Коррекция никорандилом и резвератролом морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальной модели преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Ступакова Елена Геннадьевна
Ступакова Елена Геннадьевна
кандидат наук
2019
- Специальность ВАК РФ14.03.06
- Количество страниц 117
Оглавление диссертации кандидат наук Ступакова Елена Геннадьевна
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Преэклампсия - актуальная проблема современной медицины
1.2 Ишемическое прекондиционирование - перспективное направление профилактики и лечения преэклампсии
1.3 Никорандил - перспективный препарат для коррекции преэклампсии
1.4 Перспективы использования резвератрола в медицинской практике
2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
3 ВЛИЯНИЕ РЕЗВЕРАТРОЛА НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ДОМА-ПОДОБНОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ
4 ВЛИЯНИЕ НИКОРАНДИЛА НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ДОМА-ПОДОБНОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ
5 ВЛИЯНИЕ РЕЗВЕРАТРОЛА И НИКОРАНДИЛА ПРИ СОЧЕТАННОМ ПРИМЕНЕНИИ С АМЛОДИПИНОМ НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ДОМА-ПОДОБНОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ
6 РОЛЬ К+атф КАНАЛОВ В РЕАЛИЗАЦИИ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ РЕЗВЕРАТРОЛА И НИКОРАНДИЛА ПРИ ДОМА-ПОДОБНОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ
7 КОРРЕКЦИЯ РЕЗВЕРАТРОЛОМ И НИКОРАНДИЛОМ НАРУШЕНИЙ АГРЕГАЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПЛАЗМЕННОЙ-КОАГУЛЯЦИОННОГО ЗВЕНА ГЕМОСТАЗА 71 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 78 ВЫВОДЫ 87 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД - артериальное давление АГ - артериальная гипертензия АХ - ацетилхолин
ДАД - диастолическое артериальное давление К+АТФ-каналы - АТФ зависимые калиевые каналы КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции ЛПНП - липопротеины низкой плотности САД - систолическое артериальное давление ЧСС - частота сердечных сокращений цГМФ - циклический гуанозин-монофосфат ET-1 - эндотелии-1
ADMA - асимметричный диметиларгинин
DDAh - dimethylaminohydrolase
еNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота
L-NAME - NG-нитро-L-аргинин метиловый эфир
L-NMMA - монометиларгинин
MMA - монометиларгинин
NO - оксид азота
TNF-a - фактор некроза опухоли
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК
Коррекция морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы триметазидином и очищенной микронизированной флавоноидной фракцией при экспериментальной преэклампсии2021 год, кандидат наук Анциферова Оксана Евгеньевна
Коррекция асиалированным эритропоэтином и селективными ингибиторами аргиназы II KUD-974 И KUD-259 морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальной преэклампсии2020 год, кандидат наук Локтева Татьяна Ивановна
Доклиническое исследование фармакологической активности инновационных пептидов, имитирующих пространственную структуру α-спирали B эритропоэтина при экспериментальной преэклампсии2020 год, кандидат наук Голубев Иван Владимирович
Новые подходы фармакологической коррекции морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальном гестозе2017 год, кандидат наук Гуреев, Владимир Владимирович
Ассоциации генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов с развитием преэклампсии2013 год, кандидат наук Елыкова, Анна Владимировна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция никорандилом и резвератролом морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальной модели преэклампсии»
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность научного исследования
Преэклампсия является мультисистемным, высоковариабельным и специфичным для беременности состоянием, которое возникает после 20-й недели гестации, определяется по наличию артериальной гипертензии и протеинурии. И на протяжении уже многих лет остается одним из частых и грозных осложнений беременности и родов, приводящих к инвалидизации матерей и их детей [2, 25, 41, 43, 44, 51].
По данным Минздрава России, в течение последнего десятилетия гипертензивные осложнения при беременности занимают третье место в списке причин материнской смертности и в 2014 году составили 15,7% в структуре материнских потерь, в 2015 году - 10,2%, а на конец 2016 года эта цифра была 11,7% [41]. По данным статистики, частота преэклампсии у беременных за последние годы выросла и колеблется от 7% до 20% [25, 41, 43, 51]. Перинатальная заболеваемость составляет 56%, а перинатальная смертность в 3-4 раза превышает популяционную, достигая 12% [2].
Причины развития преэклампсии до настоящего момента до конца не определены. На данный момент описаны различные патогенетические концепции развития преэклампсии: нарушения в иммунной системе и адаптационных механизмах организмов матери во время беременности, плацентарная ишемия, нарушения в регуляторных механизмах гормональной системы, генетическая и т.д. [2, 104, 105].
Степень разработанности темы
На современном этапе развития медицины терапия преэклампсии базируется на лечении симптомов и профилактике осложнений. В то же время следует стремиться к патогенетически обоснованной, комплексной и индивидуально подобранной схеме лечения в зависимости от клинической формы и лабораторных показателей. Несмотря на достаточное количество лекарственных
средств, используемых в клинике для посимптомной коррекции преэклампсии, их применение не всегда эффективно, что диктует необходимость поиска новых препаратов для лечения и профилактики осложнений беременности.
Многие важные патогенетические точки патогенеза преэклампсии еще подлежат изучению, но существенным моментом является то, что многими авторами признаны основополагающие моменты, а получаемые новейшие данные только подтверждают правильность теории. Общепризнано, что обязательным компонентом патогенеза преэклампсии является эндотелиальная дисфункция [7, 19, 21]. Эндотелий, или внутренняя клеточная выстилка сосудов, обеспечивает селективную проницаемость между внутрисосудистым и интерстициальным пространством, что обеспечивается определенным его строением.
Многие исследователи при преэклампсии отмечают явления дисангиогенеза, характерного только для плаценты. Происходит неполное погружение якореобразных артерий хориона в спиральные артерии матки [64, 87, 129]. Это определяет нарушение гистологического строения комплекса материнской и плодной частью плацы и их функционального взаимодействия, что приводит к ишемии плаценты [87, 107, 178].
Ответной реакцией на ишемию является образование большого количества вазоактивных гуморальных факторов, а также, возможно, антигены плода, которые, попадая в кровоток матери, вызывают накопление в плазме метилированных аналогов L-аргинина (ЛОМА, ММА). Последние приводят к нарушению функции эндотелия, вторичным ишемическим поражениям и оксидативному стрессу [6, 7, 49, 105]. Следствием описанных событий является снижение образования оксида азота, который не только обладает сосудорасширяющим эффектом, но и подавляет апоптоз в плаценте, а также играет большую роль в реализации эффектов многих факторов роста. В конечном итоге мы наблюдаем патогенетическую замкнутую цепь событий, в которой дисангиогенез провоцирует ишемию плаценты, ишемия плаценты усугубляет дисангиогенез.
Описанный далеко не полный спектр патогенетических механизмов патогенеза показывает, что данное заболевание связано с возникновением нескольких порочных кругов, неотъемлемыми компонентами которых являются эндотелиальная дисфункция и ишемия плаценты. Эти обстоятельства и послужили одними из предпосылок для проведения настоящего исследования.
Цель работы: экспериментально обосновать перспективность использования препаратов, активирующих К+АТФ-каналы: резвератрола и никорандила при коррекции морфофункциональных нарушений сердечнососудистой системы, возникающих при преэклампсии.
Задачи исследования
1. Оценить эффективность резвератрола (2 мг/кг/сут) при коррекции патологических изменений, возникающих при ADMA-подобной преэклампсии.
2. Оценить эффективность никорандила (10х2 мг/кг/сут) при коррекции патологических изменений, возникающих при АОМА-подобной преэклампсии.
3. Оценить эффективность при коррекции патологических изменений, возникающих при ЛОМЛ-подобной преэклампсии комбинированного использования никорандила (10х2 мг/кг/сут) и резвератрола (2 мг/кг/сут) с амлодипином (0,5 мг/кг/сут) - препаратом, входящим в стандартную терапию гипертензивных состояний при преэклампсии, согласно клиническим рекомендациям (протокол лечения) МЗ РФ «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» от 16.05.2016 г.
4. Оценить вклад активации К+АТФ-каналов в реализацию положительных эффектов никорандила и резвератрола при коррекции морфофункциональных нарушений при ЛОМЛ-подобной преэклампсии.
5. Оценить нарушения агрегационной способности тромбоцитов и показателей плазменно-коагуляционого звена гемостаза в условии ADMA-
подобной преэклампсии и возможности ее коррекции резвератролом и никорандилом.
Научная новизна исследования
В работе впервые на экспериментальном уровне обоснована перспективность нового направления в профилактике и коррекции морфофункциональных нарушений при преэклампсии препаратами никорандилом и резвератролом.
На основании результатов проведенного исследования сделан вывод о том, что наиболее выраженные положительные эффекты при коррекции морфофункциональных нарушений при ADMA-подобной преэклампсии наблюдаются при использовании исследуемых препаратов в комбинации с препаратом, входящим в стандартную терапию гипертензивных состояний у беременных.
В работе впервые выявлен значительный вклад активации К+АТФ-каналов в механизме положительных эффектов никорандила и резвератрола при коррекции морфофункциональных нарушений при ADMA-подобной преэклампсии.
Новизна научных исследований подтверждена патентами РФ на изобретение.
Теоретическая и практическая значимость работы
В работе на экспериментальном уровне обоснована перспективность использования никорандила и резвератрола для профилактики и коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих при преэклампсии. При применении исследуемых препаратов при ADMA-подобной преэклампсии происходили снижение артериального давление, нормализация механизмов, регулирующих сосудистый тонус, предотвращение протеинурии, улучшение NO-продуцирующей функции эндотелия, повышение микроциркуляции в плаценте, уменьшение структурных нарушений в плаценте и улучшение росто-весовых показателей плодов. Наибольший эффект проводимой терапии наблюдался при
использовании никорандила и резвератрола в сочетании с препаратом, входящим в стандартную терапию гипертензивных состояний у беременных, амлодипином.
Полученные данные позволяют обосновать новое направление в создании лекарственных препаратов для профилактики и коррекции преэклампсии, механизм действия которых будет включать активацию К+АТФ- каналов.
Методология и методы диссертационного исследования
Представленные в работе методика моделирования патологии и критерии оценки возникающих патологических изменений широко используются зарубежными исследователями и отечественными авторами [4, 8, 11, 36, 40].
Препараты использовались в дозах, которые были определены на основании ранее полученных данных или рассчитаны с учетом доз, предназначенных для человека и межвидового коэффициента [46].
Дизайн представленного эксперимента проведен согласно рекомендациям по проведению доклинических исследований [46] и одобрен местным этическим комитетом.
Положения, выносимые на защиту
1. Использование резвератрола (2 мг/кг/сут) оказывает протективное действие на морфофункциональные нарушения сердечно-сосудистой системы при ADMA-подобной преэклампсии.
2. Введение никорандила (2х10 мг/кг/сут) животным с ЛОМЛ-подобной преэклампсией уменьшает выраженность морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы.
3. При сочетанном использовании исследуемых фармакологических агентов: никорандила (2х10 мг/кг/сут) и резвератрола (2 мг/кг/сут) с препаратом, входящим в стандарты лечения, амлодипином (0,5 мг/кг/сут) наблюдается усиление положительных эффектов при коррекции нарушений, возникающих при ADMA-подобной преэклампсии, по сравнению с монотерапией.
4. Активация К+АТФ-каналов вносит значительный вклад в реализацию положительных эффектов никорандила и резвератрола при коррекции морфофункциональных нарушений при ADMA-подобной преэклампсии.
Внедрение результатов научных исследований
На основании полученных результатов диссертационного исследования запланированы доклинические исследования никорандила и резвератрола в сочетании с препаратами стандартной терапии ADMA-eNOS-ассоциированных патологий.
Результаты исследования используются в научно-исследовательской работе центра доклинических и клинических исследований Белгородского государственного национального исследовательского университета, в учебных программах кафедр фармакологии и акушерства и гинекологии ФПО Курского государственного медицинского университета, а также кафедры фармакологии и клинической фармакологии Белгородского государственного национального исследовательского университета.
Степень достоверности и апробация результатов
Высокая степень достоверности основана на достаточном количестве наблюдений в эксперименте с использованием методических подходов, отвечающих задачам проводимого эксперимента.
Для всех данных была применена описательная статистика: данные проверены на нормальность распределения. Тип распределения определялся критерием Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения были подсчитаны среднее значение (M) и стандартная ошибка среднего (m). Межгрупповые различия анализировались параметрическими (t-критерий Стьюдента) или непараметрическими (критерий Манна-Уитни) методами в зависимости от типа распределения. Статистическую значимость различий между морфологическими изменениями после их ранжирования оценивали с помощью
метода анализа непараметрических данных Манна-Уитни [14, 48]. Все расчеты выполнены с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 7.0.
Материалы работы доложены на XXII съезде Физиологического общества имени И.П. Павлова (Волгоград, 2013 г.), 80-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность», посвященной 80-летию ФГБОУ ВО КГМУ (г. Курск, 2015 г.), VIII Всероссийской научно-практической конференции «Биомедицинская инженерия и биотехнология» (г. Курск, 2015 г.), Второй международной научно-практической заочной конференции «Наука и образование: отечественный и зарубежный опыт» (г. Белгород, 2016 г.), Второй международной научно-практической конференции «Экспериментальные и клинические аспекты микроциркуляции и функции эндотелия» (г. Смоленск, 2016 г.).
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 5 в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикаций результатов диссертаций, отражающих полностью содержание работы. Получено 3 патента РФ на изобретения.
Личный вклад автора
Автору принадлежит ведущая роль при определении основного направления исследования, постановке его цели и поиске путей ее достижения. Автором проведен анализ отечественных и зарубежных источников по теме выполняемой диссертации. На основании анализа литературных данных выдвинуты рабочие гипотезы о возможных путях фармакологической коррекции ADMA-подобной преэклампсии с помощью фармакологических агентов, активирующих К+АТФ-каналы. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования.
В опубликованных работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведена разработка дизайна и протокола исследования, определены ключевые
критерии оценки морфофункциональных нарушений при моделировании исследуемой патологии и оценки эффективности вводимых тестируемых препаратов. При непосредственном участии автора осуществлялись выведение животных из эксперимента с регистрацией физиологических показателей и проведением функциональных проб online с помощью программного комплекса AcqKnowledge 3.8.1, забор тканей и органов для биохимического и морфологического исследований, биохимические и морфологические исследования, статистическая обработка полученных данных, научное обоснование, обобщение и представление полученных результатов.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, заключения, выводов и списка литературы, включающего 258 источников, из них 55 отечественных и 203 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 39 рисунков.
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Преэклампсия - актуальная проблема современной медицины
Преэклампсия является мультисистемным, высоковариабельным заболеванием, возникающим во время беременности, и на протяжении уже многих лет остается одним из частых и грозных его осложнений, приводящих к нарушению состояния здоровья матери, плода и новорожденного [2, 25, 41, 43, 51].
По данным статистики, частота преэклампсии у беременных за последние годы выросла и колеблется от 7% до 20% [25, 41, 43, 51]. В структуре причин материнской смертности по РФ преэклампсия стабильно занимает третье место и составляет от 11,8% до 14,8% [41]. Перинатальная заболеваемость составляет 56%, а перинатальная смертность в 3-4 раза превышает популяционную, достигая 12% [2].
Причины развития преэклампсии до настоящего момента до конца не определены. На данный момент описаны различные патогенетические концепции развития преэклампсии: нарушения в иммунной системе и адаптационных механизмах организмов матери во время беременности, плацентарная ишемия, нарушения в регуляторных механизмах гормональной системы, генетическая и т.д. [2, 104, 105].
Многие важные патогенетические точки патогенеза преэклампсии еще подлежат изучению, но существенным моментом является то, что многими авторами признаны основополагающие моменты, а получаемые новейшие данные только подтверждают правильность теории. Общепризнано, что обязательным компонентом патогенеза преэклампсии является эндотелиальная дисфункция [7, 19, 21]. Эндотелий, или внутренняя клеточная выстилка сосудов, обеспечивает селективную проницаемость для различных субстанций между внутрисосудистым и интерстициальным пространством, что обеспечивается определенным его строением.
Описаны патогенетические механизмы, приводящие к нарушению функции эндотелия.
1. Выраженный дисангиогенез в плаценте. Происходит неполное погружение якореобразных артерий хориона в спиральные артерии матки [64, 87, 129]. Это определяет нарушение гистологического строения комплекса материнской и плодной частью плацы и их функционального взаимодействия, что приводит к ишемии плаценты [87, 107, 178].
Ответной реакцией на ишемию является образование большого количества гуморальных факторов, а также, возможно, антигены плода, которые, попадая в кровоток матери вызывают накопление в плазме метилированных аналогов L-аргинина (ЛОМЛ, ММЛ). Последние приводят к нарушению функции эндотелия, вторичным ишемическим поражениям и оксидативному стрессу [6, 7, 49, 105]. Следствием описанных событий является снижение образования оксида азота, который не только обладает сосудорасширяющим эффектом, но и подавляет апоптоз в плаценте, а также играет большую роль в реализации эффектов многих факторов роста. В конечном итоге мы наблюдаем патогенетическую замкнутую цепь событий, в которой дисангиогенез провоцирует ишемию плаценты, ишемия плаценты усугубляет дисангиогенез.
2. Развитие нарушений функции эдотелиоцитов материнского организма может провоцироваться накоплением в ее плазме метилированных аналогов L-аргинина - асимметричного диметиларгинина (ЛОМЛ) и монометиларгинина (MMA), которые представляют собой гуморальные факторы, снижающие активность эндотелиальной NO-синтазы (еNOS) [253]. Многие зарубежные и отечественные исследователи считают данное явление предиктором преэклампсии [70, 138, 169].
3. Немаловажная роль в развитии преэклампсии отводится оксидативному стрессу [31, 53, 105, 251]. На фоне повышения содержания перекисных радикалов происходит снижение активности DDAh [69, 132], что приводит к накоплению в крови ЛОМЛ и ММЛ. Еще одним из моментов нарушения функции эндотелия является то, что оксид азота принимает участие в образовании свободных форм
кислорода. Это уменьшает его эффективность и приводит к повреждению клеточных структур. Следствием описанных явлений является цепь последующих патологических событий, таких как усиление апоптоза в плаценте и более выраженный дисангиогенез в ней.
Таким образом, совокупность описанных событий представляет собой порочный круг, особенность которого заключается в том, что повышенное образование перекисных радикалов провоцирует развитие эндотелиальной дисфункции, а нарушение функции эндотелия усиливает ишемию, что способствует развитию оксидативного стресса.
Значительный вклад в развитие преэклампсии вносят и другие факторы, которые могут служить параллельными механизмами в замыкании порочных кругов. Приводятся данные о способности эндотелина-1 (ЕТ-1), фактора некроза опухоли (ШБ-а) и других провоспалительных интерлейкинов нарушать образование оксида азота [67, 105, 114, 132]. Ряд авторов обращают внимание на вовлечение в патологический процесс ренин-ангиотензиновой системы [58, 101] и на повышение концентрации гомоцистеина в плазме и чувствительности к нему сосудистой стенки у беременных [109, 139, 149]. Установлено, что повышение концентрации гомоцистеина коррелирует с высокой степенью развития преэклампсии и задержкой внутриутробного развития плода [109, 139]. Возможным механизмом нарушения активности eNOS может быть дисфункция тетрагидробиоптерина, который входит в активный центр этого фермента. Это приводит к расстройству регуляторных механизмов сосудистого тонуса [149].
В связи с тяжестью осложнений из-за нарушений гемостаза при преэклампсии, а также в связи со сложившимся стереотипом, нарушение функции тромбоцитов традиционно рассматривалось в рамках системы гемостаза [179, 180, 197]. Это четко прослеживается даже при попытке оценить тяжесть преэклампсии и других патологических состояний беременных по нарушению их функции [47, 84, 197]. Имеется только небольшое количество научных публикаций в последнее время, в которых говорится о некоторой самостоятельной роли тромбоцитов в развитии преэклампсии и возможности
профилактики и лечения плацентарно-опосредованных осложнений препаратами, корригирующими функцию тромбоцитов [66, 84, 179].
Тем не менее, на современном этапе накопилось достаточно сведений, чтобы рассматривать нарушение функции тромбоцитов как самостоятельное ключевое звено в патогенезе преэклампсии, приводящее ишемию плаценты и локальное нарушение функции эндотелия к его генерализованной форме -системному эндотелиозу.
У женщин с преэклампсией на поверхности тромбоцита значительно повышается экспрессия рецепторов к коллагену, фактору Виллебранда, Р-селектину значительно выше по сравнению с нормально протекающей беременностью. Это приводит к повышенной агрегационной активности тромбоцитов при преэклампсии [84]. У женщин с самопроизвольными преждевременными родами было выявлено нарушение физиологической трансформации спиральных артерий и аномальное ангиогенно-антиангиогенное состояние плазмы, сопоставимое с таковым у женщин с преэклампсией. Применение антиагрегантов уменьшало спонтанные преждевременные роды у беременных с риском развития преэклампсии [66, 136]. Применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах снижает возможность развития преэклампсии у беременных с высоким риском [135, 234, 237, 250]. Воспроизведение преэклампсии в эксперименте и ее коррекция также сопровождаются нарушением агрегационной способности тромбоцитов и ее нормализацией соответственно [29, 88, 220].
Многие моменты взаимодействия тромбоцитов и эндотелиоцитов в патогенезе развития преэклампсии еще подлежат уточнению, но объединение таковых в отдельное звено уже в рамках гемостаза подчеркивает их тесную связь. Механизм запуска сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза при повреждении сосуда заключается в многостадийной активации тромбоцитов при взаимодействии с субэндотелиальными слоями. Происходят изменение липидного состава поверхностного слоя мембраны, повышение на поверхности мембраны экспрессии рецепторов к молекулам адгезии, Са2+ зависимое изменение
формы тромбоцитов, инициируется синтез тромбоксана и высвобождение из тромбоцитарных гранул гуморальных факторов: АДФ, серотонин, гистамин, адреналин, норадреналин, дофамин, факторы роста, факторы, регулирующие проницаемость сосудистой стенки и хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов и других способствующих вазоконстрикции, адгезии и агрегации тромбоцитов [32, 38]. На этом этапе завершается обратимая стадия агрегации тромбоцитов. Ответной реакцией эндотелия является снижение образования N0, простациклина и усиление синтеза эндотелина-1. Функционально наблюдается спазм сосудов, что облегчает адгезию тромбоцитов.
В естественных условиях при повреждении сосуда активированные тромбоциты адгезируются на субэндотелиальной поверхности, в частности на коллагене, и происходит необратимая агрегация тромбоцитов. Таким образом, активированные тромбоциты используются локально и практически не поступают в системный кровоток.
При развитии преэклампсии события протекают в иных условиях. Нужно отметить, что активацию тромбоцитов могут вызвать не только белки субэндотелиальных структур, но и адреналин, норадреналин, АДФ, иммунные комплексы, перекисные радикалы, гипоксия, артериальная гипертензия, простагландины PgG2 и PgH2, арахидоновая кислота, тромбоксан А2, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), форболовые эфиры, латекс, лектины, ионофор А23187, бактерии и бактериальный липополисахарид, опухолевые клетки, повышение напряжения сдвига и других [32, 38, 47, 179]. Большое количество этих гуморальных факторов и выделяется ишемизированной плацентой. Это приводит к активации тромбоцитов. В зависимости от индукторов и их сочетания активация тромбоцитов, а также секретируемые ими гуморальные факторы и их соотношения носят разный характер. В отличие от естественных условий отсутствует обнаженный субэндотелиальный слой, и адгезии тромбоцитов в месте активации не происходит. В системный кровоток выходит масса активированных тромбоцитов, и можно сказать, что мы получаем своеобразную эндокринную железу, находящуюся во всем объеме циркулирующей крови и непосредственно
контактирующую с эндотелием. Поэтому если даже действие каждого отдельного тромбоцита рассматривать локально, то масса их расположения обусловливает генерализованность их эффектов. При прохождении через ишемизированную плаценту происходит активация все новых и новых тромбоцитов. При достижении критического числа уровень секретируемых тромбоцитами гуморальных факторов становится достаточным, чтобы вызвать системный эндотелиоз. Имеется даже проведение параллелей между ДВС-синдромом, синдромом системного воспалительного ответа и преэклампсией [32].
Одним из диагностических критериев тяжести преэклампсии является соотношение sFlt-1/PlGF [3, 34, 39]. вЕ1Ыявляется вариантом рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-1). Чем выше это соотношение, тем выше риск развития преэклампсии или ее тяжесть. Источником sFlt-1 является не только ишемизированная плацента, но и комплекс тромбоцит-моноцин, который получается в результате агрегации активированным тромбоцитом моноцита [245].
При беременности повышается чувствительность тромбоцитов к адреналину, коллагену, ристомицину и другим факторам. Это точно определяет полиэтиологичность и еще одну точку приложения провоцирующих факторов в патогенезе преэклампсии при таких состояниях, как: инфекции, психоэмоциональный стресс, состояния, сопровождающиеся избыточным образованием перекисных радикалов, метаболический синдром, состояния, сопровождающиеся повышенным содержанием ЛОМЛ и гомоцистеина и других [22, 32, 45].
Таким образом, активация тромбоцитов является промежуточным патогенетическим звеном между незрелостью спиральных артерий, ишемией плаценты и системным нарушением функции эндотелия. Описанная выше цепь событий выглядит логичной и при других патологических состояниях: сепсис, атеросклероз, артериальная гипертензия, метаболический синдром, варикозная болезнь и другие. Обобщая проанализированные данные, с определенной степенью можно говорить, сосудисто-коагуляционно-иммунологические нарушения у беременных имеют общее патогенетическое взаимодействие при
Похожие диссертационные работы по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК
Изучение роли генов-кандидатов фолатного обмена в формировании преэклампсии2015 год, кандидат наук Тверская, Анастасия Владимировна
Прогнозирование и доклиническая диагностика преэклампсии у беременных с ранней эндотелиальной дисфункцией2017 год, кандидат наук Великорецкая, Ольга Александровна
Влияние производных ГАМК на кровоснабжение маточно-плацентарного комплекса в условиях нормы и экспериментального гестоза2014 год, кандидат наук Карамышева, Виктория Игоревна
Клинико-иммунологические факторы формирования гипертензивных расстройств при беременности2016 год, кандидат наук Смирнова Елена Владимировна
Оптимизация диагностики и лечения нарушений гемостаза и кровообращения системы «мать–плацента-плод» у беременных с преэклампсией и эклампсией2019 год, кандидат наук Амонова Шоира Шодиевна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ступакова Елена Геннадьевна, 2019 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Адамчик, А. С. Исследование и оценка антиишемической, антиатеросклеротической и эндотелиопротективной эффективности стандартной терапии ишемической болезни сердца с включением изосорбида динитрата и никорандила / А. С. Адамчик, Ю. А. Солодова // Фарматека. - 2015. - № 16 (309).
- С. 72-76.
2. Акушерство : учебник / Г. М. Савельева [и др.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 651 с. : ил.
3. Барановская Е.И. Установлена роль Fms-подобной тирозин-киназы-1 ^11-1) и ангиогенных факторов роста в патогенезе преэклампсии / Акушерство и гинекология. - 2018. - №11. - С. 5-9.
4. Барсук, А. А. Фармакологическая коррекция гестоза Ь-аргинином при моделировании дефицита оксида азота в эксперименте : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / А. А. Барсук. - Курск, 2011. - 120 с.
5. Белоусов, Ю. Б. Применение никорандила при сердечно-сосудистых заболеваниях и оптимизация схем его назначения / Арх. внутр. медицины. - 2012.
- № 1 (3). - С. 46-51.
6. Блощинская, И. А. Роль основных вазоактивных факторов сосудистого эндотелия в развитии гестоза // Рос. вестн. акушера-гинеколога. -2003. - № 4. - С. 7-10.
7. Блощинская, И. А. Функциональное состояние сосудистого эндотелия и нарушения микроциркуляции при беременности, осложненной гестозом и влияние на них нормобарической гипокситерапии : дис. ... д-ра мед. наук / И. А. Блощинская. - Хабаровск, 2003. - 260 с.
8. Влияние L-аргинина, витамина В6 и фолиевой кислоты на показатели эндотелиальной дисфункции и микроциркуляции в плаценте при моделировании Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота / М. В. Корокин [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2011. - Т. 152, № 7. - С. 77-79.
9. Влияние гипоксического прекондиционирования на показатели стресс-реакции у крыс / Н. В. Нарыжная [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2015. - Т. 159, № 4. - С. 439.
10. Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на течение периоперационного периода при изолированном протезировании аортального клапана / А. Е. Баутин [и др.] // Анестезиология и реаниматология. -2014. - № 3. - С. 11-17. а47
11. Влияние производных ГАМК на функцию эндотелия крыс с экспериментальным гетозом / Л. Б. Иванова [и др.] // Проблемы репродукции. -2012. - № 1. - С. 28-30. М9
12. Воронков А.В. Эндотелиальная дисфункция и пути ее фармакологической коррекции: дис. ... д-ра мед. наук / А.В. Воронков. -Волгоград, 2011. - 296 с. Т50
13. Галлямов, Н. В. Ишемическое прекондиционирование и дистанционное ишемическое прекондиционирование у здоровых лиц и больных стабильной стенокардией и их влияние на агрегацию тромбоцитов : дис. ... канд. мед. наук / Н. В. Галлямов. - Казань, 2009. - 130 с.
14. Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. -М. : Практика, 1999. - 459 с.
15. Гуреев, В. В. Исследование роли дистантного ишемического прекондиционирования в коррекции морфофункциональных нарушений короткими эпизодами ишемии-реперфузии в условии АОМА-подобного гестоза // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2012. - № 3. - С. 59.
16. Гуреев, В. В. Коррекция резвератролом АОМА-подобного гестоза в эксперименте / В. В. Гуреев, В. И. Кочкаров, Е. В. Проскурякова // Науч. вед. Белгород. гос. ун-та. Сер. Медицина. Фармация. - 2010. - № 22 (93), вып. 12. - С. 51-55.
17. Гуреев, В. В. Роль iN0S в коррекции эндотелиальной дисфункции при АОМА-подобном гестозе короткими эпизодами ишемии-реперфузии в эксперименте // Фундам. исслед. - 2012. - № 8, ч. 2. - С. 298-301.
18. Гуреев, В. В. Роль АТФ-зависимых К+ каналов в коррекции эндотелиальной дисфункции при АОМА-подобном гестозе короткими эпизодами ишемии-реперфузии в эксперименте // Соврем. проблемы науки и образования. -2012. - № 5. - Режим доступа: http://www.science-education.ru/105-7053, свободный.
19. Гуреев, В. В. Эндотелиальная дисфункция - центральное звено в патогенезе гестоза // Науч. вед. Белгород. гос. ун-та. Сер. Медицина. Фармация. -2012. - № 4 (123), вып. 17/1. - С. 5-12.
20. Диагностическая значимость определения плацентарного фактора роста и растворимой йш-подобной тирозинкиназы-1 в качестве маркеров преэклампсии / Т.Ю. Иванец [и др.] // Проблемы репродукции. - 2015. - № 4. - С. 129-133.
21. Зайнулина, М. С. Эндотелиальная дисфункция и ее маркеры при гестозе // Журн. акушерства и жен. болезней. - 1997. - № 3. - С. 18-22.
22. Карамышева, В.И. Влияние производных гамк на кровоснабжение маточно-плацентарного комплекса в условиях нормы и экспериментального гестоза: дис. ... к-та мед. наук / В.И. Карамышева. - Волгоград, 2014. - 164 с.
23. Карпова, Э. С. Ишемическое прекондиционирование и его кардиопротективный эффект в программах кардиореабилитации больных с ишемической болезнью сердца после чрескожных коронарных вмешательств / Э. С. Карпова, Е. В. Котельникова, Н. П. Лямина // Рос. кардиол. журн. - 2012. -№ 4. - С. 104-108.
24. Козлов, А. В. Методы определения белка в моче: возможности и перспективы / А. В. Козлов, В. В. Слепышева // Сб. тр. VII ежегод. С-Петерб. нефрологического семинара. - СПб.: ТНА, 1999. - С. 17-28.
25. Колгушкина, Т. Н. Гестоз: (этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение) : метод. рекомендации / Т. Н. Колгушкина. - Минск : МГМИ, 2000. - 36 с.
26. Корокин, М. В. Пути фармакологической коррекции патогенетических нарушений метаболизма оксида азота при моделировании эндотелиальной дисфункции : дис. ... д-ра мед. наук : 14.03.06 / М. В. Корокин. -М., 2011. - 390 с.
27. Коррекция АОМА-подобного гестоза в эксперименте / В. В. Гуреев [и др.] // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2012. - № 1. - С. 14-19.
28. Коррекция дистантным ишемическим прекондиционированием эндотелиальной дисфункции при ЛОМЛ-подобном экспериментальном гестозе / В. В. Гуреев [и др.] // Науч. вед. Белгород. гос. ун-та. Сер. Медицина. Фармация. -2012. - № 4 (123), вып. 17/1. - С. 128-134.
29. Коррекция нарушений гемостаза у самок с экспериментальным гестозом с помощью производных ГАМК / И. Н. Тюренков [и др.] // Журналъ акушерства и женскихъ болезней. - 2012. - Т. 61, № 4. - С. 119-123.
30. Кочкаров, В. И. Резвератрол и его комбинации с основными антигипертензивными препаратами в фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции : автореф. дис. ... д-ра биол. наук / В. И. Кочкаров. -Смоленск, 2009. - 42 с.
31. Крукиер, И. И. Процессы радикалообразования в плаценте при плацентарной недостаточности // Рос. вестн. акушерства и гинекологии. - 2004. -№ 4. - С. 6-8.
32. Лысенков, С. П. Неотложные состояния и анестезия в акушерстве. Клиническая патофизиология и фармакотерапия / С. П. Лысенков, В. В. Мясникова, В. В. Пономарев. - СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2004. - 600 с.
33. Малышева, А. М. Применение никорандила - препарата с дополнительными кардиопротективными свойствами у пациентов с ишемической
болезнью сердца / А. М. Малышева, С. Ю. Марцевич, М. Л. Гинзбург // Терапевт. арх. - 2011. - Т. 83, № 9. - С. 14-19.
34. Маркеры преэклампсии в I и II триместрах беременности / Т.Ю. Иванец [ и др.] // Проблемы репродукции. - 2012. - № 3. - С. 83-87.
35. Маслов, Л. Н. Дистантное ишемическое прекондиционирование / Л. Н. Маслов, Ф. Колар, Т. Криг // Успехи физиол. наук. - 2009. - № 4. - С. 64 -78.
36. Метельская, В. А. Возможности лабораторной оценки КО-продуцирующей функции сосудистого эндотелия / В. А. Метельская, Н. Г. Гуманова, О. А. Литинская // Клин. лаб. диагностика. - 2004. - № 9. -С. 86.
37. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте / М. В. Покровский [и др.] // Кубан. научн. мед. вестн. - 2006. - № 10. - С. 72-77.
38. Методы исследования и клиническое значение агрегации тромбоцитов. Фокус на спонтанную агрегацию / В. И. Козловский [и др.] // Вестн. ВГМУ. - 2013. - Т. 12, № 4. - С. 79-91.
39. Плацентарный фактор роста и FMS-подобная тирозинкиназа-1 как маркеры преэклампсии в динамике беременности / Т.Ю. Иванец [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2013. - № 8. - С. 14-17.
40. Полянская, О. С. Использование ингибитора аргиназ Ь-норвалина для коррекции Ь-КАМЕ-индуцированного гестоза в эксперименте : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / О. С. Полянская. - Белгород, 2013. - 129 с.
41. Преэклампсия и эклампсия как причина материнской смертности / М. П. Шувалова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 8. - С. 81-87.
42. Резникова, Л. Б. Эндотелиопротекторная активность производных ГАМК при экспериментальном гестозе : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / Л. Б. Резникова. - Волгоград, 2013. - 165 с.
43. Резникова, Л. Б. Эндотелиопротекторная активность производных ГАМК при экспериментальном гестозе : дис. ... канд. мед. наук / Л. Б. Резникова. - Волгоград, 2013. - 128 с.
44. Результаты конфиденциального аудита материнской смертности в Российской Федерации в 2015 году : методическое письмо Минздрава России от 14.12.2016 № 15-4/10/2-7955. (http: //www.minzdravkk.ru/pages/bankdocs/detail. php?ELEMENT ID=22775)
45. Рудзевич, А. Ю. Нарушения процессов агрегации и реакции высвобождения тромбоцитов, непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, их коррекция антиоксидантами при артериальной гипертензии у беременных : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А. Ю. Рудзевич. - Тюмень, 2011. -27 с.
46. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. А. Н. Миронова [и др.]. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 с.
47. Сидоренко, В. Н. Молекулярно-мембранные механизмы нарушения функционирования активности и протеазо-индуцированной агрегации тромбоцитов при беременности, осложненной гестозом / В. Н. Сидоренко, В. М. Мажуль, Т. С. Черновец // Журн. ГрГМУ. - 2007. - № 2. - С. 35-38.
48. Сидоренко, Е. В. Методы математической обработки в психологии / Е. В. Сидоренко. - СПб. : Речь, 2003. - 350 с.
49. Сидорова, И. С. Гестоз : учеб. пособие / И. С. Сидорова. - М. : Медицина, 2007. - 340 с.
50. Старосельцева, О. А. Использование фармакологического прекондиционирования никорандилом для коррекции эндотелиальной дисфункции на модели L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота : автореф. дис. ... канд. мед. наук / О. А. Старосельцева. - Курск, 2012. - 21 с.
51. Федеральная служба государственной статистики. - URL: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat main/rosstat/ru/statistics/population/health care/#/
52. Характеристика биохимических маркеров функции сосудистого эндотелия: разработка модельной системы с применением клеточных культур /
B. А. Метельская [и др.] // Вопр. биол., мед. и фармацевт. химии. - 2004. - № 2. -
C. 34-39.
53. Хецуриани, Т. Роль оксигенного стресса и а1-рецепторов в развитии преэклампсии и ее патогенетическое лечение : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Т. Хецуриани. - Тбилиси, 2006. - 38 с.
54. Щербакова, Е. С. Ишемическое прекондиционирование в клинике внутренних болезней и сосудистой хирургии / Е. С. Щербакова, А. Р. Дунаева, Н. Ш. Загидуллин // Мед. вестн Башкортостана. - 2014. - Т. 9, № 1. - С. 188 -122.
55. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / под ред. Н. У. Тица. - М., 1997. - 960 с.
56. A new insight into resveratrol as an atheroprotective compound: Inhibition of lipid peroxidation and enhancement of cholesterol efflux / H. Berrougui [et al.] // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 207, Iss. 3. - P. 420-427.
57. A phase 2 study of SRT501 (resveratrol) with bortezomib for patients with relapsed and or refractory multiple myeloma / R. Popat [et al.] // Br. J. Haematol. -2013. - Vol. 160, Iss. 5. - P. 714-717.
58. A potential pathophysiological role for galectins and the renin-angiotensin system in preeclampsia / S. M. Blois [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2015. - Vol. 72, Iss. 1. - P. 39-50.
59. Acute effects of intravenous nicorandil on hemodynamics in patients hospitalized with acute decompensated heart failure / K. Tanaka [et al.] // J. Cardiol. -2010. - Vol. 56, Iss. 3. - Р. 291-299.
60. Acute resveratrol supplementation improves flow-mediated dilatation in overweight/obese individuals with mildly elevated blood pressure / R. H. Wong [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2011. - Vol. 21, Iss. 11. - P. 851-856.
61. ADMA - eNOS - детерминированные пути фармакологической коррекции преэклампсияа / В. В. Гуреев [и др.]. - Белгород : Изд-во БелГУ, 2014.
- 259 с. : ил.
62. Ahmed, L. A. Role of the KATP channel in the protective effect of nicorandil on cyclophosphamide-induced lung and testicular toxicity in rats / L. A. Ahmed, S. A. El-Maraghy, S. M. Rizk // Sci. Rep. - 2015. - Vol. 5. - Art. 14043.
- URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4585895/.
63. Amlodipine suppresses Ang-II-induced endothelium dysfunction by diminishing ROCK1 expression / R. Xu, A. Cai, D. Zheng [et al] // Clin Exp Hypertens.
- 2016. - Vol. 38, Iss. 2. - P. 166-172.
64. Angiogenesis in the Placenta: The Role of Reactive Oxygen Species Signaling / R. D. Pereira [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2015. - Vol. 2015. - Article 814543. - 12 p. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4325211/.
65. Antianginal and antiischaemic efficacy of nicorandil compared with nifedipine in patients with angina pectoris and coronary heart disease: a double-blind, randomized, multicenter study / G. Ulvenstam [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1992. - Vol. 20, Suppl. 3. - P. 67-73.
66. Antiplatelet Agents and the Prevention of Spontaneous Preterm Birth: A Systematic Review and Meta-analysis / E. O. van Vliet [et al.] // Obstet. Gynecol. -2017. - Vol. 129, Iss. 2. - P. 327-336.
67. Ariza, A. C. Endothelin 1 and angiotensin II in preeclampsia / A. C. Ariza, N. A. Bobadilla, A. Halhali // Rev. Invest. Clin. - 2007. - Vol. 59, Iss. 1. - P. 48 -56.
68. Assessment of L-arginine asymmetric 1 dimethyl (ADMA) in early-onset and late-onset (severe) preeclampsia / P. N. Alpoim [et al.] // Nitric Oxide. - 2013. -Vol. 33. - P. 81-82.
69. Asymmetric Dimethylarginine (ADMA): a promising biomarker for cardiovascular disease? / G. Bouras [et al.] // Curr. Top. Med. Chem. - 2013. - Vol. 13, Iss. 2. - P. 180-200.
70. Augustine, M. S. Measurement of arginine metabolites: regulators of nitric oxide metabolism / M. S. Augustine, L. K. Rogers // Curr. Protoc. Toxicol. - 2013. -Vol. 58, Iss. 1 - P. 17.16.1-17.16.9.
71. Bai, Y. Resveratrol and sildenafil synergistically improve diabetes-associated erectile dysfunction in streptozotocin-induced diabetic rats / Y. Bai, R. An // Life Sci. - 2015. - Vol. 135. - P. 43-48.
72. Beneficial and cautionary outcomes of resveratrol supplementation in pregnant nonhuman primates / V. H. Roberts [et al.] // FASEB J. - 2014. - Vol. 28, Iss. 6. - P. 2466-2477.
73. Bhatt, J. K. Resveratrol supplementation improves glycemic control in type 2 diabetes mellitus / J. K. Bhatt, S. Thomas, M. J. Nanjan // Nutr. Res. - 2012. - Vol. 32, Iss. 7. - P. 537-541.
74. Bitterman, J. L. Metabolic effects of resveratrol: addressing the controversies / J. L. Bitterman, J. H. Chung // Cell. Mol. Life Sci. - 2015. - Vol. 72, Iss. 8. - P. 1473-1488.
75. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans / S. Timmers [et al.] // Cell Metab. - 2011. - Vol. 14, Iss. 5. - P. 612-622.
76. Cardioprotection by resveratrol: A human clinical trial in patients with stable coronary artery disease / K. Magyar [et al.] // Clin. Hemorheol. Microcirc. -2012. - Vol. 50, Iss. 3. - P. 179-187.
77. Carter, L. G. Resveratrol and cancer: focus on in vivo evidence / L. G. Carter, J. A. D'Orazio, K. J. Pearson // Endocr. Relat. Cancer. - 2014. - Vol. 21, Iss. 3. - P. R209-225.
78. Chronic resveratrol enhances endothelium-dependent relaxation but does not alter eNOS levels in aorta of spontaneously hypertensive rats / J. W. Rush [et al.] // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2007. - Vol. 232, Iss. 6. - P. 814-822.
79. Clinical benefits of aortic cross-clamping versus limb remote ischemic preconditioning in coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass: a meta-analysis of randomized controlled trials / Q. W. Deng [et al.] // J Surg. Res. -2015. - Vol. 193, Iss. 1. - P. 52-68.
80. Consumption of a grape extract supplement containing resveratrol decreases oxidized LDL and ApoB in patients undergoing primary prevention of cardiovascular disease: A triple-blind, 6-month follow-up, placebo-controlled, randomized trial / J. Tome-Carneiro [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. - 2012. - Vol. 56, Iss. 5. - P. 810-821.
81. Continued postnatal administration of resveratrol prevents diet-induced metabolic syndrome in rat offspring born growth restricted / V. W. Dolinsky [et al] // Diabetes. - 2011. - Vol. 60, Iss. 9. - P. 2274-2284.
82. Conventional, but not remote ischemic preconditioning, reduces iNOS transcription in liver ischemia/reperfusion / B. Bjornsson [et al.]// World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, Iss. 28. - P. 9506-9512.
83. Dalaklioglu, S. The potent relaxant effect of resveratrol in rat corpus cavernosum and its underlying mechanisms / S. Dalaklioglu, G. Ozbey // Int. J. Impot. Res. - 2013. - Vol. 25, Iss. 5. - P. 183-193.
84. Different levels of platelet activation in preeclamptic, normotensive pregnant, and nonpregnant women / M. R. Holthe [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2004. - Vol. 190, Iss. 4. - P. 1128-1134.
85. Dolinsky, V. W. Calorie restriction and resveratrol in cardiovascular health and disease / V. W. Dolinsky, J. R. Dyck // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - Vol. 1812, Iss. 11. - P. 1477-1489.
86. Double-blind, multicenter. active-controlled, randomized clinical trial to assess the safety and efficacy of orally administered nicorandil in patients with stable angina pectoris in China / W. L. Zhu [et al.] // Cirv. J. - 2007. - Vol. 71, Iss. 6. - P. 826-833.
87. Ducray, J. F. Pilot study of comparative placental morphometry in pre-eclamptic and normotensive pregnancies suggests possible maladaptations of the fetal
component of the placenta / J. F. Ducray, T. Naicker, J. Moodley // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2011. - Vol. 156, Iss. 1. - P. 29-34.
88. Effect of GABA derivatives on the rate of thrombus formation, platelet aggregation, and plasma coagulation capacity in rats with experimental gestosis / I. N. Tyurenkov [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2014. - Vol. 158, Iss. 2. - P. 219-221.
89. Effect of maturation on the resistance of rat hearts against ischemia. Study of potential molecular mechanisms / L. Griecsova [et al.] // Physiol. Res. - 2015. - Vol. 64 (Suppl. 5): S685-S696.
90. Effect of Remote Ischemic Preconditioning on Platelet Activation Induced by Coronary Procedures / G. A. Lanza [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2016. - Vol. 117, Iss. 3. - P. 359-365.
91. Effect of resveratrol on blood pressure: A meta-analysis of randomized controlled trials / Y. Liu [et al.] // Clin. Nutr. - 2015. - Vol. 34, Iss. 1. - P. 27-34.
92. Effect of resveratrol on platelet aggregation by fibrinogen protection / C. Bonechi [et al.] // Biophys. Chem. - 2017. - Vol. 222. - P. 41-48.
93. Effect of the intake of resveratrol, resveratrol phosphate, and catechin-rich grape seed extract on markers of oxidative stress and gene expression in adult obese subjects / D. De Groote [et al.] // Ann. Nutr. Metab. - 2012. - Vol. 61, Iss. 1. - P. 1524.
94. Effects of ischemic preconditioning protocols on skeletal muscle ischemia-reperfusion injury / E. A. Kocman [et al.] // J. Surg. Res. - 2015. - Vol. 193, Iss. 2. - P. 942-952.
95. Effects of nitric oxide-containing compounds on increases in cytosolic ionized Ca2+ and on aggregation of human platelets / K. Ivanova [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 1993. - Vol. 244, Iss. 1. - P. 37-47.
96. Effects of remote ischemic preconditioning in high-risk patients undergoing cardiac surgery (Remote IMPACT): a randomized controlled trial / M. Walsh [et al.] // CMAJ. - 2016. - Vol. 188, Iss. 5. - P. 329-336.
97. Effects of resveratrol alone or in combination with piperine on cerebral blood flow parameters and cognitive performance in human subjects: A randomised,
double-blind, placebo-controlled, cross-over investigation / E. L. Wightman [et al.] // Br. J. Nutr. - 2014. - Vol. 112, Iss. 2. - P. 203-213.
98. Effects of resveratrol in pregnancy using murine models with reduced blood supply to the uterus / R. Poudel [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, Iss. 5. -Art. e64401. - 7 p. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3648569/.
99. Effects of resveratrol on cerebral blood flow variables and cognitive performance in humans: A double-blind, placebo-controlled, crossover investigation / D. O. Kennedy [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2010. - Vol. 91, Iss. 6. - P. 15901597.
100. Effects of the polyphenol resveratrol on contractility of human term pregnant myometrium / R. Novakovic [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 21, Iss. 6. - P. 545-551.
101. Elevation of (Pro)Renin and (Pro)Renin Receptor in Preeclampsia / J. Thomason [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2015. - Vol. 28, Iss. 10. - P. 1277-1284.
102. El-Mowafy, A. M. Resveratrol reverses hydrogen peroxide-induced proliferative effects in human coronary smooth muscle cells: A novel signaling mechanism / A. M. El-Mowafy, M. Alkhalaf, H.A. El-Kashef // Arch. Med. Res. -2008. - Vol. 39, Iss. 2. - P. 155-161.
103. Elucidation of Phosphodiesterase-1 Inhibitory Effect of Some Selected Natural Polyphenolics Using In Vitro and In Silico Methods / A. Rauf [et al.] // Curr. Top. Med. Chem. - 2017. - Vol. 17, Iss. 4. - P. 412-417.
104. Endothelial dysfunction and metabolic syndrome in preeclampsia: an alternative viewpoint / M. Scioscia [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2015. - Vol. 108. -P. 42-47.
105. Endothelial dysfunction and preeclampsia: role of oxidative stress / L. C. Sanchez-Aranguren [et al.] // Front. Physiol. - 2014. - Vol. 5. - P. 372.
106. Evans, H. M. Clinical evaluation of effects of chronic resveratrol supplementation on cerebrovascular function, cognition, mood, physical function and
general well-being in postmenopausal women-rationale and study design / H. M. Evans, P. R. Howe, R. H. Wong // Nutrients. - 2016. - Vol. 8, Iss. 3. - Art. 150.
107. Expression of RGC32 in human normal and preeclamptic placentas and its role in trophoblast cell invasion and migration / Q. J. Wang [et al.] // Placenta. - 2015. -Vol. 36, Iss. 4. - P. 350-356.
108. Fichtlscherer, S. Circulating microRNAs: biomarkers or mediators of cardiovascular diseases? / S. Fichtlscherer, A. M. Zeiher, S. Dimmeler // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2011. - Vol. 31, Iss. 11. - P. 2383-2390.
109. Folic acid supplementation attenuates hyperhomocysteinemia-induced preeclampsia-like symptoms in rats / J. Wang [et al.] // Neural Regen. Res. - 2012. -Vol. 7, Iss. 25. - P. 1954-1959.
110. GATA-4 transcription factor regulates cardiac COX-2 expression induced by nicorandil in left ventricle of rats / K. Serizawa [et al.] // Pharmacology. - 2014. -Vol. 93, Iss. 3-4. - P. 129-136.
111. Gayet, J. L. Update on the medical treatment of stable angina / J. L. Gayet, F. Paganelli, A. Cohen-Solal // Arch. Cardiovasc. Dis. - 2011. - Vol. 104, Iss. 10. -P. 536-544.
112. Go?men, A. Y. Effect of resveratrol on platelet activation in hypercholesterolemic rats: CD40-CD40L system as a potential target / A. Y. Go?men, D. Burgucu, S. Gumu§lu // Appl. Physiol. Nutr. Metab. - 2011. - Vol. 36, Iss. 3. - P. 323-330.
113. Gordish, K. L. Resveratrol induces acute endothelium-dependent renal vasodilation mediated through nitric oxide and reactive oxygen species scavenging / K. L. Gordish, W. H. Beierwaltes // Am. J. Physiol. Ren. Physiol. - 2014. - Vol. 306, Iss. 5. - P. 542-550.
114. Guibourdenche, J. Biology and markers of preeclampsia / J. Guibourdenche, M. C. Leguy, V. Tsatsaris // Ann. Biol. Clin. (Paris). - 2013. -Vol. 71, suppl. 1. - P. 79-87.
115. Gupta, P. K. Protective effect of resveratrol against pressure overload-induced heart failure / P. K. Gupta, D. J. DiPette, S. C. Supowit // Food Sci. Nutr. -2014. - Vol. 2, Iss. 3. - P. 218-229.
116. Hasko, G. Endothelial Nrf2 activation: A new target for resveratrol? / G. Hasko, P. Pacher // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2010. - Vol. 299, Iss. 1. - P. 10-12.
117. Hayashi, M. Changes in platelet ATP secretion and aggregation during pregnancy and in preeclampsia / M. Hayashi, F. Kiumi, K. Mitsuya // Am. J. Med. Sci. -1999. - Vol. 318, Iss. 2. - P. 115-121.
118. Hellgren, M. Hemostasis during normal pregnancy and puerperium / M. Hellgren // Semin. Thromb. Hemost. - 2003. - Vol. 29, Iss. 2. - P. 125-130.
119. Hernandez-Cascales, J. Resveratrol enhances the inotropic effect but inhibits the proarrhythmic effect of sympathomimetic agents in rat myocardium / J. Hernandez-Cascales // PeerJ. - 2017. - N 5. - e3113.
120. High-dose resveratrol supplementation in obese men: an investigator-initiated, randomized, placebo-controlled clinical trial of substrate metabolism, insulin sensitivity, and body composition / M. M. Poulsen [et al.] // Diabetes. - 2013. - Vol. 62, Iss. 4. - P. 1186-1195.
121. High-dose resveratrol treatment for 2 weeks inhibits intestinal and hepatic lipoprotein production in overweight/obese men / S. Dash [et al.] / Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2013. - Vol. 33, Iss. 12. - P. 2895-2901.
122. Holzmann, S. Cyclic GM Pas possible mediator of coronary arterial relaxation by nicorandil (SG-75) // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1983. - Vol. 5, Iss. 3. -P. 364-370.
123. Hung, L. M. Resveratrol protects myocardial ischemia-reperfusion injury through both NO-dependent and NO-independent mechanisms / L. M. Hung, M. J. Su, J. K. Chen // Free Radic. Biol. Med. - 2004. - Vol. 36, Iss. 6. - P. 774-781.
124. Hyperbaric oxygen preconditioning ameliorates hypoxia-ischemia brain damage by activating Nrf2 expression in vivo and in vitro / X. Zhai [et al.] // Free Radic. Res. - 2016. - Vol. 50, Iss. 4. - P. 1-34.
125. Impact of Mitochondrial Ca2+- Sensitive Potassium (mBKCa) Channels in Sildenafil-Induced Cardioprotection in Rats / F. Behmenburg [et al.] // PLoS One. -2015. - Vol. 10, Iss. 12. - Art. e0144737.
126. Increased expression of arginase II in human diabetic corpus cavernosum: In diabetic-associated erectile dysfunction / T. J. Bivalacqua [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. - Vol. 283, Iss. 4. - P. 923-927.
127. Inhibition of nitric oxide synthetase at mid-gestation in rats is associated with increases in arterial pressure, serum tumor necrosis factor-alpha, and placental apoptosis / K. Tsukimori [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2008. - Vol. 21, Iss. 4. - P. 477481.
128. Inhibition of TNF-a-mediated endothelial cell-monocyte cell adhesion and adhesion molecules expression by the resveratrol derivative, trans-3,5,4'-trimethoxystilbene / Y. H. Deng [et al.] // Phytother. Res. - 2011. - Vol. 25, Iss. 3. - P. 451-457.
129. Inhibition of trophoblast-induced spiral artery remodeling reduces placental perfusion in rat pregnancy / S. Verlohren [et al.] // Hypertension. - 2010. - Vol. 56, Iss. 2. - P. 304-320.
130. Intravenous nicorandil for treatment of the urgent phase acute heart failure syndromes: A randomized, controlled trial / K. Harada [et al.] // Eur. Heart J. Acute Cardiovasc. Care. - 2016. - Vol. 6, Iss. 4. - P. 329-338.
131. Investigating the effects of resveratrol on chronically ischemic myocardium in a swine model of metabolic syndrome: A proteomics analysis / A. A. Sabe [et al.] // J. Med. Food. - 2015. - Vol. 18, Iss. 1. - P. 60-66.
132. Involvement of increased endogenous asymmetric dimethylarginine in the hepatic endoplasmic reticulum stress of type 2 diabetic rats / Y.-P. Leng [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, Iss. 2. - Art. e97125. - URL : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4053342/.
133. IRE1-RACK1 axis orchestrates ER stress preconditioning-elicited cytoprotection from ischemia/reperfusion injury in liver / D. Liu [et al.] // J. Mol. Cell Biol. - 2015. - Vol. 8, Iss. 2. - P. 144-156.
134. Iwakura, K. Modulation of individual susceptibility to the no-reflow phenomenon after acute myocardial infarction // Curr Pharm Des. - 2013. - Vol. 19, Iss. 25. - P. 4519-4528.
135. Käehne, L.V. Treatment with low-dose acetylsalicylic acid can reduce risk of pre-eclampsia in high-risk pregnant women / L.V. Käehne, I. C. R. Lundin // Ugeskr Laeger. - 2017. - Vol. 179, Iss. 14. - pii: V07160511.
136. Kazmi, R. S. Platelet function in pre-eclampsia / R. S. Kazmi, A. J. Cooper, Lwaleed B.A. // Semin. Thromb. Hemost. - 2011. - Vol. 37, Iss. 2. - P. 311-316.
137. Knockdown of arginase I restores NO signaling in the vasculature of old rats / A. R. White [et al.] // Hypertension. - 2006. - Vol. 47, Iss. 2. - P. 245-251.
138. Laskowska, M. The relation of maternal serum eNOS, NOSTRIN and ADMA levels with aetiopathogenesis of preeclampsia and/or intrauterine fetal growth restriction / M. Laskowska, K. Laskowska, J. Oleszczuk // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2015. - Vol. 28, Iss. 1. - P. 26-32.
139. Levels of key enzymes of methionine-homocysteine metabolism in preeclampsia / A. Pérez-Sepûlveda [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2013. - Vol. 2013. -Art. 731962. - 8 p. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC3762171/.
140. Levosimendan preconditioning in patients undergoing elective cardiac surgery with poor ejection fraction. preliminary results / R. Âvalos [et al.] // J. Cardiothorac Surg. - 2015. - Vol. 10, (Suppl. 1). - A310. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4695710/. a64
141. Li, H. Cardiovascular effects and molecular targets of resveratrol / H. Li, N. Xia, U. Förstermann // Nitric Oxide. - 2012. - Vol. 26, Iss. 2. - P. 102-110.
142. Li, H. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease / H. Li, U. Förstermann // J. Pathol. - 2000. - Vol. 190, Iss. 3. - P. 244-254.
143. Liquid chromatographic/electrospray ionization mass spectrometric identification of the oxidation end-products of trans-resveratrol in aqueous solutions / L. Camont [et al.] // Rapid Commun. Mass Spectrom. - 2010. - Vol. 24, Iss. 5. - P. 634642.
144. Long-term resveratrol administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in obese Zucker rats / L. Rivera [et al.] // Biochem. Pharmacol. -2009. - Vol. 77, Iss. 6. - P. 1053-1063.
145. Lower urinary tract symptoms as a vascular dysfunction: the effect of nicorandil as a vasodilator / S. Shimizu [et al.] // Nihon Yakurigaku Zasshi. - 2015. -Vol. 146, Iss. 1. - P. 21-26.
146. Madhyastha, S. Resveratrol for prenatal-stress-induced oxidative damage in growing brain and its consequences on survival of neurons / S. Madhyastha, S. S. Sahu, G. Rao // J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. - 2014. - Vol. 25, Iss. 1. - P. 63-72.
147. Madhyastha, S. Resveratrol improves postnatal hippocampal neurogenesis and brain derived neurotrophic factor in prenatally stressed rats / S. Madhyastha, S. Sekhar, G. Rao // Int. J. Dev. Neurosci. - 2013. - Vol. 31, Iss. 7. - P. 580-585.
148. Mathematical Modelling of Nitric Oxide/Cyclic GMP/Cyclic AMP Signalling in Platelets / R. Kleppe [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, Iss. 2. -pii: E612. - URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/19/2/612.
149. McGaughey, T. J. Impact of Antihypertensive Agents on Central Systolic Blood Pressure and Augmentation Index: A Meta-Analysis / T. J. McGaughey, E. A. Fletcher, S. A. Shah // Am. J. Hypertens. - 2016. - Vol. 29, Iss. 4. - P. 448-457.
150. Moderate hyperhomocysteinemia decreases endothelial-dependent vasorelaxation in pregnant but not nonpregnant mice / R. W. Powers [et al.] // Hypertension. - 2004. - Vol. 44, Iss. 3. - P. 327-333.
151. Modified resveratrol Longevinex improves endothelial function in adults with metabolic syndrome receiving standard treatment / K. Fujitaka [et al.] // Nutr Res. - 2011. - Vol. 31, Iss. 11. - P. 842-847.
152. Monocarboxylate transporter 4 plays a significant role in the neuroprotective mechanism of ischemic preconditioning in transient cerebral ischemia / S. Hong [et al.] // Neural Regen. Res. - 2015. - Vol. 10, Iss. 10. - P. 1604-1611.
153. Mukhopadhyay, P. MicroRNA signatures of resveratrol in the ischemic heart / P. Mukhopadhyay, P. Pacher, D. K. Das // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2011. - Vol. 1215. - P. 109-116.
154. Neuroprotective effect of nicorandil through inhibition of apoptosis by the PI3K/Akt1 pathway in a mouse model of deep hypothermic low flow / D. Yu [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2015. - Vol. 357, Iss. 1-2. - P. 119-125.
155. Nicorandil attenuates carotid intimal hyperplasia after balloon catheter injury in diabetic rats / Y. Q. Zhang [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2016. - Vol. 15. -Art. 62. - 16 p. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4826484/.
156. Nicorandil improves myocardial function by regulating plasma nitric oxide and endothelin-1 in coronary slow flow / Z. Chen [et al.] // Coron. Artery Dis. - 2015. -Vol. 26, Iss. 2. - P. 114-120.
157. Nicorandil Inhibits Cyclic Strain-Induced Interleukin-8 Expression in Human Umbilical Vein Endothelial Cells / H. H. Chao [et al.] // Pharmacology. - 2016. - Vol. 98, Iss. 1-2. - P. 42-50.
158. Nicorandil inhibits neutrophil recruitment in carrageenan-induced experimental pleurisy in mice / T. C. Matsui [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2015. - Vol. 769. - P. 306-312.
159. Nicorandil protects mesenchymal stem cells against hypoxia and serum deprivation-induced apoptosis / F. Zhang [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2015. - Vol. 36, Iss. 2. - P. 415-423.
160. Nicorandil Protects the Heart from Ischemia/Reperfusion Injury by Attenuating Endoplasmic Reticulum Response-induced Apoptosis Through PI3K/Akt Signaling Pathway / H. Wu [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. - 2015. - Vol. 35, Iss. 6. -P. 2320-2332.
161. Nicorandil stimulates a Na(+)/Ca(2+) exchanger by activating guanylate cyclase in guinea pig cardiac myocytes / J. Wei [et al.] // Pflugers Arch. - 2016. - Vol. 468, Iss. 4. - P. 693-703.
162. Nicorandil vs nifedipine for the treatment of preterm labour: a randomized clinical trial / M. Rezk [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2015. - Vol. 195. - P. 27-30.
163. Nicorandil vs nifedipine for the treatment of preterm labour: a randomized clinical trial / M. Rezk [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2015. - Vol. 195. - P. 27-30.
164. Nicorandil, a Nitric Oxide Donor and ATP-Sensitive Potassium Channel Opener, Protects Against Dystrophin-Deficient Cardiomyopathy / M. Z. Afzal [et al] // Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2016. - Vol. 21, Iss. 6. - P. 549-562.
165. NLRP3 inflammasome activation during myocardial ischemia reperfusion is cardioprotective / 0. Sandanger [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2016. - Vol. 469, Iss. 4. - P. 1012-1020.
166. No Effect of Remote Ischemic Conditioning Strategies on Recovery from Renal Ischemia-Reperfusion Injury and Protective Molecular Mediators / C. Kierulf-Lassen [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, Iss. 12. - Art. e0146109. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4697851/.
167. Nonantithrombotic medical options in acute coronary syndromes: old agents and new lines on the horizon / V. Soukoulis [et al.] // Circ. Res. - 2014. - Vol. 114, Iss. 12. - P. 1944-1958.
168. Non-pharmaceutical intervention options for type 2 diabetes: diets and Dietary Supplements (Botanicals, Antioxidants, and Minerals) / J. L. Evans, M. Bahng // Adrenal Disease and Function / ed.: L. J. De Groot. - South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-2014. - URL: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/books/NBK279062/.
169. Noorbakhsh, M. Serum levels of asymmetric dimethylarginine, vascular endothelial growth factor, and nitric oxide metabolite levels in preeclampsia patients / M. Noorbakhsh, M. Kianpour, M. Nematbakhsh // ISRN Obstet. Gynecol. - 2013. -Vol. 2013. - Art. ID 104213. - 5 p. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3786521/
170. Opioid pathways activation mediates the activity of nicorandil in experimental models of nociceptive and inflammatory pain / M. M. Dutra [et al] // Eur. J. Pharmacol. - 2015. - Vol. 768. - P. 160-164.
171. Oral antioxidant therapy for prevention and treatment of preeclampsia: Meta-analysis of randomized controlled trials / M. B. Tenorio [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2018. - Vol. 28, Iss. 9. - P. 865-876.
172. Oral resveratrol and calcium fructoborate supplementation in subjects with stable angina pectoris: Effects on lipid profiles, inflammation markers, and quality of life / C. Militaru [et al.] // Nutrition. - 2013. - Vol. 29, Iss. 1. - P. 178-183.
173. p38 MAPK Participates in the Mediation of GLT-1 Up-regulation During the Induction of Brain Ischemic Tolerance by Cerebral Ischemic Preconditioning / M. Zhang [et al.] // Mol. Neurobiol. - 2016. - Vol. 54, Iss. 1. - P. 58-71.
174. Pharmacological preconditioning and postconditioning with nicorandil attenuates ischemia/reperfusion-induced myocardial necrosis and apoptosis in hypercholesterolemic rats / W. Li [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2015. - Vol. 10, Iss. 6. -P. 2197-2205.
175. Pharmacological preconditioning and postconditioning with nicorandil attenuates ischemia/reperfusion-induced myocardial necrosis and apoptosis in hypercholesterolemic rats / W. Li [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2015. - Vol. 10, Iss. 6. -P. 2197-2205.
176. Piceatannol is more effective than resveratrol in restoring endothelial cell dimethylargininedimethylaminohydrolase expression and activity after high-glucose oxidative stress / M. Frombaum [et al.] // Free Radic. Res. - 2011. - Vol. 45, Iss. 3. - P. 293-302.
177. Pilot study of resveratrol in older adults with impaired glucose tolerance / J. P. Crandall [et al.] // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. - 2012. - Vol. 67, Iss. 12. -P. 1307-1312.
178. Placental vascularization in early onset small for gestational age and preeclampsia / R. H. van Oppenraaij [et al.] // Reprod. Sci. - 2011. - Vol. 18, Iss. 6. -P. 586-593. a15
179. Platelet aggregation in healthy women during normal pregnancy - a longitudinal study / L. R. Fredrik Blomqvist [et al.] // Platelets. - 2018. - Jul 16. - P. 17. - Published online: https://doi.org/10.1080/09537104.2018.1492106.
180. Platelet reactivity changes significantly throughout all trimesters of pregnancy compared with the nonpregnant state: a prospective study / N. Burke [et al.] // BJOG. - 2013. - Vol. 120, Iss. 13. - P. 1599-1604.
181. Potential of resveratrol in the treatment of heart failure / P. Raj [et al.] // Life Sci. - 2014. - Vol. 95, Iss. 2. - P. 63-71.
182. Potential role of in the anti-neuroinflammation effects of nicorandil in astrocytes induced by oxygen-glucose deprivation / Y. F. Dong [et al.] // J. Neuroinflammation. - 2016. - Vol. 13, Iss. 1. - P. 60.
183. Preconditioning of H2S inhalation protects against cerebral ischemia/reperfusion injury by induction of HSP70 through PI3K/Akt/Nrf2 pathway / K. Ji [et al.] // Brain Res. Bull. - 2016. - Vol. 121. - P. 68-74.
184. Preconditioning of physiological cyclic stretch attenuated HMGB1 expression in pathologically mechanical stretch-activated A549 cells and ventilator-induced lung injury rats through inhibition of IL-6/STAT3/SOCS3 / X. Z. Fang [et al.] // Int. Immunopharmacol. - 2015. - Vol. 31. - P. 66-73.
185. Preeclampsia: integrated network model of platelet biomarkers interaction as a tool to evaluate the hemostatic/immunological interface / L. G. Freitas [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2014. - Vol. 436. - P. 193-201.
186. Preventive effect of oral nicorandil on contrast-induced nephropathy in patients with renal insufficiency undergoing elective cardiac catheterization / Y. Fan [et al.] // Heart Vessels. - 2016. - Vol. 31, Iss. 11. - P. 1776-1782.
187. Progressive Evaluation of Apoptosis, Proliferation, and Angiogenesis in Fresh Rat Ovarian Autografts Under Remote Ischemic Preconditioning / L. L. Damous [et al.] // Reprod. Sci. - 2015. - Vol. 23, Iss. 6. - P. 803-811.
188. Propofol cardioprotection for on-pump aortocoronary bypass surgery in patients with type 2 diabetes mellitus (PRO-TECT II): a phase 2 randomized-controlled trial / D. M. Ansley [et al.] // Can. J. Anaesth. - 2015. - Vol. 63, Iss. 4. - P. 442453.
189. Protection against recurrent stroke with resveratrol: Endothelial protection / D. Clark [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, Iss. 10. - Art. E47782. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3474795/.
190. Radical-induced oxidation of trans-resveratrol / L. Camont [et al.] // Biochimie. - 2012. - Vol. 94, Iss. 3. - P. 741-747.
191. Ramprasath, V. R. Anti-atherogenic effects of resveratrol / V. R. Ramprasath, P. J. Jones // Eur. J. Clin. Nutr. - 2010. - Vol. 64, Iss. 7. - P. 660668.
192. Recent Progress in Therapeutics for Inflammation-Associated Preterm Birth: A Review / A. Taguchi [et al.] // Reprod. Sci. - 2017. - Vol. 24, Iss. 1. - P. 718.
193. Reconciling the IPC and Two-Hit Models: Dissecting the Underlying Cellular and Molecular Mechanisms of Two Seemingly Opposing Frameworks / C. F. Morris [et al.] // J. Immunol. Res. - 2015. - Vol. 2015. - Art. 697193. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4684872/.
194. Red wine polyphenols enhance endothelial nitric oxide synthase expression and subsequent nitric oxide release from endothelial cells / J. F. Leikert [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106, Iss. 13. - P. 1614-1617.
195. Reduced hemodynamic load aids low-dose resveratrol in reversing cardiovascular defects in hypertensive rats / S. J. Thandapilly [et al.] // Hypertens. Res. - 2013. - Vol. 36, Iss. 10. - P. 866-872.
196. Reduced oxidative stress in STEMI patients treated by primary percutaneous coronary intervention and with antioxidant therapy: a systematic review / S. Ekel0f [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2014. - Vol. 28, Iss. 2. - P. 173-181.
197. Reduced spontaneous platelet aggregation: a novel risk factor for adverse pregnancy outcome / N. Burke [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2016. -Vol. 199. - P. 132-136.
198. Regulation of myometrial contraction by ATP-sensitive potassium (KATP) channel via activation of SUR2B and Kir 6.2 in mouse / S. H. Hong [et al.] // J. Vet. Med. Sci. - 2016. - Vol. 78, Iss. 7. - P. 1153-1159.
199. Remote Ischemic Preconditioning Correction in Adma-Like Gestosis Model / V. V. Gureev [et al.] // Res. J. Pharm., Biol. Chem. Sci. - 2014. - Vol. 5, Iss. 5. - P. 1095-1098.
200. Renaud, S. Wine, alcohol, platelets, and the French paradox for coronary heart disease / S. Renaud, M. de Lorgeril // Lancet. - 1992. - Vol. 339, N 8808. -P. 1523-1526.
201. Resveratrol (3,5,4'-trihydroxystilbene) protects pregnant mother and fetus from the immunotoxic effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin / N. P. Singh [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. - 2011. - Vol. 55, Iss. 2. - P. 209-219.
202. Resveratrol ameliorates myocardial damage by inducing vascular endothelial growth factor-angiogenesis and tyrosine kinase receptor Flk-1 / S. Fukuda [et al.] // Cell Biochem. Biophys. - 2006. - Vol. 44, Iss. 1. - P. 43-49.
203. Resveratrol attenuated low ambient temperature-induced myocardial hypertrophy via inhibiting cardiomyocyte apoptosis / K. Yin [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. - 2015. - Vol. 35, Iss. 6. - P. 2451-2462.
204. Resveratrol attenuates ischemia/reperfusion injury in neonatal cardiomyocytes and its underlying mechanism / M. Shen [et al.] // PLoS One. - 2012. -Vol. 7, Iss. 12. - Art. e51223. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC3 527482/.
205. Resveratrol attenuates the expression of HMG-CoA reductase mRNA in hamsters / I. J. Cho [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - Vol. 367, Iss. 1. - P. 190-194.
206. Resveratrol attenuates ventricular arrhythmias and improves the long-term survival in rats with myocardial infarction / Y. R. Chen [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2008. - Vol. 22, Iss. 6. - P. 479-485.
207. Resveratrol enhances neovascularization in the infarcted rat myocardium through the induction of thioredoxin-1, heme oxygenase-1 and vascular endothelial growth factor / S. Kaga [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2005. - Vol. 39, Iss. 5. - P. 813-822.
208. Resveratrol improves insulin sensitivity, reduces oxidative stress and activates the Akt pathway in type 2 diabetic patients / P. Brasnyo [et al.] // Br. J. Nutr. -2011. - Vol. 106, Iss. 3. - P. 383-389.
209. Resveratrol improves myocardial ischemia and ischemic heart failure in mice by antagonizing the detrimental effects of fractalkine / W. Xuan [et al.] // Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 40, Iss. 11. - P. 3026-3033.
210. Resveratrol improves vascular function in patients with hypertension and dyslipidemia by modulating NO metabolism / A. Carrizzo [et al.] // Hypertension. -
2013. - Vol. 62, Iss. 2. - P. 359-366.
211. Resveratrol increases the expression and activity of the low density lipoprotein receptor in hepatocytes by the proteolytic activation of the sterol regulatory element-binding proteins / T. Yashiro [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 220, Iss. 2. - P. 369-374.
212. Resveratrol inhibits foam cell formation via NADPH oxidase 1- mediated reactive oxygen species and monocyte chemotactic protein-1 / D. W. Park [et al.] // Exp. Mol. Med. - 2009. - Vol. 41, Iss. 3. - P. 171-179.
213. Resveratrol inhibits glucose-induced migration of vascular smooth muscle cells mediated by focal adhesion kinase / Y. C. Lin [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. -
2014. - Vol. 58, Iss. 7. - P. 1389-1401.
214. Resveratrol modifies risk factors for coronary artery disease in swine with metabolic syndrome and myocardial ischemia / M. P. Robich [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 664, Iss. 1-3. - P. 45-53.
215. Resveratrol partially prevents oxidative stress and metabolic dysfunction in pregnant rats fed a low protein diet and their offspring / C. C. Vega, [et al.] // J. Physiol. - 2016. - Vol. 594, Iss. 5. - P. 1483-1499.
216. Resveratrol pretreatment protects rat hearts from ischemia/reperfusion injury partly via a NALP3 inflammasome pathway / W. Dong [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - Vol. 8, Iss. 8. - P. 8731-8741.
217. Resveratrol prevents AngII-induced hypertension via AMPK activation and RhoA/ROCK suppression in mice / X. Cao [et al.] // Hypertens. Res. - 2014. - Vol. 37, Iss. 9. - P. 803-810.
218. Resveratrol prevents hypertension and cardiac hypertrophy in hypertensive rats and mice / V. W. Dolinsky [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2013. - Vol. 1832, Iss. 10. - P. 1723-1733.
219. Resveratrol Protects Against Pathological Preterm Birth by Suppression of Macrophage-Mediated Inflammation / H. Furuya [et al.] / Reprod. Sci. - 2015. - Vol. 22, Iss. 12. - P. 1561-1568.
220. Resveratrol protects from lipopolysaccharide-induced inflammation in the uterus and prevents experimental preterm birth / M. V. Bariani [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2017. - Vol. 23, Iss. 8. - P. 571-581.
221. Resveratrol provides neuroprotection by inhibiting phosphodiesterases and regulating the cAMP/AMPK/SIRT 1 pathway after stroke in rats / D. Wan [et al.] // Brain Res. Bull. - 2016. - Vol. 121. - P. 255-262.
222. Resveratrol Reduces the Incidence of Portal Vein System Thrombosis after Splenectomy in a Rat Fibrosis Model / M. Xu [et al.] // Oxid. Med. Cell. Longev. -2016. - Vol. 2016. - Art. ID 7453849, 7 p. - URL: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2016/7453849/.
223. Resveratrol reduction of infarct size in Long-Evans rats subjected to focal cerebral ischemia / S. S. Huang [et al.] // Life Sci. - 2001. - Vol. 69, Iss. 9. - P. 10571065.
224. Resveratrol relieves gestational diabetes mellitus in mice through activating AMPK / L. Yao, J. Wan, H. Li [et al] // Reprod Biol Endocrinol. - 2015. - Vol. 5, Iss. 13. - P. 118.
225. Resveratrol reverses remodeling in hearts with large, old myocardial infarctions through enhanced autophagy-activating AMP kinase pathway / H. Kanamori [et al.] // Am. J. Pathol. - 2013. - Vol. 182, Iss. 3. - P. 701-713.
226. Resveratrol Stimulates Hydrogen Sulfide (H2 S) Formation to Relax Murine Corpus Cavernosum / G. Yetik-Anacak [et al.] // J. Sex. Med. - 2015. - Vol. 12, Iss. 10. - P. 2004-2012.
227. Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin present in red wine, enhances expression and activity of endothelial nitric oxide synthase / T. Wallerath [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106, Iss. 13. - P. 1652-1658.
228. Resveratrol, an activator of SIRT1, upregulates AMPK and improves cardiac function in heart failure / X. S. Gu [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2014. - Vol. 13, Iss. 1. - P. 323-335.
229. Reversible inhibition of the platelet procoagulant response through manipulation of the Gardos channel / J. L. Wolfs [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108, Iss. 7. - P. 2223-2228.
230. Rose, K. M. Dietary supplementation with resveratrol protects against striatal dopaminergic deficits produced by in utero LPS exposure / K. M. Rose, M. S. Parmar, J. E. Cavanaugh // Brain Res. - 2014. - Vol. 1573. - P. 37-43.
231. Rouse, M. Resveratrol and curcumin enhance pancreatic ß-cell function by inhibiting phosphodiesteraseactivity / M. Rouse, A. Younès, J. M. Egan // J. Endocrinol. - 2014. - Vol. 223, Iss. 2. - P. 107-117.
232. Roy Chowdhury, U. ATP sensitive potassium channel openers: A new class of ocular hypotensive agents / U. Roy Chowdhury, P. I. Dosa, M. P. Fautsch // Exp. Eye Res. - 2016. - Available online 25 June. - pii: S0014-4835(16)30161-0.
233. Sahu, S. S. Neuroprotective effect of resveratrol against prenatal stress induced cognitive impairment and possible involvement of Na(+), K(+)-ATPase activity / S. S. Sahu, S. Madhyastha, G. M. Rao // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2013. - Vol. 103, Iss. 3. - P. 520-525.
234. Sarma, A. Aspirin Use in Women: Current Perspectives and Future Directions / A. Sarma, N. S. Scott // Curr. Atheroscler. Rep. - 2016. - Vol. 18, Iss. 12. -P. 74.
235. Saxena, S. Expression of Monocarboxylate Transporter Isoforms in Rat Skeletal Muscle Under Hypoxic Preconditioning and Endurance Training / S. Saxena, D. Shukla, A. Bansal // High Alt. Med. Biol. - 2015. - Vol. 17, Iss. 1. - P. 32-42.
236. Shehata, M. Cardioprotective effects of oral nicorandil use in diabetic patients undergoing elective percutaneous coronary intervention // J. Interv. Cardiol. -2014. - Vol. 27, Iss. 5. - P. 472-481.
237. Should we recommend universal aspirin for all pregnant women? / F. Mone [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 216, Iss. 2. - P. 141.
238. Signorello, M. G. Regulation of cAMP Intracellular Levels in Human Platelets Stimulated by 2-Arachidonoylglycerol / M. G. Signorello, G. Leoncini // J. Cell. Biochem. - 2016. - Vol. 117, Iss. 5. -P. 1240-1249.
239. SIRT1 improves insulin sensitivity under insulin-resistant conditions by repressing PTP1B / C. Sun [et al.] // Cell Metab. - 2007. - Vol. 6, Iss. 4. - P. 307319.
240. SIRT1 regulates oxidant- and cigarette smoke-induced eNOS acetylation in endothelial cells: Role of resveratrol / G. Arunachalam [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - Vol. 393, Iss. 1. - P. 66-72.
241. Small molecule activation of apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 reduces DNA damage induced by cisplatin in cultured sensory neurons / M. M. Georgiadis [et al.] // DNA Repair (Amst). - 2016. - Vol. 41. - P. 32-41.
242. Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes / J. C. Milne [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 450, N 7170. - P. 712716.
243. Soylemez, S. Resveratrol supplementation gender independently improves endothelial reactivity and suppresses superoxide production in healthy rats / S. Soylemez, A. Sepici, F. Akar // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2009. - Vol. 23, Iss. 6. - P. 449-458.
244. Suppression of TLR4 activation by resveratrol is associated with STAT3 and Akt inhibition in oxidized low-density lipoprotein-activated platelets / J. Sun [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2018. - Vol. 836. - P. 1-10.
245. Synthesis of sFlt-1 by platelet-monocyte aggregates contributes to the pathogenesis of preeclampsia / H. D. Major [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2014. -Vol. 210, Iss. 6. - P. 547.
246. The 4'-hydroxyl group of resveratrol is functionally important for direct activation of PPARa / Y. Takizawa [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, Iss. 3. -e0120865.
247. The effect of a nicorandil congener on isolated human myometrium / K. Parimala [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2006. - Vol. 126, Iss. 2. - P. 176-179.
248. The effect of resveratrol on beta amyloid-induced memory impairment involves inhibition of phosphodiesterase-4 related signaling / G. Wang [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, Iss. 14. - P. 17380-17392.
249. The effects of nicorandil on microvascular function in patients with ST segment elevation myocardial infarction undergoing primary PCI / J. Kostic [et al.] // Cardiovasc. Ultrasound. - 2015. - Vol. 13. - Art. 26. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4446834/
250. The impact of platelet functions and inflammatory status on the severity of preeclampsia / S. Sahin [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2015. - Vol. 28, Iss. 6. - P. 643-648.
251. The influence of homocysteine and oxidative stress on pregnancy outcome / O. Micle [et al.] // J. Med. Life. - 2012. - Vol. 5, Iss. 1. - P. 68-73.
252. The remote ischemic preconditioning algorithm: effect of number of cycles, cycle duration and effector organ mass on efficacy of protection / J. Johnsen [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2016. - Vol. 111, Iss. 2. - P. 10.
253. The role of nitric oxide synthase inhibition by asymmetric dimethylarginine in the pathophysiology of preeclampsia / R. H. Boger [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2010. - Vol. 69, Iss. 1. - P. 1-13.
254. Veighey, K. Clinical applications of remote ischemic preconditioning / K. Veighey, R. J. Macallister // Cardiol. Res. Pract. - 2012. - Vol. 2012. - Article ID 620681. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3286899/.
255. Why Does Exercise "Trigger" Adaptive Protective Responses in the Heart? / R. J. Alleman [et al.] // Dose Response. - 2015. - Vol. 13, Iss. 1: doi: 10.2203/dose-response.14-023.Alleman.
256. Zabolotny, J. M. Silencing insulin resistance through SIRT1 / J. M. Zabolotny, Y. B. Kim // Cell Metab. - 2007. - Vol. 6, Iss. 4. - P. 247-249.
257. Zhao, R. Hypoxia increases Nrf2-induced HO-1 expression via the PI3K/Akt pathway / R. Zhao, J. Feng, G. He // Front. Biosci. (Landmark Ed.). - 2016. -Vol. 21. - P. 385-396.
258. Zordoky, B. N. Preclinical and clinical evidence for the role of resveratrol in the treatment of cardiovascular diseases / B. N. Zordoky, I. M. Robertson, J. R. Dyck // Biochim. Biophys. Acta. - 2015. - Vol. 1852, Iss. 6. - P. 1155-1177.
БЛАГОДАРНОСТИ
В заключение хочу выразить сердечную благодарность моему глубокоуважаемому учителю - доктору медицинских наук, профессору Покровскому Михаилу Владимировичу за внимание и постоянную помощь в работе над диссертацией.
Благодарим руководство Курского государственного медицинского университета в лице ректора д.м.н. проф. В.А. Лазаренко за предоставленную возможность выполнить научную работу.
Благодарим профессора кафедры анатомии и гистологии человека НИУ «БелГУ» профессора, доктора медицинских наук А.А. Должикова, профессора кафедры гистологии доктора медицинских наук М.А. Зотолокину за помощь в проведении морфологических исследований, а также за консультативную и методическую помощь.
Выражаем глубокую признательность заведующей клинико-диагностической лабораторией ОБУЗ «Курская городская клиническая больница №4» И.Ю. Ухановой за предоставленную возможность проведения биохимических исследований.
Благодарим коллектив НИИ Экологической медицины, сотрудников кафедры фармакологии и кафедры клинической фармакологии КГМУ, кафедры фармакологии и ЦДКИ НИУ «БелГУ» за теплое отношение и дружескую помощь в ходе выполнения работы.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.