Коррекция ишемических и реперфузионных повреждений почек с использованием фармакологического прекондиционирования асиалированным эритропоэтином и селективным ингибитором аргиназы II KUD 975 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Елагин Владислав Викторович

• Елагин Владислав Викторович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Елагин Владислав Викторович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Острое почечное повреждение - актуальная проблема современного здравоохранения

1.2 Оптимизация функции эндотелия - перспективное направление коррекции ишемических повреждений почек

1.3 Фармакологическое прекондиционирование - перспективное направление коррекции ишемических повреждений почек

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Оценка морфофункциональных нарушений при моделировании билатерального острого почечного повреждения ишемически-реперфузионного генеза

3.2 Нефропротективные эффекты асиалированного эритропоэтина при экспериментальной ишемии почек

3.3 Нефропротективные эффекты селективного ингибитора аргиназы II

при экспериментальной ишемии почек

3.4 Нефропротективные эффекты комбинации асиалированного эритропоэтина и селективного ингибитора аргиназы II при экспериментальной ишемии почек

3.5 Роль eNOS и К+атф каналов в реализации нефропротективных эффектов асиалированного эритропоэтина и селективного ингибитора аргиназы II при экспериментальной ишемии-реперфузии почек 79 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 86 ВЫВОДЫ 98 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОПП - острое почечное повреждение

ХБП - хроническая болезнь почек

АТФ - аденозинтрифосфат

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

eNOS - эндотелиальная NO-синтаза

АргП - аргиназа II

BEC - S-(2-борноэтил)-L-цистеин

HIF - факторы, индуцируемые гипоксией

NF-kB - нуклеарный фактор кВ

JAK-2 - тирозин-киназа-2

STAT5 - Signal transducer and activator of transcription 5 PI3-K - фосфоинозитид-3-киназа VEGF - эндотелиальный фактор роста L-NAME - ^нитро^-аргинин-метиловый эфир K+атф - АТФ-зависимые калиевые каналы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Острое почечное повреждение (ОПП) является широко распространенным жизнеугрожающим состоянием и остается серьезной проблемой здравоохранения с высоким уровнем смертности пациентов [50, 84]. Острое почечное повреждение поражает до одного из пяти госпитализированных пациентов [78, 126].

Распространенность ОПП варьируется в зависимости от стран, регионов и их экономики и составляет 22% от числа госпитализированных пациентов для стран Восточной Европы [126] с уровнем летальности 23,9% у взрослых и 13,8% у детей.

Повышение смертности не является единственным неблагоприятным исходом ОПП. У пациентов, перенесших данное состояние, выявлено достоверное повышение относительного риска развития хронической болезни почек и терминальной почечной недостаточности [50, 53], формирования острого ренокардиального синдрома, заболеваемости и смертности от кардиоваскулярной патологии [92].

Отсроченные риски острого почечного повреждения включают хроническую болезнь почек (ХБП), терминальную стадию ХБП, требующую заместительной терапии и трансплантации [А7], сердечно-сосудистые события [27] и ухудшение качества жизни [74, 106].

Особое значение имеет увеличение времени ишемии почек при урологических операциях на паренхиме в условиях интраоперационного пережатия почечных артерий [87]. При этом возможность увеличения времени ишемии с использованием фармакологического прекондиционирования может стать существенным пособием, способствующим снижению постоперационных осложнений и повышающим качество проведения самой хирургической операции [87].

Исходя из вышеизложенного, актуальность выбранного направления является очевидной.

Степень разработанности темы

Ведущим патогенетическим звеном ОПП является ишемическая и реперфузионная травма почек [20, 128]. Развитие ишемического повреждения происходит неравномерно по всей почке, максимально уменьшаясь в мозговом слое в сравнении с корковым. Переход на анаэробный гликолиз, снижение продукции аденозинтрифосфата (АТФ) и внутриклеточного pH с дальнейшим развитием перегрузки клеток кальцием, генерацией активных форм кислорода и апоптоза в большей степени выражены в эпителиальных клетках проксимальных канальцев. Их повреждение, в свою очередь, приводит к реализации канальцево-клубочковой обратной связи, что активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и дополнительно усугубляет вазоконстрикцию и снижение скорости клубочковой фильтрации [80, 98]. Таким образом, при остром почечном повреждении ишемически-реперфузионного генеза первичной является дисфункция эпителиальных клеток канальцев, которая затем приводит к нарушению функционирования почечных клубочков и формированию порочных кругов.

Согласно клиническим рекомендациям Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) [KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury Kidney International supplements Volume 2/issue 1/ March 2012], с целью профилактики острого почечного повреждения предлагается ряд общих мер: мониторирование и поддержание параметров гемодинамики; контроль гликемии и нутритивная поддержка; ограничение рутинного использования петлевых и осмотических диуретиков, допамина, предсердного натрийуретического пептида, фенолдопама, рекомбинантного человеческого инсулиноподобного фактора роста - 1, а также ограничение использования нефротоксичных лекарственных средств и мониторинг их безопасности при назначении нефротоксичных лекарственных средств.

С другой стороны, помимо ограничительной информации и рекомендаций общего характера, в данных клинических рекомендациях отражена важность и необходимость дальнейшего изучения нефропротективных эффектов

эритропоэтина [109] для профилактики и лечения острого почечного повреждения различного генеза и антагонистов аденозиновых рецепторов для уменьшения опосредованной тубуло-гломерулярной обратной связью вазоконстрикции и увеличения почечного кровотока и СКФ.

В НИУ «БелГУ» И.Н. Должиковой было выполнено диссертационное исследование, посвященное исследованию эффектов дистантного и факмакологического прекондиционирования при ишемии почек [8]. Одним из фармакологических агентов в качестве прекондиционирующего использовался эритропоэтин. Было выявлено его выраженное цитопротективное действие при ишемии почки. Однако в данной работе, как и во многих других, максимальная его доза была ограничена возможностью стимулирования эритропоэза, что в данном случае является нежелательным эффектом [46, 55, 66, 86]. Это не позволяет в полной мере реализовать цитопротективные эффекты.

Одна из возможностей дифференцировки гемопоэтических и негемопоэтических эффектов заключается в применении короткоживущих производных эритропоэтина, т.к. для активации эритропоэза необходимо постоянное нахождение эритропоэтина на гомодимерном рецепторе [69, 85], а для реализации цитопротективных эффектов необходимо связывание с гетеродимерным рецептором до 4 минут [69, 85]. В связи с этим наше внимание привлекло производное эритропоэтина без сиаловых кислот асиалированный эритропоэтин производства ООО «Протеиновый контур».

В защитных эффектах прекондиционирования значительную роль играют КО-опосредованные механизмы с участием 1К0Б и еКОБ [8]. В связи с этим для коррекции вторым фармакологическим агентом для исследования нефропротективных свойств нами был выбран селективный ингибитор аргиназы II. Более ранние исследования продемонстрировали его высокую эндотелиопротективную активность, связанную с повышением содержания N0. Соединение фенольной природы под лабораторным шифром КЦО 975, содержащее структурный фрагмент гетероциклического тиоацетамида, синтезировано в МГУ под руководством д.х.н. доцента К.В. Кудрявцева.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция ишемических и реперфузионных повреждений почек с использованием фармакологического прекондиционирования асиалированным эритропоэтином и селективным ингибитором аргиназы II KUD 975»

Цель работы:

Экспериментально обосновать перспективность коррекции ишемических и реперфузионных повреждений почек с использованием фармакологического прекондиционирования асиалированным эритропоэтином и селективным ингибитором аргиназы II - производным фенольной природы под лабораторным шифром то 975.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

1. Оценить развитие ишемических-реперфузионных повреждений почек с использованием биохимических маркеров, функциональных проб, лазерной допплеровской флоуметрии и результатов морфологических исследований.

2. Исследовать протективное действие асиалированного эритропоэтина на модели билатеральной ишемии почек крыс.

3. Исследовать протективное действие селективного ингибитора аргиназы II КЦО 975 на модели билатеральной ишемии почек крыс.

4. Исследовать протективное действие комбинированного использования асиалированного эритропоэтина и селективного ингибитора аргиназы II КОО 975 на модели билатеральной ишемии почек крыс.

5. Исследовать участие К-АТФазных каналов и 1КОБ в механизме реализации ренопротективного эффекта асиалированного эритропоэтина и селективного ингибитора аргиназы II КОО 975.

Научная новизна исследования

Впервые было изучено нефропротективное действие асиалированного эритропоэтина в дозах 0,4 мкг/кг и 2,4 мкг/кг на модели билатеральной ишемии почек. Впервые было выявлено, что в наибольшей степени нефропротективные эффекты проявляются при применении асиалированного эритропоэтина в дозе 2,4 мкг/кг, которые заключаются в снижении биохимических маркеров острого почечного повреждения, восстановлении скорости клубочковой фильтрации и фракционной экскреции натрия, повышении уровня почечной микроциркуляции и

положительной динамики при патоморфологическом исследовании с морфометрией.

Впервые было изучено нефропротективное действие селективного ингибитора аргиназы II КЦО 975 в дозах 1 мг/кг и 3 мг/кг на модели билатеральной ишемии почек. Впервые было выявлено, что в наибольшей степени нефропротективные эффекты проявляются при применении селективного ингибитора аргиназы II КЦО 975 в дозе 3 мг/кг, которые заключаются в снижении биохимических маркеров острого почечного повреждения, восстановлении функции клубочков и канальцев почек, повышении уровня почечной микроциркуляции и улучшении морфологической картины в почках.

Впервые было изучено нефропротективное действие комбинированного применения на модели билатеральной ишемии почек асиалированного эритропоэтина в дозе 2,4 мкг/кг и селективного ингибитора аргиназы II КЦО 975 в дозе 3 мг/кг. Впервые было выявлено, что нефропротективные эффекты при сочетании исследуемых веществ в указанных дозах по выраженности превосходят эффекты при применении исследуемых веществ в монотерапии.

Впервые было проведено исследование механизмов реализации ренопротективного эффекта асиалированного эритропоэтина и селективного ингибитора аргиназы II КЦО 975 на модели билатеральной ишемии почек крыс. Выявлено - значительную роль в ренопротективном действии асиалированного эритропоэтина играют К+АТФ каналы и еКОБ, а в ренопротективном действии селективного ингибитора аргиназы II КЦО 975 активация eNOS.

Новизна научных исследований будет подтверждена 2 заявками на получение патентов.

Теоретическая и практическая значимость

В работе обоснована эффективность применения фармакологических агентов: асиалированного эритропоэтина и селективного ингибитора аргиназы II КЦО 975 и их сочетанного применения для коррекции морфофункциональных нарушений на модели билатеральной ишемии почек крыс. В работе исследованы

механизмы реализации ренопротективного эффекта асиалированного эритропоэтина и селективного ингибитора аргиназы II КОО 975.

Полученные данные позволяют обосновать новое перспективное направление для поиска и создания эффективных лекарственных препаратов для коррекции ишемических повреждений почек, направленное на активацию процессов прекондиционирования и улучшение функции эндотелия.

На основании результатов исследования разработаны теоретические положения, совокупность которых можно квалифицировать как решение конкретной задачи в развитии перспективного направления в фармакологии, клинической фармакологии, состоящее в экспериментальном обосновании новых патогенетических подходов к коррекции ишемических повреждений почек.

Методология и методы диссертационного исследования

Методология проведенного исследования основана на методических подходах научных исследований отечественных и зарубежных авторов, освещенных в литературе. Дизайн проведенного исследования планировался с учетом рекомендаций по проведению доклинических исследований и одобрен местным этическим комитетом [14].

Расчет дозирования и режимы введения фармакологических агентов основаны на эффективности в экспериментальных исследованиях, терапевтических дозах для человека с последующим перерасчетом с помощью межвидовых коэффициентов или подобраны в ходе проведения эксперимента.

В выполненном эксперименте использовался комплексный подход к оценке выраженности морфофункциональных нарушений, возникающих при билатеральной ишемии почек, с последующей реперфузией, а также степень их коррекции асиалированным эриропоэтином и селективным ингибитором аргиназы II КОО 975.

Исследование проводилось на половозрелых крысах-самцах линии Wistar. Эксперимент выполнен на базе НИИ ЭМ Курского государственного медицинского университета. Исходя из поставленной цели и задач, в работе

использованы современные высокотехнологичные методы, позволяющие с высокой точностью доказать эффективность исследуемых веществ.

Положения, выносимые на защиту

1. Введение асиалированного эритропоэтина в дозах 0,4 мкг/кг и 2,4 мкг/кг оказывает выраженное ренопротективное действие при коррекции морфофункциональных нарушений на модели билатеральной ишемии почек крыс, о чем свидетельствует снижение биохимических маркеров острого почечного повреждения, восстановление скорости клубочковой фильтрации и фракционной экскреции натрия, повышение уровня почечной микроциркуляции и положительная динамика при патоморфологическом исследовании с морфометрией.

2. Введение селективного ингибитора аргиназы II KUD 975 в дозах 1 мг/кг и 3 мг/кг оказывает выраженное ренопротективное действие при коррекции морфофункциональных нарушений на модели билатеральной ишемии почек крыс, о чем свидетельствует снижение биохимических маркеров острого почечного повреждения, восстановление функции клубочков и канальцев почек, повышение уровня почечной микроциркуляции и улучшение морфологической картины в почках.

3. Введение асиалированного эритропоэтина в дозе 2,4 мкг/кг в сочетании с селективным ингибитором аргиназы II KUD 975 в дозе 3 мг/кг оказывает наиболее выраженное ренопротективное действие при коррекции морфофункциональных нарушений на модели билатеральной ишемии почек крыс, о чем свидетельствуют нормализация биохимических маркеров и функциональных показателей работы почек, восстановление уровня микроциркуляции и снижение выраженности морфологических изменений.

4. На модели билатеральной ишемии почек крыс значительную роль в ренопротективном действии асиалированного эритропоэтина играют К+АТФ каналы и eNOS, в ренопротективном действии селективного ингибитора аргиназы II KUD 975 активация eNOS, о чем свидетельствует нивелирование

положительных эффектов исследуемых веществ на фоне глибенкламида и Ь-КЛМБ.

Внедрение результатов научных исследований

На основании полученных результатов будет сформировано целостное представление о возможности профилактики и коррекции ишемически-реперфузионных повреждений почек асиалированным эритропоэтином и селективным ингибитором аргиназы II КОО 975.

На основании данных диссертационного исследования запланировано проведение целенаправленных клинических исследований асиалированного эритропоэтина.

Диссертационное исследование проведено в соответствии с планом научно -исследовательской работы кафедры урологии Курского государственного медицинского университета.

Полученные результаты используются в учебных программах кафедры фармакологии Орловского государственного университета и кафедры фармакологии Белгородского государственного университета, кафедр фармакологии и урологии Курского государственного медицинского университета.

Степень достоверности и апробация результатов, публикации

Высокая степень достоверности основана на достаточном количестве наблюдений в эксперименте с использованием методических подходов, отвечающих задачам проводимого эксперимента, и оборудования, имеющего соответствующие сертификаты и прошедшего поверку в метрологической службе.

Для всех данных была применена описательная статистика: данные проверены на нормальность распределения. Тип распределения определялся критерием Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения были подсчитаны среднее значение (М) и стандартная ошибка среднего (т).

Межгрупповые различия анализировались параметрическими (t-критерий Стьюдента) или непараметрическими (критерий Манна-Уитни) методами в зависимости от типа распределения. Статистическую значимость различий между морфологическими изменениями после их ранжирования оценивали с помощью метода анализа непараметрических данных Манна-Уитни. Все расчеты выполнены с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 7.0.

Материалы работы обсуждены и доложены на межрегиональных научно-практических конференциях: II Медицинский форум "Актуальные вопросы медицины. Соловьиный край. Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов" (2017); научно-практическая конференция Дискуссионного образовательного клуба ассоциации специалистов консервативной терапии "АСПЕКТ" в урологии совместно с региональным научным обществом урологов города Курск и при участии врачей-урологов города Белгород и города Орёл: "Спорные вопросы современной урологии" (2018), XXV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (2018); XIII Международный научный конгресс «Рациональная фармакотерапия» (2018); III Международная научно-практическая конференция «Экспериментальные и клинические аспекты микроциркуляции и функции эндотелия», посвященной памяти профессора Молоткова Олега Владимировича; XVIII Конгресс Российского общества урологов и Российско-Китайский форум по урологии (2018), заседания Курского регионального отделения Российского общества урологов.

Апробация диссертации проведена на межкафедральном заседании кафедры урологии, фармакологии, клинической фармакологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых ВАК при Минобрнауки РФ.

Личный вклад автора

Автору принадлежит основная роль при определении направления исследования, постановке цели и поиске путей её достижения. Автором проведен анализ отечественных и зарубежных источников по теме выполняемой диссертации. На основании анализа литературных данных выдвинуты рабочие гипотезы о возможных путях фармакологической коррекции ишемических повреждений почек с помощью подходов, направленных на улучшение функции эндотелия, и фармакологическим прекондиционированием. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования.

В опубликованных работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведена разработка дизайна и протокола исследования, определены ключевые критерии оценки морфофункциональных нарушений при моделировании исследуемой патологии и оценки эффективности вводимых тестируемых препаратов. При непосредственном участии автора осуществлялось выведение животных из эксперимента с регистрацией физиологических показателей и забор тканей и органов для биохимического и морфологического исследований, биохимические и морфологические исследования, статистическая обработка полученных данных, научное обоснование, обобщение и представление полученных результатов.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, заключения, выводов и списка литературы, включающего 129 источников, из них 21 отечественный и 108 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 43 рисунка.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Острое почечное повреждение - актуальная проблема современного

здравоохранения

Острое почечное повреждение, ранее известное как острая почечная недостаточность, представляет собой острое снижение функции почек, что приводит к снижению азотовыделительной функции почек, нарушениям водно-электролитного обмена и кислотно-щелочного баланса.

Острое почечное повреждение является распространенным осложнением, которое поражает до одного из пяти госпитализированных пациентов [78, 126].

Острое почечное повреждение (ОПП) является широко распространенным жизнеугрожающим состоянием и остается серьезной проблемой здравоохранения с высоким уровнем смертности пациентов [50, 84]. С изменением взгляда на концепцию острого почечного повреждения, доказаны неблагоприятные последствия не только тяжелой недостаточности функции почек, но и небольших повышений уровня креатинина, ассоциировавшихся с более высоким уровнем летальности и ухудшением исходов при кардиохирургических операциях [94]. Распространенность ОПП варьируется в зависимости от стран, регионов и их экономики и составляет 22% от числа госпитализированных пациентов для стран Восточной Европы [126] с уровнем летальности 23,9% у взрослых и 13,8% у детей.

Отсроченные риски острого почечного повреждения включают хроническую болезнь почек (ХБП), терминальную стадию ХБП, требующую заместительной терапии и трансплантации [53], сердечно-сосудистые события [27] и ухудшение качества жизни [74]. Так, в одном из исследований после эпизода ОПП, требующего проведения заместительной почечной терапии, у одного из четырех пациентов отмечалось качество жизни, равное или меньшее, чем смерть [106].

Повышение смертности не является единственным неблагоприятным исходом ОПП. У пациентов, перенесших данное состояние, выявлено достоверное повышение относительного риска развития хронической болезни почек и терминальной почечной недостаточности [50, 53], формирования острого ренокардиального синдрома, заболеваемости и смертности от кардиоваскулярной патологии [92].

В сочетании с ростом заболеваемости ОПП стало одним из основных проблем общественного здравоохранения с высокими человеческими и финансовыми издержками. В Англии расходы на стационар, связанный с лечением пациентов с ОПП, составляют 1% от бюджета Национальной службы здравоохранения, а в Соединенных Штатах ассоциируются с увеличением расходов на госпитализацию в пределах от 5,4 до 24,0 млрд долларов США [112].

Таким образом, острое почечное повреждение является не только предиктором летального исхода у госпитализированных пациентов, но и существенным риском развития отсроченных событий, влияющих на продолжительность жизни пациента и её качество, что в совокупности приводит к повышению финансового и человеческого бремени данной нозологической единицы.

Ведущим патогенетическим звеном ОПП является ишемическая и реперфузионная травма почек [20, 128]. Ишемия-реперфузия является патологическим состоянием, характеризующимся начальным снижением кровоснабжения органа, за которым следует последующая перфузия с последующей повторной оксигенацией. В любом органе снижение кровотока ведет, с одной стороны, к уменьшению доставки кислорода и питательных веществ, а с другой стороны, к сокращению выведения продуктов метаболизма.

Почка - это высокоперфузируемый орган, имеющий повышенную чувствительность к ишемии и реперфузии, в связи с этим проблема острого почечного повреждения актуальна не только в нефрологии, но и в трансплантологии, кардиохирургии, анестезиологии, при использовании

рентгенконтрастных лекарственных средств и развитии синдрома системного воспалительного ответа и других.

Рост количества пациентов, нуждающихся в трансплантации, и ограниченное количество трупных почек, создало благоприятные условия для развития трансплантации почек от живых доноров. Однако, несмотря на отсутствие продолжительной гипоперфузии во время остановки сердца, почки от живых доноров также подвергаются ишемическому повреждению, которое в дальнейшем усугубляется при восстановлении кровотока [77]. Это приводит к увеличению риска развития отсроченной функции трансплантата, острого отторжения, а также хронического почечного фиброза и потери трансплантата [90].

С другой стороны, ежегодно в мире выполняется более 2 миллионов кардиохирургических операций с применением искусственного кровообращения, наиболее частым осложнением которых также является острое почечное повреждение [52]. Тяжесть развившегося ОПП напрямую влияет как на показатели ранней послеоперационной смертности (варьируется от 8 до 40%), так и на отдаленный прогноз.

При развитии ишемии снижение кровотока происходит неравномерно по всей почке, максимально уменьшаясь в мозговом слое в сравнении с корковым. Таким образом, переход на анаэробный гликолиз, снижение продукции аденозинтрифосфата (АТФ) и внутриклеточного рН с дальнейшим развитием перегрузки клеток кальцием, генерацией активных форм кислорода и апоптоза, в большей степени выражены в эпителиальных клетках проксимальных канальцев. Их повреждение, в свою очередь, приводит к реализации канальцево-клубочковой обратной связи, что активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и дополнительно усугубляет вазоконстрикцию и снижение скорости клубочковой фильтрации [80, 98]. Таким образом, при остром почечном повреждении ишемически-реперфузионного генеза первичной является дисфункция эпителиальных клеток канальцев, которая затем приводит к нарушению функционирования почечных клубочков и формированию порочных кругов.

Ключевую роль в патофизиологии ОПП играет почечная микроциркуляция и дисфункция эндотелия. Повреждение эндотелия микрососудистого русла приводит к активации эндотелиальных клеток и экспрессии новых маркеров на их поверхности, которые способствуют вербовке и адгезии лейкоцитов и тромбоцитов, что приводит к дальнейшему снижению перфузии и доставки кислорода и дополнительному повреждению эндотелиальных клеток и персистенции воспаления [70, 96]. Эндотелиальная дисфункция характеризуется, в частности, нарушением способности к вазодилатации, что часто объясняется сокращением производства оксида азота. Эндотелиальная NO-синтаза (eNOS) продуцируется в эндотелиальных клетках, особенно в корковом веществе почек, где нормальная продукция NO регулирует и сохраняет мозговой кровоток в ответ на почечные сосудосуживающие агенты, такие как ангиотензин II [129]. Однако после повреждения почек происходит разобщение eNOS, что подтверждается потерей вазодилататорных ответов на ацетилхолин и брадикинин [54]. Несмотря на репаративные процессы в почках, протекающие в течение недели, эндотелиальная дисфункция сохраняется более длительно время [50]. Другим ключевым ферментом, регулирующим обмен L-аргинина и влияющим на функциональное состояние эндотелия, является аргиназа. Аргиназа катализирует гидролиз L-аргинина до L-орнитина и мочевины и, таким образом, конкурирует с NOS для общего субстрата - L-аргинина. Она представлена в виде двух изоформ: аргиназы I и аргиназы II (Арг11), которые в различной степени экспрессированы в клетках печени, макрофагах, эндотелиальных клетках и других типах клеток [42, 127]. В одном из исследований было продемонстрировано, что экспрессия и активность аргиназы II значительно повышались после ишемии-реперфузии почек, параллельно с прогрессированием поражения почечной ткани. Фармакологическая блокада или генетический дефицит АргП обеспечивали защиту почек на данной модели: животные имели более низкие показатели креатинина и мочевины плазмы крови ишемически-реперфузионного повреждения. Блокирование аргиназ с использованием S-(2-борноэтил)-L-цистеина (BEC) уменьшало выраженность гистопатологических изменений,

процессов оксидативного стресса и апоптоза, синтез провоспалительных цитокинов; увеличивало образование оксида азота и фосфорилирование еКОБ, экспрессию 1-альфа у-рецептора-активатора пролиферации пероксисом и способствовало сохранению митохондриальной ультраструктуры. Эти данные также демонстрируют, что Арг11 играет важную роль в почечной ишемии-реперфузии, через механизм, зависящий от еКОБ. Недавнее исследование продемонстрировало, ишемия-реперфузия повышает активность аргиназы, а применение ингибитора аргиназ S-(2-бороноэтил)-L-цистеина (ВЕС) изменяет синтез почечного N0, не влияя на общую концентрацию аргинина в почках или плазме, что отражает два ключевых аспекта метаболизма аргинина и экспрессии аргиназы: во-первых, клетки могут содержать множественные внутриклеточные аргининовые бассейны, не все из которых взаимозаменяемы из внеклеточного аргининового пула [109]; во-вторых, так как аргиназа II локализуется в митохондриях, изменения в её деятельности не сказываются на концентрации аргинина на уровне всей почки [42]. Таким образом, ингибирование аргиназ при остром почечном повреждении ишемически-реперфузионного генеза является одним из перспективных направлений коррекции данного рода повреждений.

Другим важным звеном патогенеза ОПП является митохондриальная дисфункция, выраженная в большей степени в эпителиальных клетках проксимальных канальцев. При ишемии-реперфузии происходит угнетение митохондриального дыхания и производства АТФ с последующей активацией процессов перекисного окисления липидов и оксидативного стресса с отеком митохондриального матрикса и перегрузкой ионами кальция [62, 82]. Увеличение производства активных форм кислорода, истощение антиоксидантов, изменение пиридиновых нуклеотидных отношений, колебание концентрации ионов кальция и увеличение неорганического фосфата в матрице митохондрий приводит к открытию митохондриальной поры. Конечным результатом её открытия является высвобождение факторов, активирующих апоптоз, которые обычно сохраняются в митохондриальном межмембранном пространстве. После выделения в цитозоль

эти белки индуцируют апоптоз путем активации каспазы или в каспаз-независимым путем [82].

Согласно клиническим рекомендациям Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) [KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury Kidney International supplements Volume 2/issue 1/ March 2012], с целью профилактики острого почечного повреждения предлагается ряд общих мер: мониторирование и поддержание параметров гемодинамики; контроль гликемии и нутритивная поддержка;

ограничение рутинного использования петлевых и осмотических диуретиков, допамина, предсердного натрийуретического пептида, фенолдопама, рекомбинантного человеческого инсулиноподобного фактора роста - 1 для предупреждения и лечения острого почечного повреждения;

ограничение использования нефротоксичных лекарственных средств и мониторинг их безопасности при назначении нефротоксичных лекарственных средств.

С другой стороны, помимо ограничительной информации и рекомендаций общего характера, в данных клинических рекомендациях отражена важность и необходимость дальнейшего изучения нефропротективных эффектов эритропоэтина для профилактики и лечения острого почечного повреждения различного генеза и антагонистов аденозиновых рецепторов для уменьшения опосредованной тубуло-гломерулярной обратной связью вазоконстрикции и увеличения почечного кровотока и СКФ.

Одним из универсальных механизмов предупреждения ишемических и реперфузионных повреждений является феномен прекондиционирования (ПреК). Прекондиционирование - один из способов адаптации тканей к повторяющемуся кратковременному воздействию повреждающих факторов, приводящий к повышению устойчивости к более длительной гипоксии и/или ишемии. Выделяют несколько видов прекондиционирования: гипоксическое, ишемическое и фармакологическое. Ишемическое прекондиционирование - феномен повышения устойчивости клеток к повторному воздействию ишемии, возникающей после

одного или нескольких кратковременных эпизодов ишемии-реперфузии [1, 7, 11,

19].

Феномен ишемического прекондиционирования, обнаруженный впервые в эксперименте на собачьем сердце, успешно воспроизведен на других видах животных, в различных органах, в том числе почках. Одной из первых публикаций, продемонстрировавших эффективность прямого ишемического прекондиционирования на модели ишемии-реперфузии почек, была работа Toosy и е1 а1. [79]. По данным мета-анализа [81], ишемическое прекондиционирование может снижать уровень креатинина сыворотки, азота мочевины и уменьшать выраженность структурных повреждений почек после почечной ишемии-реперфузии у различных видов животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Елагин Владислав Викторович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. N0 в сигнальном каскаде фармакологического прекондиционирования при ишемии-реперфузии миокарда / Л. М. Даниленко [и др.] / Вед. Науч. центра экспертизы средств мед. применения. - 2015. - № 2. -С. 40-44.

2. Абаленихина, Ю. В. Окислительная модификация белков и лизосомальный цистеиновый протеолиз иммунокомпетентных органов крыс в условиях модулирования синтеза оксида азота : дис. ... канд. биол. наук : 03.01.04 / Ю. В. Абаленихина. - Рязань, 2015. - 142 с.

3. Анализ механизмов реализации гепатопротекторного действия Ь-норвалина и ишемического прекондиционирования при ишемии/реперфузии печени / М. В. Покровский [и др.] // Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И. П. Павлова. - 2013. - Т. 21, № 1. - С. 56-59.

4. Аргиназа - новая мишень для фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / В. И. Якушев [и др.] // Науч. вед. Белгород. гос. унта. Сер. Медицина. Фармация. - 2012. - № 22 (141), вып. 20/3. - С. 36-40.

5. Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. -М. : Практика, 1999. - 459 с.

6. Гуреев, В. В. Новые подходы фармакологической коррекции морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальном гестозе : дис. ... док. мед. наук : 14.03.06 / В. В. Гуреев. -Белгород, 2016. - 245 с.

7. Даниленко, Л. М. Роль митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов в кардиопротекторном эффекте никорандила на модели коронарооклюзионного инфаркта миокарда // Науч. результат. Сер. Медицина и фармация. - 2015. - № 4 (6). - С. 40-44.

8. Должикова, И. Н. Дистантное и фармакологическое прекондиционирование с использованием эритропоэтина и тадалафила при

экспериментальной ишемии почек : дис. ... канд. биол. наук / И. Н. Должикова / Белгород. гос. нац. исслед. ун-т. - Белгород, 2013. - 114 с.

9. Изучение принципов стандартизации фармакологической активности препаратов рекомбинантных эритропоэтинов / А. К. Яковлев [и др.] // Стандартные образцы. - 2016. - № 1. - С. 8-20.

10. Исследование эндотелиопротективной активности фенольных производных - ингибиторов аргиназы-2 и тромбина / М. В. Покровский [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2017. - № 4. - С. 431-434.

11. Колесник, И. М. Фармакологическое прекондиционирование эритропоэтином новые возможности оптимизации выживаемости ишемизированных тканей / И. М. Колесник, М. В. Покровский, В. А. Лазаренко // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2010. - № 3. - С. 32-36.

12. Коррекция эндотелиальной дисфункции комбинацией L-норвалина и мексидола / Е. Д. Коновалова [и др.] // Науч. вед. Белгород. гос. ун-та. Сер. Медицина. Фармация. - 2012. - № 4 (126), вып. 17/1. - С. 175-181.

13. Покровский, М. В. Коррекция L-NAME-индуцированного гестоза в эксперименте с помощью ингибитора аргиназ L-норвалина и препаратов, входящих в стандартную схему лечения / М. В. Покровский, О. С. Полянская // Кубан. науч. мед. вестн. - 2014. - № 1. - С. 6-11.

14. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. А. Н. Миронова [и др.]. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 с.

15. Сидоренко, Е. В. Методы математической обработки в психологии / Е. В. Сидоренко. - СПб. : Речь, 2003. - 350 с.

16. Сочетанное использование статинов и ингибитора аргиназы L-норвалина для коррекции эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции / Т. А. Денисюк [и др.] // Кубан. науч. мед. вестн. - 2016. - № 1. - С. 30-35.

17. Способ фармакологической коррекции ишемии скелетной мышцы L-норвалином : пат. 2507596 Рос. Федерация / Папуашвили М. М., Кочкаров В. И., Покровская Т. Г. [и др.] ; патентообладатель: Курский гос. мед. ун-т. - заявл. 27.12.2012 ; опубл. 20.02.2014.

18. Факторы ишемического повреждения почки при ее резекции / И.Г. Дряженков, Д.Л. Комлев, М.С. Лось // Клиническая медицина. - 2013. - № 6. - С. 21-25.

19. Фармакологическое прекондиционирование ишемических повреждений сетчатки / А. А. Арустамова [и др.] // Науч. вед. Белгород. гос. ун-та. Сер. Медицина. Фармация. - 2012. - № 22-3 (141). - С. 13-19.

20. Хван, М. А. Медиаторы воспаления при остром повреждении почек (Обзор литературы) // Нефрология и диализ. - 2013. - Т. 15б № 2. - С. 106-115.

21. Якушев, В. И. Кардиоваскулярная активность селективного ингибитора аргиназы II : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / В. И. Якушев. -Белгород, 2016. - 178 с.

22. [Arginase inhibitor nor-NOHA induces apoptosis and inhibits invasion and migration of HepG2 cells] / Li X. [et al.] // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. -2017. - Vol. 33, Iss. 4. - P. 477-482.

23. A Novel Arginase Inhibitor Derived from Scutellavia indica estored Endothelial Function in ApoE-Null Mice Fed a High-Cholesterol Diet / Hwang H. M. [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2015. - Vol. 355, Iss. 1. - P. 57-65.

24. A single injection of liposomal asialo-erythropoietin improves motor function deficit caused by cerebral ischemia/reperfusion / T. Ishii [et al.] // Int. J. Pharm. - 2012. - Vol. 439, Iss. 1-2. - P. 269-274.

25. Adaptive response to hypoxia and remote ischaemia pre-conditioning: a new hypoxia-inducible factors era in clinical medicine / S. N. Heyman [et al.] // Acta Physiol. (Oxf). - 2016. - Vol. 216, Iss. 4. - P. 395-406.

26. Administration of Tetrahydrobiopterin (BH4) Protects the Renal Microcirculation From Ischemiaand Reperfusion Injury / L. Rahmania [et al.] // Anesth. Analg. - 2017. - Vol. 125, Iss. 4. - P. 1253-1260.

27. AKI and long-term risk for cardiovascular events and mortality / A. Odutayo [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2017. - Vol. 28, Iss. 1. - P. 377-387.

28. Amelioration of cerebral ischemia-reperfusion injury based on liposomal drug delivery system with asialo-erythropoietin / T. Ishii [et al.] // J. Control. Release. -2012. - Vol. 160, Iss. 1. - P. 81-87.

29. Ameliorative Effect of Recombinant Human Erythropoietin and Ischemic Preconditioning on Renal Ischemia Reperfusion Injury in Rats / M. Elshiekh [et al.] // Nephrourol Mon. - 2015. - Vol. 7, Iss. 6. - P. e31152.

30. Arginase 2 deficiency prevents oxidative stress and limits hyperoxia-induced retinal vascular degeneration / J. Suwanpradid [et al.] // PLoS One. - 2014. -Vol. 9, Iss. 11. - e110604. - Published online. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4222858/.

31. Arginase inhibition attenuates arteriogenesis and interferes with M2 macrophage accumulation / M. Lasch [et al.] // Lab. Invest. - 2016. - Vol. 96, Iss. 8. -P. 830-838.

32. Arginase inhibition augments nitric oxide production and facilitates left ventricular systolic function in doxorubicin-induced cardiomyopathy in mice / T. Toya [et al.] // Physiol. Rep. - 2014. - Vol. 2, Iss. 9. - pii: e12130. - Published online. -URL : https : //www.ncbi .nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC4270236/.

33. Arginase inhibition improves endothelial function in patients with familial hypercholesterolaemia irrespective of their cholesterol levels / O. Kovamees [et al.] // J. Intern. Med. - 2016. - Vol. 279, Iss. 5. - P. 477-484.

34. Arginase Inhibition Improves Microvascular Endothelial Function in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus / O. Kovamees [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2016. - Vol. 101, Iss. 11. - P. 3952-3958.

35. Arginase inhibition protects against hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension / W. Jiang [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2015. - Vol. 12, Iss. 3. - P. 47434749.

36. Arginase inhibition restores endothelial function in diet-induced obesity / J. H. Chung [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2014. - Vol. 451, Iss. 2. -P. 179-183.

37. Arginase Inhibition Reverses Endothelial Dysfunction, Pulmonary Hypertension, and Vascular Stiffness in Transgenic Sickle Cell Mice / J. Steppan [et al.] // Anesth. Analg. - 2016. - Vol. 123, Iss. 3. - P. 652-658.

38. Arginase Inhibition Reverses Monocrotaline-Induced Pulmonary Hypertension / C. Jung [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18, Iss. 8. - pii: E1609.

- Published online. - URL: https://www.spandidos-publications.com/mmr/12/3/4743.

39. Arginase inhibition: a new treatment for preventing progression of established diabetic nephropathy / You H. [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. -2015. - Vol. 309, Iss. 5. - P. F447-455.

40. Arginase inhibitor attenuates pulmonary artery hypertension induced by hypoxia / Chu Y. [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2016. - Vol. 412, Iss. 1-2. - P. 91-9.

41. Arginase promotes endothelial dysfunction and hypertension in obese rats. / F. K. Johnson [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2015. - Vol. 23, Iss. 2. - P. 383390.

42. Arginase-2 mediates renal ischemia-reperfusion injury / W. M. Raup-Konsavage [et al.] // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2017. - Vol. 313, Iss. 2. -P. F522-F534.

43. Arginase-2, a miR-1299 target, enhances pigmentation in melasma by reducing melanosome degradation via senescence-induced autophagy inhibition / N. H. Kim [et al.] // Pigment Cell Melanoma Res. - 2017. - Vol. 30, Iss. 6. - P. 521-530.

44. Arginase-endothelial nitric oxide synthase imbalance contributes to endothelial dysfunction during chronic intermittent hypoxia. / B. J. Krause [et al.] // J. Hypertens. - 2015. - Vol. 33, Iss. 3. - P. 515-524.

45. Arginase-I enhances vascular endothelial inflammation and senescence through eNOS-uncoupling / Zhu C. [et al.] // BMC Res. Notes. - 2017. - Vol. 10, Iss. 1.

- P. 82.

46. Asialoerythropoietin exerts stronger angiogenic activity than erythropoietin via its binding affinity to tissue / T. Yanagawa [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. -2013. - Vol. 27, Iss. 2. - P. 117-124.

47. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) elevation and arginase up-regulation contribute to endothelial dysfunction related to insulin resistance in rats and morbidly obese humans / M. El Assar [et al.] // J. Physiol. - 2016. - Vol. 594, Iss. 11. -P. 3045-3060.

48. Bahlmann, F. H. Erythropoietin and renoprotection / F. H. Bahlmann, D. Fliser // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2009. - Vol. 18, Iss. 1. - P. 15-20.

49. Baker, J. E. Erythropoietin mimics ischemic preconditioning // Vascul. Pharmacol. - 2005. - Vol. 42, Iss. 5-6. - P. 233-241.

50. Basile, D. P. Renal endothelial dysfunction in acute kidney ischemia reperfusion injury / D. P. Basile, M. C. Yoder // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. - 2014. - Vol. 14, Iss. 1. - P. 3-14.

51. Brain-derived neurotrophic factor in adjuvant-induced arthritis in rats. Relationship with inflammation and endothelial dysfunction / M. Pedard [et al.] // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2018. - Vol. 82. - P. 249-254.

52. Cardiac Surgery-Associated Acute Kidney Injury / H. Mao [et al.] // Cardiorenal Med. - 2013. - Vol. 3, Iss. 3. - P. 178-199.

53. Coca, S. G. Chronic kidney disease after acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis / S. G. Coca, S. Singanamala, C. R. Parikh // Kidney Int. -2012. - Vol. 81, Iss. 5. - P. 442-448.

54. Conger, J. D. Smooth muscle calcium and endothelium derived relaxing factor in the abnormal vascular responses of acute renal failure / J. D. Conger, J. B. Robinette, R. W. Schrier // J. Clin. Invest. - 1988. - Vol. 82, Iss. 2. - P. 532-537.

55. Cytoprotective effect of recombinant human erythropoietin produced in transgenic tobacco plants / F. S. Kittur [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, Iss. 10. -e76468. - Published online. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/ PMC3790672/.

56. Distribution of follicles in canine ovarian tissues and xenotransplantation of cryopreserved ovarian tissues with even distribution of follicles / I. Wakasa [et al.] // Reprod. Domest. Anim. - 2017. - Vol. 52, Suppl. 2. - P. 219-223.

57. Dysfunction of Kidney Endothelium after Ischemia/Reperfusion and Its Prevention by Mitochondria-Targeted Antioxidant / S. S. Jankauskas [et al.] // Biochemistry (Mosc). - 2016. - Vol. 81, Iss. 12. - P. 1538-1548.

58. Effect of high-dose erythropoietin on graft function after kidney transplantation: a meta-analysis of randomized controlled trials / Xin H. [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2015. - Vol. 69. - P. 29-33.

59. Effects of Arginase Inhibition in Hypertensive Hyperthyroid Rats / I. Rodríguez-Gómez [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2015. - Vol. 28, Iss. 12. - P. 14641472.

60. Effects of asialo-erythropoietin on pain-related behavior and expression of phosphorylated-p38 map kinase and tumor necrosis factor-alpha induced by application of autologous nucleus pulposus on nerve root in rat / N. Sasaki, M. Sekiguchi, S. Kikuchi, S. Konno // Spine. - 2011. - Vol. 36, Iss. 2. - P. 86-94.

61. Effects of erythropoietin preconditioning on rat cerebral ischemia-reperfusion injury and the GLT-1/GLAST pathway / Yu D. [et al.] // Exp. Ther. Med. -2016. - Vol. 11, Iss. 2. - P. 513-518.

62. Eirin, A. The Emerging Role of Mitochondrial Targeting in Kidney Disease / A. Eirin, A. Lerman, L. O. Lerman // Handb. Exp. Pharmacol. - 2017. -Vol. 240. - P. 229-250.

63. Erythropoeitin: A Future Treatment for Traumatic Brain Injury? [Electronic resource]. http://neurowiki2012.wikispaces.com/EP0%20and%20TBI.

64. Erythropoietin (EPO) affords more potent cardioprotection by activation of distinct signaling to mitochondrial kinases compared with carbamylated EPO / T. Sato [et al.] // Cardiovasc Drugs Ther. - 2010. - Vol. 24, Iss. 5-6. - P. 401-408.

65. Erythropoietin Attenuates Postoperative Cognitive Dysfunction by Shifting Macrophage Activation toward the M2 Phenotype / J. H. Lee [et al.] // Front.

Pharmacol. - 2017. - Vol. 8. - Art. 839. - Published online. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5696349/.

66. Erythropoietin neuroprotection with traumatic brain injury / L. L. Ponce [et al.] // Pathophysiology. - 2013. - Vol. 20, Iss. 1. - P. 31-38.

67. Erythropoietin preconditioning improves clinical and histologic outcome in an acute spinal cord ischemia and reperfusion rabbit model / F. H. Simon [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2016. - Vol. 64, Iss. 6. - P. 1797-1804.

68. Erythropoietin pretreatment exerts anti-inflammatory effects in hepatic ischemia/reperfusion-injured rats via suppression of the TLR2/NF-kB pathway / Q. S. Liu [et al.] // Transplant Proc. - 2015. - Vol. 47, Iss. 2. - P. 283-289.

69. Erythropoietin: recent developments in the treatment of spinal cord injury / S. Carelli [et al.] // Neurol. Res. Int. - 2011. - Vol. 2011. - Art. 453179. - Published online. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3135044/.

70. Ferenbach, D. A. Mechanisms of maladaptive repair after AKI leading to accelerated kidney ageing and CKD / D. A. Ferenbach, J. V. Bonventre // Nat. Rev. Nephrol. - 2015. - Vol. 11, Iss. 5. - P. 264-276.

71. FoxO4 promotes early inflammatory response upon myocardial infarction via endothelial Arg1 / M. Zhu [et al.] // Circ. Res. - 2015. - Vol. 117, Iss. 11. - P. 967977.

72. Gaddam, S. K. Erythropoietin and cytoprotective cytokines in experimental traumatic brain injury / S. K. Gaddam, J. Cruz, C. Robertson // Methods Mol. Biol. -2013. - Vol. 982. - P. 141-162.

73. Genetic Targeting of Arginase-II in Mouse Prevents Renal Oxidative Stress and Inflammation in Diet-Induced Obesity / J. Huang [et al.] // Front. Physiol. - 2016. -Vol. 7. - Art. 560. - Published online. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5118905/.

74. Health-related quality-of-life among survivors of acute kidney injury in the intensive care unit: a systematic review / P. M. Villeneuve [et al.] // Intensive Care Med. - 2016. - Vol. 42, Iss. 2. - P. 137-146.

75. Hypoxia-induced proliferation of HeLa cells depends on epidermal growth factor receptor-mediated arginase II induction / B. A. Setty [et al.] // Physiol. Rep. -2017. - Vol. 5, Iss. 6. - pii: e13175. - Published online. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5371558/.

76. Hypoxic preconditioning and erythropoietin protect retinal neurons from degeneration / C. Grimm [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 2006. - Vol. 588. - P. 119131.

77. Improving the outcome of kidney transplantation by ameliorating renal ischemia reperfusion injury: lost in translation? / T. C. Saat [et al.] // J. Transl. Med. -2016. - Vol. 14. - Art. 20. - Published online. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4721068/.

78. Incidence, outcomes, and comparisons across definitions of AKI in hospitalized individuals / X. Zeng [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - Vol. 9, Iss. 1. - P. 12-20.

79. Ischaemic preconditioning protects the rat kidney from reperfusion injury / N. Toosy [et al.] // BJU Int. - 1999. - Vol. 84, Iss. 4. - P. 489-494.

80. Ischemia-reperfusion: From cell biology to acute kidney injury / N. Chatauret [et al.] // Prog. Urol. - 2014. - Vol. 24, Suppl. 1. - P. S4-S12.

81. Ischemic preconditioning in the animal kidney, a systematic review and meta-analysis / K. E. Wever [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7, Iss. 2. - e32296. -Published online. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3289650/.

82. Jassem, W. The role of mitochondria in ischemia/reperfusion injury in organ transplantation / W. Jassem, N. D. Heaton // Kidney Int. - 2004. - Vol. 66, Iss. 2. - P. 514-517.

83. Jelkmann, W. Erythropoietin and the vascular wall: the controversy continues / W. Jelkmann, S. Elliott // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2013. - Vol. 23, Suppl. 1. - P. S37-43.

84. Kanagasundaram, N. S. Pathophysiology of ischaemic acute kidney injury // Ann. Clin. Biochem. - 2015. - Vol. 52, Pt. 2. - P. 193-205.

85. Kaneko, N. Enhancement of ventricular-subventricular zone-derived neurogenesis and oligodendrogenesis by erythropoietin and its derivatives / N. Kaneko, E. Kako, K. Sawamoto // Front. Cell Neurosci. - 2013. - Vol. 7. - Art. 235. - Published online. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3842008/.

86. Kapitsinou, P. P. Molecular mechanisms of ischemic preconditioning in the kidney / P. P. Kapitsinou, V. H. Haase // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2015. - Vol. 309, Iss. 10. - P. 821-834.

87. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury / John A. Kellum, Norbert Lameire et al., // Kidney International Supplements. - 2012. - Vol. 2, Iss. 1. - P. 1-138. doi:10.1038.

88. Koklin I.S. Use of selective inhibitors of arginase 2 and tadalafil in combined compensation of homocysteine-induced endothelial dysfunction. Research Results in Pharmacology. - 2015. -N 1. - P. 13-19.

89. L-arginine and Arginase Products Potentiate Dexmedetomidine-induced Contractions in the Rat Aorta / E.S.W. Wong [et al.] // Anesthesiology. - 2018. - Vol. 128, Iss. 3. - P. 564-573.

90. Limited Clinical Utility of Remote Ischemic Conditioning in Renal Transplantation: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials / C. C. Zhou [et al.] // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12, Iss. 1. - e0170729. - Published online. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5271340/.

91. Lin, L. Tissue-type plasminogen activator modulates macrophage M2 to M1 phenotypic change through annexin A2-mediated NF-kB pathway / L. Lin, K. Hu // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, No 50. - P. 88094-88103.

92. Long-Term Risk of Coronary Events after AKI / V. C. Wu [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - Vol. 25, Iss. 3. - P. 595-605.

93. Metabolism via Arginase or Nitric Oxide Synthase: Two Competing Arginine Pathways in Macrophages / M. Rath [et al.] // Front. Immunol. - 2014. -Vol. 5. - Art. 532. - Published online. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/ PMC4209874/.

94. Minimal changes of serum creatinine in the early postoperative period predict prognosis in patients after cardiac surgery / M. Bernardi [et al.] // Intensive Care Med. Experimental. - 2015. - Vol. 3 (Suppl 1). - A636.

95. Mofidi, A. The use of erythropoietin and its derivatives to treat spinal cord injury / A. Mofidi, A. Bader, S. Pavlica // Mini Rev Med Chem. - 2011. - Vol. 11, Iss. 9. - P. 763-770.

96. Molitoris, B. A. Therapeutic translation in acute kidney injury: the epithelial/endothelial axis // J. Clin. Investig. - 2014. - Vol. 124. - P. 2355-2363.

97. Moore, E. Erythropoietin (EPO) in acute kidney injury / E. Moore, R. Bellomo // Ann. Intensive Care. - 2011. - Vol. 1. - Art. 3. - Published online. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3159901/.

98. Munshi, R. Advances in understanding ischemic acute kidney injury / R. Munshi, C. Hsu, J. Himmelfarb // BMC Med. - 2011. - Vol. 9. - Art. 11. - Published online. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3038966/.

99. N. Yazihan [et al.] The effect of K-ATP channel blockage during erythropoietin treatment in renal ischemia-reperfusion injury // J. Invest. Surg. - 2008. -Vol. 21, Iss. 6. - P. 340-347.

100. Nafamostat mesilate promotes endothelium-dependent vasorelaxation via the Akt-eNOS dependent pathway / Choi S. [et al.] // Korean J. Physiol. Pharmacol. -2016. - Vol. 20, Iss. 5. - P. 539-545.

101. Nguyen, M. C. Intravenous administration of piceatannol, an arginase inhibitor, improves endothelialdysfunction in aged mice / M. C. Nguyen, S. Ryoo // Korean J. Physiol. Pharmacol. - 2017. - Vol. 21, Iss. 1. - P. 83-90.

102. Nicorandil ameliorates ischaemia-reperfusion injury in the rat kidney / S. Shimizu [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 163, Iss. 2. - P. 272-282.

103. Obesity-induced vascular inflammation involves elevated arginase activity / Yao L. [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2017. - Vol. 313, Iss. 5. - R560-R571.

104. Pharmacological protection of the ischemic myocardium by derivatives of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate and evaluation of their antioxidant activity /

S. Y. Skachilova [et al.] // Research Result in Pharmacology. - 2015. - № 1 (1). -P. 23-27.

105. Plant-Produced Asialo-Erythropoietin Restores Pancreatic Beta-Cell Function by Suppressing Mammalian Sterile-20-like Kinase (MST1) and Caspase-3 Activation / E. Arthur [et al.] // Front. Pharmacol. - 2017. - Vol. 8. - Art. 208. -Published online. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC5395651/.

106. Predictors of health utility among 60-day survivors of acute kidney injury in the Veterans Affairs/National Institutes of Health Acute Renal Failure Trial Network Study / K. L. Johansen [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - Vol. 5, Iss. 8. - P. 1366-1372.

107. Prevention of acute kidney injury by erythropoietin in patients undergoing coronary artery bypass grafting: a pilot study / Y. R. Song [et al.] // Am. J. Nephrol. -2009. - Vol. 30, Iss. 3. - P. 253-260.

108. Pulmonary arterial hypertension in rats due to age-related arginase activation in intermittent hypoxia / A. Nara [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -2015. - Vol. 53, Iss. 2. - P. 184-192.

109. Relative contribution of different l-arginine sources to he substrate supply of endothelial nitric oxide synthase / S. Karbach [et al.] // J. Mol. Cell Cardiol. - 2011. -Vol. 51, Iss. 5. - P. 855-861.

110. Renal Nerve-Mediated Erythropoietin Release Confers Cardioprotection During Remote Ischemic Preconditioning / T. Oba [et al.] // Circ. J. - 2015. - Vol. 79, Iss. 7. - P. 1557-1567.

111. Review of the role of erythropoietin in critical leg ischemia / D. Joshi [et al.] // Angiology. - 2010. - Vol. 61, Iss. 6. - P. 541-50.

112. Silver, S. A. The Economic Consequences of Acute Kidney Injury / S. A. Silver, G. M. Chertow // Nephron. - 2017. - Vol. 137, Iss. 4. - P. 297-301.

113. Study of Endothelial Protective Activity of Phenol-Derived Thrombin and Arginase-2 Inhibitors KUD-259 and KUD-974 / M. V. Pokrovskii [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2017. - Vol. 163, Iss. 4. - P. 436-438.

114. Subventricular zone-derived oligodendrogenesis in injured neonatal white matter in mice enhanced by a nonerythropoietic erythropoietin derivative / E. Kako [et al.] // Stem Cells. - 2012. - Vol. 30, Iss. 10. - P. 2234-2247.

115. Suppressor of Cytokine Signaling 3 in Macrophages Prevents Exacerbated Interleukin-6-Dependent Arginase-1 Activity and Early Permissiveness to Experimental Tuberculosis / E. Schmok [et al.] // Front. Immunol. - 2017. - Vol. 8. - A1537. -Published online. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5686055/

116. The effects of arginase inhibitor on lung oxidative stress and inflammation caused by pneumoperitoneum in rats / Cho JS1, Oh YJ1,2, Kim OS3, Na S4,5. // BMC Anesthesiol. - 2015. - Vol. 15. - A129. - Published online. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4587728/.

117. The efficacy of erythropoietin and its analogues in animal stroke models. A meta-analysis / J. Minnerup [et al.] // Stroke. - 2009. - Vol. 40, Iss. 9. - P. 3113-3120.

118. The protective effect of erythropoietin pretreatment on ischemic acute renal failure in rats / J. G. Liao [et al.] // J. Acute Disease. - 2016. - Vol. 5, Iss. 5. - P. 408412.

119. The role of ERK and Smad2 signal pathways in the alternatively activated macrophages induced by TGF-01 and high-ambient glucose / N. Su [et al.] // J. Recept. Signal Transduct. Res. - 2018. - Vol. 38, Iss. 1. - P. 27-30.

120. The role of erythropoietin in remote renal preconditioning on hippocampus ischemia/reperfusion injury / M. Khaksari [et al.] // J. Physiol. Sci. - 2017. - Vol. 67, Iss. 1. - P. 163-171.

121. Tissue-specific up-regulation of arginase I and II induced by p38 MAPK mediates endothelialdysfunction in type 1 diabetes mellitus / J. Pernow [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2015. - Vol. 172, Iss. 19. - P. 4684-4698. (H35).

122. Transcriptional regulation of endothelial arginase 2 by histone deacetylase 2 / Pandey D. [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2014. - Vol. 34, Iss. 7. -P. 1556-1566.

123. Up-regulation of nitric oxide synthases by erythropoietin alone or in conjunction with ischemic preconditioning in ischemia reperfusion injury of rat kidneys / M. Elshiekh [et al.] // Gen. Physiol. Biophys. - 2017. - Vol. 36, Iss. 3. - P. 281-288.

124. Vagal nerve stimulation reduces infarct size via a mechanism involving the alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor and downregulation of cardiac and vascular arginase / A. Kiss [et al.] // Acta Physiol. (Oxf). - 2017. - Vol. 221, Iss. 3. -P. 174-181.

125. Von Horn, C. Isolated kidney perfusion: the influence of pulsatile flow / C. von Horn, T. Minor // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2018. - Vol. 78, Iss. 1-2. - P. 131135.

126. World incidence of AKI: a meta-analysis / P. Susantitaphong [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2013. - Vol. 8, Iss. 9. - P. 1482-1493.

127. Yakushev, V. I. Cardiovascular effects of an arginase II selective inhibitor / V. I. Yakushev, M. V. Pokrovskii // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. - 2016. - Vol. 2, N 3. - P. 28-46.

128. Yu, F. Renal ischemia reperfusion causes brain hippocampus oxidative damage and inhibition effect / F. Yu, H. Liang, S. Xin // Afr. J. Tradit. Complement. Altern. Med. - 2016. - Vol. 13, Iss. 5. - P. 61-66.

129. Zou, A. P. Protective effect of angiotensin II-induced increase in nitric oxide in the renal medullary circulation / A. P. Zou, F. Wu, A. W. Cowley // Hypertension. - 1998. - Vol. 31 (1 Pt 2). - P. 271-276.