Преэклампсия: особенности патогенеза, клинико-лабораторная характеристика, прогнозирование, профилактика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, доктор наук Сюндюкова Елена Геннадьевна

• Сюндюкова Елена Геннадьевна
• доктор наук
• 2017

Оглавление диссертации доктор наук Сюндюкова Елена Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 5

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ФАКТОРАХ РИСКА И ПРОФИЛАКТИКЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 16

1.1 Актуальность проблемы преэклампсии. Классификация 16

1.2 Современные представления о патогенезе развития преэклампсии 20

1.3 Участие эритропоэтина в патогенезе преэклампсии 34

1.4 Прогнозирование риска развития преэклампсии 41

1.5 Современные возможности профилактики преэклампсии 46

1.6 Перспективы использования медицинского озона для профилактики преэклампсии 48

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 53

2.1 Организация, объем и материалы исследования 53

2.2 Методы исследования 58

2.2.1 Общеклинические методы обследования беременных женщин 58

2.2.2 Гематологические методы исследования 58

2.2.3 Биохимические методы 59

2.2.4 Гемостазиологическое исследование 61

2.2.5 Молекулярно-генетический метод исследования 62

2.2.6 Оценка состояния фетоплацентарного комплекса 62

2.2.7 Оценка состояния новорожденного 63

2.2.8 Морфологические методы исследования плаценты 63

2.2.9 Статистические методы исследования 65

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ АНАМНЕЗА, КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОГО И ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ, ИСХОДОВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ, ОСЛОЖНЕННОЙ ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ 68

3.1 Семейный и личный соматический и акушерско-гинекологический анамнез, исходы беременности и родов при преэклампсии 68

3.2 Результаты гематологического и биохимического обследования беременных женщин с преэклампсией 101

3.3 Полиморфизмы генов гемостаза и гемостазиологические показатели при преэклампсии 136

3.4 Допплерометрические показатели маточно-плацентарного кровотока на сроке 11-14 недель при беременности, осложнившейся преэклампсией 145

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНАМНЕСТИЧЕСКОМ МОДЕЛИ ПРОГНОЗА РАЗВИТИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ 161

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ БЕРЕМЕННОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СРОКОВ МАНИФЕСТАЦИИ ПРЕЭКЛАМПСИИ 183

5.1 Семейный и личный соматический и акушерско-гинекологический анамнез, исходы беременности и родов при ранней и поздней преэклампсии 183

5.2 Результаты гематологического и биохимического обследования беременных женщин с ранней и поздней преэклампсией 191

5.3 Клинико-лабораторные предикторы ранней преэклампсии 198

5.4 Допплерометрические показатели маточно-плацентарного кровотока на сроке 11-14 недель при беременности, осложнившейся ранней и поздней преэклампсией 203

ГЛАВА 6. ОСОБЕННОСТИ ПРОЦЕССОВ КЛЕТОЧНОГО ОБНОВЛЕНИЯ В ПЛАТ ЦЕНТЕ ПРИ ПРЕКЛАМПСИИ РАЗЛИЧНОЙ ПО СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ И СРОКАМ МАНИФЕСТАЦИИ 208

6.1 Результаты морфологического исследования плаценты при преклампсии различной по степени тяжести 208

6.2 Результаты морфологического исследования плаценты при ранней и поздней преклампсии 231

6.3 Изучение взаимосвязи адекватности продукции ЭПО сыворотки 235

крови матери, процессов клеточного обновления в плаценте и акушерской патологии

ГЛАВА 7. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЭКЛАМПСИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НИЗКИХ ДОЗ АСПИРИНА, ПРЕПАРАТОВ КАЛЬЦИЯ И МЕДИЦИНСКОГО ОЗОНА 248

7.1 Сравнительный анализ анамнестических факторов риска развития преэклампсии у беременных женщин, получавших разные способы ее профилактики 249

7.2 Исходы беременности и родов в зависимости от наличия и способа профилактики преэклампсии 257

7.3 Результаты гематологического и биохимического обследования беременных женщин, получавших комплексную профилактику преэклампсии 262

7.4 Полиморфизмы генов гемостаза и гемостазиологические показатели женщин, получавших комплексную профилактику преэклампсии 273

7.5 Допплерометрические показатели маточно-плацентарного кровотока на сроке 11-14 недель у женщин, получавших комплексную профилактику преэклампсии 277

ЗАКЛ ЮЧЕНИЕ 281

ВЫВОДЫ 298

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 301

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 302

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 304

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Преэклампсия: особенности патогенеза, клинико-лабораторная характеристика, прогнозирование, профилактика»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Преэклампсия является важной медико-социальной проблемой во всем мире, оставаясь одной из главных причин перинатальной и материнской заболеваемости и смертности. По данным Минздрава России в течение последнего десятилетия гипертензивные расстройства при беременности занимают 3-4 место среди причин материнской смертности [46,47]. В развивающихся странах преэклампсия остается причиной 40-80% материнской летальности [227]. Осложнениями преэклампсии являются HELLP-синдром, нарушения мозгового кровообращения, отслойка плаценты, плацентарная недостаточность с синдромом задержки роста плода, акушерские кровотечения. Последствия тяжелой преэклампсии и эклампсии снижают качество последующей жизни женщины, что связано с высокой частотой атеросклероза, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний. У недоношенных детей от матерей с преэклампсией регистрируются нарушения физического и психического развития, высокий процент соматических заболеваний [47].

Патологические изменения, обусловленные преэклампсией, во время беременности только прогрессируют, поэтому единственным эффективным методом лечения данного осложнения на сегодняшний день остается родоразрешение. В связи с этим, одной из основных задач современного акушерства является поиск ранних предикторов развития преэклампсии и разработка профилактических мероприятий. Однако на сегодняшний день причина развития преэклампсии не установлена.

Согласно современным представлениям, дисбаланс ангиогенных факторов, таких как эндотелиальный фактор роста (VEGF - vascular endothelial growth factor) или плацентарный фактор роста (PlGF - placental growth factor), и факторов, препятствующих ангиогенезу, таких как растворимая ФМС-подобная тирозин-киназа 1 (sFLTl - soluble fins-like tyrozine kinase), играет фундаментальную роль в патогенезе преэклампсии [20,161,174,255,260,287,322,363], но указанные

изменения чаще регистрируются при ранней преэклампсии, не являясь предикторами поздней манифестации патологии [118]. Морфологической основой плацентарной патологии, в том числе при преэклампсии, считается нарушение процессов апоптоза и клеточной пролиферации в тканях плаценты. Предполагается, что данные механизмы участвуют в имплантации плодного яйца, процессах ремоделирования спиральных артерий и формировании трофобласта [13,33,57,144,167,305]. Данные литературы о состоянии про- и антиапоптозных процессов, клеточной пролиферации в плаценте при преэклампсии неоднозначны и часто противоречивы [162,195,231,268,276,303, 318,333,349,361,381]. В качестве предикторов преэклампсии в настоящее время используют результаты оценки кривых скоростей кровотока в маточных артериях на ранних сроках гестации, но, по данным разных авторов, колебания чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов допплеровского исследования в I триместре находятся в довольно широких пределах [212,269,297,298,331]. Провоспалительным цитокинам (интерлейкины ИЛ-1а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, факторы некроза опухолей Т№-ОС и Т№-Р), белкам острой фазы, оксидативному стрессу, как предполагается, принадлежит ключевая роль в развитии эндотелиальной дисфункции и системной воспалительной реакции при преэклампсии [65,93,132,192,378]. Однако данные маркеры в патогенезе преэклампсии, вероятно, вторичны и, как правило, не обладают высокой специфичностью, так как их изменения зарегистрированы при различных вариантах соматической и акушерской патологии [65,93,132,191,378]. Большинство исследователей считают, что преэклампсия имеет целый ряд генов предрасположенности (гены белков ренин-ангиотензин-альдестероновой системы, ангиотензинпревращающего фактора, ангиотензиногена, рецептора к ангиотензину, ген эндотелиальной N0 (оксид азота)-синтазы eNOS, гены протромбина FII, V фактора FV, фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), ингибитора активатора плазминогена РА1-1) [18,55,113,124,125], но сведения о распространенности и клинической значимости генетических дефектов нередко противоречивы [18,113,211,230,370]. Таким образом,

недостаточность понимания патогенеза преэклампсии существенно ограничивает разработку достоверных прогностических методов обследования и эффективных мер профилактики. На сегодняшний день для профилактики преэклампсии со второго триместра рекомендовано использование низких доз аспирина (75-162 мг/сутки), что может улучшить исходы для матери и плода [46,47,217,372]. Однако ряд авторов указывает, что назначение аспирина с начала беременности до 34 недель снижает частоту развития ранней преэклампсии до 50%, практически не влияя на формирование поздних форм патологии [360]. Дополнительно рекомендуется использование препаратов кальция (в дозе не менее 1 грамма/сутки) [47,48,372]. Но некоторые исследователи не установили профилактического воздействия препаратов кальция во время беременности на развитие преэклампсии [142].

Таким образом, недостаточность понимания патогенеза преэклампсии существенно ограничивает разработку достоверных прогностических методов обследования и эффективных мер профилактики. Поэтому изучение патофизиологических и патоморфологических аспектов преэклампсии, поиск ее ранних специфичных предикторов и разработка превентивных мероприятий от коррекции образа жизни до специфической терапии для уменьшения риска патологии или снижения тяжести ее течения остается актуальной проблемой современного акушерства.

Цель исследования: снижение частоты и тяжести преэклампсии путем совершенствования методов ее прогнозирования и профилактики на основании изучения особенностей патогенеза данной патологии по результатам клинико -лабораторного, инструментального обследования и морфологического исследования плаценты.

Задачи исследования: 1. Определить наиболее значимые анамнестические детерминанты ранней и тяжелой преэклампсии и разработать анамнестическую модель прогноза ее развития в первом триместре беременности.

2. Выделить наиболее значимые лабораторные и инструментальные предикторы ранней и тяжелой преэклампсии в первом триместре гестации и разработать клинико-лабораторно-инструментальную модель прогноза развития этой патологии.

3. Оценить динамику клинико-лабораторных показателей при беременности, осложнившейся преэклампсией разной по степени тяжести и времени дебюта.

4. Изучить плацентарную экспрессию эритропоэтина и маркеров клеточного обновления при преэклампсии различной по степени тяжести и срокам манифестации.

5. Установить роль эритропоэтина плазмы крови матери и его плацентарной экспрессии в патогенезе преэклампсии.

6. Разработать и обосновать алгоритм комплексной профилактики преэклампсии, оценить его эффективность.

Методология и методы исследования Для решения поставленных цели и задач проведено обсервационное исследование (сочетание проспективного и поперечного) и дополнительно проспективное когортное интервенционное исследование. Объектами исследования стали женщины с наличием/отсутствием преэклампсии различной по степени тяжести и времени манифестации. В процессе исследования использованы следующие методы: общеклинические, гематологические, биохимические, гемостазиологические, молекулярно-генетические,

ультразвуковые, морфологические, статистические. Профилактика в группе риска проводилась по предложенному алгоритму, который включал медикаментозное и немедикаментозное воздействие, с последующей оценкой эффективности превентивных мероприятий.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора Исследование проводилось в соответствии с принципами доказательной медицины. Достоверность полученных в ходе исследования научных результатов, обоснованность выводов и рекомендаций определялись достаточным числом

наблюдений и объемом современных методов исследований с применением рекомендуемых статистических методик и прикладных статистических пакетов SPSS Statistica for Windows 17.0.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях кафедр акушерства и гинекологии, нормальной физиологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России в 2014, 2016 г.г., на II Конгрессе акушеров-гинекологов Урала «Служба охраны здоровья матери и ребенка на пути модернизации здравоохранения» (г. Екатеринбург, 2011), X Всероссийской конференции с международным участием «Иммунологические чтения в г. Челябинске» (г. Челябинск, 2015), II Южно-Уральском конгрессе врачей-акушеров-гинекологов, врачей-неонатологов и врачей ультразвуковой диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии (г. Челябинск, 2015), XI Всероссийской конференции с международным участием «Иммунологические чтения в г. Челябинске» (г. Челябинск, 2016), VIII Конференции с международным участием «Перинатальная медицина: новые технологии и междисциплинарные подходы» (г. Екатеринбург, 2016), III Южно-Уральском конгрессе врачей-акушеров-гинекологов, врачей-неонатологов, врачей-анестезиологов-реаниматологов и службы пренатальной диагностики (г. Челябинск, 2016), 20th World Congress Meeting of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) (Sao Paolo, Brazil, 23-26 October 2016), III Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: уральские чтения» (г. Екатеринбург, 2017), The 9th International Symposium on Diabetes, Hypertension, Metabolic Syndrome and Pregnancy. Maternal Medicine meets Fetal Medicine (Barcelona, Spain, March 8-12, 2017), научно-практической конференции акушеров-гинекологов УФО «Перинатальная медицина: достижения и пути развития», посвященная 140-летию ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России (г. Челябинск, 2017).

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования. Основная идея, планирование работы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования

проводились совместно с научными консультантами д.м.н., профессором Б.И. Медведевым и д.м.н., профессором С.Л. Сашенковым. Автор лично подготовил план, программу и задачи исследования. Автором лично проведена систематизация литературных источников по теме исследования, выполнено поперечное и проспективное исследование, разработка карт обследования, формирование клинических групп, разработка анкет для сбора семейного и личного анамнеза с целью формирования групп риска по развитию преэклампсии, анкетирование беременных женщин на всех этапах исследования, анализ медицинской документации (индивидуальная карта и диспансерная книжка беременной женщины, история родов), разработка протокола ведения беременных с преэклампсией, способов прогнозирования и профилактических мероприятий в группе высокого риска преэклампсии, интерпретация полученных результатов клинико-лабораторного, инструментального и морфологического обследований, статистическая обработка полученных данных, подготовка материалов к публикации, докладам, патентованию, написание диссертации и автореферата. Предоставление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов осуществлялись лично автором и в соавторстве.

Положения, выносимые на защиту

1. Семейная соматическая история (хроническая артериальная гипертензия у отца беременной женщины), соматическая патология у беременной (хроническая артериальная гипертензия), акушерско-гинекологический анамнез (преэклампсия в прошлом, бесплодие), настоящая беременность, индуцированная в программе экстракорпорального оплодотворения, настоящая многоплодная беременность являются значимыми детерминантами тяжелой ,а также ранней преэклампсии. Разработанная анамнестическая модель прогноза преэклампсии с достаточной специфичностью (до 83,7%) и чувствительностью (до 89,4%) позволяет выделить группу высокого риска развития преэклампсии в первом триместре беременности.

2. Наиболее значимыми предикторами тяжелой преэклампсии в первом триместре являются показатели количества тромбоцитов (более 243,0* 109/л), липопротеидов низкой плотности (более 3,33 ммоль/л), эритропоэтина (менее 9,61

мМЕ/мл), коэффициент адекватности продукции эритропоэтина (менее 0,758), систоло-диастолическое отношение в маточных артериях (более 3,25); для ранней преэклампсии - показатели липопротеидов низкой плотности (более 3,22 ммоль/л), эритропоэтина (менее 10,75 мМЕ/мл), коэффициент адекватности продукции эритропоэтина (менее 0,770). Разработанная клинико-лабораторно-инструментальная модель прогноза преэклампсии позволяет установить группу высокого риска развития данной патологии в первом триместре беременности со специфичностью до 88,1% и чувствительностью до 88,6% (для тяжелой преэклампсии до 98,7%).

3. В динамике течения беременности, осложненной тяжелой или ранней преэклампсией, развивается гипорегенераторная анемия с перераспределительным дефицитом железа и неадекватной продукцией эритропоэтина, снижается количество тромбоцитов, наблюдаются провоспалительные изменения лейкоформулы со снижением интегральных показателей периферической крови на фоне увеличения маркеров эндогенной интоксикации и системного воспаления, регистрируются значительные прокоагуляционные сдвиги, повышение показателей функциональных проб печени и азотистого обмена, изменение электролитного статуса.

4. Экспрессия эритропоэтина в эндотелии сосудов и макрофагах стромы ворсин плаценты при тяжелой, а также ранней преэклампсии ассоциирована с выраженным увеличением экспрессии маркеров клеточной пролиферации и антиапоптоза в плаценте. Значительно повышенная экспрессия эритропоэтина в синцитиотрофобласте сопровождается снижением экспрессии маркеров антиапоптоза в сравнении с маркерами клеточной пролиферации и проапоптоза.

5. Эритропоэтин принимает участие в патогенезе преэклампсии разной по степени тяжести и времени манифестации.

6. При применении комплексной профилактики преэклампсии с использованием медицинского озона восстанавливается адекватность продукции эритропоэтина и не формируются клинико-лабораторные изменения, характерные для ранней и тяжелой преэклампсии.

7. Разработанный алгоритм прогнозирования и комплексной профилактики преэклампсии дает возможность снизить частоту преэклампсии в 2,4 раза, степень ее тяжести в 4,6 раз, что уменьшает риски формирования суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности и позволяет улучшить материнские и перинатальные исходы беременности.

Научная новизна исследования Впервые в динамике течения беременности дана характеристика гематологических и биохимических показателей крови при преэклампсии различной по степени тяжести и срокам манифестации, предложен ряд параметров в качестве предикторов ранней и тяжелой преэклампсии. Установлено, что при тяжелой, а также ранней преэклампсии на фоне системных воспалительных изменений развивается гипорегенераторная анемия с перераспределительным дефицитом железа и неадекватной продукцией эритропоэтина (ЭПО), по своим характеристикам сходная с анемией хронических заболеваний.

Впервые представлена динамика изменений интегральных показателей периферической крови (интегральный показатель периферической крови ИКУК, энтропия лейкоцитарной формулы крови ЭЛФК) во время беременности, в том числе при преэклампсии разной по степени тяжести и времени дебюта. Установлено, что при беременности вне связи с наличием преэклампсии наблюдается снижение ИКУК, динамика показателя ЭЛФК отсутствует. При преэклампсии интегральные показатели периферической крови статистически значимо меньше аналогичных параметров у беременных без данной патологии.

Впервые предложено использование показателей ЭПО материнской сыворотки крови и коэффициента адекватности его продукции в качестве предикторов ранней и тяжелой преэклампсии.

Впервые изучена экспрессия ЭПО, маркеров клеточной пролиферации, про-и антиапоптоза (М-67, p53 и Ь^-2) в плаценте при преэклампсии разной по степени тяжести и срокам манифестации. Установлено, что экспрессия ЭПО в эндотелии сосудов и макрофагах стромы ворсин плаценты при тяжелой или ранней преэклампсии ассоциирована с выраженным увеличением экспрессии маркеров

клеточной пролиферации и антиапоптоза. Значительно повышенная экспрессия ЭПО в синцитиотрофобласте сопровождается снижением экспрессии маркеров антиапоптоза в сравнении с маркерами клеточной пролиферации и проапоптоза.

Впервые показано, что неадекватно низкий уровень ЭПО в сыворотки крови матери, увеличение экспрессии ЭПО в плаценте ассоциированы с тяжелым течением, а также ранней манифестацией преэклампсии, суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточностью.

Впервые показана роль ЭПО в механизмах формирования преэклампсии разной по степени тяжести и срокам манифестации. Предполагается, что при ранней или тяжелой преэклампсии неадекватно низкие показатели ЭПО с ранних сроков гестации обусловлены нарушением почечной продукции данного гормона на фоне системного воспаления. Такие особенности эритропоэтинового статуса матери ассоциированы с повышенной экспрессией ЭПО в плаценте в условиях ее ишемии, которая, согласно современным представлениям, является патогенетической основой формирования преэклампсии. В условиях неадекватной продукции ЭПО снижаются его системные плейотропные протективные эффекты на органы-мишени (эндотелий, печень, почки, ЦНС), что способствует развитию полиорганной недостаточности. Дополнительно усугубляет ситуацию развитие во время беременности ЭПО-дефицитной анемии, которая приводит к нарастанию гемической гипоксии и, как следствие, к системным нарушениям.

Впервые разработаны прогностические модели развития преэклампсии на основании данных анамнеза, клинико-лабораторных и инструментальных показателей с использованием параметра ЭПО и коэффициента адекватности его продукции в первом триместре гестации.

Впервые с целью профилактики развития преэклампсии в группе высокого риска предложен комплекс мероприятий, включающий низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, препараты кальция и медицинский озон методом «комбинезон терапевтический» (2 курса № 5 на сроках 12-14 и 20-24 недели, время экспозиции 30 минут, 4-5 ступеней насыщения озона), что позволяет

снизить частоту преэклампсии в 2,4 раза, степень ее тяжести в 4,6 раз и улучшить материнские и перинатальные исходы беременности.

Теоретическая и практическая значимость работы Расширены представления о патогенезе преэклампсии. Установлено, что неадекватная продукция ЭПО матери при тяжелой или ранней преэклампсии ассоциирована с повышением плацентарной экспрессии ЭПО и активацией процессов клеточного обновления в плаценте, что рассматривается как вариант компенсаторно-приспособительной реакции. Исключением является синцитиотофобласт, где, несмотря на значительно повышенную экспрессию ЭПО, активированы программы апоптоза.

Предложены наиболее значимые клинико-лабораторные и инструментальные предикторы преэклампсии, разработаны модели прогноза ее развития.

Разработан алгоритм прогнозирования и комплексной профилактики преэклампсии, позволивший снизить частоту и тяжесть проявлений преэклампсии, улучшить исходы беременности для матери и плода.

Внедрение результатов исследования в практику Издано учебное пособие «Преэклампсия. Эклампсия» для слушателей дополнительного профессионального образования по специальности акушерство и гинекология. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, кафедре акушерства и гинекологии Института дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, кафедре нормальной физиологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. Результаты исследования внедрены в работу женских консультаций МБУЗ ГКБ № 6, ГКП № 5, Клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, акушерского стационара Клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск.

Публикации по теме диссертации По материалам диссертации опубликовано 40 печатных работ объемом 10,63 печатных листов, из них 30 в журналах, которые включены в перечень

российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, а также 2 работы в зарубежных научных изданиях, 7 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов. Получена приоритетная справка РФ на изобретение № 2016140995 (дата подачи заявки 18.10.2016). Опубликовано 1 учебное пособие для слушателей дополнительного профессионального образования по специальности акушерство и гинекология.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 7 глав собственных исследований, заключения, указателя литературы, списка сокращений. Диссертация изложена на 343 страницах машинописного текста, иллюстрирована 80 таблицами и 43 рисунками. Библиографический указатель содержит 382 источника из них 134 отечественных и 248 зарубежных.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ФАКТОРАХ РИСКА И ПРОФИЛАКТИКЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Актуальность проблемы преэклампсии. Классификация

Преэклампсия остается важной медико-социальной проблемой во всем мире и встречается у 2-8% беременных женщин [46]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), гипертензивные расстройства при беременности в 2014 году занимали 2-е место в структуре материнской смертности в мире, составив 14% [47]. В развивающихся странах преэклампсия является причиной 40-80% материнской летальности [227]. В России гипертензивные расстройства при беременности ежегодно занимают 3-4 место среди причин материнской смертности [46,47].

Преэклампсия осложняется HELLP-синдромом в 0,17-0,8% случаях, увеличивает риск отслойки сетчатки и нарушений мозгового кровообращения, отслойки плаценты, акушерских кровотечений. Данная патология ассоциирована с плацентарной недостаточностью, синдромом задержки роста плода, его антенатальной смертью. Гипертензивные расстройства во время беременности являются причиной тяжелой заболеваемости и инвалидизации матерей и их детей. Последствия тяжелой преэклампсии и эклампсии снижают качество последующей жизни женщины в связи с развитием у них атеросклероза, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний [47].

Однако при надлежащей организации лечебно-диагностических мероприятий согласно разработанным, доказательно обоснованным клиническим протоколам и рекомендациям можно предотвратить большинство случаев неблагоприятных исходов беременности, осложненной тяжелой преэклампсией [47,195].

В 2013 г. в Российской Федерации впервые представлены клинические рекомендации «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (далее клинические

рекомендации 2013 г.), составленные на основе современных доказательных практик и предназначенные для врачей акушеров-гинекологов, анестезиологов-реаниматологов, терапевтов, студентов-медиков [46]. Доказательной базой для рекомендаций явились публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, PUBMED и MEDLINE. Регламентирована единая терминология, единые доказательные подходы к диагностике и тактике ведения женщин с преэклампсией, принятые в современном мировом сообществе акушеров. 07.06.2016 г. Министерством здравоохранения РФ повторно представлены клинические рекомендации «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (далее клинические рекомендации 2016 г.) [47], определившие недействительность прежних.

Согласно клиническим рекомендациям 2016 г. [47] преэклампсия определена как мультисистемное патологическое состояние, возникающее во второй половине беременности (после 20 недель), характеризующееся артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией, нередко, отеками, и проявлениями полиорганной/полисистемной дисфункции/недостаточности. Эклампсия диагностируется в случае возникновения судорожного приступа или серии судорожных приступов у беременной женщины с клиникой преэклампсии, которые не могут быть объяснены другими причинами (эпилепсия, инсульт, опухоль и др.). К осложнениям преэклампсии и эклампсии отнесены HELLP-синдром (гематома или разрыв печени), острая почечная недостаточность, отек легких, инсульт, инфаркт миокарда, преждевременная отслойка плаценты, антенатальная смерть плода, отек, кровоизлияние и отслойка сетчатки.

На сегодняшний день в РФ клиническая классификация гипертензивных расстройств во время беременности [47] соответствует Международной классификации X пересмотра (класс XV: беременность, роды и послеродовой период; блок 010-016: отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, родов и послеродовом периоде) и содержит следующие нозологические формы:

1. Хроническая артериальная гипертензия (существовавшая до беременности)

(010): гипертоническая болезнь (О10.0, О10.1, О10.2, О10.3), вторичная (симптоматическая) артериальная гипертензия (О10.4).

2. Гестационная (индуцированная беременностью) артериальная гипертензия (О10.3).

3. Преэкламсия (О14) и эклампсия (О15):

• преэклампсия: умеренная (О14.0), тяжелая (О14.1);

• эклампсия (О15): во время беременности (О15.0), в родах (О15.1), в послеродовом периоде (О15.2) - ранняя послеродовая (первые 48 ч), поздняя послеродовая (в течение 28 суток после родов).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Сюндюкова Елена Геннадьевна, 2017 год

- 48 с.

56. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. - Санкт-Петербург, 2002. - 395 с.

57. Лапина, Е.А. Экспрессия сигнальных молекул - регуляторов апоптоза в плаценте у женщин разного возраста / Е.А. Лапина, Н.С. Линькова, А.О. Дурнова [и др.] // Научные ведомости. - 2010. - № 22 (93), вып. 12/1. - С. 45-48. - (Серия «Медицина. Фармация»).

58. Линькова, Н.С. Роль плацентарных макрофагов в патогенезе гестоза у женщин разных возрастных групп / Н.С. Линькова, А.В. Костылев, И.Н. Костючек [и др.] // Успехи геронтологии. - 2009. - Т. 22, № 3. - С. 503-506.

59. Макаренко, Л.В. Алиментарно-конституциональное ожирение как фактор риска формирования перинатальной патологии : автореферат дис. ... канд. мед. наук / Л.В. Макаренко. - Челябинск, 2007. - 26 с.

60. Макаров, О.В. Патогенетические аспекты развития акушерской патологии при гипергомоцистеинемии / О.В. Макаров, Л.А. Озолиня, Д.А. Шайкова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 4. - С. 3-5.

61. Макарова, Н.А. Влияние количественных соотношений эритропоэтина и опухольнекротизирующего фактора-А на структурно- функциональные свойства миокарда у больных с сердечной недостаточностью / Н.А. Макарова, Ю.М. Захаров // Вестн. уральской мед. науки. - 2011. - № 1. - С. 60-63.

62. Макацария, А.Д. Патогенетическое значение антифосфолипидных антител / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева [и др.] // Практическая медицина. -2012. - № 5 (60). - С. 9-21.

63. Максимов, И.Б. Прикладная теория информационного обеспечения медико-биологических исследований / И.Б. Максимов, В.П. Столяр, А.В. Богомолов. -Москва: Бином, 2013. - 312 с.

64. Мартиросян, С.В. Профилактика осложнений беременности и родов при железодефицитной анемии на Крайнем Севере : автореферат дис. ... канд. мед. наук / С.В. Мартиросян. - Екатеринбург, 2006. - 22 с.

65. Медвинский, И.Д. Роль синдрома системной воспалительной реакции в патогенезе гестоза (прогноз развития, диагностика, выбор метода

анестезиологической защиты) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / И.Д. Медвинский. - Челябинск, 2004. - 56 с.

66. Медицинский озон в лечении акушерско-гинекологической патологии: пособие для врачей. - Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской гос. мед. академии, 2001. - 16 с.

67. Медянникова, И.В. Распространенность генетических полиморфизмов, ассоциируемых с тромбогеморрагическими и сосудистыми осложнениями гестационного периода, в когорте беременных женщин российской популяции / И.В. Медянникова, Ж.В. Гудинов // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 4. -С. 10-15.

68. Меркулов, Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А. Меркулов. -Ленинград, 1961. - 340 с.

69. Мещерякова, М.В. О возможной роли эритропоэтина в активации пролиферативных процессов шейки матки у женщин / М.В. Мещерякова, Е.Л. Куренков, Ю.М. Захаров // Известия Челябинского научного центра. - 2007. - Т. 38, № 4. - С. 98-102.

70. Мещерякова, М.В. Роль эритропоэтина в регуляции процессов клеточного обновления в многослойном плоском эпителии: автореф. дис. ... канд . мед. наук / М.А. Мещерякова. - Курган, 2009. - 21 с.

71. Микрюкова, Ю.А. Клинические и иммуно-гематологические особенности течения хронической обструктивной болезни легких у рабочих промышленного предприятия : автореферат дис. ... канд. мед. наук / Ю.А. Микрюкова. -Челябинск, 2005. - 24 с.

72. Неотложные состояния в акушерстве: руководство для врачей / В.Н. Серов, Г.Т. Сухих, И.И. Баранов [и др.]. - Москва: ГЕОТАР-медиа, 2011. - 784 с.

73. Новик, А.А. Анемии (от А до Я): руководство для врачей / А.А. Новик, А.Н. Богданов. - Москва: Нева, 2004. - 316 с.

74. Осиков, М. Плейотропные эффекты эритропоэтина при хронической почечной недостаточности / М. Осиков, В.Ю. Ахматов, Л.Ф. Телешева [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 7. - С. 218-224.

75. Осиков, М.В. Эритропоэтин и гемостаз / М.В. Осиков, Т.А. Григорьев. -Saarbrucken: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2011. - 253 с.

76. Осиков, М.В. Влияние эритропоэтина на процессы свободнорадикального окисления и экспрессию гликопротеинов в тромбоцитах при хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2014. - Т. 157, № 1. - С. 30-33.

77. Павлова, Т.В. Гемореологические особенности маточно-плацентарного кровотока при тяжелом гестозе / Т.В. Павлова, В.А. Петрухин , С.А. Сумин [и др.] // Архив патологии. - 2014. - Т. 76, № 3 . - С. 37-40.

78. Пальченко, Н.А. Морфо-функционалыюе состояние плаценты у женщин разных возрастных групп: автореф. дис. ... канд . мед. наук / Н.А. Пальченко. -Санкт-Петербург, 2011. - 27 с.

79. Пашаева, А.Д. Планирование беременности и совершенствование прегравидарной подготовки у женщин с железодефицитной анемией: автореф. дис. ... канд . мед. наук / А.Д. Пашаева. - Волгоград, 2008. - 26 с.

80. Плацента человека. Морфофункциональные основы: учеб. пособие / А.В. Колобов, В.А. Цинзерлинг, Е.А. Смирнова [и др.]. - Санкт-Петербург: ЭЛБИ-СПб, 2011. - 80 с.

81. Подтетенев, А.Д. Тактика ведения родов при гестозе: монография / А.Д. Подтетенев, Т.В. Братчикова. - Москва: Изд-во РУДН, 2004. - 237 с.

82. Полянчикова, О.Л. Клинические и метаболические факторы в патогенезе задержки развития плода и выборе акушерской тактики: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / О.Л. Полянчикова. - Москва, 2010. - 24 с.

83. Пренатальная эхография / под ред. М.В. Медведева. - 1-е изд. - Москва: Реальное время, 2005. - 560 с.

84. Преэклампсия: руководство / под ред. Г.Т. Сухих, Л.Е. Мурашко. - Москва: ГЕОТАР-медиа, 2010. - 576 с.

85. Применение Рекормона (человеческого рекомбинантного эритропоэтина бета) в лечении эритропоэтиндефицитных анемий у детей и подростков: пособие для

врачей-гематологов и педиатров / А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова, В.Г. Демихов [и др.]. - Рязань, 2004. - 32 с.

86. Пшеничникова, Т.Б. Оптимизация ведения женщин с синдромом поликистозных яичников, метаболическим синдромом и тромбофилией / Т.Б. Пшеничникова, Е.Б. Пшеничникова // Рус. мед. журн. - 2006. - Спец. вып. - С. 4952.

87. Пшеничникова, Е.Б. Роль тромбофилии в развитии акушерской патологии у женщин с метаболическим синдромом / Т.Б. Пшеничникова, Т.Б. Пшеничникова, А.Д. Макацария // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 4. - С.15-19.

88. Ранние сроки беременности / под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. -2-ое изд., испр. и доп. - Москва: Status Praesens, 2009. - 480 с.

89. Репина, М.А. Наследственные нарушения гемостаза и беременность: методические рекомендации / М.А. Репина, Г.Ф. Сумская, Е.Н. Лапина. - Санкт-Петербург: Изд-во Н-Л, 2008. - 38 с.

90. Румянцев, А.Г. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий / А.Г. Румянцев, Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов. - Москва: Медицина, 2003. - 448 с.

91. Рябов, С.И. Эритрон и почка / С.И. Рябов, Г.Д. Шостка. - Москва: Медицина, 1985. - 170 с.

92. Салахиева, Г.С. О взаимосвязи изменений показателей периферической крови и тяжести течения гестоза / Г.С. Салахиева, Е.В. Понукалина // Мать и дитя : материалы VIII Рос. форума. - Москва, 2006. - С. 399.

93. Севостьянова, О.Ю. Механизмы формирования и пути оптимизации аллостоза при гестозе : дис. ... д-ра мед. наук / О.Ю. Севостьянова. - Екатеринбург, 2005. -292 с.

94. Сельков, С.А. Иммунологические механизмы контроля развития плаценты / С.А. Сельков, Д.И. Соколов // Журн. акушерства и женских болезней. - 2010. -Т. LIX, № 1. - С. 6-10.

95. Сибельдина, Л.А. Озонотерапия: современные подходы - уникальные возможности / Л.А. Сибельдина // Медицинский алфавит. Больница. - 2011. - № 3. - С. 50-52.

96. Сибельдина, Л.А. Основные направления применения озона в сфере родовспоможения / Л.А. Сибельдина, Е.П. Тышкевич // Главный врач. - 2012. - № 2 (29). - С. 16-17.

97. Сигнальные молекулы - маркеры зрелости плаценты / И.М.Кветной, Э.К.Айламазян, Е.А.Лапина [и др.].- Москва : МЕДпрессинформ, 2005. - 96 с.

98. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности в 1 триместре. Тактика ведения / В.М. Сидельникова, В.В. Соснина // Журн. акушерства и женских болезней. - 2002. - Вып. 2. - С. 23-27.

99. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих. - Москва: ООО «Мед. информ. агенство», 2010. - 536 с.

100. Сидорова, И.С. Преэклампсия в центре внимания врача-практика / И.С. Сидорова, Н.А. Никитина // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 6. - С. 4-9.

101. Скворцова, М.Ю. Особенности липидного профиля при гестозе у повторнородящих с ожирением / М.Ю.Скворцова, Т.В. Перова // Мать и дитя : материалы IX Рос. форума. - Москва, 2007. - С. 236-237.

102. Современный курс классической физиологии / Ю.М. Захаров, А.Л. Зефиров, В.И. Капелько [и др.]; под ред. Ю.В. Наточина, В.А. Ткачука, - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 384 с.

103. Соловова, Л.Д. Ретрохориальная гематома: принципы комплексной терапии / Л.Д. Соловова, О.И. Линева, Ю.А. Артюх [и др.] // Журн. акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. LXI, № 4. - С. 104-108.

104. Сошников, А.В. Влияние медицинского озона на течение беременности и родов у пациенток с экзогенно-конституциональным ожирением: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.В. Сошников. - Нижний Новгород, 2000. - 17 с.

105. Степовая, Е.А. Типовые изменения эритроцитов при хроническом воспалении / Е.А. Степовая, В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2004. - Т. 137, № 1. - С. 66-70.

106. Стрижаков, А.Н. Клиническое значение приобретенных и наследственных форм тромбофилий в патогенезе синдрома задержки роста плода / А.Н. Стрижаков, А.Д. Макацария, Е.В. Тимохина [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии . - 2009 . - № 2 . - С. 16-21 .

107. Сюндюкова, Е.Г. Анемия и беременность: оптимизация диагностики и лечения: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.Г. Сюндюкова. - Челябинск, 2008. -24 с.

108. Талалаенко, Ю.А. Влияние озонотерапии на инволютивно-дистрофические и компенсаторно-приспособительные процессы в плацентах при инфекции почек / Ю.А. Талалаенко // Вестн. неотложной и восстановительной медицины. - 2006. -Т. 7, № 4. - С. 671-674.

109. Татаринов, Ю.С. Влияние трофобластического бета-1-гликопротеина на пролиферацию лимфоцитов в культуре, вызванную митогенными и аллогенными клетками / Ю.С. Татаринов, И.Н. Головистиков, Н.К. Горлина // Иммунология. -1980. - № 5. - С. 14-17.

110. Титов, B.H. С-реактивный белок — влияние гормонов, физической активности, жирных кислот пищи. Роль в атеротромбозе артерий и диагностическое значение / B.H. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - №. 7. - С. 1-16.

111. Тихончук, В.С. Интегральные коэффициенты периферической крови и их применение в клинической практике / В.С. Тихончук, И.Б. Ушаков, В.Н. Карпов // Воен.-мед. журн. - 1992.- № 3. - С. 27-31.

112. Торчинов, А.М. Озонотерапия в комплексном лечении невынашивания беременности / А.М. Торчинов, С.Г. Цахилова, С.А. Параскевова // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - Т. XVI, № 2. - С. 107-108.

113. Тромбогеморрагические осложнения акушерско-гинекологической практике: руководство для врачей / под ред. А.Д. Макацария. - Москва: ООО «Мед. информ. агенство», 2011. - 1056 с.

114. Тромботические состояния в акушерской практике: пособие / под ред. Ю.Э. Доброхотовой, А.А. Щёголева. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 128 с.

115. Трифонова, Е.А. Гомоцистеин, полиморфизмы гена MTHFR и осложнения беременности / Е.А. Трифонова, Т.В. Габидулина, Т.А. Агаркова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 2. - С. 8-15.

116. Тришкин, А.Г. Информативность определения плацентарного лактогена и свободного эстриола для диагностики хронической плацентарной недостаточности / А.Г. Тришкин // Журн. акушерства и женских болезней. - 2011. - Т. LX, № 2. - С. 63-67.

117. Туманян, С.С., Туманян С.В., Рымашевский А.Н. Предикторы почечной дисфункции и возможности ее интенсивной коррекции у женщин с преэклампсией и алиментарным ожирением / С.С. Туманян, С.В. Туманян , А.Н. Рымашевский // Анестезиология и реаниматология. - 2015. - Т. 60, № 1. С. 42-44.

118. Ходжаева, З.С. Клинико-анамнестические особенности, плацента и плацентарная площадка при ранней и поздней преэклампсии / З.С. Ходжаева, Р.Г. Шмаков, Е.А. Коган [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 4. - С. 25-31.

119. Холин, А.М. Скрининг ранней преэклампсии в I триместре беременности на основе комбинированной оценки материнского сывороточного плацентарного фактора роста и допплерометрии маточных артерий / А.М. Холин, Т.Ю. Иванец, З.С. Ходжаева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 5. - С. 42-48.

120. Хонина, Н.А. Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности / Н.А. Хонина, Н.М. Пасман, А.А. Останин [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 2. - С. 11-15.

121. Цинзерлинг, В.А. Перинатальные инфекции. (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений). Практическое руководство / В.А. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова. - Санкт-Петербург: Элби СПб, 2002. - 352 с.

122. Чулков, В.С. Прогностическое значение гипергомоцистеинемии у беременных с хронической артериальной гипертензией / В.С. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын // Артериальная гипертензия. - 2011. - Т. 17, № 4. - С. 379-383.

123. Чулков, В.С. Течение беременности и родов, показатели гемостаза у женщин с избыточной массой тела и ожирением / В.С. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 1. - С. 22-26.

124. Чулков, В.С. Клинико-анамнестические и молекулярногенетические факторы при различных формах артериальной гипертензии и их взаимосвязь с течением и исходами беременности / В.С. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын [и др.] // Вестн. Рос. академии мед. наук. - 2013. - № 11. - С. 22-25.

125. Чулков, В.С. Оценка взаимосвязи генетических и приобретенных факторов с осложнениями беременности у женщин с различными формами артериальной гипертензии / В.С. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын // Сибирский мед. журн. (Иркутск). - 2013. - Т. 118, № 3. - С. 76-78.

126. Чулков, В.С. Динамика изменений уровня гомоцистеина крови и его прогностическая значимость при различных формах артериальной гипертензии у беременных / В.С. Чулков // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 3. - С. 126.

127. Чулков, В.С. Оценка состояния гемостаза, уровни адипокинов и маркёры дисфункции эндотелия у молодых пациентов с различными компонентами метаболического синдрома / В.С. Чулков, В.А. Сумеркина, В.С. Чулков [и др.] // Казанский мед. журн. - 2015. - Т. 96, № 5. - С. 787-791.

128. Чулков, В.С. Тактика ведения беременных с артериальной гипертензией: учеб. пособие предназначено для слушателей послевуз. и доп. проф. образования врачей по специальностям 14.01.05 - кардиология и 14.01.01 - акушерство и гинекология / В.С. Чулков, С.П. Синицын, В.Ф. Долгушина [и др.]. - Челябинск, 2015. - 36 с.

129. Шалина, Р.И. Возможности прогнозирования и профилактики гестоза в I триместре беременности / Р.И. Шалина, О.В. Коновалова, Т.О. Нормантович // Практическая медицина. - 2010. - № 4 (43). - С. 38-44.

130. Шехтман, М.М. Руководствопо экстрагенитальной патологии у беременных / М.М. Шехтман. - Москва: Триада, 2003. - 816 с.

131. Шилин, Д.Е. Применение кальция в первичной профилактике гестоза (с позиций доказательной медицины) / Д.Е. Шилин // Рус. мед. журн. - 2008. - Т. 16, № 25. - С. 1689-1695.

132. Шифман, Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром / Е.М. Шифман. -Петрозаводск: Интел Тек, 2002. - 432 с.

133. Шмаков, Р.Г. Сравнительная оценка адаптационных изменений системы гемостаза и морфофункциональных характеристик тромбоцитов во время беременности / Р.Г. Шмаков, А.В. Савушкин, В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. - 2003. - № 3. - С. 17-21.

134. Щербаков, В.И. Трофобластический b-1-гликопротеин - предиктор готовности к родам / В.И. Щербаков, И.М. Поздняков, Л.И. Еремеева // Новости "Вектор-Бест". - 2005. - № 2 (36). - С. 12-18.

135. Acs, G. Immunohistochemical expression of erythropoietin and erythropoietin receptor in breast carcinoma / G. Acs, P.J. Zhang, T.R. Rebbeck [et al.] // Cancer. -2002. - Vol. 5, № 5. - P. 969-981.

136. Acs, G. Hypoxia-inducible erythropoietin signaling in squamous dysplasia and squamous cell carcinoma of the uterine cervix and its potential role in cervical carcinogenesis and tumor progression / G. Acs, P.J. Zhang, C.M. McGrath [et al.] // Am. J. of Pathology. - 2003. - Vol.162, № 6. - P. 1789-1804.

137. Acs, G. Prognostic significance of erythropoietin expression in human endometrial carcinoma / G. Acs, X. Xu, C.Chu [et al.] // Cancer. - 2004. - Vol.100, № 11. - P. 2376-2386.

138. Agirbasli, M. Pivotal role of plasminogen-activator inhibitor 1 in vascular disease / M. Agirbasli // Int. J. Clin. Pract. - 2005. - Vol. 59 (1). - P. 102-106.

139. Agrawal, A. Transactivation of C-reactive protein by IL-6 requires synergistic interactions of CCAAT/enhancer binding protein b (C/ EBPb) and Rel p50 / A. Agrawal, H. Cha-Molstad, D. Samols [et al.] // J. Immunol. - 2001. - Vol. 166. - P. 2378-2384.

140. Agrawal, A. Overexpressed nuclear factor kB can participate in endogenous C-reactive protein induction, and enhances the effect of C/EBPb and signal transducer and activator of transcription-3 / A. Agrawal, H. Cha-Molstad, D. Samols [et al.] // Immunology. - 2003. - Vol. 108. - P. 539-547.

141. Aksornphusitaphong, A. Risk factors of early and late onset pre-eclampsia / A. Aksornphusitaphong, V. Phupong // J. Obstet Gynaecol Res. - 2013. - Vol. 39 (3). - P. 627-631.

142. Alzate, A. Preeclampsia prevention: a case-control study nested in a cohort / A. Alzate, R. Herrera-Medina, L.M. Pineda // Colomb Med (Cali). - 2015. - Vol. 46, № 4. - P. 156-161.

143. Atallah, A.N. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems / A.N. Atallah, G.J. Hofmeyr, L. Duley // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2014. - Vol. 24 (6), Is. 1. - (CD-ROM 001059).

144. Axt-Fliender, R. The immunolocalization of Bcl 2 in human term placenta / R. Axt-Fliender, M. Friedrich, A. Kordina [et al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2001. -Vol. 28, № 3. - P. 144-147.

145. Bae, I. BRCA1 induces antioxidant gene expression and resistance to oxidative stress / I. Bae, S. Fan, Q. Meng [et al.] // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64. - P. 7893-7909.

146. Baciu, I. Erythropoietin binding to the red cell membranes / I. Baciu, L. Ivanof, T. Pavel [et al.] // Physiologie. - 1985. - Vol. 22 (4). - P. 227-231.

147. Beguin, Y. Soluble transferring receptor for the evaluation of erithropoiesis and iron status / Y. Beguin // Clin. Chim. Acta. - 2003. - Vol. 329. - P. 9-22.

148. Benyo, D.F. Expression of the erythropoietin receptor by trophoblast cells in the human placenta / D.F. Benyo, K.P. Conrad // Biology of reproduction. - 1999. - Vol. 60. - P. 861-870.

149. Bocci, V. Biological and clinical effects of ozone: Has ozone therapy a future in medicine? / V. Bocci // Br. J. Biomed Sci. - 1999. - Vol. 56. - P. 270-279.

150. Bohn, H. Isolation and characterization of four new placental tissue proteins (PP18, PP19, PP20, PP21) / H. Bohn, W. Winder // Archs Gynec. - 1985. - Vol. 236. -P. 235-242.

151. Bosshard, E. Review on skin and mucous-membraneirritation tests and their application / E. Bosshard // Fd. Chem. Toxic. - 1985. - Vol. 23, № 2. - P. 149-154.

152. Bowen, R.S. Systemic inflammatory indices in pre-eclampsia and eclampsia / R.S. Bowen, J. Moodley, M.F. Dutton [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. - 2001. - № 6. -P. 563-569.

153. Boyd, H.A. Associations of personal and family preeclampsia history with the risk of early-, intermediate- and late-onset preeclampsia / H.A. Boyd, H. Tahir, J. Wohlfahrt [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2013. - Vol. 178 (11). - P. 1611-1619.

154. Bracken, C.P. The hypoxia-inducible factors: key transcriptional regulators of hypoxic responses / C.P. Bracken, M.L. Whitelaw, D.J. Peet // Cell Mol Life Sci. -2003. - Vol. 60, № 7. - P. 1376-1393.

155. Bretelle, F. Avancées dans la Physiopathologie de la pré-éclampsie: place de la réponse inflammatoir / F. Bretelle, F. Sabatier, R. Shojai [et al.] // Gyn. cologie Obst. Trique & Fertilit. - 2004. - Vol. 34. - P. 482-489.

156. Bron, D. Biological basis of anemia / D. Bron, N. Meuleman, C. Mascaux // Semin. Oncol. - 2001. -Vol. 28. - P. 1-6.

157. Bruno, S.1. Cell cycle dependent expression and stability of the nuclear protein detected by Ki-67 antibody in HL-60 cells / S.1. Bruno, Z. Darzynkiewicz // Cell Prolif. - 1992. - Vol. 25 (1). - P. 31-40.

158. Budarf, M. Assignment of the erythropoietin receptor (EPOR) gene to mouse chromosome 9 and human chromosome 19 / M. Budarf, K. Huebner, B. Emanuel [et al.] // Genomics. - 1990. - Vol. 8. - P. 575-578.

159. Buemi, M. Erythropoietin and the brain: from neurodevelopment to neuroprotection / M. Buemi, E. Cavallaro, F. Floccari [et al.] // Clinical Science. -2002. - Vol. 103. - P. 275-282.

160. Buemi, M. From the oxygen to the organ protection: erythropoietin as protagonist in internal medicine / M. Buemi, L. Nostro, A. Romeo // Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. - 2006. - Vol. 4 (4). - P. 299-311.

161. Burton, G.J. Regulation of vascular growth and function in the human placenta / G.J.Burton, D.S. Charnock-Jones, E. Jauniaux // Reproduction. - 2009. - Vol.138 (6). -P. 895-902.

162. Cali, U. Placental apoptosis in preeclampsia, intrauterine growth retardation, and HELLP syndrome: an immunohistochemical study with caspase-3 and bcl-2 / U. Cali, S. Cavkaytar, L. Sirvan [et al.] // Clin Exp Obstet Gynecol. - 2013. - Vol. 40 (1). - P. 45-48.

163. Camilleri, R.S. -455G/A beta-fibrinogen gene polymorphism, factor V Leiden, prothrombin G20210A mutation and MTHFR C677T, and placental vascular complications / R.S. Camilleri, D. Peebles, C. Portmann [et al.] // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2004. - Vol. 15 (2). - P. 139-147.

164. Caniggia, I. Oxygen and placental development during the first trimester: implications for the pathophysiology of pre-eclampsia / I. Caniggia, J. Winter, S.J. Lye [et al.] // Placenta. - 2000. - Vol. 21. - P. S25-30. - Suppl. A.

165. Caniggia, I. Award lecture 2001. Hypoxia inducible factor-1: oxygen regulation of trophoblast differentiation in normal and pre-eclamptic pregnancies-- a review / I. Caniggia, J.L. Winter, A. Castellucci [et al.] // Placenta. - 2002. - Vol. 23. - P. 47-57.

166. Ceriello, A. Vitamin E reduction Fisher, J. W. (2003). Erythropoietin: Physiology and pharmacology update / A. Ceriello, D. Giugliano, A. Quatraro [et al.] // Experimental Biology and Medicine. - 1991. - Vol. 228. - P. 1-14.

167. Chen, Z.Y. Effect of Bushen Yiqi Huoxue Recipe on placental trophoblast apoptosis in fetal growth restricted pregnant rat / Z.Y. Chen, Q. Wang, G.Y. Huang // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. - 2010. - Vol. 6. - P. 611-616.

168. Chikuma, M. Tissue-specifc regulation of erythropoietin production in the murine kidney, brain and uterus / M. Chikuma, S. Masuda, T. Kobayashi [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 279. - P. 1242-1248.

169. Choi, E.Y. Association of C-reactive protein with the metabolic risk factors among young and middle-aged Koreans / E.Y. Choi, E.H. Park, Y.S. Cheong [et al.] // Metabolism. - 2006. - Vol. 55 (3). - P. 415-421.

170. Clavo, B. Effect of ozone therapy on muscle oxygenation / B. Clavo, J.L. Pérez, L. López [et al.] // J. Altern Complement Med. - 2003. - Vol. 9. - P. 251-256.

171. Conrad, K.P. Expression of erythropoietin by the human placenta / K.P. Conrad,

D.F. Benyo, A. Westerhausen-Larsen [et al.] // The FASEB Journal. - 1996. - Vol. 10, № 5. - P. 760-768.

172. Conrad, K.P. Placental cytokines and the pathogenesis of preeclampsia K.P. Conrad, D.F. Benyo // Am. J. Reprod Immunol. - 1997. - Vol. 37 (3). - P. 240-249.

173. Controneo, P. Blunted erythropoietin response to anemia in patients with Type I diabetes / P. Controneo, L. Torado, D. Pitocco [et al.] // Diabetes Metab Res Rev. -2000. - Vol. 16, № 3. - P. 172-176.

174. Crispi, F. Predictive value of angiogenic factors and uterine artery Doppler for early- versus late-onset pre-eclampsia and intrauterine growth restriction / F. Crispi,

E. Llurba, C. Domínguez [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2008. - Vol. 31 (3). -P. 303-309.

175. Dalmáz, C.A. Relationship between polymorphisms in thrombophilic genes and preeclampsia in a Brazilian population / C.A. Dalmáz, K.G. Santos, M.R. Botton [et al.] // Blood Cells Mol Dis. - 2006. - Vol. 37 (2). - P. 107-110.

176. Darmochwal-Kolarz, D. A Prevention of Pre-eclampsia with the Use of Acetylsalicylic Acid and Low-molecular Weight Heparin -Molecular Mechanisms / D. Darmochwal-Kolarz, B. Kolarz, M. Korzeniewski [et al.] // Curr Pharm Biotechnol. - 2016. - Vol. 17 (7). - P. 624-628.

177. Davis, L.E. Renal and placental secretion of erythropoietin during anemia or hypoxia in the ovine fetus / L.E. Davis, J.A. Widness, R.A. Brace // Am. J. Obstet Gynecol. - 2003. - Vol. 189 (6). - P. 1764-1770.

178. Dawson, S. Genetic-variation at the plasminogen-activator inhibitor-1 locus is associated with altered levels of plasma plasminogen-activator inhibitor-1 activitym /

S. Dawson, A. Hamsten, B. Wiman [et al.] // Arterioscler thromb. - 1991. - Vol. 11 (1). - P. 183-190.

179. Delarue, J. Free fatty acids and insulin resistance / J. Delarue, C. Magnan // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. - 2007. - Vol. 10 (2). - P. 142-148.

180. Demir, C. Natural coagulation inhibitors and active protein c resistance in preeclampsia / C. Demir, I. Dilek // Clinics (Sao Paulo). - 2010. - Vol. 65 (11). - P. 1119-1122.

181. De-Regil, L.M. Vitamin D supplementation for women during pregnancy / L.M. De-Regil, C. Palacios, L.K. Lombardo [et al.] // Sao Paulo Med J. - 2016. - Vol. 134 (3). - P. 274-275.

182. Devaraj, S. The evolving role of C-reactive protein in atherothrombosis / S. Devaraj // Clin Chem. - 2009. - Vol. 55, № 2. - P. 229-238.

183. Devisme, L.A. case-control study of placental lesions associated with preeclampsia / L. A. Devisme, B. Merlot, A. Ego [et al.] // Int. J. Gynaecol Obstet.

- 2013. - Vol. 120 (2). - P. 165-168.

184. De Wolf, F. The ultrastructure of acute atherosis in hypertensive pregnancy / F. De Wolf, W.B. Robertson, I. Brosens // Am. J. Obstet Gynecol. - 1975. - Vol. 123 (2).

- p. 164-174.

185. Doppler Ultrasound in Gynecology and Obstetrics / ed. by Ch.Sohn, H.-J. Voigt, K. Vetter. - Stuttgart: Thieme, 2004. - 221 p.

186. Ducray, J.F. Pilot study of comparative placental morphometry in pre-eclamptic and normotensive pregnancies suggests possible maladaptations of the fetal component of the placenta / J.F. Ducray, T. Naicker, J. Moodley // Eur. J. of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology. - 2011. - Vol. 156 (1). - P. 29-34.

187. Dunbar, R.L. Demystifying triglycerides: A practical approach for the clinician / R.L. Dunbar, D.J. Rader // Cleveland Clinic J. Med. - 2005. - Vol. 5, № 8. - P. 661-668.

188. Dusse, L.M. Is there a link between endothelial dysfunction, coagulation activation and nitric oxide synthesis in preeclampsia? / L.M. Dusse, P.N. Alpoim, B.A. Lwaleed [et al.] // Clin Chim Acta. - 2013. - Vol. 415. - P. 226-229.

189. Eckardt, K.U. Erythropoietin in health and disease / K.U. Eckardt, C. Bauer // Eur. J. Clin. Invest. - 1989. - Vol. 19. - P.117-127.

190. Elvis, A.M. Ozone therapy: A clinical review / A.M. Elvis, J.S. Ekta // J. Nat Sci Biol Med. - 2011. - Vol. 2 (1). - P. 66-70.

191. Empson, M. Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials / M. Empson, M. Lassere, J.C. Craig // Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 99. - P. 135-144.

192. Erbayraktar, S. Erythropoietin is a multifunctional tissue-protective cytokine / S. Erbayraktar, O. Yilmaz, N. Gokmen [et al.] // Curr. Hematol. Rep. - 2003. - Vol. 2, № 6. - P. 465-470.

193. Erslev, A.J. Renal and extrarenal erythropoietin production in anemic rats / A.J. Erslev, J. Caro, E. Kansu // Br. J. Haematol. - 1980. - Vol. 45. - P. 65-72.

194. Espada, J. Molecular heterogeneity of human erythropoietin / J. Espada, N.C. Brandan, M. Dorado // Biochim. Biophys. Acta. - 1974. - Vol. 359. - P. 369-378.

195. Evaluation and management of severe preeclampsia before 34 weeks' gestation / Society for Maternal-Fetal Medicine // Am. J. Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 205 (3). - P. 191-198.

196. Fairchild Benyo, D. Expression of the erythropoietin receptor by trophoblast cellsin the human placenta / D. Fairchild Benyo, K.P. Conrad // Biol Reprod. - 1999. -Vol. 60 (4). - P. 861-870.

197. Fantacci, M. Carbamylated erythropoietin ameliorates the metabolic stress induced in vivo by severe chronic hypoxia / M. Fantacci, P. Bianciardi, A. Caretti // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2006. - Vol. 103 (46). - P. 17531-17536.

198. Farrell, F. The erythropoietin receptor and its expression in tumor cells and other tissues / F. Farrell, A. Lee // Oncologist. - 2004. - Vol. 9. - P.18-30. - Suppl. 5.

199. Fenjues, E.S. Adenoviral gene transfer of erythropoietin confers cytoprotection to isolated pancreatic islets / E.S. Fenjues, M.S. Ochoa, C. Gaj-Robenstein [et al.] // Transplantation. - 2004. - Vol. 77 (1). - P. 13-18.

200. Ficher, J.M. Erythropoietin: Physiology and Pharmacology Update / J.M. Ficher // Exp Biol Med. - 2003. - Vol. 228. - P. 1-14.

201. Firoz, T. Pre-eclampsia in low and middle income countries / T. Firoz, H. Sanghvi, M. Merialdi [et al.] // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2011. - Vol. 25, № 4. - P. 537-548.

202. Gérard, V. SARS and ozone therapy: theoretical considerations [Electronic resource] / V. Gérard, M.D. Sunnen. - Mode of access: http://www.triroc.com/sunnen/topics/sars.html (date of access 01.02.17).

203. Gervasi, M.T. Evidence of subclinical systemic maternal inflammation in preterm premature rupture of membranes / M.T. Gervasi, T. Chaiworapongsa, N. Naccasha [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 184. - P. 46.

204. Goldstein, J.D. Obstetric conditions and erythropoietin levels / J.D. Goldstein, D.J. Garry, D. Maulik // Am. J. Obstet Gynecol. - 2000. - Vol. 182 (5). - P. 1055-1057.

205. Gomez, O. Uterine artery Doppler at 11-14 weeks of gestation to screen for hypertensive disorders and associated complications in an unselected population / O. Gomez, J.M. Martinez, F. Figueras [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 26, № 5. - P. 490-494.

206. Gonzalez, A.S. Metabolic syndrome, insulin resistance and the inflammation markers C-reactive protein and ferritin / A.S. Gonzalez, D.B. Guerrero, M.B. Soto [et al.] // Eur J Clin Nutr. - 2006. - Vol. 60 (6). - P. 802-809.

207. Goodwin, V.J. Anti-inflammatory effects of interleukin-4, interleukin-10, and transforming growth factor-beta on human placental cells in vitro / V.J. Goodwin, T.A. Sato, M.D. Mitchell [et al.] // Am. J. Reprod Immunol. - 1998. - Vol. 40, № 5. - P. 319-325.

208. Granger, J.P. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia linking placental ischemis with endothelial dysfunction / J.P. Granger, B.T. Alexander, M.T. Llinas [et al.] // Hypertension. - 2001. - Vol. 38, № 3, Pt. 2. - P. 718-722.

209. Gupta, G. Estimation of cord blood erythropoietin in pre-eclampsia and eclampsia / G. Gupta, I. Gupta, V. Suri [et al.] // Int J Gynaecol Obstet. - 2000. - Vol. 71 (1). - P. 1-5.

210. Haeger, M. Complement, neutrophil, and macrophage activation in women with severe preeclampsia and the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low

platelet count / M. Haeger, M. Unander, B. Norder-Hansson [et al.] // Obstet Gynec. -1992. - Vol. 79, № 1. - P. 19-26.

211. Hammerova, L. Longitudinal evaluation of markers of he mostasis in pregnancy / L. Hammerova, J. Chabada, J. Drobny [et al.] // Bratisl Lek Listy. - 2014. - Vol. 115 (3). - P. 140-144.

212. Harrington, K. Campbell S. Transvaginal Doppler ultrasound of the uteroplacental circulation in the early prediction of pre-eclampsia and intrauterine growth retardation / K. Harrington, R.G. Carpenter, C. Goldfrad [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1997. - Vol. 104, № 6. - P. 674-681.

213. Hauguel-de Mouzon, S. The Placenta Cytokine Network and Inflammatory Signals. / S. Hauguel-de Mouzon, M. Guerre-Millo // Placenta. - 2005. - № 10. - P. 18-23.

214. Hayashi, M. Increased levels of serum macrophage colony-stimulating factor before the onset of preeclampcia / M. Hayashi, T. Ohkura, N. Inaba // Norm. Metab. Res. - 2003. - Vol.35, № 10. - P.588-592.

215. Hayashi, Y. p53 functional deficiency in human colon cancer cells promotes fibroblast-mediated angiogenesis and tumor growth / Y. Hayashi, M. Tsujii, T. Kodama [et al.] // Carcinogenesis. - 2016. - Vol. 37 (10). - P. 972-984.

216. Heller, D.S. Subchorionic hematoma associated with thrombo-philia: report of three cases / D.S. Heller, D.S. Rush, R.N. Baergen // Pediatr. Dev. Pathol. - 2003. -Vol. 6, № 3. - P. 261-264.

217. Henderson, J.T. Low-dose aspirin for prevention of morbidity and mortality from preeclampsia: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force / J.T. Henderson, E.P. Whitlock, E. O'Connor [et al.] // Ann Intern Med. - 2014. - Vol. 160 (10). - P. 695-703.

218. Hennessy, A. A deficiency of placental IL-10 in preeclampsia / H.L. Pilmore, L.A. Simmons // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163. - P. 3491-3495.

219. Henriksen, T. The role of lipid oxidation and oxidative lipid derivates in the development of preeclampcia / T. Henriksen // Semin. Perinatol. - 2000. - Vol. 24, № l. - P. 29-32.

220. Hernández, F. Decrease of blood cholesterol and stimulation of antioxidative response in cardiopathy patients treated with endovenous ozone therapy / F. Hernández, S. Menéndez, R. Wong // Free Radical Biol Med. - 1995. - Vol. 19 (1). - P. 115-119.

221. Hershkovitz, R. Erythropoietin concentration among patients with and without preeclampsia / R. Hershkovitz, I. Ohel, B. Sheizaf [et al.] // Arch Gynecol Obstet. -2005. - Vol. 273 (3). - P. 140-143.

222. Holmes, J. Clinical reversal of root caries using ozone, double-blind, randomised, controlled 18-month trial / J. Holmes // Gerodontology. - 2003. - Vol. 20. - P. 106114.

223. Horiguchi, H. The effects of iron deficiency on estradiol-induced suppression of erythropoietin induction in rats: implications of pregnancy-related anemia / H. Horiguchi, E. Oguma, F. Kayama // Blood. - 2005. - Vol. 106 (1). - P. 67-74.

224. Hu, R. Erythropoietin promotes the protective properties of transplanted endothelial progenitor cells against acute lung injury via PI3K/Akt pathway / R. Hu, Y. Cheng, H. Jing [et al.] // Shock. - 2014. - Vol. 42 (4). - P. 327-336.

225. Huppertz, B. Apoptosis in the trophoblast!role of apoptosis in placental morphogenesis / B. Huppertz, J.C. Kingdom // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2004. - Vol. 11, № 6. - P. 353-362.

226. Huppertz, B. Developing potential biomarkers for preeclampsia: Why is the current strategy failing? / B. Huppertz // Pregnancy Hypertens. - 2013. - Vol. 3 (2). -P. 59.

227. Hutcheon, J.A. Epidemiology of pre-eclampsia and the other hypertensive disorders of pregnancy / J.A. Hutcheon, S. Lisonkova, K.S. Joseph // Best.Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2011. - Vol. 25, № 4. - P. 391-403.

228. Jaaskelainen, E. MTHFR C677T polymorphism is not associated with placental abruption or preeclampsia in Finnish women / E. Jaaskelainen, L. Keski-Nisula, S. Toivonen [et al.] // Hypertens. Pregnancy. - 2006. - Vol. 25 (2). - P. 73-80.

229. Jain, V. Inhibitory effect of erythropoietin on contractility of human chorionic plate vessels / V. Jain, M. Lim, M. Longo [et al.] // Am J. Obstet Gynecol. - 2006. -Vol. 194 (1). - P. 246.

230. Jarvenpaa, J. Evaluation of factor V Leiden, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase gene mutations in patients with severe pregnancy complications in northern Finland / J. Jarvenpaa, M. Pakkila, E.R. Savolainen [et al.] // Gynecol Obstet Invest. - 2006. - Vol. 62 (1). - P. 28-32.

231. Jeschke, U. Expression of the proliferation marker Ki-67 and of p53 tumor protein in trophoblastic tissue of preeclamptic, HELLP, and intrauterine growth-restricted pregnancies / U. Jeschke, B. Schiessl, I. Mylonas [et al.] // Int J Gynecol Pathol. - 2006. - Vol. 25 (4). - P. 354-360.

232. Ji, Y.Q. EPO improves the proliferation and inhibits apoptosis of trophoblast and decidual stromal cells through activating STAT-5 and inactivating p38 signal in human early pregnancy / Y.O. Ji, Y.Q. Zhang, M.Q. Li [et al.] // Int J Clin Exp Pathol. - 2011. - Vol. 4 (8). - P. 765-774.

233. Jilka, R.L. Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation by growth factors and cytokines / R.L. Jilka, R.S. Weinstein, T. Bellido [et al.] // J. Bone Miner Res. - 1998. - Vol. 13. - p. 793-802.

234. Jobe, S.O. Aberrant synthesis, metabolism, and plasma accumulation of circulating estrogens and estrogen metabolites in preeclampsia implications for vascular dysfunction / S.O. Jobe, C.T. Tyler, R.R. Magness // Hypertension. - 2013. - Vol. 61 (2). - P. 480-487.

235. Juul, S.E. Origin and fate of erythropoietin in human milk / S.E. Juul, Y. Zhao, J.B. Dame [et al.] // Pediatric Research. - 2000. - Vol. 48, № 5. - P. 660-667.

236. Kartikasari, A.E. Intracellular labile iron modulates adhesion of human monocytes to humen endothelial cells / A.E. Kartikasari, N.A. Georgiou, F.L. Visseren [et al.] // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24, № 12. - P. 2257-2262.

237. Kaupke, C.J. Erythropoietin in preeclampsia / C.J. Kaupke, N.D. Vaziri, D.R. Powers [et al.] // Obstet Gynecol. - 1991. - Vol. 78, № 5, Pt. 1. - P. 795-799.

238. Kazmi, R.S. Platelet function in pre-eclampsia / R.S. Kazmi, A.J. Cooper, B.A. Lwaleed // Semin Thromb Hemost. - 2011. - Vol. 37 (2). - P. 131-136.

239. Kell, D.B. A Dormant Microbial Component in the Development of Preeclampsia / D.B. Kell, L.C. Kenny // Front Med (Lausanne). - 2016. - Vol. 29, № 3. - P. 60.

240. Kendall, R.G. Erythropoietin / R.G. Kendall // Clin. Lab. Haematol. - 2001. -Vol. 23. - P. 71-80.

241. Kimura, C. The severity of hypoxic changes and oxidative DNA damage in the placenta of early-onset preeclamptic women and fetal growth restriction / C. Kimura, K. Watanabe, A. Iwasaki [et al.] // J. Matern Fetal Neonatal Med. - 2013. - Vol. 26 (5). -P. 491-496.

242. Kinalski, M. Lipid peroxidation, antioxidant defence and acid-base status in cord blood at birth: the influence of diabetes / M. Kinalski, A. Sledziewski, B. Telejko [et al.] // Horm. Metab. Res. - 2001. -Vol. 33. - P. 227-231.

243. Krupinski, J. Endogenous Expression of C-Reactive Protein Is Increased in Active (Ulcerated Noncomplicated) Human Carotid Artery Plaques / J. Krupinski, M.M. Turu, J. Martinez-Gonzalez [et al.] // Stroke. - 2006. - Vol. 37 (5). - P. 1200-1204.

244. Kurjak, A. Transvaginal color and pulsed Doppler study of uterine blood flow in the first and early second trimesters of pregnancy: normal versus abnormal / A. Kurjak, I. Zalud, M. Predanic [et al.] // J. Ultrasound. Med. - 1994. - Vol. 13, № 1. - P. 43-47.

245. Kurlak, L.O. Placental expression of adenosine A(2A) receptor and hypoxia inducible factor-1 alpha in early pregnancy, term and pre-eclamptic pregnancies: interactions with placental renin-angiotensin system / L.O. Kurlak, P.J. Williams, J.N. Bulmer [et al.] // Placenta. - 2015. - Vol. 36 (5). - P. 611-613.

246. Kurtz, A. Regulation of erythropoietin production / A. Kurtz, K.U. Eckardt, L. Tannahill [et al.] // Contrib. Nephrol. - 1988. - № 66. - P. 1-16.

247. Kushner, I. C-reactive protein elevation can be caused by conditions other than inflammation and may reflect biologic aging / I. Kushner // Cleveland Clinic. J. Med. -2001. - Vol. 68, № 6. - P. 535-537.

248. Kyser Kathy, L. Meta-analysis of subchorionic hemorrhage and adverse pregnancy outcomes / L. Kyser Kathy // POG Proceedings in obstetrics and gynecology. - 2012. - № 2 (4). - P. 4.

249. Lando, D. Oxygen-dependent regulation of hypoxia-inducible factors by prolyl and asparaginyl hydroxylation / D. Lando, J. Jeffrey, M.L. Whitelaw [et al.] // Eur. J. Biochem. - 2003. - Vol. 270. - P. 781-790.

250. Lang, K.S. Mechanisms of suicidal erythrocyte death / K.S. Lang, P.A. Lang, C. Bauer [et al.] // Cell Physiol Biochem. - 2005. - Vol. 15 (5). - P. 195-202.

251. Lang, F. Physiology and pathophysiology of eryptosis / F. Lang, E. Lang, M. Föller // Transfus Med Hemother. - 2012. - Vol. 39 (5). - P. 308-314.

252. Lang, F. Oxidative stress and suicidal erythrocyte death / F. Lang, M. Abed, E. Lang [et al.] // Antioxid Redox Signal. - 2014. - Vol. 21 (1). - P. 138-153.

253. Langenfeld, M.R.W. Is endogenous erythropoietin a pathogenetic factor in the development of essential hypertension / M.R.W. Langenfeld, R. Veelken, H.P. Schobel [et al.] // Nephrol Dial Transpl. - 1997. - Vol. 12. - P. 1155-1160.

254. Lappin, T. The cellular biology of erythropoietin receptors / T. Lappin // Oncologist. - 2003. - Vol. 8. - P. 15-18. - Suppl. 1.

255. Leach, L. Vasculogenesis, angiogenesis and the molecular organisation of endothelial junctions in the early human placenta /L. Leach, M.O. Babawale, M. Anderson [et al.] // J. Vasc Res. - 2002. - Vol. 39 (3). - P. 246-259.

256. Lee, S.J. Erythropoietin response is inadequate in cancer patients receiving chemotherapy / S.J. Lee, J.H. Kwon, C.W. Jung // Int. J. Hematol. - 2001. - Vol. 74, № 4. - p. 416-420.

257. Levinson, S.S. Poor Predictive Value of High-Sensitivity C-React ive Protein Indicates Need for Reassessment / S.S. Levinson, J.J. Miller, R.J. Elin // Clinical Chemistry. - 2004. - Vol. 50, № 10. - P. 1733-1735.

258. Levinson, S.S. Brief review and critical examination of the use of hs-CRP for cardiac risk assessment with the conclusion that it is premature to use this test / S.S. Levinson // Clinica Chimica Acta. - 2005. - Vol. 356. - P. 1-8.

259. Levy, R. Apoptosis in human cultured trophoblasts is enhancedby hypoxia and diminished by epidermal growth facnor / R. Levy, S.D. Smith, K. Chandler [et al.] // Amer. J. Physiol. Cell Physiol. - 2000. - Vol. 278. - P. 982-988.

260. Levine, R.J. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia / R.J. Levine, S.E. Maynard, C. Qian [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350 (7). -P. 672-683.

261. Levine, R.J. CPEP Study Group. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia / R.J. Levine, C. Lam, C. Qian [et al.] // N. Engl J Med. - 2006. - Vol. 355 (10). - P. 992-1005.

262. Li, X.J. Protective effects of erythropoietin on endotoxin-related organ injury in rats / X.J. Li, G.X. Zhang, N. Sun [et al.] // J. Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. -2013. - Vol. 33 (5). - P. 680-686.

263. Liu, P. The Neuroprotective Mechanism of Erythropoietin-TAT Fusion Protein Against Neurodegeneration from Ischemic Brain Injury / P. Liu, X. Liu, A.K. Liou [et al.] // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2014. - Vol. 13 (8). - P. 1465-1474.

264. Loukovaara, M. Amniotic fluid S100B protein and erythropoietin in pregnancies at risk for fetal hypoxia / M. Loukovaara, K. Teramo, H. Alfthan [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2009. - Vol. 142 (2). - P. 115-118.

265. Luna-Vargas, M.P. Physiological and Pharmacological Control of BAK, BAX, and Beyond / M.P. Luna-Vargas, J.E. Chipuk // Trends Cell Biol. - 2016. - Vol. 26 (12). - P. 906-917.

266. Luo, Q. Second-trimester maternal serum markers in the prediction of preeclampsia [Electronic resource] / Q. Luo, X. Han // J. Perinat Med. - 2016. - Vol. 9. - Mode of access : pii: /j/jpme.ahead-of-print/jpm-2016-0249/jpm-2016-0249.xml. doi: 10.1515/jpm-2016-0249 (date of access 06.02.17).

267. Mansfield, M.W. PAI-1 concentrations in first-degree relatives of patients with non-insulin-dependent diabetes - metabolic and genetic associations / M.W. Mansfield, M.H. Stickland, P.J. Grant // Thrombosis and haemostasis. - 1997. - Vol. 77 (2). - P. 357-361.

268. Mao, L. Roles of apolipoprotein E (ApoE) and inducible nitric oxide synthase (iNOS) in inflammation and apoptosis inpreeclampsia pathogenesis and progression / L. Mao, Q. Zhou, S. Zhou [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8 (3). - P. e58168.

269. Martin, A.M. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler at 11-14 weeks of gestation / A.M. Martin, R. Bindra, P. Curcio [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 18, № 6. - P. 583-586.

270. Masuda, S. A novel site of erythropoietin production. Oxygen-dependent production in cultured rat astrocytes / S. Masuda, M. Okano, K. Yamagishi [et al.] // J. of Biological Chemistry. - 1994. - Vol. 269 (30). - P. 19488-19493.

271. Matthiesen, L. Immunology of preeclampsia / L. Matthiesen, G. Berg, J. Ernerudh et al. // Chem. Immunol. Allergy. - 2005. - № 89. - P. 49-61.

272. McBroom, J.W. Erythropoietin receptor function and expression in epithelial ovarian carcinoma / J.W. McBroom, G. Acs, G.S. Rose [et al.] // Gynecol. Oncol. -2005. - Vol. 99, № 3. - P. 571-577.

273. McMullin, M.F. Haemoglobin during pregnancy: relationship to erythropoietin and haematinic status / M.F. McMullin, R. White, T. Lappin [et al.] // Eur. J. Haematol. - 2003. - Vol. 71 (1). - P. 44-50.

274. Meeme, A. Endothelial dysfunction and arterial stiffness in pre-eclampsia demonstrated by the EndoPAT method / A. Meeme, G.A. Buga, M. Mammen [et al.] // Cardiovasc J Afr. - 2016. - Vol. 27. - P. 1-7.

275. Memmert, S. Regulation of p53 under hypoxic and inflammatory conditions in periodontium / S. Memmert, L. Gölz, P. Pütz [et al.] // Clin Oral Investig. - 2016. -Vol. 20 (7). - p. 1781-1789.

276. Mendilcioglu, I. Apoptosis and expression of Bcl-2, Bax, p53, caspase-3, and Fas, Fas ligand in placentas complicated bypreeclampsia / I. Mendilcioglu, S. Karaveli, G. Erdogan [et al.] // Clin Exp Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 38 (1). - P. 38-42.

277. Menzies, J. Current CHS and NHBPEP criteria for severe preeclampsia do not uniformly predict adverse maternal or perinatal outcomes / J. Menzies, L.A. Magee, Y.C. Macnab [et al.] // Hypertension in Pregnancy. - 2007. - Vol. 26 (4). - P. 447-462.

278. Mor, G. Potential role of macrophages as immunoregulators of pregnancy / G. Mor, V.M. Abrahams // Reprod Biol Endocrinol. - 2003. - Vol. 2, № 1. - P. 119.

279. Mungem, E. Iron supplementation in pregnancy / E. Mungen // J. Perinat. Med. - 2003. - № 5. - P. 420-426.

280. Nahar, L. Placental changes in pregnancy induced hypertension / L. Nahar, K. Nahar, M.I. Hossain [et al.] // Mymensingh Med J. - 2013. - Vol. 22 (4). - P. 684693.

281. Nash, D.T. Cardiovascular risk beyond LDL-C levels. Other lipids are performers in cholesterol story / D.T. Nash // Postgrad Med. - 2004. - Vol. 116 (3). - P. 11-15.

282. Nisell, H. Prediction of maternal and fetal complications in preeclampsia / H. Nisell, K. Palm, K. Wolff // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2000. -Vol. 79 (1). - P. 19-23.

283. NKF-K/DoQi Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000 // Am. J. Kidney Dis. - 2001. - Vol. 37. - P. 182-238.

284. Norton, M.T. Pregnancy alters the proliferation and apoptosis of mouse splenic erythroid lineage cells and leukocytes / M.T. Norton, K.A. Fortner, P. Bizargity [et al.] // Biol Reprod. - 2009. - Vol. 81 (3). - P. 457-464.

285. Nunomura, W. Changes in serum concentration and mRNA level of rat C-reactive protein / W. Nunomura, Y. Takakuwa , T. Higashi // Biochim Biophys Acta. -1994. - Vol. 1227 (1-2). - P. 74-78.

286. Ogilvie, M. Erythropoietin stimulates proliferation and interferes with differentiation of myoblasts / M. Ogilvie, X. Yu, V. Nicolas-Metral [et al.] // J. Biol Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 39754-39761.

287. Ohkuchi, A. Alterations in placental growth factor levels before and after the onset of preeclampsia are more pronounced in women with early onset severe preeclampsia / A. Ohkuchi, C. Hirashima, S. Matsubara [et al.] // Hypertens Res. -2007. - Vol. 30 (2). - P. 151-159.

288. Orhan, H. Circulating biomarkers of oxidative stress in complicated pregnancies / H. Orhan, L. Onderoglu, A. Yucel [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2003. -Vol. 267. - P. 189-195.

289. Osmand, A.P. Characterization of C-the complement subcomponent C1t as homologous proteins displaying symmetry (pentraxins) / A.P. Osmand, B. Friedenson, H. Gewurz [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1977. - Vol. 74. - P. 739-743.

290. Peebles, D.M. Imflammation and pregnancy / D.M. Peebles, L. Myatt. - Informa UK Ltd, 2006. - 208 p.

291. Peisajovich, A. C-reactive Protein at the Interface Between Innate Immunity and Inflammation / A. Peisajovich, L. Marnell, C. Mold [et al.] // Expert Rev ClinImmunol. -2008. - Vol. 4 (3). - P. 379-390.

292. Pello-Leprince-Ringuet, N. Relations between family history of essential hypertension and fetal prognosis in hypertension in pregnancy / N. Pello-Leprince-Ringuet, G. Chatellier, X. Jeunemaître [et al.] // Presse Med. - 1989. - Vol. 18 (41). - P. 2007-2010.

293. Pepys, M.B. C-reactive protein: a critical update / M.B. Pepys, G.M. Hirschfield // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111. - P. 1805-1812.

294. Pepys, M.B. CRP or not CRP? That Is the Question Arterioscler / M.B. Pepys // Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol. 25 (6). - P. 1091-1094.

295. Phocas, I. Comparative Study of Serum Soluble Vascular Cell Adhesion Molecule-1 and Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 in Pre-eclampsia / I. Phocas, D. Rizos, J. Papoulias [et al.] // J. Perinatology. - 2000. - Vol.2. - P. 114-119.

296. Pijnenborg, R. Endovascular trophoblast and preeclampsia: A reassessment / R. Pijnenborg, L. Vercruysse, M. Hanssens [et al.] // Pregnancy Hypertension: An International J. of Women's Cardiovascular Health. - 2011. - Vol. 1, Is. 1. - P. 66-71.

297. Pilalis, A. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler and PAPP-A at 11-14 weeks gestation / A. Pilalis, A.P. Souka, P. Antsaklis [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 29. - P. 135-140.

298. Plasencia, W. Uterine artery Doppler at 11+0 to 13+6 weeks in the prediction of pre-eclampsia / W. Plasencia, N. Maiz, S. Bonino [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2007. - Vol. 30. - P. 742-749.

299. Pollio, F. Erythropoietin and erythropoietin receptor system in a large uterine myoma of a patient with myomatous erythrocytosis syndrome: possible relationship

with the pathogenesis of unusual tumor size / F. Pollio, S. Staibano, G. Mansueto [et al.] // Hum Pathol. - 2005. - Vol. 36 (1). - P. 120-127.

300. Poon, L.C. First-trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A and pre-eclampsia Ultrasound Obstet / L.C. Poon, N. Maiz, C. Valencia [et al.] // Gynecol. - 2009. - Vol. 33, № 1. - P. 23-33.

301. Portelinha, A. Haemostatic factors in women with history of preeclampsia / A. Portelinha, A.S. Cerdeira, L. Belo [et al.] // Thromb Res. - 2009. - Vol. 124 (1). - P. 52-56.

302. Pressman, S. The Story of Ozone [Electronic resource] / S. Pressman. - Mode of access: http://www.taksuhealinghaven.com/wp-content/uploads/ 2012/08/ The-Story-of-Ozone.pdf (date of access 08.02.17).

303. Prusac, I.K. Apoptosis, proliferation and Fas ligand expression in placental trophoblast from pregnancies complicated by HELLP syndrome or preeclampsia / I.K. Prusac, T. Zekic, D. Roje // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2011. - Vol. 90 (10). - P. 1157-1163.

304. Rädulescu, C. Placental Growth Factor, Soluble fms-Like Tyrosine Kinase 1, Soluble Endoglin, IL-6, and IL-16 as Biomarkers in Preeclampsia / C. Rädulescu, A. Bacarea, A. Huanu // Mediators Inflamm. - 2016. - Vol. 2016. - P. 8.

305. Ray, J. IFPA Trophoblast Research Award Lecture: the dynamic role of Bcl-2 family mem- bers in trophoblast cell fate / J. Ray, A. Jurisicova, I. Caniggia // Placenta.

- 2009. - Vol. 30. - P. 96-100. - Suppl. A.

306. Redman, C.W. Immunological aspects of pre-eclampsia / C.W. Redman // Clin Obstet Gynaec. - 1992. - Vol. 6, № 3. - P. 601-615.

307.Redman, C.W. Placental debris, oxidative stress and pre-eclampcia / C.W. Redman, I.L. Sargent // Placenta. - 2000. - Vol. 21. - P. 597-602.

308.Redman, C.W. The pathogenesis of pre-eclampsia / C.W. Redman, I.L. Sargent // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2001. - № 7-8. - P. 518-522.

309. Redman, C.W.G. Pre-eclampsia, the Placenta and the Maternal Systemic Inflammatory Response - A Review / C.W.G. Redman, I.L. Sargent // Placenta. - 2003.

- Vol. 24. - P. 21-27. - Suppl. A.

310. Ridker, P.M. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women / P.M. Ridker, C.H. Hennekens, J.E. Buring [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 836-843.

311. Ridker, P.M. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events / P.M. Ridker, N. Rifai, L. Rose [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 1557-1565.

312. Ridker, P.M. C-reactive protein, the metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events / P.M. Ridker, J.E. Buring, N.R. Cook [et al.] // Circulation. -2003. - Vol. 107. - P. 391-397.

313. Ridker, P.M. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Investigators. C-re-active protein levels and outcomes after statin therapy / P.M. Ridker, C.P. Cannon, D. Morrow [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352 (1). - P. 20-28.

314. Ridker, P.M. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol <70 mg/dl and C-reactive protein <2 mg/l: an analysis of the PROVE-IT TIMI-22 trial / P.M. Ridker, D.A. Morrow, L.M. Rose [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 45 (10). - p. 1644-1648.

315. Rilling, S. 30 years of ozone-oxygen therapy: ahistorical perspective / S. Rilling // Proceedings of the XI Ozone World Congress. - San-Francisco, 1993. - P. 148.

316. Ringe, J.D. Vitamin D deficiency and osteopathies / J.D. Ringe // Osteoporos Int. - 1998. - Vol. 8, № 2. - P. 35-39.

317. Roberge, S. Prevention of pre-eclampsia by low-molecular-weight heparin in addition to aspirin: a meta-analysis / S. Roberge, S. Demers, K.H. Nicolaides [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2016. - Vol. 47 (5). - P. 548-553.

318. Rolfo, A. The double life of MULE in preeclamptic and IUGR placentae / A. Rolfo, J. Garcia, T. Todros [et al.] // Cell Death Dis. - 2012. - Vol. 3. - P. 44.

319. Santhanam, A.V. Erythropoietin increases bioavailability of tetrahydrobiopterin and protects cerebral microvasculature against oxidative stress induced by eNOS

uncoupling / A.V. Santhanam, L.V. d'Uscio, Z.S. Katusic // J. Neurochem. - 2014 . -Vol. 131 (4). - P. 521-529.

320. Sargent, I.L. Trophbblast deportation and the maternal inflammatory response in preeclampsia / I.L. Sargent, S.J. German, G.P. Sacks [et al.] // Reprod. Immunol. -2003. - Vol. 59, № 8. - P. 153-160.

321. Sasaki, R. Erythropoietin: multiple physiological functions and regulation of biosynthesis / R. Sasaki, S. Masuda, M. Nagao // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2000. -Vol. 64, № 9. - P. 1775-1793.

322. Schmidt, M. Placental growth factor: a predictive marker for preeclampsia? / M. Schmidt, C. Dogan, C. Birdir [et al.] // Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. - 2009. -Vol. 49 (2). - P. 94-99.

323. Semenza, G.L. HIF-1 and tumor progression: pathophysiology and therapeutics / G.L. Semenza // Trends Mol Med. - 2002. - Vol. 8. - P. 62-67. - Suppl. 4.

324. Seppala, M. Molecular biology and clinical application of proteins of the female genital tract / M. Seppala, R. Koistenen, L. Piitinen [et al.] // Hum Reprod. - 1990. -Vol. 1. - P. 20.

325. Serdar, Z. Lipid and protein oxidation and antioxidant function in women with mild and severe preeclampcia / Z. Serdar, E. Gur, M. Colakoethullary [et al.] // Arch. Gynecol.Obstet. - 2003. - Vol. 268, № l. - P. 19-25.

326. Sezer S.D. VEGF, PlGF and HIF-1a in placentas of early- and late-onset preeclamptic patients / S.D. Sezer, M. Kü?ük, F.K. Doger [et al.] // Gynecol Endocrinol. -2013. - Vol. 29 (8). - P. 797-800.

327. Silva, M. Erythropoietin can induce the expression of Bcl-xL through Stat5 in erythropoietin-dependent progenitor cell lines / M. Silva, A. Benito, C. Sanz [et al.] // J. Biol Chem. - 1999. - Vol. 274 (32). - P. 22165-62219.

328. Skjaerven, R.1. The interval between pregnancies and the risk of preeclampsia / R.1. Skjaerven, A.J. Wilcox, R.T. Lie // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346 (1). - P. 33-38.

329. Soh, M.C. Antiphospholipid syndrome in pregnancy / M.C. Soh, C. Nelson-Piercy // Expert rewiew of Obstetric & Gynecology. - 2010. - Vol. 5, № 6. - P. 741-761.

330. Soloveva, V. Differentiation of placental trophoblast giant cells requires downregulation of p53 and Rb / V. Soloveva, D. Linzer // Placenta. - 2004. - Vol. 25, № 1. - P. 29-36.

331. Spencer, K. First trimester maternal serum PP-13, PAPP-A and second trimester uterine artery Doppler pulsatility index as markers of pre-eclampsia / K. Spencer, N.J. Cowans, I. Chefetz [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 29. - P. 128134.

332. Spivak, J.L. Serum immunoreactive erythropoietin in heals and disease / J.L. Spivak // J. Perinat. Med. - 1995. - Vol. 23 (1-2). - P. 13-17.

333. Staribratova, D. Proliferation of villous trophoblast and stroma in normal and pathologic pregnancies (preeclampsia) / D. Staribratova, Z. Zaprianov, N. Milchev // Akush Ginekol (Sofiia). - 2005. - Vol. 44 (2). - P. 20-22.

334. Staun-Ram, E. Ets-2 and p53 mediate cAMP-induced MMP-2 expression, activity and tro- phoblast invasion / E. Staun-Ram, S. Goldman, E. Shalev // Reprod Biol Endocrinol. - 2009. - Vol. 7. - P. 135-138.

335. Steegers, E.A.P. Pre-eclampsia / E.A.P. Steegers, P. von Dadelszen, J.J. Duvekot [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 631-644.

336. Stevens, D.U. Decidual vasculopathy in preeclampsia: lesion characteristics relate to disease severity and perinatal outcome / D.U. Stevens, S. Al-Nasiry, J. Bulten [et al.] // Placenta. - 2013. - Vol. 34 (9). - P. 805-809.

337. 325-1. Swets, J.A. Measuring the accuracy of diagnostic systems / J.A. Swets // Science. - 1988. - Vol. 240. - P. 1285-1293.

338. Szalai, A.J. The biological functions of C-reactive protein / A.J. Szalai // Vasc. Pharmacol. - 2002. - Vol. 39. - P. 105-107.

339. Szekeres-Bartho, J. Progesterone-mediated immunomodulation in pregnancy: its relevance to leukocyte immunotherapy of recurrent miscarriage / J. Szekeres-Bartho // Immunotherapy. - 2009. - Vol. 1 (5). - P. 873-882.

340. Szukiewicz, D. Angiotensin II (Ang II) evoked secretion of the human placental lactogen (HPL) in intrauterine growth retardation: examination of the relationship with

Ang II receptor type 1 (ATI) expression / D. Szukiewicz, D. Maslinska, M. Gujski [et al.] // Int Immunopharmacol. - 2008. - Vol. 8 (2). - P. 177-181.

341. Takagi, Y. Levels of oxidative stress and redox-related molecules in the placenta in preeclampcia and fetal growth restriction / Y. Takagi, T. Nikaido, T. Toki [et al.] // Virchows. Arch. -2004. - Vol. 444, № l. - P. 49-55.

342. Tassies, D. The 4G/5G polymorphism of the type 1 plasminogen activator-inhibitor gene and thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome / D. Tassies, G. Espinosa, F.J. Munoz-Rodriguez [et al.] // Arthritis and rheumatism. - 2000. - Vol. 43 (10). - P. 2349-2358.

343. Taylor, B.D. First and second trimester immune biomarkers in preeclamptic and normotensive women / B.D. Taylor, R.B. Ness, M.A. Klebanoff [et al.] // Pregnancy Hypertens. - 2016. - Vol. 6 (4). - P. 388-393.

344. Taylor, J. Ozone Protocols: A Review of Ozone Therapy Applications [Electronic resource] / J. Taylor. - 2012. - Mode of access : http://www.oxygenhealingtherapies.com/intro_ozone.html ) date of access13/03/17).

345. Teramo, K.A. Amniotic fluid and cord plasma erythropoietin levels in pregnancies complicated by preeclampsia, pregnancy-induced hypertension and chronic hypertension / K.A. Teramo, V.K. Hiilesmaa, R. Schwartz [et al.] // J. Perinat Med. -

2004. - Vol. 32 (3). - P. 240-247.

346. Teramo, K.A. Increased fetal plasma and amniotic fluid erythropoietin concentrations: markers of intrauterine hypoxia / K.A. Teramo, J.A. Widness // Neonatology. - 2009. - Vol. 95 (2). - P. 105-116.

347. Teramo, K.A. Increased fetal plasma and amniotic fluid erythropoietin concentrations: markers of intrauterine hypoxia / K.A. Teramo, J.A. Widness // Neonatology. - 2009. - Vol. 95 (2). - P. 105-116.

348. Teran, E. C-Reactive Protein during Normal Pregnancy and Preeclampsia / E. Teran, C. Escudero, A. Calle // International Journal of Gynecology and Obstetrics. -

2005. - Vol. 89. - P. 299-300.

349. Tomas, S.Z. Trophoblast apoptosis in placentas from pregnancies complicated by preeclampsia / S.Z. Tomas, I.K. Prusac, D. Roje [ et al.] // Gynecol Obstet Invest. -2011. - Vol. 71 (4). - P. 250-255.

350. Toth, B. Erythropoietin and erythropoietin receptor expression in normal and disturbed pregnancy / B. Toth, A. Fischl, C. Scholz [et al.] // Eur J. Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2008. - Vol. 140 (2). - P. 192-200.

351. Troeger, C. Examination of maternal plasma erythropoietin and activin A concentrations with regard to circulatory erythroblast levels in normal and preeclamptic pregnancies / C. Troeger, W. Holzgreve, A. Ladewig [et al.] // Fetal Diagn Ther. -2006. - Vol. 21 (1). - P. 156-160.

352. Tsimikas, S. C-reactive protein and other emerging blood biomarkers to optimize risk stratification of vulnerable patients / S. Tsimikas, J.T. Willerson, P.M. Ridker // J. Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 47, № 8. - P. 19-31. - Suppl.

353. Tsirpanlis, G. Inflammation in Atherosclerosis and Other Conditions: A Response to Danger / G. Tsirpanlis // Kidney Blood Press Res. - 2005. - Vol. 28. - P. 211-217.

354. Vavrinkova, B. Hrachovinova I, Salaj P, Hruda M. Thrombophilic mutation by women with serious pregnancy complications / B. Vavrinkova, T. Binder, I. Hadacova // Ceska Gynekol. - 2012. - Vol. 77 (2). - P. 171-174.

355. Verma, S. C-reactive protein incites atherosclerosis / S. Verma // Can. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 20. - P. 29B-31B. - Suppl. B.

356. Verma, S. C-Reactive Protein Structure Affects Function / S. Verma, P.E. Szmitko, E.T.H. Yeh // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 1914 -1917.

357. Viebahn-Hänsler R. The use of ozone in medicine: Mechanisms of action [Electronic resource]. - Munich, 2003. - Mode of access: http://www.oxidation-therapy.com/pdfs/MechanismofAction.pdf (date of access 03.03.17).

358. Vieira, M.C. SCOPE Consortium. Clinical and biochemical factors associated with preeclampsia in women with obesity / M.C. Vieira, L. Poston, E. Fyfe [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2017. - Vol. 25 (2). - P. 460-467.

359. Vlk, R. Prevention of preeclampsia - review / R. Vlk, J. Matecha, V. Drochytek // Ceska Gynekol. - 2015. - Vol. 80 (3). - P. 229-235.

360. Vollset, S.E. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine study / S.E. Vollset, H. Refsum, L.M. Irgens [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - Vol. 71 (4). - P. 962-968.

361. Whitehead, C.L. Circulating RNA coding genes regulating apoptosis in maternal blood in severe early onset fetal growth restriction and pre-eclampsia / C.L. Whitehead, S.P. Walker, M. Lappas [et al.] // J. Perinatol. - 2013. - Vol. 33 (8). - P. 600-604.

362. Why consider ozone therapy/oxygen Spa as alternative treatment dallas fort worth? [cited in 2010] [Electronic resource]. - Mode of access: http://www.holisticbodyworker.com/ozone_therapy_documentation.html (date of access 03.03.17).

363. Weel, I.C. Association between Placental Lesions, Cytokines and Angiogenic Factors in Pregnant Women withPreeclampsia [Electronic resource] / I.C. Weel, R.N. Baergen, M. Romao-Veiga [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11 (6). - Mode of access: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0157584 (date of access 13.03.17).

364. Wenger, R.H. Oxygen-regulated erythropoietin gene expression is dependent on a CpG methylation-free hypoxia-inducible factor-1 DNA-binding site / R.H. Wenger, I. Kvietikova, A. Rolfs [et al.] // Eur. J. Biochem. - 1998. - Vol. 253, № 3. - P. 771-777.

365. Wickrema, A. Differentiation and erythropoietin receptor gene expression in human erythroid progenitor cells / A. Wickrema, S.B. Krantz, J.C. Winkelmann [et al.] // Blood. - 1992 . - Vol. 80 (8). - P. 1940-1949.

366. Wilding, J.P. The importance of free fatty acids in the development of Type 2 diabetes / J.P. Wilding // Diabet Med. - 2007. - Vol. 24 (9). - P. 934-945.

367. Wirlund, P.G. Plasminogen-activator inhibitor 1 4G/5G polymorphism and risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on independent cohorts / P.G. Wirlund, L. Nilsson, S.N. Ardnor [et al.] // Stroke. - 2005. - Vol. 36 (8). - P. 1661-1665.

368. Wright, D. Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal characteristics and medical history / D. Wright, A. Syngelaki, R. Akolekar [et al.] // Am. J. Obstet Gynecol. - 2015. - Vol. 213 (1). - P. 1-10.

369. Wu, H. Inactivation of erythropoietin leads to defects in cardiac morphogenesis / H. Wu, S.H. Lee, J. Gao [et al.] // Development. - 1999. - Vol. 126. - P. 3597-3605.

370. Xiong, Y. Alternations of maternal and cord plasma hemostasis in preeclampsia before and after delivery / Y. Xiong, S.F. Zhou, R. Zhou [et al.] // Hypertens Pregnancy. - 2011. - Vol. 30 (3). - P. 347-358.

371. Yang, X.F. Hepatoprotective effects of erythropoietin on D-galactosamine/lipopolysaccharide-induced fulminant hepatic failure in mice / X.F. Yang, Y. He, H.Y. Li [et al.] // Mol Med Rep. - 2014. - Vol. 10 (1). - P. 555-559.

372. Yao, S. Early intervention ith aspirin for preventing preeclampsia in high-risk women: a meta-analysis / S. Yao, H. Wu, Y. Yu // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. -2015. - Vol. 35 (6). - P. 868-873.

373. Yasuda, Y. Estrogen-dependent production of erythropoietin in uterus and its implication in uterine angiogenesis / Y. Yasuda, S. Masuda, M. Chikuma [et al.] // The J. of Biological Chemistry. - 1998. - Vol. 273, № 39. - P. 25381-25387.

374. Yasuda, Y. Expression of erythropoietin in human female reproductive organs / Y. Yasuda, Y. Fujita, T. Musha [et al.] // Ital. J. Anat. Embryol. - 2001. - Vol. 106, № 2. - P. 215-222. - Suppl. 2.

375. Yasuda, Y. Erythropoietin is involved in growth and angiogenesis in malignant tumors of female reproductive organs / Y. Yasuda, Y. Fujita, S. Masuda [et al.] // Carcinogenesis. - 2002. - Vol. 23, № 11. - P. 1797-1805.

376. Yazihan, N. Effect of erythropoietin on feto-placental development: the role of placental nitric oxide level in rat / N. Yazihan, G. Guler, F. Kenar [et al.] // The New J.l of Medicine. - 2007. - Vol. 24. - P. 213-216.

377. Yokomizo, R. Erythropoietin and erythropoietin receptor expression in human endometrium throughout the menstrual cycle / R. Yokomizo, S. Matsuzaki, S. Uehara [et al.] // Molecular Human Reproduction. - 2002. - Vol. 8, № 5. - P. 441-446.

378. Yoneyama, Y. Relation between adenosine deaminase activites and cytokine-producing T cells in women with preeclampcia / Y. Yoneyama, R. Sawa, S. Suzuki [et al.] // Clin. Biochem. - 2002. - Vol. 35. - P. 303-306.

379. Zamudio, S. Effects of chronic hypoxia in vivo on the expression of human placental glucose transporters / S. Zamudio, M.U. Baumann, N.P. Illsley // Placenta. -2006. - Vol. 27 (1). - P. 49-55.

380. Zamudio, S. Human placental hypoxia-inducible factor-1alpha expression correlates with clinical outcomes in chronic hypoxia in vivo / S. Zamudio, Y. Wu, F. Ietta [et al.] // Am. J. Pathol. - 2007. - Vol. 170 (6). - P. 2171-2179.

381. Zhang, L. Shi Y, Chang A, Wang P, Zhang Z. AP-2a-dependent regulation of Bcl-2/Bax expression affects apoptosis in the trophoblast / L. Zhang, L. Jia, S. Cui [et al.] // J. Mol. Histol. - 2012. - Vol. 43 (6). - P. 681-689.

382. Zhang, J.Z. Risk factors of recurrent preeclampsia and its relation to maternal and offspring outcome / J.Z. Zhang, J. He // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. -2015. - Vol. 44 (3). - P. 258-263.