Контактная лучевая терапия в комбинированном лечении рака шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Страхов, Владимир Юрьевич

• Страхов, Владимир Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Страхов, Владимир Юрьевич

Введение.4

Глава I. Обзор литературы. Лечение рака шейки матки: проблемы, решения, перспективы.9

Глава II. Материалы и методы исследования:

2.1 Характеристика собственного клинического материала.36

2.2 Методика радиохирургического лечения рака шейки матки с использованием контактной лучевой терапии.43

Глава III. Результаты исследования:

3.1 Непосредственные результаты лечения.66

3.2 Отдаленные результаты лечения.70

3.3 Осложнения.76

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Контактная лучевая терапия в комбинированном лечении рака шейки матки»

Актуальность темы

За последние десятилетия в клинической онкологии достигнуты определенные успехи в диагностике и лечении рака шейки матки. В большинстве развитых стран сформировалась устойчивая тенденция к уменьшению смертности от этого заболевания. Тем не менее, рак шейки матки продолжает оставаться серьезной онкологической проблемой. По данным Всемирной Организации Здравоохранения ежегодно в мире регистрируется около 500000 новых случаев заболевания. В структуре заболеваемости злокачественными опухолями гениталий рак шейки матки занимает второе место [1,45]. Показатель 5-летней выживаемости для всех стадий составляет 53,5%-55% [20,62,100]. Из этого следует, что лишь у немногим более половины пациентов достигается более или менее стойкое излечение, и смертность от рака шейки матки продолжает оставаться высокой.

Разработка рациональных подходов к лечению больных раком шейки матки продолжает оставаться актуальной проблемой современной онкогинекологии. Оперативное удаление опухоли и сочетанная лучевая терапия считаются эквивалентными и эффективными методами для лечения больных с локализованными формами заболевания. Тем не менее, рецидивы при 1бст. отмечаются в 5,6% - 9,2% случаев, а при 11а ст. в 12% - 24% и пятилетняя выживаемость составляет 76%-95% и 74%-89% соответственно [20,57,100].

Развитие лучевой техники сделало сочетанную лучевую терапию ведущим методом в лечении рака шейки матки 26-3 стадии. Однако от 30% до 45% больных получавших сочетанное лучевое лечение погибают от неизлеченности первичного очага, а у 15-30% в различные сроки после завершения лечения формируются лучевые повреждения нормальных органов и тканей, преимущественно мочевого пузыря и прямой кишки [19,20,23,36,100,121].

Стремление к повышению радикальности лечения привело к развитию комбинированного метода лечения включающего в себя лучевое воздействие в предоперационном или послеоперационном периоде с использованием различных режимов фракционирования и способов облучения. Данный метод рассматривается как один из перспективных в современной онкогинекологии. [34].

В связи с этим в последние годы у больных раком шейки матки 16 и 11а стадий наиболее широко применяемым и показавшим наилучшие результаты стал метод комбинированного лечения. По данным различных авторов [62,67,90] этот метод лечения проводится у 80-90% больных с 1-2 стадиями заболевания. Пятилетняя выживаемость у больных 16 стадией получавших комбинированное лечение на 13,8% выше, чем при проведении сочетанной лучевой терапии, а при 2а стадии на 15,4%. [62,100].

Однако, комбинированный метод лечения наряду с преимуществами имеет и ряд недостатков. Это связанно в первую очередь с увеличением числа осложнений присущих отдельным этапам лечения: послеоперационных - ведущих к откладыванию последующей лучевой терапии; осложнений неизбежно возникающих при использующихся традиционных методиках лучевого лечения - превышения толерантности тканей, опасность тяжелых лучевых повреждений смежных органов и угнетение кроветворения. [8].

Перспективным методом, широко развивающимся в последние десятилетия, является радиохирургический метод лечения, предусматривающий оперативный доступ к опухоли и подведение высокой дозы облучения на опухоль или оперативное удаление опухоли и облучение ее ложа и зон регионального лимфооттока. Данный метод осуществляется двумя способами: интраоперационной лучевой терапией с использование линейного ускорителя электронов высокой энергии или контактной лучевой терапии источниками ионизирующего излучения высокой мощности дозы [50,69].

Достоинством данных методик является: адекватное облучение ложа первичной опухоли и зон регионального лимфоотгока; значительное уменьшение лучевой нагрузки на окружающие ткани, мочевой пузырь и прямую кишку; профилактика облучения кишечника; возможность сохранения функции яичников; сокращение сроков пребывания больных в стационаре.

К недостаткам интраоперационной лучевой терапии в первую очередь относится невозможность использования данного метода в широкой лечебной сети России в связи с высокой стоимостью аппаратуры и технически сложным процессом облучения. К другим недостаткам метода относятся осложнения в виде постлучевого фиброза клетчатки малого таза и связанных с ним неврологических и сосудистых расстройств, выявляемых в отдаленные сроки после лечения. [50].

Аппараты для проведения контактной лучевой терапии достаточно широко распространены в онкологических учреждениях России. Однако до настоящего времени не разработаны методические аспекты проведения контактной лучевой терапии при радиохирургическом лечении рака шейки матки, не усовершенствована топометрическая подготовка к данному виду лечения, не оценены лучевые реакции и осложнения, а также отдаленные результаты лечения.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения рака шейки матки при использовании новых методик контактной лучевой терапии.

Задачи исследования

• Разработать методику контактной лучевой терапии в комбинированном лечении рака шейки матки с использование источника излучения 1г192.

• Усовершенствовать топометрические подходы к проведению контактной лучевой терапии рака шейки матки на аппарате "Микроселектрон-ШЖ".

• Изучить непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения рака шейки матки с использованием радиохирургической методики.

• Провести сравнительную оценку эффективности комбинированного лечения рака шейки матки с применением радиохирургической методики и без нее.

• Изучить особенности послеоперационного течения, реакции и осложнения связанные с контактной лучевой терапией, разработать меры их предупреждения и лечения.

Научная новизна

• Впервые разработана методика внутритканевой лучевой терапии рака шейки матки в составе комбинированного лечения с использованием источника ионизирующего излучения 1т192 на аппарате "Микроселектрон-ШЖ".

• Выполненные исследования позволили впервые провести сравнительный научный анализ результатов комбинированного лечения больных раком шейки матки с применением радиохирургической методики и без нее.

• Выявлены преимущества и целесообразность использования радиохирургической методики в лечении рака шейки матки по сравнению с традиционными методиками комбинированного лечения.

Практическая значимость работы

Результаты исследования показывают, что применение радиохирургической методики лечения рака шейки матки, использовавшейся в комбинированном лечении, позволяет:

- снизить уровень лучевых осложнений по сравнению с другими методиками лучевой терапии;

- существенно снизить лучевые нагрузки на персонал, доводя их при работе с аппаратами, облучающими в режиме высокой мощности дозы, до фоновых значений.

- Сократить сроки пребывания больных в стационаре.

Эти выявленные положительные качества в совокупности с другими характеристиками, такими как создание оптимальной дозы облучения, при одновременном снижении лучевой нагрузки на окружающие нормальные ткани, открывает широкие перспективы для практического использования внутритканевой лучевой терапии в лечении рака шейки матки.

Разработанные методические аспекты проведения внутритканевой лучевой терапии могут быть рекомендованы для внедрения в практику работы специализированных учреждений, располагающих необходимым оборудованием.

Выражаем глубокую признательность и благодарность всему коллективу отделения радиохирургии, лаборатории медицинской физики и топомет-рии РОЩ РАМН им. Н. Н. Блохина.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Страхов, Владимир Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. Разработана и внедрена в практику методика комбинированного лечения рака шейки матки с применением контактной лучевой терапии, проводимой в раннем послеоперационном периоде.

2. Контактное облучение ложа опухоли, проводимое в раннем послеоперационном периоде, не увеличивает частоту и тяжесть хирургических осложнений.

3. Общая пятилетняя выживаемость в группе больных раком шейки матки получавших радиохирургическое лечение и в группе сравнения составила при 1Ь стадии - 96,3% в группе анализа и 94,4% группе сравнения; при II стадии - 72,2% и 65,5% соответственно; при ШЬ стадии - 46,1% и 52,5% соответственно. Различия статистически не достоверны (Р>0,05), что свидетельствует о равнозначности обоих методов лечения.

4. Выявлено значительное снижение частоты и выраженности ранних лучевых осложнений и поздних лучевых повреждений при применении радиохирургической методики по сравнению с традиционно использующимися методами облучения. Катаральные ректиты - 5,3% против 12,5%; геморрагические ректиты - 1,05% против 5,4%; катаральные циститы - 6,3% против 10,7%. геморрагические циститы, везиковагинальные и ректовагинальные свищи 0,0% против 2,4%.

5. Благодаря применению разработанной методики контактной лучевой терапии в комбинированном лечении рака шейки матки, удалось сократить сроки пребывания больных в стационаре на 7-8 дней.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящее исследование посвящено решению одной из актуальных задач современной клинической онкологии - совершенствованию комбинированного метода лечения рака шейки матки путем внедрения в лечение новых методик контактной лучевой терапии.

Из причин, которые составляют актуальность этой проблемы, можно выделить следующие:

- Показатель общей 5-летней выживаемости для всех стадий составляет 53,5%-55% [20,62,100]. Отсюда видно, что лишь у немногим более половины пациентов достигается более или менее стойкое излечение.

- Совершенствование лучевой техники сделало сочетанную лучевую терапию ведущим методом в лечении рака шейки матки II-III стадий. Однако от 30% до 45% больных получавших сочетанное лучевое лечение погибают от неизлеченности первичного очага, а у 15-30% в различные сроки после завершения лечения формируется лучевые повреждения соседних органов и тканей, преимущественно мочевого пузыря и прямой кишки [19,20,23,36,100,121].

- Комбинированный метод лечения в мире применяется у 80%-90% больных 1-2 стадий и показывает наилучшие результаты лечения у данных больных. Пятилетняя выживаемость у больных с 16 стадией, получавших комбинированное лечение, на 13,8% выше, чем при проведении сочетанной лучевой терапии, а при Па стадии - на 15,4%. [62,100].

- Комбинированный метод лечения, наряду с преимуществами, имеет и ряд недостатков. Это связанно в первую очередь с увеличением числа осложнений, присущих отдельным этапам лечения: послеоперационных - ведущих к откладыванию последующей лучевой терапии; осложнений неизбежно возникающих при использующихся традиционных методиках лучевого лечения - превышения толерантности тканей, опасность тяжелых лучевых повреждений смежных органов и угнетение кроветворения. [8].

- Появление и развитие аппаратных средств для проведения внутритканевого облучения по принципу автоматизированного последовательного введения источников излучения (remote afterloading) и ряда искусственных радионуклидов с широким диапазоном энергии гамма-излучения позволило улучшить результаты лечения злокачественных новообразований, локализованных в области малого таза (таких как рак шейки матки, рак прямой кишки, вульвы).

- Внутритканевая лучевая терапия по принципу remote afterloading прочно вошла в арсенал лечебных средств для лечения злокачественных новообразований многих локализаций, однако применение внутритканевой гамма-терапии в комбинированном лечении рака шейки матки пока еще широко не распространено и не заняло определенное место в лечебных учреждениях страны.

При анализе литературных данных, касающихся внутритканевой лучевой терапии в составе комбинированного лечения рака шейки матки, обращает на себя внимание небольшое количество работ и наблюдений, посвященных применению перечисленных разработок в лечении рака этой локализации. До настоящего времени не разработаны методические аспекты проведения контактной лучевой терапии при радиохирургическом лечении рака шейки матки, не усовершенствована топометрическая подготовка к данному виду лечения, не оценены лучевые реакции и осложнения, а также отдаленные результаты лечения.

Это предопределило цель нашего исследования: Повышение эффективности лечения рака шейки матки путем использования новых методик контактной лучевой терапии.

Для этого нами поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Разработана методика контактной лучевой терапии в составе комбинированного лечения рака шейки матки с использованием источника излучения 1г192.

2. Усовершенствованы топометрические подходы к проведению контактной лучевой терапии рака шейки матки на аппарате

Микроселектрон-НР11".

Разработанная и внедренная в практику отделения радиохирургии РОНЦ РАМН методика комбинированного лечения рака шейки матки включает в себя три этапа:

- оперативное вмешательство

- внутритканевая лучевая терапия

- дистанционная лучевая терапия

На первом этапе лечения производится расширенная экстирпация матки с придатками (операция Вертгейма). На заключительных этапах операции, после удаления препарата, в параметральные области под визуальным контролем устанавливаются дренажные силиконовые трубки диаметром 8 мм. с боковыми отверстиями для оттока лимфы. Проксимальные концы трубок устанавливаются на 2-3 см. выше бифуркации общих подвздошных сосудов. Дистальные концы выводятся через культю влагалища и фиксируются к большим половым губам шелковыми швами. Дренажные силиконовые трубки служат проводниками для интрастатов и выполняют дренажную функцию. Культя влагалища ушивается в центральной части и маркируется танталовой скрепкой, трубки, тем самым располагаются по краям резецированного влагалища. Танталовая скрепка, находящаяся по центру культи влагалища служит ориентиром для проведения топометрической подготовки к облучению.

Дозиметрическое планирование контактного облучения проводится индивидуально для каждого больного, с учетом всех особенностей имплантанта и его положения относительно здоровых тканей и критических органов. Информация об облучаемом объеме имплантанта, его позиции - результат топометрического исследования, которое является обязательной частью предлучевой подготовки для всех видов контактной лучевой терапии.

Для проведения пространственной реконструкции имплантанта, в ранее установленные катетеры вводится гибкий интрастат 1 мм. в диаметре с запаянным дистальным концом. В интрастат помещается имитатор источника излучения - специальный металлический проводник с рентгеноконтрастными метками, соответствующими активным позициям источника. Коитрастируется прямая кишка и мочевой пузырь. На рентгеновском симуляторе фирмы "Philips" выполняются два рентгеновских изображения в прямой проекции и под углом 45°. В результате топометрического исследования определяли:

- позиции начала и конца активной линии,

- необходимые поперечные размеры облучаемого объема,

- расстояние до критических органов.

Дозиметрическое планирование выполнялось на программном комплекс NPS (Nucletron). Комплекс реализован на планирующей системе PS-2, включающей в себя главный процессор 80386, 20 МНг, сопроцессор 80387, дисковод 3,5 дюйма для дискет 1,44 МВт, жесткий диск 115 МВт, IBM модель 8513 цветной монитор, матричный принтер, дигитайзер 16x24 дюйма, HP А4/АЗ графический шестицветный плоттер. Дозные поля, создаваемые для внутритканевого облучения, мы формировали с применением оптимизации для конформного охвата мишени сложной формы. Точки планируемой дозы размещали относительно центра активной линии каждого канала на расстоянии 10мм. Расчет производился таким образом, чтобы на центр культи влагалища (маркированный танталовой скрепкой) приходилось 90-100% дозы. Формируемый объем облучаемых тканей условно можно разделить на две зоны: в параметральных областях, где интрастаты достаточно удалены друг от друга и облучаемая зона имеет цилиндрическую форму диаметром 2 см. и области парацервикального треугольника, где расстояние между катетерами не превышает 2-Зсм Дозные поля данной конфигурации охватывают верхнюю половину культи влагалища, парацервикальный треугольник и параметральные зоны.

В качестве источника излучения мы применяли искусственный радиоактивный изотоп 1921г. Номинальная активность источника 1921г составляет 10 Ci. В нашем случае мощность поглощенной дозы излучения радионуклида 1921г находилась, согласно рекомендациям (ICRU Report N 38, 1985), в диапазоне высокой (HDR) мощности дозы - свыше 12 Гр/час.

Дистанционное автоматическое введение источников в предварительно внедренные в ткани интрастаты и контроль за сеансом облучения осуществлялся с помощью аппарата и "microSelectron-HDR". "microSelectron-HDR" (Nucletron, Нидерланды) это 18-канальный аппарат для проведения контактного облучения в диапазон е высокой мощности дозы. Дистанционное управление аппаратом осуществляется с пульта, программирование облучения может осуществляться тремя способами: ручным набором программы (катетер, активная позиция, время нахождения источника в активной позиции), использованием одного из 100 стандартных режимов, хранящихся в запоминающем устройстве микропроцессора, или загрузкой информации с программой карты, переносящей результаты планирования с планирующей системы PS-2 в управляющий процессор. Аппарат имеет один источник 1921г, который можно перемещать по гибким или жестким интрастатам с шагом 2,5 мм или 5 мм. Максимальное число активных позиций в катетере - 48. Аппарат "microSelectron-HDR" с шагающим источником 1921г позволяет выбирать позицию начала, конца, длины активной линии, а также время нахождения источника в активных позициях - то есть оптимизировать дозное поле. В этом случае максимально учитываются индивидуальные особенности имплантанта: длина активной линии, положения начала и конца подбираются для каждого интрастата, возможна коррекция областей низкой и высокой дозы, возникающих в местах расхождения и сближения источников излучения.

Непосредственно перед сеансом облучения в установленные катетеры вводили интрастаты. Наружные концы интрастатов через специальные металлические переходники подключали к аппарату. Сеанс внутритканевой гамма-терапии проводится в палате блока закрытых источников излучения. Медицинский персонал производил наблюдение за больной и выполнял необходимые назначения с соблюдением правил радиационной безопасности с пульта дистанционного управления аппаратом.

Необходимыми параметрами программы внутритканевого облучения являлись:

• номер активного канала аппарата, шаг источника 2.5 или 5мм,

• индекс первой позиции источника, длина активной линии,

• количество активных позиций (определяется длиной активной линии и шагом источника),

• время нахождения источника в каждой активной позиции (определяется необходимой разовой очаговой дозой на заданном расстоянии от позиции активной линии).

После задания всех необходимых параметров включали аппарат, который подавал источник по принципу remote afterloading в заданную первую позицию, а затем в соответствии с заданным шагом и временем экспозиции перемещался по интрастату. Необходимая конфигурация дозного поля создавалась путем различного времени нахождения источника в каждой активной позиции, рассчитанного при дозиметрическом планировании. После окончания лечения источник автоматически возвращался в контейнер - хранилище, аппарат отключался.

Первая фракция проводилась на следующие сутки после операции. Разовая очаговая доза за 1 фракцию составляла от 4 до 5гр. Облучение проводилось в СОД 12 до 24 Грей по изоэффекту за 2-4 фракции с интервалами между фракциями в 24 часа.

Радиационная защита при проведении внутритканевой гамма-терапии на аппарате "писпгёексйоп-ШЖ" обеспечивается специальной конструкцией аппарата, который имеет внутренние контейнеры-хранилища и полностью исключают прямой контакт персонала с радиоактивным источником. Группой медицинских физиков были проведены исследования по определению лучевых нагрузок на персонал при работе на аппаратах "1шсго8е1есйоп-ШЖ" и "писго8е1ес1:гоп-ЬОК". Для измерения мощностей доз использовался дозиметр МКС-01Р и 27012 со сферической камерой. Для аппарата и1шсго8е1ес1:гоп-ШЖ" наибольшую лучевую нагрузку получает врач на этапе присоединения шлангов к интрастатам или иглам, максимальное значение мощности дозы составило 8-13 микроЗв/час. За год максимальная лучевая нагрузка на уровне груди персонала достигает 2 миллиЗв. Данные величины на порядок ниже нагрузок при использовании ручного последовательного введения интрастатов и источников излучения 60Со для внутритканевого облучения. [26]

Группу анализа составили 95 больных РШМ получавших комбинированное лечение с применением радиохирургической методики с 1993 по 2000г. Группу сравнения составили 84 больных РШМ получавших комбинированное и хирургическое лечение по принятым в РОНЦ РАМН методикам за аналогичный период времени.

Стадия заболевания определялась в соответствии с международной классификацией РШМ по системе ПЧМ (1985г). Стадирование проводилось до начала лечения и после выполнения операции и гистологического исследования удаленного препарата. В исследуемой группе у 25 пациенток (26,3%) выявлена 1а стадия, у 27 (28,4%) 16 стадия, у 6 (6,3%) 2а стадия, у 7 (7,4%) 26 стадия и у 30 (31,6%) пациенток выявлены метастазы в региональные лимфатические узлы, что соответствует клинической стадии Шб. Из них стадия Т16Н1М0 выявлена у 9 больных, Т2аН1М0 у 7 больных, Т26Н1М0 у 14 больных. В контрольной группе 1а стадия выявлена у 21 больной (25%), 16 у 19 больных (22,6%), 2а у 9 больных (10,7%), 26 у 14 больных (16,6%) и Шб у 21 больной (Т16Н1М0 - 9 больных, Т2аН1М0 - 2 больных, Т26Н1М0 - 10 больных).

Возраст больных варьировал от 24 до 73 лет, средний возраст больных составил 43,8+0,9 года в группе анализа и 47,6+1,3 в группе контроля. Наиболее часто рак шейки матки встретился я возрасте 40-50 лет.

Плоскоклеточный рак встретился у 92,6% больных группы анализа и у 94% больных группы контроля; аденокарцинома у 6,3% и 4,8%; железисто-плоскоклеточный рак у 1,1% и 1,2% соответственно. В обеих группах преобладали опухоли с эндофитным и смешанным характером роста.

Частота поражения региональных лимфатических узлов составила в группе анализа при 16 стадии - 25%; Па стадии - 53,8%; Пб - 66,7%.В группе контроля: 16 стадия - 32%; Па стадия - 18,2%; Пб -41,6%. Количество метастазов варьировало от 1 до 7. В среднем составило 2,8+0,3.

Комбинированное лечение с применением разработанной методики контактного облучения проведено 95 больным группы анализа. 6 больным со П стадией опухолевого процесса на первом этапе лечения проведена предоперационная дистанционная гамма-терапия на малый таз. Облучение проводилось статическим способом на аппарате ЛУЭ 15 МэВ с 2х противолежащих полей размером 14-15 х 15-20 см. РОД за фракцию составляла 2 гр. Фракции проводились 5 раз в неделю до СОД 30 гр. Через 2 недели выполнялся оперативный этап лечения.

Остальным 89 больным группы анализа на первом этапе выполнялось оперативное вмешательство. Следует отметить, что у 16 больных со II стадией проведение оперативного лечения на первом этапе связано с имевшимися у них противопоказаниями к проведению лучевой терапии. К противопоказаниям относилось: кистозные и опухолевые образования яичников, миомы матки, воспалительные заболевания эндометрия и придатков матки, атрезии цервикального канала.

По тактике дальнейшего лечения больные были разделены на три группы:

1.Больные 1а стадией и больные 16 стадией при отсутствии метастазов в лимфатические узлы и без наличия прогностически неблагоприятных факторов (прорастания опухолью более 1А стенки шейки матки, наличия раковых эмболов в кровеносных и лимфатических сосудах, низкая дифференцировка опухоли) -дальнейшая лучевая терапия не проводилась. В эту группу вошли 11 больных 16 стадии и все больные (26 человек) 1а стадии.

2. Больные Т1б стадией с наличием неблагоприятных факторов прогноза проводилась дистанционная лучевая терапия на малы таз в СОД 40-45 гр. В группу включено 16 больных Т16Н0М0 стадии.

3. Больные со Па и Пб стадий, а также при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах - проводилась дистанционная лучевая терапия в СОД 40-45 Гр и внутриполостная гамма-терапия в СОД 18-24 Гр. В группу включено 6 больных стадии Т2аН0М0, 7 больных стадии Т26Н0М0 и 30 больных стадий Т16-Т26Н1М0.

Дистанционное облучение малого таза проводилось статическим способом на аппарате ЛУЭ 15 МэВ с 2х противолежащих полей размером 14-15 х 15-20 см (в зависимости от индивидуальных особенностей больной). Разовая очаговая доза составляла 2 Гр, режим облучения - ежедневно 5 раз в неделю.

Внутриполостная гамма-терапия проводилась на аппарате АГАТ-В: аппликации 2х источников СО60 к культе влагалища разовой очаговой дозой Згр на глубину 1-2 см, суммарная очаговая доза 18-28 гр. Аппликации проводились три раза в неделю, чередуясь с дистанционной лучевой терапией.

Отдельную группу составили 5 больных с Т2б стадией и 1 больная с Т2а стадией, которым на первом этапе лечения проведена предоперационная дистанционная лучевая терапия в СОД 30 Гр. Вторым этапом проведено радиохирургическое лечение. Дополнительная лучевая терапия у больных этой группы не проводилась. СОД от обоих видов облучения составила 42-48 Гр.

В группе сравнения (84 больных) лечение проводилось по принятым в отделении радиохирургии РОНЦ РАМН методикам. Использовалось три варианта лечения:

1 вариант - только оперативное лечение проводилось у больных 1а стадией (21 человек) и у 7 больных со стадией Т16Н0М0 у которых опухоль прорастала не более 1А толщины шейки матки и отсутствовали неблагоприятные факторы прогноза.

2 вариант - группа больных с первичной опухолью Т2а-Т2б, которым, на первом этапе лечения проводилась предоперационная гамма-терапия на малый таз в СОД 30 гр. Затем выполнялась операция Вертгейма и после заживления послеоперационной раны (в среднем через 2 недели) проводилась дополнительная дистанционная гамма терапия в СОД 20гр. и внутриполостная гамма терапия СОД 24-28 гр. В эту группу вошли 6 больных Т2а стадии и 14 больных Т2б стадии.

3 вариант - больные со стадией опухолевого процесса 16 (при прорастании опухолью более 1Л шейки матки), Па стадией, Пб и Шб, которым не проводилась предоперационная лучевая терапия. После операции проводилась сочетанная лучевая терапия, включающая в себя дистанционную гамма-терапию в СОД 40-45гр и внутриполостную лучевую терапию аппликациями во влагалище в СОД 24-28 гр. В данную группу вошли 12 больных со стадией 16, 4 больных со стадией 2а, 7 больных со стадией 26 и 13 больных со стадией 1П6 (Т16-Т26Н1М0).

Лучевая терапия проводилась по принятой в РОЩ РАМН методики: дистанционная гамма-терапия статическим способом на аппарате ЛУЭ 15 МэВ с 2х противолежащих полей размером 14-15 х 15-20 см. Разовая очаговая доза составляла 2 Гр, режим облучения -ежедневно 5 раз в неделю. Внутриполостная гамма-терапия проводилась на аппарате АГАТ-В: аппликации 2х источников СО60 к культе влагалища разовой очаговой дозой Згр на глубину 1-2 см, суммарная очаговая доза 18-21 гр. Аппликации проводились три раза в неделю, чередуясь с дистанционной лучевой терапией.

3. Изучены особенности послеоперационного течения, лучевые реакции и осложнения связанные с контактной лучевой терапией.

Критерии оценки непосредственных результатов лечения у больных, получивших комбинированное лечение, включающее в себя радикальное оперативное вмешательство с последующим облучением ложа опухоли, отличается от принятых критериев. Это связанно с тем, что при таком лечении нельзя применить такие общепринятые методы оценки непосредственных результатов лучевого лечения, как лучевой патоморфоз и степень резорбции опухоли. В связи с этим к оценке непосредственных результатов лечения относятся: послеоперационная летальность, частота хирургических осложнений, количество и выраженность лучевых реакций.

В обеих группах больных летальных исходов после выполнения оперативного вмешательства не было. В послеоперационном периоде нам встретились следующие осложнения (представлены в абсолютных цифрах и процентах): кровотечения - группа анализа 1 (1,1%) группа сравнения - 1 (1,2%); нарушение заживления послеоперационной раны 5 (5,3%) и 6 (7,1%) соответственно; развитие воспалительных инфильтратов в малом тазу 13 (13,7%) и 6 (7,1%); нарушения функции мочевого пузыря 19 (20%) и 15 (17,8%); образование лимфатических кист 7 (7,4%) и 5 (6%); стриктуры мочеточников 1 (1,1%) в группе анализа; свищей мочеточников, мочевого пузыря и прямой кишки не встретилось.

Частота воспалительных процессов в малом тазу в группе больных получавших радиохирургическое лечение в 2 раза больше чем контрольной группе (13,7% против 7,1%). Мы связываем это с недостаточностью опыта у медицинского персонала на первых этапах разработки методики. В процессе накопления опыта была изменена методика введения катетеров в дренажные трубки; строго соблюдались принципы асептики при всех манипуляциях; с профилактической целью стали применятся антибиотики цефалоспориновой группы. В результате этого частота воспалительных и инфекционных осложнений значительно сократилась. Это подтверждает оценка частоты возникновения этих осложнений по годам: 1993-1995 - 8 случаев; 19961998 - 3 случая; 1999-2001 - 2 случая.

Таким образом, оценивая частоту и структуру послеоперационных осложнений можно сделать вывод что, контактное облучение проводимое в раннем послеоперационном периоде не увеличивает частоту и тяжесть хирургических осложнений.

4. Изучены отдаленные результаты комбинированного лечения рака шейки матки и проведена сравнительная оценка эффективности комбинированного лечения рака шейки матки с применением радиохирургической методики и без нее. Основным критерием эффективности лечения онкологических больных являются отдаленные результаты лечения. Нами оценена частота и время возникновения рецидивов и метастазов, общая и безрецидивная выживаемость в анализируемой группе и в группе сравнения в сроки 3 и 5 лет.

В анализируемой группе из 95 прослежено 89 больных, выбыло из под наблюдения 6 больных. У 18 больных выявлено прогрессирование заболевания, из которых у 14 больных выявлены локорегионарные рецидивы (из них в сочетании с отдаленными метастазами 7 случаев) и у 4 больных выявлены только отдаленные метастазы. Средние сроки возникновения прогрессирования составили 11,1 ±1,9 месяцев.

В группе сравнения в срок 5 лет из 84 прослежено 79 больных, выбыло из под наблюдения 5 больных У 20 больных выявлено прогрессирование заболевания, из которых у 15 больных выявлены местные рецидивы (из них в сочетании с отдаленными метастазами 6) и у 5 больных выявлены только отдаленные метастазы. Средние сроки возникновения рецидивов составили 11,4±1,4 месяцев.

Прогрессирование заболевания в виде локорегиональных рецидивов несколько чаще выражалось в группе сравнения. Источниками локорегиональных рецидивов наиболее часто являлись парацервикальный треугольник, культя влагалища, подвздошные области.

В обеих группах большинство случаев метастатического поражения сочеталось с локорегионарным рецидивами - 7 случаев в анализируемой группе и 6 в контрольной. И только у 4 и 5 больных соответствующих групп метастазы проявились без местного рецидива.

В группе анализа за время наблюдения умерло 15 больных. 16 стадия - 1 больная; На - 1 больная; Пб - 2 больных; Шб - 11 больных. Живы до настоящего времени 3 больных с наличием рецидивов. В контрольной группе умерло 16 больных. 16 стадия - 1 больная; Па - 3 больных; Пб - 4 больных; Шб - 8 больных. 4 больных с наличием прогрессирования живы. Для статистической обработки данных использовался метод Kaplan-Meier и таблицы дожития. В связи с небольшим количеством пациентов Па и Пб стадией, при статистической обработка Зх и 5ти летней выживаемости эти группы были объединены.

При 1а стадии результаты лечения в обеих группах идентичны, пятилетняя выживаемость составила 100% в обеих группах.

При 16 стадии общая пятилетняя выживаемость в анализируемой и контрольной группах составила соответственно 96,3+3,6% и 94,4+5,4%. Различия статистически не достоверны: Р=0,83.

При II стадии общая пятилетняя выживаемость в анализируемой и контрольной группах составила 72,2+13,8% и 65,5+10,7%. Различия статистически также не достоверны: Р=0,24

При II стадии общая пятилетняя выживаемость в анализируемой и контрольной группах составила 48,1+12,5% и 52,5+12,2%. Различия статистически также не достоверны: Р=0,59.

Таким образом, можно сделать вывод: отдаленные результаты комбинированного лечения больных с применением радиохирургической методики и с использованием традиционных методов облучения являются сопоставимыми. Несколько лучшие результаты при применении радиохирургического метода у больных 16 и П стадией статистически не достоверны (Р>0,05).

Одной из актуальных проблем современной онкогинекологии являются осложнения после проведения лучевой терапии. Известно, что частота и степень тяжести лучевых повреждений относятся наряду с выживаемостью к абсолютным критериям эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований.

Анализируя осложнения, встречающиеся при проведении комбинированного лечения важно оценить частоту и структуру осложнений присущих каждому отдельному этапу лечения, а также общее количество осложнений после завершения всего курса лечения.

При разработке новой методики лечения, несомненно, возникает ряд специфических реакций и осложнений, связанных с разработкой и применением данного метода лечения. В связи с этим, важнейшей задачей исследования является оценка осложнений возникших в результате применения этой методики, а также оценка общего числа и тяжести осложнений после всех этапов лечения в сравнительном аспекте с группой больных, лечение которых не включало в себя новый метод.

Для решения этой задачи исследования осложнения, встретившиеся в процессе лечения, нами подразделены на 3 группы:

1) Осложнения, (развившиеся в раннем послеоперационном периоде) связанные с операцией и проведением контактной лучевой терапии -данные осложнения описаны в разделе непосредственных результатов лечения.

2) Ранние лучевые осложнения - развившиеся в сроки до 3 месяцев после окончания лучевой терапии;

3) Поздние лучевые повреждения.

Проведя оценку лучевых осложнений выявлено, что в группе анализа частота постлучевых осложнений ниже, чем в группе контроля. Частота постлучевых ректитов и циститов встретившихся нам соответствуют данным приводимым в мировой литературе. Однако, видно что, в анализируемой группе эти осложнения встречались значительно реже, чем в группе сравнения. Катаральные ректиты - 5,3% против 12,5% в контрольной; язвенно-геморрагические ректиты - 1,05% против 5,4%; катаральные циститы - 6,3% против 10,7%. Язвенно-геморрагических циститов в группе анализа не наблюдалось, в группе контроля встретились у 2х больных. Следует отметить, что у 2х из 5ти больных группы сравнения, у которых, после комбинированного лечения развились язвенно-геморрагические ректиты и циститы в последующем сформировались сочетанные ректо-везико-вагинальные свищи. Сроки возникновения свищей 1 и 1,5года. В группе анализа ректовагинальные и везиковагинальные свищи не встречались. Значительно реже отмечалось угнетение кроветворения (2,1% против 7Д%).

Стриктуры мочеточников развились у 1 больной анализируемой группы и у 1 больной контрольной группы. Стриктуры развились в течении 6-9 месяцев после окончания лучевой терапии.

Частота развития лимфостазов нижних конечностей и хронических пиелонефритов одинакова в обеих группах. Лимфостазы -в группе анализа 2,1%, в группе контроля 2,4%; пиелонефриты - 2,1% и 3,6%.

Таким образом, несмотря на увеличение частоты возникновения воспалительных процессов в малом тазу и встретившегося нам такого грозного осложнений как кровотечение из аррозированного сосуда при использовании радиохирургической методики, общее количество и тяжесть постлучевых осложнений в группе анализа ниже, чем в группе контроля при применении традиционно использующихся методов облучения.

При использовании того или иного метода лечения, помимо эффективности данного метода и уровнем осложнений, несомненно, важным является и экономический аспект лечения. Благодаря применению контактной лучевой терапии в раннем послеоперационном периоде удалось сократить сроки пребывания больных в стационаре 7-8 дней.

98

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Страхов, Владимир Юрьевич, 2003 год

1. Аксель Е.М., Двойрин В.В., Трапезников H.H. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых странах СНГ в 1994г. Москва. -№1,2. - 1995.

2. Андросов Н. С., Нечушкин М. И. Внутритканевая лучевая терапия в комплексном лечении злокачественных опухолей // Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов—Ростов—на—Дону, 1995—С. 85—86.

3. Ардашников С. Н., Козлова А. В. Дозирование гамма-излучения при юоритерапии в рентгенах—М., 1947

4. Березкин Д.П., Филатов В.Н. Тенденция выживаемости онкологических больных: существует ли прогресс в противораковой борьбе. // Вопр. онкол. 1989. - 35,№5. - с. 545-559.

5. Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии. Л.: 1989.

6. Вишневская Е. Е. Рак шейки матки. Диагностика, хирургическое и комбинированное лечение. Минск. 1987 237с.

7. Вишневская Е. Е. Усовершенствование комбинированного метода лечения рака шейки матки и оценка результатов его клинического применения. Здравоохранение Белоруссии 1988. N 10. С. 38-42.

8. Ю.Двойрин В.В., Церковный Г.Ф., Аксель Е.М. Заболеваемость населения СССР злокачественными новообразованиями в 1985-89 гг. // Вопр. онкол. -1991. т.37,№4. - с. 401-436.

9. П.Жолкивер К.И., Зевриева И.Ф., Ким О.М., Филипенко В.И. Особенности планирования подвижной гамма-терапии рака шейки матки. // Мед. радиол. 1986. -№11 - с.35-43.

10. Канаев С. В., Баранов С. Б., Туркевич В. Г. Новые возможности контактной лучевой терапии с использованием современных радиотерапевтических аппаратов. III Съезд онкологов БССР : (Тез. докл.), Минск. 1991. С. 323-324.

11. Киселева Е.С. Голдобенко Г.В. Канаев C.B. и др. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1996.-464с.

12. Козаченко В. П., Лебедев А. И., Зиновьев H. Е., Харитонова Т. В., Калинин А. В. Комбинированное лечение больных раком шейки матки IB стадии. Тез. докл. Респ. науч. конф. онкологов Туркменистана, с 160161. Ашхабад 1989.

13. Козлова А. В. Лучевая терапия злокачественных опухолей—БПВ. М.: Медицина, 1976.

14. Козлова А. В. Основы радиевой терапии. Руководство для врачей. Москва 1956.

15. Колосов А. Е. Захарьян А. Г. Рецидивы злокачественных опухолей и прогноз для больных. Киров 1995. с384.

16. Костромина К. Н. Клинические итоги и перспективы направления развития лучевой терапии рака шейки матки. Материалы науч. конф. "Вклад ученых ЦОЛИУВ в развитие радиологии", М. 1988. С. 71-77.

17. Кочетов Г. П., Замятин О. А., Костромина К. Н. Техническое оснащение внутриполостной и внутритканевой лучевой терапии // Вестн. рентгенологии и радиологии.—1994—N 2—С. 61—62.

18. Кравец O.A. Сравнительная оценка эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки с внутриполостным облучением источниками Кобальт-60 и Цезий-137. Дисс. мед. наук. Москва 1997.

19. Крикунова Л.И Нестеренко B.C.; Будагов P.C. Предупреждение осложнений лучевой терапии онкогинекологических заболеваний. Тезисы докл. 4 Всерос. конф. "паллиатив, помощь в онкол." 1999.

20. Лебедев А. И., Козаченко В.П., Русанов А.О., Чехонадский В.Н. Комбинированное лечение больных раком шейки матки Т1б стадии. Сборник трудов 4 ежегодной онкологической конференции. Москва 2000г 151-152.

21. Лиховецкая Р. Б., Марьина Л. А., Севастьянов А. И., Воробьева Л. В. Лучевые нагрузки на персонал при эксплуатации аппарата Микроселектрон с высокой мощностью дозы // Мед. радиология — 1993—Т. 38, N 7—С. 30-32.

22. Лиховецкая Р. Б., Ратнер Т. Г., Севастьянов А. И., Марьина Л. А. Способ оценки лучевых нагрузок для персонала и больных при аварийных ситуациях на гамма-терапевтических аппаратах // Мед. радиология—1990—Т. 35,N 11.-С. 35-37.

23. Лиховецкая Р.Б., Клиппер Л.Я., Ратнер Т.Г., Марьина JI.A. Дозиметрическое планирование внутриполостного облучения на аппарате Селектрон. // Мед. радиол. 1987. - №10. - с. 68-72.

24. Манзюк Л. В. Химиотерапия распространенных форм рака шейки матки. Сборник трудов 4 ежегодной онкологической конференции. Москва 2000г 159-162.

25. Марьина JI.A., Кравец О. А. Чехонадский В. Н. Русанов А.О. Брахитерапия местнораспространенного рака шейки матки с использованием различных источников излучения. Сборник трудов 4 ежегодной онкологической конференции. Москва 2000г 157-158.

26. Морхов К.Ю., Кузнецов В. В., Тюляндин С. А. Химиолучевое лечение первично неоперабельного рака шейки матки. Сборник трудов 4 ежегодной онкологической конференции. Москва 2000г 153-156.

27. Павлов А. С. Внутритканевая гамма и бетатерапия злокачественных опухолей—М.: Медицина, 1967—233 с.

28. Павлов A.C., Киселева Е.С., Симбирцева М.Н. Состояние и перспективы лучевой терапии в онкологии. // Сб. тез. докл. XI Всесоюзного съезда рентгенологов и радиологов. Таллин, Москва, Обнинск. 1984. - с. 11-13.

29. Павлов A.C., Костромина К.Н. Рак шейки матки. М.: Медицина, 1983.

30. Петренева Э. А. Отдаленные результаты лечения больных раком шейки матки по материалам СОНПП "Онкология". Материалы межрегион, конф., Челябинск. 1997. С. 119-120.

31. Полинкевич Б. С., Лаврик А. С., Шагидулин М. Ю. Стриктура прямой кишки, прямокишечно-влагалищный и параректальный свищи как осложнение лучевой терапии рака шейки матки. Клинич. хирургия: 1993. N5. С. 64-65.

32. Рябухин Ю.С. Чехонадский В.Н. Сущихина М. А. Концепция изоэффективных доз в лучевой терапии. // Медицинская радиология. -1987.-Т. 32.-с. 3-7.

33. Сахарова О. В. Рак шейки матки: молекулярно-генетические детерминанты и клиника заболевания. Канд. Дисс.мед. Наук. Москва 2000.

34. Серебров А.И. Рак матки . JL: Медицина, 1968. - 323 с.

35. Спицын А.Ф. Эффективность внутриполостной гамма-терапии на установке АГАТ-В при различных режимах фракционирования дозы в сочетанном лучевом лечении рака шейки матки. // Автореферат канд. диссерт. Москва. - 1987.

36. Сущихина М. А. Радиобиологическое и дозиметрическое планирование контактной лучевой терапии злокачественных новообразований: Дис. . канд. биол. наук—М., 1995.-235 с.

37. Сущихина М. А., Нечушкин М. И., Цихисели Г. Р., Морозова С.Ю. Гарантия качества в контактной лучевой терапии: физический, технический и клинический аспекты//Мед. техника—1992—N6—С. 30.

38. Тобилевич В.П., Бохман Я.В. Эволюция методов лучевого лечения больных раком шейки матки с регионарными метастазами. // В кн.: Современные проблемы онкологии. Л., 1971, с. 174 - 182.

39. Трапезников H.H., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1996г Москва, РОНЦ РАМН, 1997.

40. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1998 г. Москва 2000г.

41. Харатишвили Ц. Н., Натенадзе Н. Н., Кирвалидзе Н. К вопросу облучения больных раком шейки матки I степени после хирургического лечения. Актуальные вопросы лечения злокачественных опухолей: (Сб. тр.) / Тбилиси. 1990. С. 56-62.

42. Харитонова Т.В. Опухоли шейки матки // Справочник по онкологии Москва 1996. Р. 370-375.

43. Холин В.В., Жаринов Г.М. Эффективность лучевой терапии рака шейки матки в ЦНИРРИ Минздрава СССР. // Вопр. онкол. 1989. - 35, №12. -с. 1476-1479.

44. Холин ВВ., Лубенец Э.Н. Лучевое и комбинированное лечение рака шейки матки: Учеб. пособие для врачей-слушателей /Ленингр. 1990. 14 с.

45. Чиссов В.И. Роль интраоперационной лучевой терапии в лечении злокачественных опухолей 1995г. Вестник Онкологического Научного центра 1995г№ 1. 63-64.

46. Чиссов В.И., Бойко A.B., Новикова Е.Г., Демидова Л.В., Черниченко A.B., Квасов В.А. Интраоперационная лучевая терапия в онкогинекологии. Вестник Онкологического Научного центра с.64 1999г.

47. Яковлева Н. А. Комбинированный метод лечения рака шейки матки по материалам областного онкологического диспансера (1984-1994 гг.). Материалы XXIX обл. науч.-практ. конф. Курган. 1997. С. 297.

48. Ampil F., Datta R. Elective postoperative external radiotherapy after hysterectomy in earlystage carcinoma of the cervix. // Cancer. 1987. Vol. 60. N 3. P. 280-288.

49. Ash D. Modern interstitial brachytherapy // Programme and Abstracts. Röntgen Centenary Congress 1995—Birmingham, 12—16 June 1995—P. 191.

50. Bastin K., Buchler D., Stitt J. et al. Presource utilization. High Dose Rate versus Low Dose Rate brachytherapy for gynaecological cancer. // Am. J. Clin. Oncol. 1993. - 16(3). - pp. 265-263.

51. Benedetti-Panici P, Greggi S, Scambia G, et. al.: UCSC experience on neoadjuvant chemotherapy & radical curgery in locally advanced cervical cancer: Multiariate anallysis of prognostic factors. Gynecol Oncol 41:212, 1994.

52. Berkow R. et al. Cancer of the cervix. // The Merck manual of diagnosis and therapy 1992.- p. 210-211.

53. Boon M.E., Beck S., Wijsman-Grootendorst A. Evaluation of screening for cervix carcinoma. // Ned. Tijdschr. Geneskd. 1995. - pp. 265-266.

54. Brinton L.A. Epidimiol. Cervical Cancer and Hum. Pappilomavirus: 2nd IARC Workshop, Brussels, 1992. Lyon, 1992 - pp. 3-23.

55. Burghardt E., Pickel H., Haas J., Lahousen M. Objective results of the operative treatment of the cervical cancer. Operative treatment of the cervical cancer. Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1998; 2:987.

56. Burghardt E., Pickel H., Haas J., Lahousen M. Prognostic factors and operative treatment of stage lb to II b cervical cancer. Obstet Gynecol. 1987; 156:988.

57. Burghardt E., Webb M.J., Monaghan J.M., Kindermann G. Cervical cancer: Results. Surgical Gynecologic Oncology. Stuttgard: Thieme; 1993: 302).

58. Cancer Incidence in Finland, 1991. // Helsinki. Finish Cancer Registry. -1993.

59. Cancer Incidence in Five Continents. // Lyon.: IARC Scientific publication. -N120.-V.VI- 1992.

60. Carvalho JP., Souen JS., Carramao S-d?.-S., Yeu WL., Pinotti JA. Wertheim-Meigs radical hysterectomy. University of Sao Paulo Medical School General Hospital HC-FMUSP. Rev-Paul-Med. 1998 Apr-Jun; 112(2): 539-42

61. Friedberg V., Herzog R. E. Therapie der Zervixkarzinome // Gynecologie und Geburtshilfe, Band III/2, Spezielle Gynecologie 2, Stuttgard: Thieme; 1988: 14.134).

62. Garton G.R., Gunderson L.L., Webb M.J., WilsonT.O., Martenson J.A., Podratz K.C. Intraoperative radiation therapy in gynecologic cancer: the Mayo Clinic experience. Gynecol-Oncol. 1993 Mar; 48(3): 328-32

63. Hafed A., Soudka A., Metodological approach for early diagnosis of Cervical cancer in Morocco. // Cancer Prev. Dev. Oxford e.a. 1986. - p. 253.

64. Hirsch H., Ikle F., Kaser 0. Operative gynecology. Atlas p. 656 Stuttgard 1999.

65. Hockel M., Schlenger K., Hamm H., Knapstein P., Hohenfelner R., Rosier H. Five-year experience with combined operative and radiotherapeutic treatment of recurrent gynecologic tumors infiltrating the pelvic wall.// Cancer № 9 1996 p.1918-1933.

66. Hopkins M. P., Peters W. A. Andersen W.A., Morley G.W. The prognosis of cervical cancer initialli treated by standard hysterectomy. Gynecol Oncol. 1989; 32:111.

67. Hopkins M. P., Roberts J.A., Schmidt R.W., Morley G.W. Gland cell carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol. 1988; 29:140

68. Incidence of Cancer in the Netherland, 1989. // Netherlands Cancer Registry. 1993.

69. Inoue T., Morita K. Long-term observation of patients treated by postoperative extended-field irradiation for nodal metastases from cervical carcinoma stages IB, IIA, and IIB see comments. Gynecol Oncol 1995 Jul;58(l):l-3

70. Keys H, Gibbons SK. Optimal management of locally advanced cervical carcinoma. J Natl Cancer Inst Monorg 1996; 21: 89-92.

71. Keys H.M., Bundy B.N., Stehman F.B., et. Al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage lb cervical carcinoma. N Engl J Med 1999; 340; 1154-1161.

72. Kuwabara Y., Yoshikawa H., Mizuno M., Sacamoto S., Paraaortic lymphadenectomy in gynecologic cancer. Gynecologic Oncology, Surgery and urology. Tokyo: Central Foreign Books; 2000 : 344.

73. Larsen N.S. Invasive cervical cancer rising in young white females. // J. Nat. Cancer Inst. 1994. - 86,N1. - pp. 6-7.

74. Levendag P., Jansen P., Visser A., Kolkman-Deurloo I. Modern interstitial brachytherapy: high dose rate // Programme and Abstracts. Rontgen Centenary Congress 1995.-Birmingham, 12-16 June 1995-P. 191-192.

75. Mann W.J., Vogel F., Patsner B., Chalas E. Management of lymphocysts after radical gynecologic surgery. Gynecologic Oncology. 1999; 33:248.

76. Marjina L. A., Chekhonadsky V. N. Califoraium-252 HDR brachytherapy in the treatment of gynaecological cancer. // Selectron Brachytherapy Journal. -1990.- Vol. 4-p. 102-104.

77. Martimbeau PW, Kjorstad KE, Iversen T. Stage lb carcinoma of the cervix, the Norwegian Radium Hospital. Resulls when pelvic nodes are involved. Obstet Cynecol. 1982; 60:215.

78. Martimbeau PW, Kjorstad KE, Kolstad P. Stage lb carcinoma of the cervix, the Norwegian Radium Hospital, 1968-1970: Results of treatment and major complications. I. Lymphededema. Obstet Cynecol. 1978; 131:389.

79. Martinez M.R., Jurado M., Berian J.M., Calvo F.A., Intraoperative radiotherapy gynecological cancer. Radiother-Oncol. 1998 Aug; 28(2): 12733

80. Mayer A,. Nemeth G., Nemeskeri C., Thalacker U. Preoperative low-dose-rate versus high-dose-rate brachytherapy in stage lb II cervix cancer. An efficacy study. Strahlenter Oncol. 1999 dec; 169(12): 716-20.

81. Minagawa Y., Kigawa J., Itamochi H. The outcome of radiation therapy in elderly patients with advanced cervical cancer. Int J Gyn and Obst 58; 1997 305-309.

82. Monaghan JM. Manegement decision making using clinical operative staging in cervical cancer. In: Burghardt E., Monaghan J.M., eds. Operative treatment of cervical cancer. Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1988; 2:761.

83. Morris M, Brader K. Levenback C., et al. J. Clin. Oncol., 1998,16: 1094-8.

84. Mould R.F. Historical introduction. In the book: 8th Internatinal Brachytherapy Conference, Nice 1995. pp. XLVII-LIH.

85. Pennehouat G., Mosseri, Durand J. lymphoceles et peritonisation apres lymphadenectomie pours cancer de Tuterus. Gynecol Obstet Biol Reprod. 1988; 17:373.

86. Perez CA, Grigsby PW, Castro-Vita H, Lockett MA. Carcinoma of the uterine cervix. I. Impact of prolongation of overall treatment time and timing of brachytherapy on outcome of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32:1275-88.

87. Petereit DG, Sarcaria GN, Chappell R. The adverse effect of treatment prolongation in cervical carcinoma. Radiat Oncol Biol Phys 2001; 32: 13017.

88. Petri E. Urologische Komplikationen Diagnostik und Behandlung von Therapiekomplikationen. Gynakolgie 1989; 22:39.

89. Petterson F. Volume 20. Annual Report on Results of Treatment in Ginecological Cancer, Stockolm 1988.

90. Pierquin B. History of Brachytherapy. In the book Brachytherapy 2., Ed. R.F.Mould, 1989. - pp. 3-5.

91. Piver M.S. Invasive cervical cancer in the 1990s: Seminars in surgical oncology. 1990. - N6. - pp. 359-363.

92. Piver M.S. Rutledge F., Smith J. Five classes of extended hysterectomy for women with cervical cancer. Obstet Gynec. 1974; 44: 265.

93. Ralph G., Tamussino K. Complications of curgery. Lower urinary tract Dysfunction after radical abdominal hysterectomy. Surgical Cynecologic Oncology. Stuttgart; 1993:632

94. Rose PG. Locally advanced cervical carcinoma: the role of chemoradiation. Semin oncol 1999, v.21 (1): 47-53.

95. Sausville E. A., Young R. C. Ginecologic malignancies // Cancer Chemother. Amsterdam e. a., 2000. P. 421-459.

96. Sevin BU, Averette HE. Staging laparotomy and radical hysterectomy for cancer of the cervix. In: Burghardt E., Monaghan J.M., eds. Operative treatment of cervical cancer. Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1988; 2:761.

97. Shingleton H.M., Gusberg S.B. Radical Hysterectomy. Female Genital Cancer. New York: Churchill Livingstone; 1998: 535.

98. Solomon Diane. Screening for cervical cancer; Prospects for the future. // J. Nat. Cancer Inst. 1993. - 85,N13. - pp. 1018-1019.

99. Stellato G., Prognos: nel carcinoma lb e Iia della cervice uterina./G. Ital. obstet. e ginekol.,11,745-750,1990.

100. Stelzer KJ., Koh WJ., Greer BE., Cain JM., Tamimi HK., Figge DC., Goff BA., Griffin TW. The use of intraoperative radiation therapy in radicalsalvage for recurrent cervical cancer: outcome and toxicity. Am-J-Obstet-Gynecol. 1997 Jun; 172(6): 1881-6.

101. Thipgen T, Vance R.B., Khansur T. Carcinoma of the uterine cervix: current status and future directions. Semin Oncol 1994; v. 21(2) suppl 2: 43-54.

102. Teshima T., Inoue T., Ikeda H. et al. HDR and LDR intracavitary therapy carcinoma of the uterine cervicx. Final results of Osaka University Hospital. // Cancer. 1993. - 72. - pp. 2409-2414.

103. Vasilev-SA A modified incision and technique for total retroperitoneal access and lymph node dissection. Gynecol-Oncol. 1995 Feb; 56(2): 226-30

104. Werner P. Sederl J. Die Wertheimsche radicaloperation bei carcinoma colli uteri // p. 72 Innsbruck 1952.

105. Wieraik G. The combination of radiotherapi and surgery in the treatment of carcinoma of the uterina cervix. // Brit. J. Radiol. 1986. Vol. 59, N 698. P 97105.

106. Yamazaki H., Inoue To., Ikeda H. et al. High-dose-rate remote afterloading interstitial radiotherapy employing the template technique for recurrent cancer in the pelvic area// Strahlentherapie und Onkologie—1993—Bd. 169, H 8.-S. 481-485.