2167-0420-1000224.pdf.

179. Role of erythropoietin and its receptor in the development of endometriosis in rats [Text] / M. Y. Günal, M. Ozansoy, Ü. K1I15 [et al.] // J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. - 2019. - Vol. 20, № 1. - P. 41-46.

180. Screening as a method for determining the serum level of nitric oxide metabolites / V.A. Metel'skaia, N.G. Gumanova // Klin Lab Diagn. - 2005. - № 6. - P. 15-18.

181. Secular trends in the epidemiology of pre-eclampsia throughout 40 years in Norway: prevalence, risk factors and perinatal survival [Text] / K. Klungs0yr, N. H. Morken, L. Irgens [et al.] // Paediatr. Perinat. Epidemiol. - 2012. - Vol. 26, № 3. - P. 190-198.

182. Severe hypertension, severe pre-eclampsia and eclampsia in critical care [Text] / National Institute for Health and Care Exellence (NICE). - London, UK, 2020. - 14 p.

183. Short-term costs of preeclampsia to the United States health care system [Text] / W. Stevens, T. Shih, D. Incerti [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 217, № 3. - P. 237-248e16.

184. Silva V., Palmira J. Distúrbios hipertensivos // Martins N.N., Veríssimo R., editors. CHTV, EPE—Hospital sao Teotónio, Viseu. Departamento de Obstetricia e Ginecologia: Normas de Orienta?ao Clínica. 1st ed. G. Richter Viseu, Portugal: 2014. pp. 257-278.

185. Soluble fms-like tyrosine kinase 1 promotes angiotensin II sensitivity in preeclampsia [Text] / S. D. Burke, Z. K. Zsengellér, E. V. Khankin [et al.] // J. Clin. Invest. - 2016. - Vol. 126, № 7. - P. 2561-2574.

186. Souma, T. Renal erythropoietin-producing cells in health and disease [Electronic resource] / T. Souma, N. Suzuki, M. Yamamoto // Front. Physiol. - 2015. -Vol. 6. - Art. 167. - Mode of access: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2015.00167/full.

187. Study of endothelial protective activity of phenol-derived thrombin and Arginase-2 Inhibitors KUD-259 and KUD-974 [Text] / M. V. Pokrovskii, M. V.

Korokin, K. V. Kudryavtsev [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2017. - Vol. 163, Vol. 4. - p. 436-438.

188. Study of endothelio- and osteoprotective effects of combination of rosuvastatin with l-Norvaline in experiment [Electronic resource] / M. S. Sobolev, A. V. Faitelson, O. S. Gudyrev [et al.] // J. Osteoporos. - 2018. - Vol. 2018. - Art. 1585749. -Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/jos/2018/1585749.

189. Study of the role of L-arginine in the diagnosis of pregnancy-induced hypertension [Text] / A. Grafka, M. Lopucki, K. Karwasik-Kajszczarek [et al.] // Art. Hypertens. - 2016. - Vol. 20, № 3. - P. 113-118.

190. Subventricular zone-derived oligodendrogenesis in injured neonatal white matter in mice enhanced by a nonerythropoietic erythropoietin derivative [Text] / E. Kako, N. Kaneko, M. Aoyama [et al.] // Stem. Cells. - 2012. - Vol. 30, № 10. - P. 2234-2247.

191. Suppression of retinal neovascularization by erythropoietin siRNA in a mouse model of proliferative retinopathy [Text] / J. Chen, K. M. Connor, C. M. Aderman [et al.] // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol. 50, № 3. - P. 1329-1335.

192. Tadalafil improves L-NG-Nitroarginine methyl ester-induced preeclampsia with fetal growth restriction-like symptoms in pregnant mice [Text] / K. Yoshikawa, T. Umekawa, S. Maki [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2017. - Vol. 31, № 1. - P. 89-96.

193. The antihypertensive MTHFR gene polymorphism rs17367504-G is a possible novel protective locus for preeclampsia [Text] / L. C. Thomsen, N. S. McCarthy, P. E. Melton [et al.] // J. Hypertens. - 2017. - Vol. 35, № 1. - P. 132-139.

194. The combination of maternal KIR-B and fetal HLA-C2 is associated with decidua basalis acute atherosis in pregnancies with preeclampsia [Text] / G. M. Johnsen, G. L. St0rvold, J. J. M. Drabbels [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2018. - Vol. 129. - P. 23-29.

195. The effect of GABA derivatives on rat endothelial function with experimental heterosis / L.B. Ivanova, V.I. Karamysheva, V.N. Perfilova, Tyurenkov I.N. // Reproduction problems [Problemy reproduktsii]. - 2012. - № 1. - P. 28-30.

196. The emerging role of endothelin-1 in the pathogenesis of pre-eclampsia [Text] / L. Saleh, K. Verdonk, W. Visser [et al.] // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. - 2016.

- Vol. 10, № 5. - P. 282-293.

197. The Endothelin type A receptor as a potential therapeutic target in preeclampsia [Electronic resource] / B. Bakrania, J. Duncan, J. P. Warrington [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18, № 3. - Art. E522. - Mode of access: https://www.mdpi.com/1422-0067/18/3Z522.

198. The maternal immune system during pregnancy and its influence on fetal development [Text] / S. Morelli, M. Mandal, L. T. Goldsmith [et al.] // Research and Reports in Biology. - 2015. - Vol. 2015, № 6. - P. 171-189.

199. The regulation of apoptosis in intrauterine growth restriction: a study of Bcl-2 and Bax gene expression in human placenta [Text] / B. Börzsönyi, C. Demendi, J. Rigó Jr [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2013. - Vol. 26, № 4. - P. 347-350.

200. The Rising Burden of Preeclampsia in the United States Impacts Both Maternal and Child Health [Text] / T. Shih, D. Peneva, X. Xu [et al.] // Am. J. Perinatol.

- 2016. - Vol. 33, № 4. - P. 329-338.

201. The role of inflammation in the pathology of preeclampsia [Text] / A. C. Harmon, D. C. Cornelius, L. M. Amaral [et al.] // Clin. Sci. (Lond). - 2016. - Vol. 130, № 6. - P. 409-419.

202. The role of the L-arginine-nitric oxide pathway in preeclampsia [Text] / P. López-Jaramillo, W. D. Arenas, R. G. García [et al.] // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. -2008. - Vol. 2, № 4. - P. 261-275.

203. Tong, S. Preventing preeclampsia with aspirin: does dose or timing matter? [Text] / S. Tong, B. W. Mol, S. P. Walker // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 216, № 2. - P. 95-97.

204. Unek, G. The expression of cell cycle related proteins PCNA, Ki67, p27 and p57 in normal and preeclamptic human placentas [Text] / G. Unek, A. Ozmen, I. Mendilcioglu // Tissue Cell. - 2014. - Vol. 46, № 3. - P. 198-205.

205. Urinary podocyte excretion and proteinuria in patients treated with antivascular endothelial growth factor therapy for solid tumor malignancies [Text] /

S. R. Hayman, J. C. Calle, A. Jatoi [et al.] // Oncology. - 2014. - Vol. 86, № 5-6. - P. 271-278.

206. Vasoactive effects of erythropoietin on human placental blood vessels in vitro [Text] / B. E. Resch, R. Gaspar, S. Sonkodi [et al.] // Am. J. Gynecol. - 2003. -Vol. 188, № 4. - P. 993-996.

207. VEGF and VEGFR1 levels in different regions of the normal and preeclampsia placentae [Text] / A. S. Sahay, A. T. Jadhav, D. P. Sundrani [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2018. - Vol. 438, № 1-2. - P. 141-152.

208. Vitamin D supplementation for women during pregnancy [Text] / L. M. De-Regil, C. Palacios, L. K. Lombardo [et al.] // Sao Paulo Med. J. - 2016. - Vol. 134, № 3. - P. 274-275.

209. Vlk, R. Prevention of preeclampsia - review [Text] / R. Vlk, J. Matecha, V. Drochytek // Ceska Gynekol. - 2015. - Vol. 80, № 3. - P. 229-235.

210. Yakushev, V. Cardiovascular effects of an arginase II selective inhibitor [Text] / V. Yakushev, M. V. Pokrovskii // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2016. - Vol. 2, № 3. - P. 28-45.

211. Yao, S. Early intervention with aspirin for preventing preeclampsia in high-risk women: a meta-analysis [Text] / S. Yao, H. Wu, Y. Yu // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2015. - Vol. 35, № 6. - P. 868-873.