Комплексный подход к прогнозированию отдаленных результатов лечения рака мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Зимичев, Александр Анатольевич

• Зимичев, Александр Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зимичев, Александр Анатольевич

Введение.

Глава 1 Современные взгляды на выживаемость и прогноз рака мочевого пузыря (обзор литературы).

Глава 2 Материалы и методы исследования.

Глава 3 Роль экзогенных и эндогенных эпидемиологических факторов в клиническом течении рака мочевого пузыря.

Глава 4 Клинико-морфологические особенности рака мочевого пузыря в зависимости от действия эпидемиологических факторов

Глава 5 Влияние клинико-морфологических факторов на прогноз рака мочевого пузыря.

Глава 6 Обоснование математической модели прогноза рака мочевого пузыря.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный подход к прогнозированию отдаленных результатов лечения рака мочевого пузыря»

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Рак мочевого пузыря -достаточно редкая онкологическая патология В структуре заболеваемости населения злокачественными новообразованиями на долю рака мочевого пузыря приходится 4% (Матвеев Б.П., 2003), что составляет по различным источникам от 50 (Николаев С. Ю с соавт., 1997) до 70% (Волкова Г. А., 1998; Журавлев В Н., 1998) всех онкоурологических заболеваний При этом 80% больных - мужчины (Лопаткин H.A., 1998). Смертность от рака мочевого пузыря в среднем составляет 4.5 на 100000 населения Отмечено, что средняя продолжительность жизни при консервативном лечении больных составляет 16 месяцев Излюбленной локализацией опухолей мочевого пузыря является шейка и область треугольника Льето У 55% пациентов опухоль встречается на ранних стадиях Т|.2 и у 45% первично выявленных больных диагностируют стадию ТЗ и Т4 (Матвеев Б.П., 2003). Метастазы рака встречаются исключительно редко, преимущественно в лимфатические узлы, печень, легкие, кости Клинически метастазы рака мочевого пузыря распознаются чрезвычайно редко, их преимущественно обнаруживают на вскрытии Но опухоль отличается большой склонностью к рецидивированию Рецидивы рака мочевого пузыря возникают у 70 75% больных после органосохраняющих оперативных вмешательств, причем не только на месте удаленной опухоли, но и в других отделах мочевого пузыря (Аль-Шукри С.Х., 2000).

В последнее время диагностика заболевания улучшилась Рак выявляется на современном этапе развития онкоурологии на ранних стадиях, но существующие методы лечения рака мочевого пузыря не всегда эффективны и не удовлетворяют ни больных, ни клиницистов Анатомо-физиологические особенности мочевого пузыря, биологические свойства опухолей, трудность определения стадии и степени злокачественности. склонность к рецидивированию, множественность поражения, возраст больных и сопутствующие заболевания вот далеко не все параметры, которые влияют на исход лечения. Совокупность перечисленных факторов создает большие трудности при выборе адекватного способа лечения, и его результаты имеют незначительную тенденцию к улучшению Пятилетняя же выживаемость больных составляет от 20 до 50% (Лопаткин H.A. и др., 1999. Kaufman D. 1999) Поэтому лечение рака мочевого пузыря остается трудной и нерешенной задачей, и подход к ее решению неоднозначен.

Вследствие этого в настоящее время поиск критериев прогноза лечения рака мочевого пузыря остается в центре внимания онкоурологии Известно много морфологических критериев прогноза рака мочевого пузыря, но все они являются ретроспективными и дорогостоящими (Матвеев Б. П.с соавт., 1998) Кроме того, использовать морфологические критерии определения прогноза до начала лечения невозможно, и. следовательно, невозможно внести коррективы в лечение пациента, выбрав необходимый объем терапии. Определение же прогноза заболевания до начала лечения остается весьма важной проблемой, что и определяет ее актуальность

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Целью исследования является улучшение результатов лечения рака мочевого пузыря на основе использования комплекса прогностических факторов, полученных в результате математического моделирования

Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих задач:

1 Установить вклад эпидемиологических факторов в течение и исход рака мочевого пузыря

2. Оценить связь клинико-морфологических особенностей опухолей мочевого пузыря с прогнозом злокачественного процесса

3 Выявить комплекс наиболее значимых факторов прогноза рака мочевого пузыря

4 Создать математическую модель, которая позволяет прогнозировать течение рака мочевого пузыря после проведенного лечения

5. С учетом полученных данных разработать практические рекомендации по выбору оптимального метода лечения и третичной профилактики рака мочевого пузыря

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые изучено влияние эпидемиологических факторов не только на возникновение заболевания, но и на исход уже имеющегося рака мочевого пузыря Определена связь эпидемиологических влияний с клинико-морфологическими особенностями опухолей мочевого пузыря

При определении прогноза заболевания учтено действие комплекса факторов с применением статистического анализа и математического моделирования

Разработана компьютерная программа для оценки и прогнозирования течения рака мочевого пузыря, позволяющая определить результат лечения проспективно и до начала лечения, и. тем самым, выбрать наиболее подходящий объем терапии (свидетельство об официальной регистрации программ для ЭВМ №2005612134 от 19.08.2005)

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Установлен комплекс факторов, позволяющих объективно оценивать и прогнозировать течение рака мочевого пузыря

Предложенный метод комплексного подхода и математического моделирования может быть использован в клинической практике для оценки течения и прогноза рака мочевого пузыря \ каждого пациента проспективно. Метод также позволяет выбрать адекватный объем лечения и третичной профилактики заболевания

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты исследования используются в практической работе Самарского областного онкологического диспансера № 1 и клиники урологии ММУ МСЧ №1, а также в учебном процессе кафедры урологии, кафедры онкологии ГОУ ВПО Самарского государственного медицинского университета Росздрава

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации доложены на VIII научной конференции отдела патологической анатомии РОНЦ им Н.Н Блохина (Москва, 2001), на Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Санкт-Петербургские научные чтения - 2002»; на Всероссийской конференции молодых ученых «Молодые ученые - медицине» (Самара, 2003); на V научной конференции молодых ученых «Региональная медицинская наука тенденции и перспективы развития» (Самара, 2004), на VI научной конференции «Аспирантские чтения 2005» (Самара, 2005). Результаты исследования доложены на заседании областного научного общества урологов Самарской области. Диссертация апробирована на совместном заседании кафедры онкологии и кафедры урологии Самарского государственного медицинского университета (Самара, 2005), на заседании кафедры онкологии с курсом института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета (Уфа. 2005).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, из них 10 в центральной печати, получено 1 свидетельство об официальной регистрации программ для ЭВМ (№2005612134 от 19.08 2005) ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 172 страницах печатного текста, из которых 147 основной текст, иллюстрирована 39 таблицами и 40 рисунками Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 186 наименований, из которых 52 отечественных и 134 иностранных авторов

Заключение диссертации по теме «Онкология», Зимичев, Александр Анатольевич

выводы

1 Воздействие экзогенных и эндогенных эпидемиологических факторов (профессиональные вредности (ОР(С1) = 5,9 (1,4-25,1)), курение (ОР(С1) = 10,9 (2,6-45,8)), особенности питьевого режима (ОР(С1) = 54,5 (2,0-1511,0)), питания больного (ОР(С1) = 6,9 (2,024,5)), сопутствующие заболевания, приводящие к инфравезикальной обструкции (ОР(С1) - 11,2 (2,3-53,1)), генетическая детерминация опухолевых новообразований (ОР(С1) бесконечно велик) достоверно увеличивают риск рецидива заболевания, тем самым ухудшая прогноз

2. Ряд клинических особенностей рака мочевого пузыря (размер опухоли больше 4 см (ОР (С1) рецидива = 4,8 (1,0-22,4), ОР (С1) летального исхода = 18,3 (1,0-334,3)); локализация процесса в области шейки и вовлечение в процесс устьев мочеточников (ОР (С1) рецидива = 6,1 (1,8-20,9), ОР(С1) летального исхода = 16,7 (1,2-238,2)), эндофитный рост опухоли (ОР (С1) рецидива = 14,8(1,9-116,9), ОР (С1) летального исхода = 9,6 (1,0-92,1)), нарушение функции почек (ОР (С1) рецидива = 9,3 (1,6-55,0), ОР (С1) летального исхода - 14,2 (1,1-191,8)) достоверно ухудшают прогноз заболевания в плане повышенного риска рецидива и смерти Комплексное же лечение больного раком мочевого пузыря и чувствительность опухоли к проводимой системной полихимиотерапии достоверно улучшают прогноз заболевания

3 Изучение морфологических особенностей рака мочевого пузыря подтвердило достоверное увеличение риска рецидива и смерти при низкодифференцированной форме переходноклеточного рака, переходноклегочном раке с плоскоклеточной метаплазией, недифференцированной карциноме (ОР (С1) рецидива = 9,4 (1,560,5), ОР (С1) летального исхода - 18,3 (1,0-334,3)); инвазии опухолевыми клетками глубокого мышечного слоя мочевого пузыря (ОР (С1) рецидива 6,3 (1.0-38), ОР (С1) летального исхода - 17,2 (1.0-314.8)). а также лимфатических и венозных сосудов (ОР (С1) рецидива 8,3 (1,4-49,5), ОР (С1) летального исхода - 58,3 (3,6-943,9)).

4 Выполненное морфометрическое исследование ткани опухоли выявило зависимость прогноза рака от соотношения паренхимы и стромы в препарате Негативное влияние на исход заболевания оказывает преобладание элементов стромы над опухолевыми элементами (ОР (С1) рецидива 4,3 (1.0-17,7), ОР (С1) летального исхода 5,0 (1.1-22,3)), содержание в препарате менее 3% кровеносных сосудов (ОР (С1) рецидива 4.8 (1,6-14,6), ОР (С1) летального исхода = 5.0 (1.1-22,3)) и менее 15% коллагеновых волокон (ОР (С1) рецидива = 3,0 (1,0-9.4)).

5 Корреляционно-регрессионный анализ выявил комплекс наиболее весомых независимых эпидемиологических, клинических и морфологических факторов, положенных в основу разработанной математической модели прогноза рака мочевого пузыря и компьютерной программы для оценки прогноза жизни больных раком мочевого пузыря (свидетельство об официальной регистрации программ для ЭВМ №2005612134 от 19 08.2005). Это позволяет проспективно определять течение и исход рака мочевого пузыря, выбрать наиболее подходящий объем терапии и разработать комплекс мер по третичной профилактике заболевания

ПРА К ГЦ ЧЕСКИ Е РЕ КОМЕ ИДА ЦИ И

Выявленные эпидемиологические факторы, влияющие на результат лечения заболевания, позволяют разработать для пациентов индивидуальную адаптированную среду (смена профессии, отказ от курения, изменение рациона питания, увеличение объема потребляемой жидкости, устранение причин инфравезикальной обструкции).

Разработанная прогностическая таблица и компьютерная программа (свидетельство об официальной регистрации программ для ЭВМ №2005612134 от 19 08 2005) могут быть использованы для оценки течения и прогноза рака мочевого пузыря в клинической практике для каждого отдельного пациента проспективно Эти данные лежат в основе комплекса мер по третичной профилактике рака мочевого пузыря, позволяющих пациентам с высоким риском рецидива и летального исхода подобрать необходимый объем лечения, рекомендации по послеоперационному мониторингу и образу жизни пациента В программе подготовки и переподготовки врачей онкологов, урологов, а также в программе по онкологии, урологии для студентов медицинских ВУЗов рекомендуется ввести разделы по прогнозу рака мочевого пузыря

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Известно, что на долю рака мочевого пузыря приходится 4% онкологических заболеваний и 50-70% онкоурологических заболеваний У большинства пациентов опухоль встречается на ранних стадиях развития, достаточно редко метастазирует. но отличается большой склонностью к рецидивированию

Существующие методы лечения рака мочевого пузыря в настоящее время далеки от совершенства На исход рака мочевого пузыря влияют анагомо-физиологические особенности мочевого пузыря, биологические свойства опухолей, трудность определения степени распространенности и степени злокачественности, склонность к рецидивированию. множественность поражения, возраст больного, сопутствующие заболевания и другие факторы Все это создает определенные трудности при выборе адекватного способа лечения

На сегодняшний день в центре внимания онкоурологии остается поиск критериев прогноза лечения рака мочевого пузыря Известно много морфологических критериев прогноза рака мочевого пузыря, но все они являются ретроспективными и дорогостоящими Опираясь только на них, невозможно до начала лечения определить прогноз заболевания и определить наиболее адекватное лечение Поэтому определение прогноза заболевания до начала лечения остается нерешенной проблемой

Целью исследования является улучшение результатов лечения рака мочевого пузыря на основе использования комплекса прогностических факторов, полученных в результате математического моделирования

Для достижения поставленной цели решены следующие задачи: • Установлен вклад эпидемиологических факторов в течение и исход рака мочевого пузыря

• Оценена связь клинико-морфологических особенностей опухолей мочевого пузыря с прогнозом злокачественного процесса

• Выявлен комплекс наиболее значимых факторов прогноза рака мочевого пузыря

• Создана математическая модель, которая позволяет прогнозировать лечение рака мочевого пузыря после проведенного лечения

• С учетом полученных данных разработаны практические рекомендации по выбору оптимального метода лечения и третичной профилактики рака мочевого пузыря

Исследование проводилось выборочным методом Критериями включения в группу явились прооперированные больные раком мочевого пузыря, мужского или женского пола, в возрасте от 30 до 80 лет

Исключались из исследования пациенты с раком мочевого пузыря, которым не выполнено оперативное лечение, больные с регионарными и отдаленными метастазами

Исходными материалами для нашего исследования взяты 272 истории болезни пациентов, получивших лечение в урологическом отделении ММУ МСЧ № 1 в 1998 2001 гг Все данные по пациентам сверены с амбулаторными каргами ООД, данными ММУ МСЧ № 1 и ООД об умерших Для получения сведений о возникновении у пациентов рецидива они обследовались в период после лечения методом ультразвукового исследования мочевого пузыря и цистоскопии в течение 5 лег Благоприятным исходом мы считали выживаемость пациента в лечение 5 лет с момента лечения и отсутствие рецидива в течение 5 лет после лечения

Различен объем проведенного лечения 267 пациентам выполнено органосохраняюшее лечение, 5 пациентам выполнена цистэктомия. Из 267 пациентов, которым проведено органосохраняюшее лечение, 26 пациентам выполнена только операция, 170 пациентам комбинированное лечение и 71 пациенту комплексное лечение

В послеоперационном периоде в течение 5 лет и более осуществлялся мониторинг больных для выявления рецидива заболевания и случаев генерализации процесса с летальным исходом В зависимости от исхода рака мочевого пузыря в течение наблюдения больные разделены на 2 группы с неблагоприятным прогнозом (опытная группа) и с благоприятным прогнозом (контрольная группа)

Ретроспективно выяснена роль эпидемиологических факторов в возникновении рецидива или летального исхода после лечения злокачественных образований мочевого пузыря Проанализированы сведения о роли клинических особенностей рака мочевого пузыря и тактики лечения Для изучения роли морфологических особенностей опухоли на прогноз заболевания приготовлено 272 серийных парафиновых срезов рака мочевого пузыря окрашенных гематоксилином и эозином и 84 препарата окрашенных пикрофуксином по ван Гизон и методом Фельгена В работе использован метод морфометрии с применением компьютерной системы анализа изображений.

При обработке собранной информации использовался метод определения относительного риска (ОР(С1)) и определение коэффициентов парной корреляции, коэффициента множественной корреляции Математическая модель прогноза рака мочевого пузыря построена на основе уравнения линейной регрессии

Выяснена роль экзогенных (профессиональные вредности, вредные привычки, особенности питания и питьевого режима) и эндогенных (пол и возраст пациента, наследственность и сопутствующие заболевания мочеполовой системы). В результате чего отобраны факторы, влияющие на исход рака мочевого пузыря

Так, статистически достоверная корреляция (Р=0,34 (0,23-0,44)) и относительный риск (ОР рецидива = 5.9 (1,4-25,1)) отмечены для профессиональных вредностей.

Курение оказывает достаточно существенное влияние на возникновение рецидива и легального исхода рака мочевого

Ухудшает прогноз заболевания и преимущественное употребление в пищу копченостей и консервов, а также недостаточное потребление молочных продуктов, фруктов, овощей

Суточное количество выпиваемой пациентом жидкости также является очень важным фактором в возникновении рецидива рака мочевого пузыря Так, если количество употребляемой жидкости менее 1 литра в сутки, ОР рецидива : 54,5 (2,0-1511,0), и, напротив, при употреблении большего количества жидкости риск рецидива практически отсутствует Достоверным оказался и коэффициент корреляции (Р=0,36 (0,25-0,46)) Т.о. частое питье и частое опорожнение мочевого пузыря играют важную роль в метафилактике рака мочевого пузыря.

При анализе эндогенных факторов оказалось, что отягощенная онкологическая наследственность и первично-множественная опухоль в значительной мере ухудшают результат лечения рака мочевого пузыря Рецидив в течение 5 лет обнаруживается у всех пациентов, имеющих генетическую детерминацию опухолевых новообразований, а относительный риск летального исхода достигает 9,3 (1,3-65,7). Корреляция с исходом заболевания также является статистически достоверной, так что фактор генетической детерминации опухолевого новообразования существенно влияет на исход рака мочевого пузыря

Из предшествующих и сопутствующих заболеваний мочеполовой системы заслуживает внимание с точки зрения прогноза рака мочевого пузыря наличие у пациента доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронических воспалительных заболеваний мочевы водящих путей, которые повышают вероятность рецидива опухоли

Нами была определена зависимость клинико-морфологических особенностей рака мочевого пузыря от эпидемиологических воздействий на организм больного. Для этого были рассчитаны с вероятностью ошибки 10 о коэффициенты парной и множественной корреляции каждой из характеристик опухоли с одним, несколькими или всеми эпидемиологическими факторами Для определения значимости корреляции проверена статистическая гипотеза Н Л =1, а также альтернативная гипотеза Н 11 = О

Выяснено, что достоверная зависимость от эпидемиологических влияний отмечена для таких клинических особенностей, как размер и характер роста рака мочевого пузыря, его локализации, степени распространенности рака по ТЫМ и чувствительности к проводимой с исте мной пол и х и м и отера п и и

Наше исследование показало, что мульгифокальный рост опухоли и ультразвуковая ее структура не зависят от эпидемиологических воздействий

Морфологические особенности опухоли гистологическая структура и гистопатологическая градация, глубина инвазии рака в стенку мочевого пузыря, а также в лимфатические и венозные сосуды -очень тесно связаны с эпидемиологическими факторами

Кроме оценки эпидемиологического влияния на структурные особенности опухоли, перед нами стояла задача определения наиболее весомых для клинико-морфологических особенностей рака мочевого пузыря эпидемиологических факторов При рассмотрении таких воздействий, как курение, количество употребляемой жидкости, профессиональных вредностей, особенностей питания, генетической детерминации опухоли, инфравезикальной обструкции и воспалительных заболеваний мочеполовой системы, возраста и пола пациента, выяснилось, что все они неодинаково обуславливают картину заболевания

Наиболее часто статистически достоверная корреляция имела место с факгором курения, профессиональными особенностями и наличием инфравезикальной обструкции Кроме того, значение имеет количество употребляемой жидкости, генетическая детерминация опухолевых новообразований и характер питания больного

Что же касается воспалительных заболеваний мочеполовой системы, пола и возраста пациента, то влияние каждого из них отмечено лишь для некоторых клинико-морфологических особенностей пациента

Кроме этиологических факторов нами рассмотрено прогностическое значение клинических особенностей рака, своевременности и объема проведенного лечения

Срок начала лечения влияет на прогноз рака мочевого пузыря (Р=0,31 (0,15-0,44)), но достоверного повышения риска рецидива или летального исхода не обнаружено

Достоверная корреляция с исходом заболевания отмечена для характера роста опухоли, функционального состояния почек, размера, локализации рака мочевого пузыря, мультифокальности поражения и клинической степени распространенности

Размер опухоли более 4 см является неблагоприятным фактором прогноза, существенно повышая относительный риск как рецидива, так и летального исхода заболевания

Значительно ухудшает прогноз и локализация рака мочевого пузыря в области шейки, дна, передней и задней стенки, а также на боковой стенке с вовлечением устья мочеточника, тогда как при обнаружении опухоли на боковой стенке вдали от устья уменьшается риск неблагоприятного исхода

Если рак мочевого пузыря является мультифокальным, то это также повышает относительный риск рецидива и летального исхода заболевания

Эндофитный рост опухоли также является доказанным неблагоприятным фактором в прогнозе рака мочевого пузыря

В значительной степени повышает риск рецидива и летального исхода рака мочевого пузыря блок опухолью одной или двух почек

Существенно хуже прогноз у пациентов со степенью распространенности рака мочевого пузыря T3N0M0 по сравнению со степенью распространенности T2N0M0 и T1N0M0

Нами установлено, что объем проводимой терапии (комбинированное, комплексное или оперативное лечение) тесно связан с исходом заболевания (Р=0,27 (0,12-0,41)), особенно если рак мочевого пузыря чувствителен к системной полихимиотерапии (Р=0,38 (0,240,50)) В то время как у пациентов с химиорезистентными опухолями вероятность рецидива достаточно высокая

Данных по связи объема операции с исходом рака не получено, что объясняется по-видимому тем, что всякий раз операция выполнялась достаточно радикально в пределах здоровых тканей

Достоверная корреляция с исходом лечения получена для гистологического типа рака мочевого пузыря, глубины инвазии в стенку органа и инвазии клеток опухоли в венозные и лимфатические сосуды, а также для таких морфометрических параметров, как наличие в препарате опухолевых клеток, количество сромальных элементов фибробластов. коллагеновых волокон и эритроцитов

Низкодифференцированная переходноклеточная и недифференцированная формы опухоли в значительной мере повышают риск рецидива и летального исхода рака мочевого пузыря Если в препарате имеются опухолевые клетки в просвете лимфатических и венозных сосудов, го относительный риск рецидива составляет 8,3 (1.449,5), а относительный риск летального исхода 58,3 (3,6-943,9). Статистически достоверно ухудшает прогноз заболевания и инвазия рака в глубокий мышечный слой Т.о., чтобы во всех этих случаях улучшить прогноз заболевания, необходимо подобрать оптимальный объем лечения, включающий в себя кроме операции местное и системное дополнительное воздействие на опухоль Оперативное пособие при этом должно быть возможно радикальным

Что касается случаев прорастания опухоли за пределы мочевого пузыря, го это не оставляет ни единого шанса на благоприятный исход лечения

Некоторые морфометрические показатели, характеризующие соотношение опухолевых и стромальных элементов, существенным образом повышают риск рецидива и летального исхода. Так. количество опухолевых клеток в препарате менее 50% и, соответственно, элементов стромы более 50% негативным образом отражается на результатах .течения Содержание в препарате менее 3% кровеносных сосудов повышает относительный риск рецидива и летального исхода рака мочевого пузыря, количество в препарате коллагеновых волокон менее 15% достоверно увеличивает относительный риск рецидива

Изучив детально каждую группу факторов и каждый фактор в отдельности, оценив глубину взаимосвязи между ними, мы попытались оценить влияние комплекса факторов и их взаимовлияний на прогноз рака мочевого пузыря

Поэтому разработана математическая модель прогноза рака мочевого пузыря, учитывающая совместное влияние наиболее значимых и весомых факторов Для ее создания использована база данных 272 больных В качестве входящих (независимых) переменных х взяты эпидемиоло! ические и клинико-морфологические информативные признаки (всего 25 переменных). В качестве выходящей (зависимой) переменной .» принят уровень состояния здоровья пациента. Каждой из входящих и выходящей переменных было присвоено то или иное дискретное числовое значение натурального ряда в соответствии со степенью проявления переменной для каждого пациента

Для всех информационных признаков х и выходящей переменной у вычислены парные коэффициенты корреляции и доверительный интервал На следующем этапе исследования был рассмотрен вопрос мультиколлинеарности Для определения наличия мулыиколлииеарности были вычислены парные коэффициенты корреляции между всеми объясняющими переменными по приведённой выше формуле, в которой выходящая переменная заменена на объясняющую переменную Достоверность корреляции оценена при помощи процедуры проверки статистических гипотез Н Л, „1 (корреляция имеет место) и альтернативной гипотезы Н Н О (корреляция отсутствует). Рассчитав корреляцию и проверив статистические гипотезы, мы выявили факторы, не влияющие на исход заболевания и факторы, коррелированные между собой Ими оказались пол и возраст пациента, объем проведенного оперативного вмешательства, ультразвуковая структура рака мочевого пузыря, размер опухоли, характер ее роста и степень распространенности рака по ТЫМ.

Перечисленные признаки, как практически не оказывающие влияния на зависимую переменную у. и связанные с другими признаками в дальнейшем исследовании были исключены и всего было использовано 17 признаков(от 17)

При исследовании влияния информативных факторов на прогноз рака мочевого пузыря было использовано уравнение множественной линейной регрессии Для решения уравнения необходимо было найти значения коэффициентов множественной линейной регрессии, что и было сделано при использовании метода наименьших квадратов По имеющимся данным помимо коэффициентов соотношения, были найдены доверительные интервалы и коэффициенты вариации для уровня значимости а = 0.01.

Для расчета прогноза рака мочевого пузыря вычислен коэффициент множественной корреляции, характеризующий тесноту связи между зависимой величиной у и несколькими независимыми величинами V х- V Коэффициент множественной корреляции оказался равным И „ = 0.82. что практически не отличается от единицы и указывает на высокую степень связи между величинами у и х .х ,хы и в связи с этим может служить косвенным оправданием выбора функции в виде уравнения множественной линейной регрессии

При помощи разработанной модели прогноза рака мочевого пузыря, представленной в виде компьютерной программы (свидетельство об официальной регистрации программ для ЭВМ №2005612134 от 19 08.2005 ). возможно прогнозировать результат лечения рака мочевого пузыря отдельного пациента. Гак. имея величины коэффициентов а а . .а,. найденные по методу наименьших квадратов, для нахождения прогноза заболевания достаточно в уравнение линейной регрессии подставить отдельные значения признаков пациента в виде вектора х и вычислить у Компьютерная программа или прогностическая таблица позволяет рассчитывать величину прогноза рака мочевого пузыря и доверительный интервал Прогноз считается хорошим (безрецидивная выживаемость 10 и более лег), если число находится в интервале 0-2,5; прогноз считается удовлетворительным (безрецидивная выживаемость от 5 до 10 лет), если число находится в интервале 2,5-3,5. прогноз считается сомнительным (выживаемость больного более 5 лет, но возник рецидив заболевания), если число находится в интервале 3,5-4,5; прогноз считается неудовлетворительным (летальный исход в течение 5 лет), если число превышает 4.5

Использование данной методики позволяет рассчитать индивидуальный прогноз для каждого пациента проспективно до начала лечения, разработать комплекс мер по метафилактике заболевания и подобрать необходимый объем терапии, учитывающий индивидуальные особенности

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зимичев, Александр Анатольевич, 2006 год

1. Аль-Шукри С. X Мамаев Н Н Корнеев И. А. Козлов В В. // Рак мочевою пузыря Материалы конференции НИИ урологии МЗ РФ Ростовский государственный медицинский унивеоситет Ростов-на-Дону, 1998 с 4

2. Аничков Н.М., Толыбеков A.C. Уротелий норма, воспаление, опухоль. Алма-Ата, 1987 С 50-90.

3. Возианов О Ф., Романенко А М, Клименко И А. Предрак и ранние формы рака мочевого пузыря — Киев, 1994.—С. 87 — 95

4. Гущин Б, Л. Клинико-морфологические сопоставления при раке мочевого пузыря Дис канд. мед. наук. М 1995 с. 174

5. Домбровский В И и др Обнинская конференция по онкоурологии. Обнинск 1998. с 24

6. Дубровин BIT // Каз. Мед. Жур 1996 г №4 С 43-47

7. Жарова Е.И. Сергеева ТИ Морфологические изменения в мочевом пузыре у мышей, вызванные метаболитами триптофана и тирозина // Вопр. Онкол 1976 Т. 22. №6 -С. 51.

8. Жульнев А П. и др Обнинская конференция по онкоурологии Обнинск. 1998 с. 25.

9. Журавлев В Н, Обнинская конференция по онкоурологии Обнинск 1998 с. 27-8

10. Журавлев В Н. Обнинская конференция по онкоурологии Обнинск. 1998,с 26

11. ГЗакс Л. Статистическое оценивание М Статистика, 1976 598с

12. Зубков А Ю Ситдыков Э Н. Обнинская конференция по онкоурологии. Обнинск 1998.с 28

13. Зырянов Б Н . Селиванов С.П. // Урология 2000. №5 С. 28-30

14. Иванов О.А . Сухарев А.Е., Егоров С.Н Влияние различных факторов на выживаемость онкологических больных Российский онкологический журнал, 1997, № 5 С.35-38

15. Корякин ОБ, Мардынский Ю.С, Гришин ГН. Сахарова О.В. Теплякова Ю В // Урол и нефрол 1996 № С 34-37

16. Коган М И и др. Обнинская конференция по онкоуоологии Обнинск 1998 с. 35

17. Коган М И и др. Обнинская конференция по онкоурологии Обнинск. 1998 с 37

18. Колесников Г П. Обнинская конференция по онкоурологии Обнинск. 1998. с. 41

19. Кудрявцев Д.Л., Зимичев А А//Первый Российский съезд геронтологов и гериаторов Сборник тезисов и статей. Самара 1999 С. 181-182

20. Лопаткин Н, А Камалов А А Токарев Ф В . Дорофеев С. Д Обнинская конференция по онкоурологии. Обнинск 1998. С 5657

21. Лопаткин Н А. и др. Мартов А. Г, Даренков С П., Камалов А А., Кудрявцев Ю В //Урол и нефрол -№4 1996 С 12-17

22. Маркович Б., Лебедев С //Урол и нефрол 1990. - №3. - С. - 4247.

23. Матвеев БГ1 // Диагностика и лечение онкоурологических заболеваний — М , 1987 — С. 7—12.

24. Матвеев Б.П и др. // Урол и нефрол 1994. -1994.-№5. - С. 4345

25. Матвеев Б.ГГ, Гоцадзе Д.Т., Пирцхалашвили ГГ. // Урол. и нефрол 1993 - №5 - С 20-22.

26. Матвеев Б.П . Фигурин К М //урол. и нефрол 1998 г № С. 25-28

27. Матвеев Б.П . Фигурин К М . Романов В.А. Чебан Н.Л.// Урол и нефрол № 1994 С. 35-37

28. Мацкевич И.П., Свирид Г.П. Булдык Г М Теория вероятностей и математическая статистика Минск. Вишейшая школа. 1996 318 с

29. Морозов П А / Сб науч. Работ 2 конгресса с международным участием 17-20 июня 1998 года, Совинцентр, Москва// Палиатив мед. и реабилитация 1998. №2-3. С 148-149

30. Мохорт В А, Г ригорович П. А . Сгроцкий А В . Кожанов Н. С. // Урол и нефрол 1982 -№ 6 - С 18-23

31. Палагин П М . Давидов М И //Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний Материалы 2-ой Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ Обнинск. 1997. С 51-53.

32. Переслегин И А.,Саркисян Ю.Х.Лучевая терапия злокачественных опухолей мочевого пузыря М : Медицина 1969 с. 216

33. Пытель А Я // Руководство по клинической урологии. М . 1980

34. Пытель А Я., Датаушвили Т.Д.//Урол. и нефрол 1977. - №1. С. 72-82

35. Пытель Ю А. Лопаткин Н А Онкоурология. Медгиз. 1973. с. 116.

36. Райхлин Н Т . Романенко A.M. Опперман А. Новые морфологические методы в онкологии (на примере опухолей переходного эпителия) М . 1977.

37. Самсонов В А Опухоли мочевого пузыря М, 1978;

38. Ситдыков Э. Н Зубков А Ю. Эндохирургия новообразований мочевого пузыря С 83-84

39. Скрябин Г.Н . Гусев O B . Тимофеев С.А., Печерский A.B. // Рак мочевого пузыря Материалы конференции Ростов-на-Дону 1998 С. 86-87

40. Смирнов О Н . Гаврилов ВН. Енгалычев Ф.Ш., Береснев С Н . Надеждин И А //Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний Материалы 4-ой Всероссийской научнрой конференции с участием стран СНГ Москва 2001 С 86-87

41. Строикий А В . Кожанов Н С // Урол и нефрол — 1984 —№ 5 С. 9-14

42. Сысоев П А Лечение злокачественных новообразований мочевого пузыря методом элеклровапоризации. М. Диалог-МГУ, 2000 101 с

43. Темкин Б И. 1962, Бульбулян М А. Урология, 1991 г. №4 С 1218

44. Темкин И.С. Опухоли мочевого пузыря, вызванные канцерогенными аминосоединениями М . 1962.

45. Ткачук В Н. Аль-Шукри С. X, Аль-Хани Ф М // Ближайшие и отдаленные результаты БЦЖ-профилактики рецидивов рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции. С 90-91

46. Ткачук ВН. Ать-Шукри СХ. Матек Исса Урол и нефрол -1997 -№ С. 23-25.

47. Тонева Ю . Узунов А . Кючуков Г . Нешева Д Бьлг. Мед 1995 3. №3-4 С. 30-31.

48. Ферстер Э., Ренц Б Методы корреляционного и регрессионного анализа М Финансы и статистика, 1983 302с

49. Черкасс Л.А Триптофан и его метаболиты и канцерогенез // Вопросы питания 1966 -№2 С 15-24

50. Шинилов В И Рак мочевого пузыря М , 1983

51. Akdas А , Kircali Z . ВШг N.// Europ Urol 1990 -vol. 17. P 2326

52. Al-Abadi H . el al .1 Urol 1994 Vol 151. N1 - P 37-42

53. Апта K., Sugimura У . Tochigi H. et al. // Urol Inl — 1993 — Vol 51. N 2. — P 62 66.

54. Bartlell J.M.S el al I/ Ann Hum.Genet. 1997 Vol 61, N 3. P. 207208

55. Batista J E. Paloit I Iglesias J., Sanchotene E. et al. Eur-Urol 1994 2514 - P 313-315

56. Belton Austin 1. el al ' Amer J Roentgenol 1997 168, N2. C. 511512 Boccafosclii C. Robulti P . Montefiore F el al //Pathologica — 1992, —Vol 84. N 1091 —P 269— 273.

57. Boccon-Gibod I . Leneu C . Herve 1. M el al // Europ. Urol.— 1989 Vol 16 —P 401—404.

58. Boring С С , Squires В A, Tong Т. II Cancer J Clin. — 1993 — N 43,—P. 7-26

59. Borland R N. Parttln A W, Epstein 1 1 el al //J. Urol.— 1993.-Vol 149. N2 P 272 -275

60. Brennan Paul. Bogtllol Olivier, Cordier Sylvaine, Grciser Eberhard and oth // Int. J Cancer 2000 86, N2 C. 289-294

61. Briggs N C., Young Т. В . Gilchrist К W et al /' Cancer — 1992. — Vol 69, N6 P 1445 1451

62. Byrne Ruth L. et al. .1 Pathol — 1998 — Vol. 185. N I. — P 108

63. Carter M F . Daiton D P. Garnet! J. E. J-Urol 1994 Dec 152 P231-232

64. Chen J el a! . / Clin J Bases and Clin tn Gen Surg 1999 Vol. 6, N 2 P 83-85

65. Coon J S . Weinstein R. S. // Hum Pathol — 1982 — Vol 17 — P 1089 1106

66. Corral D. A Bahnsen R R Recurrent transitiona ce carc'noma in an eal conduit trealcd b\ sardwien chemotherapy and surgica resection J.Urol 1993 -Aug 150, P 471-2

67. Daher N . Aborachid H . et al.//Ann Urol.-1989.-VoI.23 P/275-280.

68. Dalesio O . Schulman C C . Sylvester R et al. // J. Ural — 1983 — Vol. 129 -P 730— 733

69. Dandekar Niteen P. Tongaonkär Hemant B , Dalai Amish V . Kulkarni Jagdeesh N, Kamat Murali R // J Surg Oncol 1995 60, N1 C. 2429

70. Das S., Amar A.D.//J. Urol 1986 Vol. 136. P 1013-1014.

71. De-Casiro F . Sanchez P l . Aguera L G et a! // Actas Urol. Esp — 1992 Vol 16. N2 P. 127 - 132.

72. Dewii L Int J Radial. Oncol Biol Phys — 1987 Vol 13, N 3. -P 403-426

73. Donato Francesco, Boffeta Paolo et cet // Eur. J. Epidemiol. 1997 13, N7 C 795-800

74. Dunst .1. Sauer R . Schrott K M et al /Int-J-Radiat-Oncol-Boi-Pnys 1994 N30. P 261-266

75. Eapen L. Stewart D . Danjoux C et al // J clin Oncol — 1989 -Vol. 7. N 2 P. 230 -235

76. Engelman U.//Aktuelle Urol 1982 Bd. 1.3 S 101

77. Esco Baron Ricardo. Baquedano Jose Enrique // Arch Esp Urol. 1999 52. N6 C 675-683

78. Fernandez F.J . Martin J L. Moreno-Torres C , Fernandez M.// Abstr 10 European Congres of Radiology ECR 97 Vienna, Austria, 19971. C 8-70.

79. Fossa S D . Berner A A . Jacobsen A. B. et al. H Bru J Cancer — 1993 Vol 68. N 3. - P. 572 — 578.

80. Fn Hna. Demers Paul A and otli Occup and Environ Med 1996 53. N6 C 394-398

81. Funhata M . lnoue K. Ohtsuki Y. et al // Canccr Res — 1993 — Vol 53, N20 P 4823 4827

82. Gardiner R A . et al / Brit J Urol — 1994 . Vol. 73, N 5. P 526 532

83. Gattegno B Coloby P . Lagrange 1., Fiatte P Cohen L. Ponsot Y . Lukacs B. Thibault P / Ann-Urol-i Paris. 1990. 24.5 . P. 357 60

84. Goldstein D . Laszlo 1 // Cancer Res 1986 - Vol 46 N 9,- P. 43154329. Harry W. H. II MSKCC Excricnce In Systemic Therapy for Genitourinary Cancer — Chicago. 1989 — P 21—31.

85. Gospodarowicz M. K // Semin, Surg Oncol 1994 — Vol. 10. N 11. P 51 — 59

86. Greven K. M . Sohn L 1 . Hanks G E. // Cancer — 1990 — Vol 65 P 908 - 912

87. Griinstrud Tom K . Langseth Hilde, Engeland A , Andersen A Occup And Environ Med. 1998 55, N6. C. 387-392

88. Hansen A B . Bjerregaard B , Ovesen H et al II Histopathology. — 1992 — Vol. 20, N 3. P 257 — 262

89. Hendry W. F. Rawson N S B . Turner L // Brit J. Urol —1990. -Vol 65 — P 583-587

90. Henrlet M. P Neyra P . Elinan B //J-Urol. 1991 Jul. 146 P 16-20.

91. Herr H W . Laudone V P . Badalamenl R A et al II J clin. Oncol.— 1988 -Vol 6. N9-P 1450—1455

92. Herr H W . Badalamenl R A . Aralo D A. et al // J Urol—1989 — Vol 141 — P 22 — 29

93. Herrans Amo Felipe et al //Arch Esp. urol 1998. 51, N4. C. 342-346.

94. Holmang S , Hedelin H , Andersfroin С. Holmberg E . Johansson S L //J-Uroi 1997 -Mar 157 P. 800-803.

95. Howes A P . Coleman С N . Phillips Th L et al // Amer J. elm Oncol — 1988 Vol. 11. N 3. — P 304—312

96. Hudson M A . Ratliff T. L, Gillen D P et al / Ibid 1987,- Vol. 138. N2.-P 295-29899,Jakse О , Frommhold H . Nedden D Z. // Cancer — 1985 -Vol. 55. N 8.-P 1659-1664100. .lakse G . l.oidl W . Seeber G et al. // J. Urol. — 1987 —Vol 137 P 39 43

97. Jarrar К Johansson B. Bolm-Audorff U. Woitowitz H-J , Weidner W // DMW Dtsch med Wochenschr 1996 121. N15. С 325-330.

98. Jemni M . Ben-Kassine L . Rabaa F et al II J. Urol Nephrol — 1991 -Vol 97.N4-5 —P 207 —208

99. Johnson J D . Lamm D. L. // .1. Urol — 1980 — Vol. 123.—P25—27

100. Juhl В R. Harlzen S H . Hainan В // Cancer — 1986 —Vol. 58 P. 222 - 228

101. Kageyama Susumu, Yoshiki Tatsuhiro, Hamaguchi Akikazu et al / Acta urol Jap 1997 43. N1 С 1-6

102. KakizoeT., Fair W R . Smith P H et all. // Int. J. Urol 1995 -Vol. 2, Suppl 2. - P 58-63

103. Kaufman Donald//Cancer Invest 1999 17 Suppl NI C. 85-87 108 Kawashima К . ltnai К H Nippon Hinybkika Gakkai Zasshi — 1993 Vol 84, N6 - P 1103 - 1109

104. Khanna OP. Son D L Mazer H et al / Urology—1988 — Vol 31. N4 P 287-293.

105. Kiemeney L. A., Wiljes 1. A . Heji broek R P. et al.//J. Urol — 1993 —Vol 150. N I.—P 60 —64

106. KobashiK. //Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. — 1993. Vol 84, N7,—P. 1188 1196.

107. Kondas J. Szentgyorgyl E. DioszeghyG , Vaczi L. Kiss A. // Orv-Hetii 1994 Jan 16. P 119-124

108. Kosrakopoulos A. Slavropoulos W. Gavras P et al. // Prog.Urol — 1993. — Vol 3, N 4 — P 618 — 620.

109. Krieginair M Waidclich R . Baumgartner R Lumper W Ehsan A Hofstetter A // Urologe-A 1994 Jul, 331 P. 276-80

110. Kruger S . Kahi M. Fabian T el al // Verlt Dtsch Ges.Pathol — 1993. — Bd 77. — S. 231 — 235

111. Knroda Kanaini, Ishii Nobuhisa. Shirai Masafnmi el al. // Acta iirol. Jap 1998 44, N8 C. 547-552

112. Lebret Truerry, Herve Jean-Marie. Yonnean Laurent et al. // Progr Urol 2000 10, N4 C. 553-560

113. Liebovitch I . Ben-Chaim J . Ramon J et al // J. Surg. Oncol — 1993 — Vol 52, N 10 —P. 31 —35

114. LimasC // J Pathol — 1993 — Vol. 171, N 1. — P. 39 — 47

115. Lipponen P K // Anticancer Res — 1992 — Vol. 12, N 5 — P 1527 1532.

116. Lipponen P K. Eskelinen M J /' Brit .1 Cancer — 1992 — Vol 66, N L — P. 171 —176.

117. Lipponen P K. Eskelinen M J. Jauhiainen K et al // Eur. J.Cancer. 1992 Vol. 29A.N1 — P 61 65

118. Lipponen P K. Eskelinen M .1. Jauhiainen K et al //Cancer Res. clin Oncol — 1992 — Vol. 118, N 8 — P. 615—620.

119. Lipponen P К., Eskelinen M .1. Kiviranla J et al // J. Urol — 1991 Vol 146, N6 — P 1535 — 1540

120. Lipponen P К et al // Eur.J Cancer 1992 - Vol 29A. N1. - P 61-65

121. Lipponen P.K el al // Int.J.Cancer 1993 Vol 53, N1 -P 4247

122. Lipponen О К. Eskelinen M 1 // Brit. J. Cancer — 1991. — Vol 64. N6 — P 1139 1144

123. Lipponen P К / Int. J Cancer -- 1993. — Vol. 53, N 3 — P365 —370.

124. Lipponen P К //Anticancer Res 1993 ,— Vol. 13, N 2,— P 582-592

125. Little J S. Jr Klee L. W. Hoover D. M. Rink R. C. // J-Urol1994 Aug. 152. P 720-724.

126. Loonev W В . Hopkins H A Ibid 1991 - Vol 67, N6.- P 1471-1484

127. Lugagne P. M . Herve J. M . Lebret Th. et al // J. Urology, 1997. v. 158.№3. part LP. 765-767

128. Maekawa Shinya, Suzuki 1-lirosln. Ohkubo Kazntoshi et al // Ada urol. Jap 2000 46, N3. C. 301-306

129. Mallin Katherine // Amer J Med. 1998. 34 N4. C. 393-398 (Пряничникова М.Б // Эпидемиология рака мочевого пузыря М1995 с 165

130. Malmslrom Р U . Thorn М . Lindblad Р et al, // Eur J Cancer- 1993 Vol. 29A, N13 — P 1868 — 1872.

131. Mameghan H. Fisher R J. Wall W T et al // Cancer —1992.1. Vol 69. N11. P 2771 277.

132. Martinez-Pineiro .1 A , Leon J .1. Martinez-Pineiro L.// J Urol (Baltimore) 1990 -Vol 143 N3.-P 502 506

133. Matsushita Nozomi, Suzuki Tohru et al Hi Iwate Med Assoc1998 50. N1 C 111-113

134. Mikuma N HiroseT. Yokoo A Hi. Urology. 1997 y 158 №4 P 1365-1368

135. Mori Y . Arima M . Slumada K et al //Hinyokika Kiyo.— 1991. — Vol. 37. N10 P 1235— 1241

136. Moyano Calvo Jose Luis, Ortiz Gatniz Antonio et al // Arch Esp. Urol 1999 52, N7. C 760-768

137. Mulders P F . Meyden A. P . Doesburg W H et al. // Brit J Urol 1994 -Vol.73, N4 P 403 — 408.

138. Nakata Seiji. Sato Jin, Oirtake Nobuaki, Imai Kyoichi, Yamanaka Hidetoshi. Hinyokika kiyo // Acta uroi Jap 1995 41, N12. C 967-977.

139. Nakathsuji Hiroyosln Yamashita Yokihiko et al // Acta uroi Jap 1999 45, N11 C 745-748

140. Nishiyma H. et al Chromosomes and Cancer 1999 Vol 26. N2 P 171-175.

141. Ozono Seitchiro. Kim Sung Chul et al / Acta uroi Jap 1999 45. N2 C 133-137.

142. Pan S T . Chan L P. Yu K C el al II ICao Hsiiung I Hsueh Tsa Chin — 1994 — Vol. 10, N I P 22 — 27.

143. PansadoroV. De Paula F., /'J, Urol. (Baltimore),— 1987. Vol 138, N2- P 299-301

144. Pariente Jean-Lopuis, Theodore Christine et al //Progr. Urol. 1999.9. N2. C. 219-224

145. Pedraza Vicente. Cneto Juan. Castillo Isabel II Arch. Esp Urol1999 52. N6 C 662-674

146. I Perez Mestre Mateo. Cunat Albert Enrique et al // Arch Esp.

147. Urol 1999 52, N4 C. 345-350 152 Radovic Nikola II Radiol And Oncol 1995 29. N4. C. 291-296

148. Romero Fernandez Jes'Ius et a! . De la Torre Tomas Alejandro, Aragon De La Cruz Gregorio // Arch, Esp. Urol 1999 52, N6. C. 599613

149. Sarcis A. S . Daibagni G. Cordon-Cardo C et al. // J Urol — 1994 Vol 152, N 2 — Pt I —P 388 — 392,

150. Sarma K. F. // Invest Urol. — 1972. — Vol. 10 — P 199-207. 156 Scher H I J Urol 1994 — Vol 152, N 2. — Pt 1 — P 568569

151. Scopelilou A, Korkolopoulou P, Papanicolaou A. et al // Eur.Urol 1992. — Vol. 22. N 3 P 235 — 240

152. Selden Anders I . Weslberg Hakan B . Amer J Ind Med. 1997 32. N5 C. 467-477.

153. Shimada K et al // Hinyokika Kiyo.— 1991 Vol. 37, N 101. P 1235— 1241.

154. Shinka T . Hirano A . Uekado Y , Ohkaiwa T. // Brit. J. Urol -1990-Vol. 66 -P 35-39 )

155. Shipley W V. iCaufman S D. Prout G R // Semin. Oncol-1988 Vol 15. N4 - P. 390-398

156. Siemiatycki J. Dewar R . Nadon L, Germ M // Energ sante Serv. etud med 1995. 6, N3 C.470.

157. Siemiatycki J. Dewar R Nadon L., Germ M. Energ. sante Serv etud. med 1995. 6. N3 - C.470.

158. Skinner D O. Ibid 1982 Vol.128 P 34-36.

159. Skinner D G . Tift .I P. Kaufman J J '/J. Urol 1982 Vol. 127 P. 671-674

160. Solowav M S . Ikard M . Scheinberg M J el al. // J. Urol. — 1982, N6 P. 1031-1033.

161. Soloway M. S . PerTy A // .1. Urol. (Baltimore).- 1987 -Vol. 137 N5-P 871-873.

162. Soloway M S / World J Urol — 1993 — Vol. 11, N 3.—P 153 — 155.

163. Slronp R M , Chang Y C. Angiosarcoma of the bladder a case report 1/1. Urol. 1987 y.137. N5 R 984-985.

164. Taillander J. Perissel B . Kwtatkowski F. et al. // Prog. Urol.— 1993 Vol. 3. N3 -P-395-405.

165. Takäö Tetsuya, Takada Shingo et al.//Acta urol Jap 1999 45, N12. C 851-853

166. Tanaka H , Fuzukawa Y , Sane A et al. // Aktuelle Urol. —1993 — N24 -Suppl I -S 107—113

167. Thiel H. J . Dunst J . Bornhof C. el al. // Strahlentherapie. — 1988 -Bd 164. N 1,-S 27-29

168. Thrasher J H, Crawford E D //J Urol (Baltimore) —1993 -Vol 149 P 957-972

169. Tsukamoto T Fujioka T Hatano T Nakano H el al.// Ntppon-Hinyokika-Gakkai-Zasshl 1994 May. 85 760-7

170. Turk us M , Powell I. Fakr W / J Urol — 1992 — Vol 148, N 1. — P 44 46.

171. Urushibara Masayasu et al. Tsukamoto Tetsurou et al Hinyokika kiyo.//Acta urol. Jap 1998 44, N7. C. 501-503

172. Villa Freixa Salvador II Arch Esp. Urol. 1999. 52. N6 P 567569

173. Vogelgang N J. Moonneter J A.AwanA M etal //Ibid.—P753.757.

174. Weiland Stephan K. Mündt Kenneth A . Keil Ulrich and oth Occup and Environ Med 1996 53, N5. C 289-298

175. Xu H. et al, II Clin.J Bases and Clin in Gen Surg. 1998 -Vol 5. N 2 P 73-74

176. Yumura Yasushi. Chiba K-imio e( al '/ Acta ttrol. Jap 2000, 46. N11. C 807-809

177. Yoshida Osamu Hinyokika kiyo Acta urol Jap 1999 45, N1 C 1-11

178. Zeng S el al. '/ Clm.J.Bases and Clin, in Gen. Surg. 1999 -Vol. 6. N2 - P 86-87

179. Zeng S et al . // Clin J Bases and Clin in Gen Surg, 1999 -Vol 6. N 2 P 86-87

180. Zhang D et al / Clin J Bases and Clin in Gen Surg. 2000 -Vol. 7. N 2 P 85-86