Консервативное лечение спонтанной остеосаркомы у собак тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.02, кандидат биологических наук Якунина, Марина Николаевна

• Якунина, Марина Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Якунина, Марина Николаевна

1. Введение.

2. Обзор литературы.

2.1. Остеосаркома. Клиника. Диагностика. Прогноз.

2.2. Сравнительные аспекты остеосаркомы у собак и человека.

2.3. Традиционное лечение остеосаркомы.

2.3.1. Радикальные операции в лечении остеосаркомы.

2.3.2. Иммунотерапия в лечении остеосаркомы.

2.3.3. Химиотерапия в лечении остеосаркомы.

2.3.4. Лучевая терапия в лечении остеосаркомы.

2.3.5. Сохранные операции в лечении остеосаркомы.

2.3.6 Комбинированное лечение остеосаркомы.

3. Материалы и методы.

3.1 Материалы исследования.

3.2. Методы обследования.

3.2.1. Физикальное обследование.

3.2.2. Рентгенологическое обследование.

3.2.3. Морфологическое обследование.

3.2.4. Дополнительные методы обследования.

3.2.5. Методика проведения предоперационной лучевой терапии.

3.2.6. Методика проведения химиотерапии.

3.2.7. Критерии оценки противоопухолевого лечения.

3.2.8. Органосберегающие операции при остеосаркоме.

3.2.9. Радикальные операции при остеосаркоме.

4. Результаты исследования.

4.1. Сравнительные аспекты консервативного и оперативного методов лечения.

4.1.1. Характеристика различных терапевтических групп.

4.1.2. Продолжительность безметастатического периода различных терапевтических групп.

4.1.3. Общая продолжительность жизни различных терапевтических групп.

4.1.4. Оценка терапевтического патоморфоза в зависимости от вида лечения.

4.2. Сравнительные аспекты различных схем предоперационной химиолучевой терапии.

4.2.1. Характеристика животных по группам в зависимости от схем предоперационной химиолучевой терапии.

4.2.2. Схема высокодозной сенсибилизирующей химиолучевой индукционной терапии.

4.2.3. Схема комбинированной индукционной химиолучевой терапии.

4.2.4. Схема сенсибилизирующей химиолучевой индукционной терапии.

4.2.5. Схема последовательной химиолучевой индукционной терапии.

4.2.6. Оценка эффективности различных схем предоперационной химиолучевой терапии.

4.3. Факторы прогноза при химиолучевой терапии.

4.3.1. Зависимость патоморфоза от возраста.

4.3.2. Зависимость патоморфоза от локализации первичного опухолевого очага.

4.3.3. Зависимость патоморфоза от рентгенологического типа опухоли.

4.3.4. Зависимость патоморфоза от гистологического типа опухоли.

4.3.5. Зависимость патоморфоза от объема первичного опухолевого очага.

4.3.6.3ависимость патоморфоза от режимов лучевой терапии.

4.3.7. Зависимость патоморфоза от показателей щелочной фосфотазы при первичном исследовании.

4.4. Критерии оценки противоопухолевого эффекта на проводимую терапию.

4.5. Многофакторный анализ при химиолучевом лечении остеосаркомы.

4.5.1. Сочетаемость признаков, определяющих прогноз при химиолучевом лечении остеосаркомы.

4.5.2. Построение прогноза в зависимости от схемы предоперационной химиолучевой терапии.

5. Обсуждение результатов.

6. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Консервативное лечение спонтанной остеосаркомы у собак»

Опухоли опорно-двигательного аппарата, в частности, опухоли костей занимают важное место в клинической онкологии. В структуре онкологических заболеваний опухоли костей у человека составляют 1 - 4%. Опухоли костей отличаются агрессивным течением, бурным развитием клинической картины болезни, ранним гематогенным метастазированием, что часто приводит к быстрому летальному исходу (4,47, 12, 6).

Основной нозологической единицей среди всех опухолей костей является остеосаркома. Из всех опухолей костей остеосаркома развивается в 30 - 50% случаев у взрослых и в 60% у детей (48, 20). Общий показатель смертности от опухолей кости составляет 5,3 на один миллион населения в год, причем в возрасте до 15 лет этот показатель равен 9,98, а для пациентов в возрасте от 15 до 19 лет - 7,8 (51).

Остеосаркома считается достаточно трудной в диагностическом и лечебном плане разделом клинической онкологии (21). Известно высказывание С.А. Рейнберга, что остеосаркома - это «болезнь, всегда ведущая к смерти» (10). В мировой литературе упоминаются лишь единичные случаи спонтанного излечения больных истиной остеосаркомой (9).

В последние годы достигнут значительный прогресс в диагностике и лечении первичных злокачественных опухолей костей. В онкологической практике наряду с хирургическим методом лечения широко используются химиотерапия и лучевая терапия. Разработаны методы применения эффективных схем, как в адъювантном, так и в неадъювантном периоде лечения (23, 87, 32, 61, 7, 97, 102, 45,). Кроме того, разрабатываются также методы профилактики гематогенного метастазирования.

Несмотря на разнообразие неоадьювантных методов воздействия и схем химиотерапии, применяемых для лечения остеосаркомы, основным способом воздействия на первичный опухолевый очаг до сих пор является хирургическое лечение. Адекватное выполнение правильно выбранной операции играет важную роль в улучшении качества жизни и выживаемости больных остеосаркомой.

Первичный опухолевый очаг, который располагается у большинства больных в длинных трубчатых костях конечностей, удается излечить хирургическим путем или комбинированными методами. Некоторое время основным хирургическим методов лечения являлась ампутация конечности. В последнее время, в связи с развитием неоадьювантной терапии, тактика хирургического лечения направлена на сохранение конечности и ее функции. Объем хирургических операций разнообразен, однако подобное лечение нередко связанно с достаточно сложным послеоперационным периодом. Основными осложнениями в зависимости от тактики оперативного лечения являются нагноение, отторжение трансплантатов, послеоперационные переломы и множество других осложнений, которые приводят к сильным болевым реакциям и временному ухудшению качества жизни пациентов.

В ряде случаев применение неоадьювантной терапии позволяет существенно уменьшить объем первичной опухоли, убрать болевую реакцию, улучшить ортопедические показатели больных. В случае подобного эффекта, по наблюдению многих авторов, больные часто отказываются от предложенного им оперативного лечения и предпочитают в дальнейшем консервативное лечение. При этом^продолжительность безметастатического периода существенно не отличается от таковых у больных, получивших хирургическое лечение; при этом качество жизни значительно выше, чем у группы оперативного лечения.

В настоящее время дискутируется новая концепция в лечении остеосаркомы, суть которой заключается в проведении в отдельных случаях консервативного лечения.

Сходные тенденции отмечены у животных. Частота возникновения остеосаркомы у собак составляет 80 - 90% от всех опухолей костей (36), причем у собак спонтанная остеосаркома чаще всего встречается в возрасте от 2 до 8 лет, что соответствует среднему возрасту человека (54, 87, 88, 89, 110, 22).

Учитывая схожесть биологического поведения, клинико-анатомических данных и ответ на проводимое лечение остеосаркомы собаки и человека, данная патология может быть использована как модель для изучения принципов и методов лечения данного заболевания у человека (18, 84, 22).

Цель и задачи исследования

Цель исследования - проверить гипотезу возможности консервативного лечения остеосаркомы собак при наличии положительного ответа опухоли на индукционную терапию.

Задачи исследования:

1. Определить оптимальную схему индукционной химиолучевой терапии.

2. Проанализировать совокупность факторов, определяющих положительный прогноз при химиолучевой индукционной терапии.

3. Оценить продолжительность безметастатического периода и общую продолжительность жизни пациентов, получавших консервативное лечение.

4. Определить локальный эффект химиолучевой терапии в сравнении с химиотерапевтическим лечением.

5. Установить продолжительность локального эффекта химиолучевой терапии при консервативном лечении остеоаркомы.

Научная новизна

До настоящего времени консервативное лечение остеосаркомы носило лишь эпизодический характер. Оценка результатов таких больных была случайна и достоверных данных, подтверждающих гипотезу о том, что лучевой метод лечения может в случае хорошего ответа на химиотерапию заменить хирургическое лечение, не существует. Кроме того, не разработаны режимы и методы проведения предоперационной терапии, так же не известны факторы прогноза, определяющие положительный ответ на проводимое лечение.

Впервые показана возможность консервативного лечения остеосаркомы у собак, изначально положительно отреагировавших на индукционное специфическое лечение.

Впервые показано сохранение качества жизни собак, получивших консервативное лечение в сравнении с группой пациентов, перенесших хирургическое вмешательство.

Впервые определена оптимальная схема индукционной химиолучевой терапии.

На основе математического анализа впервые достоверно установлены факторы, определяющие прогноз различных видов индукционной терапии.

Научно-практическая значимость

Работа представляет практический интерес для современной клинической онкологии и ветеринарии. Исследование содержит доказательства того, что консервативное химиолучевое лечение может рассматриваться как альтернатива оперативному лечению остеогенной саркомы собак с хорошим ответом на индукционную предоперационную терапию. При этом продолжительность безметастатического периода и общая продолжительность жизни будет практически одинаковой. Можно рассчитывать на то, что качество жизни больных, получивших консервативное химиолучевое лечение, будет значительно лучше, чем после операции. Разработанный подход позволяет увеличить количество курабельных пациентов.

Исследование содержит данные, способствующие совершенствованию схем индукционной химиолучевой терапии и имеющие как теоретический, так и практический интерес. На основании представленной модели прогнозирования заболевания усовершенствована система построения прогноза и выбора тактики терапии остеосаркомы у собак.

Положения, выносимые на защиту

1. Консервативное лечение спонтанной остеосаркомы возможно при условии высокого ответа опухоли на проводимую терапию.

2. Продолжительность жизни пациентов, получавших консервативное лечение сходна с продолжительностью жизни животных, получавших оперативное лечение.

3. Прогнозирование результатов лечение и выбор тактики лечения возможны при первичном поступлении пациента.

4. Применение в индукционном периоде радиосенсибилизирующей химиолучевой терапии наиболее оптимально для достижения длительного локального эффекта над первичной опухолью.

Апробация результатов исследования.

Основные результаты исследований доложены на совместной конференции Клиники экспериментальной терапии, отдела общей онкологии и отдела радиационной онкологии НИИ КО ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 19 сентября 2006 года, второй всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных в Москве, 2004, Третьей ветеринарной конференции, Тольятти, 2006.

2. Обзор литературы.

Заключение диссертации по теме «Патология, онкология и морфология животных», Якунина, Марина Николаевна

6. Выводы

1. Консервативное лечение спонтанной остеосаркомы может являться альтернативой оперативному лечению, только в случае достижения III - IV степени терапевтического патоморфоза после проведения индукционной химиолучевой терапии.

2. Общая продолжительность жизни пациентов со спонтанной остеосаркомой в группе консервативного лечения (12,5%животных пережили 12 месяцев и 6 % - более 1 года) аналогична с продолжительности жизни пациентов, получавших оперативное лечение (16,7% пациентов пережили 12 месяцев и 8% - более 1 года), что свидетельствует о взаимозаменяемости предложенных методов, в зависимости от индивидуальной чувствительности опухоли на индукционную терапию.

3. Продолжительность стабилизации первичного опухолевого очага при консервативном лечении спонтанной остеосаркомы соответствует общей продолжительности жизни пациентов данной группы, продолженный рост опухоли зарегистрирован у 23 % пациентов в период 5 месяцев после окончания индукционной терапии.

4. Использование при лечении остеосаркомы в индукционном периоде комбинированного химиолучевого лечения приводит к повышению эффективности противоопухолевой терапии (III, IV степень терапевтического патоморфоза отмечена в 80 % случаев) в сравнении с применением только полихимиотерапии (III- IV степень терапевтического патоморфоза отмечена в 70 % случаев).

5. Сравнительный анализ различных режимов индукционного химиолучевого лечения спонтанной остеосаркомы показал, что наиболее эффективной при консервативном лечении спонтанной остеосаркомы является радиосенсибилизирующая химиолучевая терапия, при этом III степень терапевтического патоморфоза отмечена в 45, 4% и ГУ - 18,3% случаев.

6. Включение в схему радиосенсибилизирующей химиолучевой терапии спонтанной остеосаркомы полной терапевтической дозы цисплатина усиливает эффективность индукционной терапии, при этом III степень патоморфоза наблюдается в 83% случаев и IV - в 7%.

7. Основными прогностическими факторами в выборе рационального метода лечения при спонтанной остеосаркоме является комплексная оценка рентгенологического типа опухоли, локализации первичного опухолевого очага и морфологического типа опухоли, что является базой для построения исхода заболевания с достоверностью 87.8% (4- ошибок классификации).

8. Качество жизни пациентов со спонтанной остеосаркомой после проведения консервативного лечения выше, чем пациентов, получавших оперативное лечение: осложнения легкой степени в группе консервативного лечения отмечены у ~ 25% животных, в группе оперативного лечения ~ 50% имели осложнения тяжелой степени, требующие длительной коррекции.

9. Определение эффективности терапевтического лечения спонтанной остеосаркомы основано на комплексном мультифакторном исследовании животных, включающем в себя клинико-рентгенологические и морфологические методы диагностики.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Якунина, Марина Николаевна, 2006 год

1. Амирасланов А.Т. Комплексные методы лечения больных остеогенной саркомы. Дисс. Док., М., 1984, 339 с.

2. Бизер В.А, Курильчик A.A., Сидорченков В.О. Использование облученных костных реплантатов при оперативном лечении остеогенной саркомы у детей. Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. №1, 1998 стр. 20-24.

3. Бизер В.А. Сравнительный анализ оперативного и комбинированного методов лечения остеогенной саркомы у детей и подростков. -«Опухоли опорно-двигательного аппарата», № 4, М., 1973, с. 23-27.

4. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников H.H. Заболевание злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ М. 1996. с. 45-48.

5. Дейчман Г.И. Естественный отбор и ранние изменения фенотипа опухолевых клеток in vivo: приобретение новых механизмов защиты Биохимия. 2000. Т.65. Вып. 1. с.92-111.

6. Дроздов В.М. OSA (диагностика, лечение и прогностическое значение различных факторов на выживаемость больных). Дисс. канд. мед. наук. Киев. 1982 С. 35-37.

7. Дурнов Л.А., Пашков Ю.В., Иванов Н.М. Аспекты современного лечения остеогенной саркомы и саркомы Юинга у детей. «Вестник ОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН», т. 1, 1998, с.18-22.

8. Елашев Ю.Г. Оценка эффективности лучевого и комбинированного лечения первичных злокачественных опухолей костей. Дисс., док., М., 1973,279 с.

9. Ермилова Л.А., Кутателадзе Т.О. Квашина В.И. Синюков П.А. Прогностическое значение некоторых факторов при остеогеннойсаркоме. Сб. науч. Тр. «Опухоли опорно-двигательного аппарата», вып. 8, 1981, с 6-12.

10. Еремина JI.A. Разработка методов лечения первичных злокачественных опухолей костей. Дисс. док. мед. наук. М., 1979. С.300, 13

11. Зацепин С.Т. Сохранные операции при опухолях костей. М., Медицина, 1984, С. 288

12. Ишанходжаев У.У. Факторы прогноза при первичных злокачественных опухолей костей. Дисс. док.мед.наук. М., 1993. С. 93.

13. Митин В.Н., Ягников С.А.,Гаранин Д.В., Якунина М.Н. Сохранные операции на конечностях при опухолях костей у собак. 6-ая Международная Конференция по Проблемам Ветеринарной Медицины Мелких Домашних Животных, М., 1998, 54.

14. Митин В.Н., Саутин E.H. Испытание на собаках со спонтанными опухолями костей различных способов обработки реплантатов кости. -«Ветеринатия» т.1,1987, с 14-16.

15. Митин В.Н., Саутин E.H. Замещение больших дефектов кости замороженными и облученными реплантатами при опухолях у собак. «Ветеринария» т.2,1991, с.64-65.

16. Митин В.Н., Соловьев Ю.Н., Гаранин Д.В., Фролов В.И., Пирогова H.A. Злокачественные опухоли костей у собак. 6-ая Международная Конференция по Проблемам Ветеринарной Медицины Мелких Домашних Животных, М., 1998, 53.

17. Пономарьков В.И. Спонтанные опухоли у собак (сравнительно-онкологическое исследование). Дис. док. биол. наук. М., 1972. С.225-234.

18. Синюков П.А. Современные подходы к химиотерапии OSA Дис. док.мед.наук. М., 1993 С.85-99.

19. Соловьев Ю.Н. Патология остеогенной саркомы «Архив патологии» Т.1, №7, М., «медицина», 1997, с.83-86

20. Соловьев Ю. Н.Опухоли и опухолеподобные поражения скелета. «Вестник ОНЦ им. H.H. Блохина РАМН», № 1, 1998, С.13-15.

21. Соловьев Ю.Н., Пономарьков В.И. Клинико-морфологический анализ спонтанных костных сарком у собак «Архив патологии.» 1971. №8. С.36-41.

22. Тихомиров Г.К. Остеогенная саркома. Дисс., канд., М., 1973, 300 с.

23. Трапезников H.H. Лечение первичных опухолей костей. Дисс. Док., 1064, 500 с.

24. Трапезников H.H. Амирасланова А.Т. Еремина Л.А. и др. Роль сохранных операций в комплексном лечении больных с остеогенной саркомой. «Хирургия» т.Ю 1986 с.113 -119

25. Трапезников Н.Н, Еремина Л.А, Амирасланов А.Т. Синюков П.А -Опухоли кости, М. « Медицина» 1985.С.30-44.

26. Трапезников H.H. Лечение первичных опухолей костей. М.,1. Медицина», 1968,150 с.

27. Трапезников Н.Н, Алиев М.Д., Синюков П.А. и др Прогресс и перспективы развития методов лечения злокачественных опухолей костей « Вест. ОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН», 1998. №1. С.7-13.

28. Трапезников H.H., Еремина Л.А., Амирасланов А.Т., Синюков П.А. Роль и место лучевой и химиотерапии в лечении сарком костей - «Вопр. Онкологии», 1982. Т. 28. №5. С.57-67.

29. Трапезников Н.Н., Еремина JI.A., Кондратьев В.Г. и др. Опыт применения и перспективы развития комбинированных методов лечения OSA «Вест. АМН» 1981, №7, С.65-69.

30. Трапезников Н.Н., Еремина JI.A., Синюков П.А. и др. Адъювантная и неадъювантная химиотерапия при OSA и саркоме Юинга X съезд онкологов Украины: Тез. докл. Винница, 1995. С.348.

31. Banks W. С., Morris Е. Results of radiation treatment of naturally occurring animal tumors. «J. Am. Vet.Med. Assoc.», v.166,1975, p.1063.

32. Banks W. C. Parosteal oateosarcoma in a dog and cat. «J. Am. Vet. Med. Assoc.», v.158. 1977, p. 1412.

33. Berg J., Weinstein M.J.,Springfield D.S., Rand W.M. Results of surgery and doxorubicin chemothtrapy in dogs with osteosarcoma. «J. Am. Vet.Med. Assoc.» , v. 206 № 10,1995, p. 1555 - 1560.

34. Brand K.G., Foreign body induced sarcomas. In Cancer: A Comprehensive Treatise., v. 1, Etiology: Chemical and Rhysical Carcinogenesis. New York, «Plenum Press» , 1975, p. 32-48.

35. Broney R.S., Riser W.H. Canin osteosarcoma.A clinicopatologic study of 194 cases. «Clin. Orthop.» v.62, 1969, p.54

36. Brodey R.S. Cited by Goldschmidt M. H., Thrall D. E. Malignant bone tumors in the dog. In Textbook of Small Animal Ortho-paedics. - Philadelphia, " JB Lippincott Co", 1985, p. 887-898.

37. Brodey R.S. The use of naturally occurring cancer in domeatic animals for research in human cancer: general considerations and a review of canine skeletal osteosarcoma. «Yale J. Biol. Med.», v.52,1979, p. 345.

38. Brodey R.S. Surgical treatment of canine osteosarcoma. «J. Am. Vet.Med. Assoc.», v.247,1965,p.729

39. Brodey R.S. Abt. D.A. Results surgical treatment in 65 dogs with osteosarcoma. «J. Am. Vet.Med. Assoc.», v. 168,1976, p. 1032.

40. Brown P.J. Hoare C.M. Rochlitz I. Multiple squamous cell carcinoma of the digits in two cats. «J. Small Anim. Pract.», v. 26,1985, p. 323.

41. Bundza A., Greig A.F., Speckmann G.W., Osteolytic osteosarcoma in a German shepherd bitch. « Can. Vet. J.» v. 20, 1979, p. 53.

42. Campanacci M. Osteocarcoma. «Argomenti Onkol.», v. 4 № 11, 1990, p. 455-458.

43. Chang P. Progress in the Treatmen of osteosarcoma. «J. Med. Chir. N. Amer.», v. 61,1977, p. 1027 - 1038.

44. Cotter S. M., Parker L.M. High dose methotrexate and leukovorin rescue in dogs with osteogenic sarcoma. «Am. J. Vet. Res.», v. 39, 1974, p. 1943.

45. Dahlin D. C. Bone Tumors. Springfield, «Charles C Thomas» 1967, p. 159.

46. Dahlin D.C. Pathology of osteosarcoma «Clin. Orthop.» 1975. Vol. 111. P. 23-32.

47. Dahlin D.C., Unni K.K. «Bone Tumors» , New York 1986

48. Dickerson M.E. et all. Retrospective analysis of axial skeleton osteosarcoma in 22 large-breed dogs. «J. Vet. Intern. Med.» ,v. 15, № 2, 2001, p. 120-124.

49. Feeney D.A. et al. Malignant neoplasia of canine ribs: Clinical, radiographic, and pathologic findings. «J. Am. Vet. Med. Assoc.», v. 80, 1982, p 927.

50. Fraumeni J.F. Bone cancer: epidemiologic and etiologic considerations. «Front. Radiat. Ther. Oncol.» ,v. 10, 1975, p. 17.

51. Gleiser C. A. et al., Telangiectatic osteosarcoma in the dog. «Vet. Pathol.», v. 38, 1981, p. 396

52. Goidanich I.F., Battaglia L., Silva E. Osteogenic sarcoma. Analysis of factor influencing prognosis in 100 cases. «Clin. Orthop.» v. 48, 1966, p. 209222.

53. Goldschmidt M.N. and coll. Malignant bone tumours in the dog Newton C.D. and Nunamaker M.D. «Texbook of Small Animal

54. Ortopedics. J.B. Lippincott» Philadelphia, 1985. P.887-898.

55. Harcourt R.A. Osteogenic sarcoma in the pig. «Vet. Rec.» v. 93. 1973,p.l 59

56. Harrington K.D.(1992). The use of hemipelvic allografts or autoclaved grafts for reconstruction after wide resection of malignat tumors of the pelvis. «J Bone Joint Surg. (Am)»; 1974, v.3, p.331-41.

57. Henness A. M. et all. Combination therapy for canine osteosarcoma. -«J. Am. Vet. Med. Assoc.», v. 370,1977, p. 1076.

58. Heifand S. C. et all. Limb salvage procedures for local control of canine long bone sarcoma. In Proceedings of the 13th International Cancer Congress, Seattle, 1982, p. 206.

59. Herberman R.B., Santini A. Regulation of natural killer cell activity Biol. Responses in Cancer : Progress toward Poential Appl.1984. Vol.2, p. 121-144.

60. Hemigou P. Thiery J.P. Benoit J. Voisin M.C. Leroux P. Delepine G. Goutallier D. Methotrexate diffusion from acrilic cement. Local chemotherapy for bone tumors. «J Bone Joint Surg.» 1989 (Br); 71(5): p.804-11.

61. Jaffe N. Recent advances in the chemotherapy of metastatic osteogenic sarcoma. «Cancer», v. 30,1072, p . 1627.

62. Jaffe N, MD, Resa Robertson, RN, PNP, Yoichi Takaue, MD, Sidney Wallace, HumbertoCfrrasco, Farzin Eftekhari, AlbertoAyala, Alexander Wang. Control of Primari Osteosarcoma With Chemotherapi «Cancer», v. 56, 461-466,1985.

63. Jacobson S.A. Parosteal osteoma (jucstocortical osteogenic sarcoma) in animals. «Am. J. Pathol.» ,v. 5, 1969, p. 85.

64. Jegium К.A. Treatment of bone tumors. In Textbook of Smoll Animal Orthopaedics. Edited by C.d. Newton and D.M. Nunamaker. Philadelphia, «LB. Lippincott Co», 1985, p. 915 - 920.

65. Kraegel S.A., Madewell B.R., Simonson E. et al. Osteogenic sarcoma and cisplatin chemotherapy in dog : 16 cases «J. Am.Vet. Med. Assoc. 1991», Vol. 199. №8. P. 1057-1059.

66. Larsson S.E. et al. Osteosarcoma. A multifactorial clinical and histopathological study with sptcial regard to therapy and survival. «Acta. Orthop. Scand.», v. 49, 1978, p. 571-581.

67. LaRue S.M., Fox M.H., Withrow S.J. and et. Impact of heterogeneity in the predictive value of kinetic parameters in canune osteosarcoma «Cancer Research» 1994, v.54. p. 3916-3921.

68. Ling G.V. Morgan J.P. Pool R.R. Primary bone tumors in the dog: A. combined clinical, radiographic and histologic approach to early diagnosis. «J. Am. Vet. Med. Assoc.», v. 365,1974, p.55.

69. Lord P. F., Kapp D.S., Morrow D. Increased skeletal metasnases of spontantous canine osteosarcoma after fractionated systemic hipertermia and local x-irradiation. «Cancer Res.», 1981, v. 41, p. 4331.

70. MacEwen E.G. Kurzman I.D. Rosenthal R.C. Smith B.W. Manley P.A. Therapy for osteosarcoma in dogs with intravenosus injection of liposome-encapsulated muramil tripeptide. «J Natl Cancer Inst», 81(12), 1989, p.935-8.

71. Madewell B.R. Neoplasms in domestic animals a review of experimental and spontaneous carcinogenesis « The Jale J. of Biol, and Med.», 1981. №54. P.l 11-125.

72. Madewell B.R., Leighton R.L., Theilen G.H. Amputation and doxorubicin for treatment of canine and feline osteogenic sarcoma. «Eur.J. Cancer», v. 14,1978, p.287.

73. Mahaffey E.A.,Green C.E. Hemothorax associated with telangiectatic osteosarcoma in a dog.- «J.Am. Vet. Med. Assoc.» v.187,1985, p.270.

74. Manabe J., Kawaguchi N., Matsumoto S., Kuroda H., Shimoji T., Pasteriuzed autogenoun bone graft for oateosarcoma and Ewings sarcoma. 2nd Osteosarcoma Research Conference. Bologda Italy, Novembe 19-20,1996, p. 18.

75. Maulding G.N., Matus R.E., Withrow S.J., Patnaik A.K. Canine osteosarcoma. Treatment by amputation and adjuvant chemotherapy using doxorubicin and cisplatin «J. Vet. Inter. Med.» 1988. v. 2 №4. p. 177 -180.

76. Matchak G., Sinyukov P., Solovyev Yu. and coll Long-term result of conservative tretment for nonmetastatic osteosarcoma of the extremities In Towards the Eradication of Osteosarcoma Metastases. 1998. p. 77-79.

77. McKenna R.J. et al. Sarcomata of osteogenic series: Ostesarcoma, fibrosarcoma, chondrosarcoma, parosteal osteogenic sarcoma, and sarcoma aristing in abnormal bone. «J. Bone Jt.Surg.» v. 48-A, 1966, p. 1-26.

78. Meyer J.A., Dueland R.T., MacEwen E.G. and et. Canine osteogenic sarcoma treated by amputation and MER: an adverse effect of splenoctomy on survival «Cancer», 1982, №49, p, 1613-1616.

79. Misdorp W., van der Heui R. 0. XXI., Tumours of bone and joints. «Bull WHO», v. 53,1976, p. 265.

80. Misdorp W. Hart A. A.M. Some prognostic and epidemiologic factors in canine osteosarcoma. «J. Nat. Cane. Inst.», v. 62, 1979, p. 537-545.

81. Owen L.N., Bostock D. E. Lavelle R.B. Studies on therapy of osteosarcoma in dogs using BCG vaccin. «Am. Vet. Radiol. Soc.» , 1977, v. 18, p. 27.

82. Owen L.N., Bostock D. E. Effects of intravenous BCG in normal dogs and in dogs with spontaneous osteosarcoma. «Eur. J. Cancer» , 1974, v. 10, p. 775.

83. Owen L.N. Bone tumor in Man and Animals London: Butterworth, 1969, p.253-328.

84. Owen L.N. Bone tumours in the dog «J. S. Afric. Vet. Med. Ass.», 1966, v. 37, №4, p .395-401.

85. Owen L.N. Comparative aspect of osteosarcomas in man and dog «J. Bone Jt. Surg.», 1968, v. № 50, p.431.

86. Owen L.N., Bostock D.E. Prophylactic x-irradiation of the lung in canine tumours with particular reference to osteosarcoma. «Eur. J. Cancer.», v. 9,1973, p. 747.

87. Pool R.R. Tumors of bone and cartilage. In Tumors in Domestic Animal. Edited by J.E. Moulton. Berkeley, «University of California Press», 1978, p. 345.

88. Price C.H.G., Summer-Smith G., «Melignant bone aneurysm» in a dog : An unusual example of osteosarcoma. « Br. Vet. J.», v. 322,1966, p. 51.

89. Riser W.H. Bone tumours in the dog. «Vet. Ann.» , v. 16,1976, p. 147.

90. Rodl RW., Ozaki T., Hoffmann C., Bottner F., Lindner N., Winkelmann W. Osteoarticular allograft in surgery for high-grade malignant tumours of bone. «J Bone Joint Surg Br», 82(7): p. 1006-10, 2000.

91. Rue S.M., Witzrow St. J., Wrighley R. M. Radiographic bone surveys in the avoluation of primary bone tumors in dogs. «J. Am. Vet. Med. Assoc.» v. 188,1986, p. 514-516.

92. Schiefer B., Stowater J.L. Pathologic factures associated with skeletal metastasis of osteosarcoma in a dog. «J. Am. Vet. Med. Assoc.», v. 275, 1979, p. 61.

93. Sembrat R.F., Fritz G.H. Long bone osteosarcoma in a rhesus monkey. -«J. Am. Vet.Med. Assoc.», v. 275,1979, p. 971.

94. Shapiro W., Fossum T.W., Kitchell B.E. and et. Use of cisplatin for treatment of appendicular osteosarcoma in dog «J. Am. Vet. Med. Assoc.», 1988. v. 192, №4. p. 507-511.

95. Silver I. A. Use of radiotherapy for the treatment of malignant neoplasms.- «J. Smoll Anim. Pract.», v. 23, 1972, p. 351.

96. Slayter M.V. Boosinger T.R., Pool R.R., Dammtich K., Misdorp W., Larsen S., Histological classification of Bone and Joint Tumors of domestic animals. «Second series» , v. 1,1994, p. 470.

97. Spjut H.J. et al. Tumors of bone and cartilage -In Atlas of Tumor patologe, AFIP Waschington. 1971, p. 47.

98. Straw R.C., Withrow S.J., Power B.E. Management of canine appendicular osteosarcoma. Vet. Clin. North. Am, - «J. Smoll Anim. Pract.», v. 20,1990, p. 1141.

99. Straw R.C., Withrow S.J. Limb-sparing surgery for dogs with bone neoplasia Textbook of Small Animal Surgery D.Slatter. 1993. P.2020-2026.

100. Straw R.C., Withrow S.J. Limb-sparing Surgery for Dogs with Bone Neoplasia .-In. Textbook of Small Animal Surgery, 1993, p. 2020-2026.

101. Tomita K, Yokogawa A., Nomura S. Human tumor clonogenic assay in osteosarcoma for evalution of clinical effcacy of anty-cancer drugs- «Cancer. Ch. Ph», 1986. №18, P. 133-136.

102. Tjalma K.A. Canine bone sarcoma. Estimation of relative risk as a function of body size «J. Nat. Cancer Inst.» 1966. v. 36. № 6, p. 1137-1150.

103. Uyttendaele D., De Schryver A., Claessens H., Roels H., Berkvens P., Mondelaers W. Limb conservation in primary bone tumours by resection, extracorporeal irradiation and reimplantation. «J Bone Joint Surg Br», 70(3), f p.348-53,1988.

104. Weiden P.L. Strob R., Tsoi M-S Deeg H.J. Graham T. C. Canine osteosarcoma; Results of amputation with and without adjuvant immunotherapy. -« Cancer Immunother» № 5,1978, p. 181-186.

105. Withrow S.J./Powers B.E., Straw R.C. et al. Comparative aspects of ostesarcoma : Dog versus man «Clin. Orthop.» 1991, №270, p.159-168.

106. Withrow S.J., D.E. Thrall at al. Intra-Arterial Cisplatin with or without Radiation in Limb-Sparing for Canine Osteosarcoma. «Cancer», April 15, 1993, V. 71, No 8, p. 2484-2490

107. Wood G.W., Gillespie G.Y. «Int. Cancer.» 1975, №270, p.1022-1029.

108. Wolke R. E.,Nielsen S.W. Site incidence of canine osteosarcoma. «J. Smoll Anim. Pract.», v. 17, 1966, p. 489.