Комплексный анализ полиморфизма генов факторов роста и апоптоза и их взаимосвязь с особенностями клинического проявления и течения миомы матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Сорокина, Мария Вячеславовна

• Сорокина, Мария Вячеславовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Сорокина, Мария Вячеславовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и клиническая характеристика миомы 10 матки

1.2. Морфологические особенности миоматозного процесса

1.3. Современные патогенетические механизмы развития миомы матки

1.4. Роль факторов роста и апоптоза в патогенезе миомы матки 24 Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Молекулярно-генетический метод

2.2.2. Статистические методы, использованные для анализа результатов клинического исследования

2.2.3. Статистические методы, использованные для анализа результатов молекулярно-генетического исследования

ГЛАВА 1П. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

БОЛЬНЫХ МИОМОЙ МАТКИ И КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ

3.1. Общая клиническая характеристика больных миомой матки

3.2. Оценка отягощенности соматического и гинекологического анамнеза в исследуемых группах

3.3. Оценка наследственной отягощенности соматического и гинекологического анамнеза в исследуемых группах

3.4. Обсуждение полученных результатов

ГЛАВА IV. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО 70 ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Популяционная характеристика частот аллелей и генотипов

4.2. Влияние межгенных взаимодействий в системе факторов роста и апоптоза на предрасположенность к формированию миомы

матки

4.3. Обсуждение полученных результатов

Глава V. ВЕРОЯТНОСТНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ МИОМЫ МАТКИ, ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ И МЕТОДОВ

ЛЕЧЕНИЯ

Заключение

Выводы

Список сокращений и условных обозначений

Библиографический список

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный анализ полиморфизма генов факторов роста и апоптоза и их взаимосвязь с особенностями клинического проявления и течения миомы матки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Миома матки - наиболее частая причина аномальных маточных кровотечений, бесплодия, привычной потери беременности, нарушения функции тазовых органов. Данные симптомы значительно ухудшают качество жизни женщины (Сидорова И.С., 2003; Вихляева Е.М., 2004; Тихомиров A.JL, 2007; Сидельникова В.М., 2005; Буянова С.Н., 2012).

Значительный прогресс в изучении миомы матки в настоящее время не позволяет окончательно сформировать четкие представления об этиологии и патогенезе данного заболевания, но накопленный научно-исследовательский и клинический материал дает возможность пересмотреть прежние взгляды.

В настоящее время в связи с расширением клинико-диагностических возможностей контроля эффективности различных лечебных воздействий и динамики роста опухоли, особое значение приобретает изучение наследственности в возникновении миомы тела матки, что позволит совершенствовать раннее выявление ее в группах риска с помощью современных высокотехнологичных методов и средств диагностики (Кулаков В.И., Адамян JI.B., 2000; Сидорова И.С., 2003; Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000).

Исследования последних лет доказали опосредованное воздействие эстрогенов и прогестерона на процессы формирования и роста миомы матки через полипептидные факторы роста.

Благодаря целому ряду взаимосвязанных исследований была сформулирована экстрамединовая теория, согласно которой эффекты воздействия половых стероидов манифестируют благодаря паракринной продукции полипептидных факторов роста (Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000; Dixon D., Не Н. и соавт., 2000; Nowak R., 2000; Eude I., Dallot E. и соавт., 2001). Таким образом, патогенетические основы формирования миомы матки определяются повышением экспрессии факторов роста, увеличивающих митотическую

активность клеток миомы и снижающих их чувствительность к апоптическому сигналу.

Молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе взаимодействия процессов пролиферации и апоптоза клеток лейомиомы не получили должного освещения в литературе, что определило проведение настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить полиморфизм генов факторов роста: инсулиноподобного фактора роста - II (ИПФР-П), факторов роста фибробластов (ФРФ) I и II типов, эпидермального фактора роста (ЭФР), трансформирующего фактора роста pi (ТФР-pi) и гена апоптоза (р53) у пациенток с миомой матки, оценить влияние исследуемых полиморфных вариантов генов на риск развития миомы матки и особенности течения заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить особенности соматического статуса, акушерско-гинекологического анамнеза больных миомой матки.

2. Рассмотреть особенности течения и клинического проявления миомы матки в зависимости от наследственной отягощенности.

3. Оценить у данной категории больных полиморфизм генов факторов роста: инсулиноподобного фактора роста II типа (IGF-II 3123 G/A), факторов роста фибробластов I и II типов (FGF11385 A/G, FGFII 754C/G), эпидермального фактора роста {EGF 61A/G), трансформирующего фактора роста pi (TGFp -509 С/Т) и гена апоптоза р53 (р53 72 C/G). Установить генетический риск развития миомы матки, ассоциированный с тем или иным функционально значимым полиморфизмом генов факторов роста и апоптоза.

4. На основании полученных результатов о полиморфизме генов факторов роста и апоптоза, особенностях анамнеза заболевания и наследственной

отягощенности у больных миомой матки установить критерии для возможности прогнозирования особенностей клинического течения заболевания и его осложнений.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение полиморфизма генов факторов роста (IGF II, FGF I, FGF II, EGF, TGF-pi) и апоптоза (р53) у пациенток с миомой матки.

Впервые проведён анализ сочетанного влияния полиморфизма генов факторов роста и апоптоза и наследственной отягощенности на клинические проявления и течение заболевания.

В результате проведенного исследования получены новые данные о значении клинико-анамнестических и наследственных факторов в генезе миомы матки.

Результаты проведенного генотипирования показали, что полиморфизм генов факторов роста (FGF II, IGF II) ассоциирован с риском возникновения миомы матки.

Выявленный дисбаланс в распределении функционально активных и функционально неполноценных аллельных вариантов исследуемых полиморфных вариантов генов факторов роста и гена белка апоптоза создаёт доказательные предпосылки для дальнейшего научного поиска с целью формирования современных представлений о молекулярно-генетических механизмах формирования миомы матки.

На основании полученных клинико-анамнестических и генетических результатов исследования сформировано научное обоснование возможности прогнозирования возникновения и особенностей клинического течения заболевания.

На основе результатов проведенного генотипирования и данных о наследственной отягощенности по миоме матки были установлены критерии

вероятностного индивидуального прогнозирования развития миомы матки с помощью методик линейно-регрессионого анализа. Логистический регрессионный анализ позволил построить 3 статистические модели для прогнозирования вероятности развития миомы матки, оценки темпов роста узла, прогноза тактики лечения.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования получены новые знания о молекулярно-генетических механизмах формирования миомы матки, которые способствуют более глубокому пониманию природы исследуемого заболевания.

Полученные в результате исследования данные о взаимосвязи полиморфных вариантов генов факторов роста, наследственной отягощенности и особенностей гинекологического анамнеза могут быть рекомендованы к применению врачам акушерам-гинекологам и врачам-генетикам медико-генетических консультаций с целью оценки риска возникновения миомы матки, определения тактики лечения и прогноза течения заболевания.

Результаты типирования полиморфных вариантов генов факторов роста и апоптоза создают предпосылки для дальнейшего более глубокого изучения молекулярно-генетических механизмов формирования миомы матки с целью проведения мероприятий по первичной профилактике в семьях с отягощенным анамнезом в рамках медико-генетического консультирования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. С формированием миомы матки ассоциированы полиморфные варианты генов фактора роста фибробластов II типа (754СС FGFII) и инсулиноподобного фактора роста II типа (3123 АА IGF II).

2. Полиморфизм гена белка апоптоза р53 (72СС р53) ассоциирован с возникновением миомы матки у пациенток с наследственной отягощенностью по развитию данной патологии.

3. Степень увеличение матки за счёт миоматозных узлов ассоциирована с полиморфными вариантами генов факторов роста фибробластов I (1385АА .РТ/.Р /) и II типов (754 СС ГСП1), гена белка апоптоза р53 (72ССр53).

4. Распределение частот аллелей и генотипов исследуемых генов при миоме матки характеризуется накоплением среди пациенток преимущественно функционально активных аллелей генов факторов роста в сочетании с функционально неполноценным аллельным вариантом гена белка апоптоза р53.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клинико-диагностическую практику центра медицинской диагностики «Томограф», в клинико-диагностическую практику «Центра медицинских осмотров и профилактики», медицинского центра «Медассист».

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в моделировании и реализации исследования. Им проанализированы зарубежные и отечественные источники по теме диссертации, получены и оценены результаты исследования. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследования с долей личного участия автора 90%.

Автором самостоятельно проведены все этапы исследования, а именно: разработка дизайна исследования, анкетирование пациентов, выделение геномной ДНК с последующим проведением реакции ПЦР-ПДРФ, статистическая обработка всех полученных результатов.

Апробация и публикации

Материалы диссертационного исследования обсуждались и докладывались на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), 77-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Молодёжная наука и современность», посвящённой 78-летию КГМУ и 80-летию со дня рождения члена-корреспондента РАМН, профессора A.B. Завьялова (Курск, 2012), IV Республиканской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых (Гомель, 2012), 76-й итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, посвященной 90-летию со дня рождения проф. JI.JI. Роднянского (Красноярск, 2012), 78-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Молодёжная наука и современность» (Курск, 2013), VII Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2013), Международной научно-практической конференции «Перспективы развития науки» (Уфа, 2014).

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, 3 из которых в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикаций результатов диссертационных исследований по медицинским наукам.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка и приложений. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 14 рисунков и приложение. Библиографический список используемой литературы включает 156 источников, из которых - 97 зарубежные.

Глава L ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и клиническая характеристика миомы матки

Лейомиома матки является наиболее частым доброкачественным новообразованием органов малого таза у женщин. Данные статистики свидетельствуют о том, что распространенность миомы матки достигает наибольших значений в репродуктивном возрасте и составляет от 12 до 25% от всех гинекологических заболеваний (Сидорова И.С., 2003; Ибрагимова Д.М., 2011). По данным ряда иностранных авторов миома матки встречается приблизительно у 30% пациенток в возрасте старше 35 лет (Schwartz S.M., 2001; Flake G.P., Andersen J., Dixon D„ 2003; Okolo S., 2008).

По статистическим данным E. M. Вихляевой (2004), лейомиома матки значительно чаще выявляется в возрасте 32-33 лет, тогда как в возрасте моложе 2030 лет миома матки встречается у 0,9-1,5% пациенток. В последнем десятилетии отмечена отрицательная динамика роста числа пациенток с данной патологией среди женщин раннего репродуктивного возраста.

Эпидемиология миомы матки, основанная только на результатах клинических исследований, является статистически недостоверной. Анализ секционного материала показывает, что истинная распространенность данной патологии как у нас в стране, так и за рубежом составляет больше 70%. При проведении серийных срезов макропрепаратов удалённых маток при гистерэктомиях, произведённых по различным показаниям, в 77% случаев была диагностирована лейомиома матки, из которых в 84% - диагностирован множественный характер роста узлов (Cramer S. F., 1990, Мериакри A.B., 1998).

Миома матки существенно повышает заболеваемость женщин и снижает качество их жизни, наиболее частыми клиническими проявлениями данного заболевания являются меноррагия, боль, ощущение тяжести и давления в нижних

отделах живота, а также не редки симптомы, обусловленные вторичными изменениями в ткани опухоли.

Закономерно, что у 30% пациенток формирование миомы матки не сопровождается какими-либо выраженными клиническими проявлениями и образование выявляется при профилактическом гинекологическом обследовании или может явиться находкой при лапаротомии или аутопсии (Вихляева Е.М., 2004).

Бесплодие, как первичное, так и вторичное является нередким осложнением при данном заболевании. Эта проблема приобретает всё большую актуальность в связи с омоложением пациентов с миомой и поздним планированием беременности. При диагностике первичного бесплодия и привычной потери беременности единственной причиной репродуктивных неудач, согласно данным отечественной литературы, у 12-20% пациенток является миома матки (Вихляева Е.М., 2004). Прерывание беременности у женщин с миомой матки связано с увеличением размеров матки и расположением узлов, неблагоприятном для течения беременности; гормональные нарушения у данной категории больных также имеют не меньшее значение в патогенезе потери беременности (Сидельникова В.М., 2005).

Миома матки определяет наибольшее число оперативных вмешательств у женщин репродуктивного возраста (Stewart Е.А., 2001; Буянова С. Н., Логутова JI. С.,2003). По данным Wilcox L. S. (1994) миома матки является показанием к проведению 200000 гистерэктомий в год в США. Необходимо отметить, что среди оперируемых больных большую группу (24-26,8%) составляют женщины репродуктивного возраста (Вихляева Е.М., 2004; Бабунашвили Е. Л., 2004; Мукаева А. Ш., 2006). При этом более 70% от всех операций приходится на радикальные вмешательства - ампутации тела матки и гистерэктомии, что приводит как к значительным нарушениям в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции, так и к потере репродуктивной и менструальной функции, а в некоторых случаях, к развитию выраженных вегето-сосудистых и эмоциональных сдвигов (Farquhar S. и соавт., 2002; Савельева Г. М., 2002;

Шмаков Г.С., 2003), что существенно снижает качество жизни женщины. В то же время на протяжении последних 30 лет частота консервативной миомэктомии, сохраняющей репродуктивную функцию, не превышает 10-12% (Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000; Базанов П.А., Волков Н.И., 2002; Хоконова Л.Т., 2002). По мнению указанных авторов, несмотря на бесспорные достижения лекарственной, в основном гормональной терапии миомы матки, своевременное хирургическое вмешательство как функциональное, так и радикальное остается основным способом лечения миомы матки (Рядь Я.Г., 2004).

Выделяют следующие факторы риска, ассоциированные с возникновением миомы матки: раннее менархе, отсутствие родов в анамнезе, поздний репродуктивный возраст, ожирение, этническая принадлежность (женщины афро-американской расы имеют предрасположенность к формированию опухоли, согласно данным Olive D.L. (2010) и Radin R.G.(2010). Вихляева Е.М. (2004) приводит данные о сочетании миомы матки со следующими соматическими заболеваниями: нарушением жирового обмена - в 64% случаев, сердечнососудистой патологией - 60%, патологией гастроинтестинального тракта - 40%, гипертонической болезнью - у 19% больных, эндокринопатиями - в 4,5% случаев; у таких пациентов также отмечается отягощенное течение соматической патологии (Омаров М.Р., 2001).

В качестве причин развития миомы матки могут выступать различные экзогенные факторы: физические, химические, инфекционные, экологические. По мнению Курашвили Ю.Б. экзогенные агрессивные факторы обладают общим неспецифическим механизмом действия: активируют необходимость компенсаторной перестройки структур и функций в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе (Курашвили Ю.Б., 1997).

Как указывает Сидорова И.С. (2002), характерно многообразие клинических вариантов миомы матки (малосимптомная, симптомная), зависящих от локализации (субсерозная, интерстициальная, субмукозная, смешанный вариант); размеров матки (небольших, средних, больших, гигантских размеров);

топографического расположения узла (дно, тело, перешеек, шейка матки) и характера роста узла миомы (истинный, ложный).

По характеру морфологического строения выделяют простую (преобладание стромального компонента опухоли над паренхимой, наличие единичных и малоактивных зон роста) и пролиферирующую (паренхима преобладает над стромой в данном типе узла, выявляются многочисленные активные зоны роста).

При описании гистологических вариантов в зависимости от тканевого варианта выделяют: лейомиомы, фибромиомы, ангиомиомы, аденомиомы (Оздоева М.С., 2008).

Миома матки представляет собой гетерогенную опухоль, поэтому выбор тактики диагностики и лечения данной патологии состоит из множества аспектов (Сидорова И.С., 2003). До настоящего времени вопрос определения этапности лечения миомы матки является наиболее трудным и спорным (Кулаков В.И., Адамян Л.В., 2000; Леваков С.А., 2001; Сидорова И.С, Рыжова О.В., 2002; Ланчинский В.И., 2007; Тихомиров А.Л., Гришин Г.П., 2008; Буянова С.Н. и др., 2008).

Долгое время отсутствие клинических проявлений заболевания являлось основанием для динамического наблюдения за пациентами до появления симптомов, требующих оперативного вмешательства. Выбор тактики лечения определяется большим числом факторов, в частности, спецификой патогенеза заболевания, типом и темпом роста узла, возрастом больной, паритетом пациентки и т.д. (Адамян Л.В., 2003; Кураносова И.Ю., 2007). Основными направлениями современной терапии являются удаление узла миомы (оперативное лечение) или достижение регресса новообразования, в случае неудачи торможение процессов опухолевого роста (консервативное лечение).

Консервативное лечение, прежде всего гормональное, направлено на уменьшение роста опухоли и симптомов заболевания.

Показаниями для консервативного лечения являются: молодой возраст женщины (репродуктивный, пременопаузальный), размеры матки (до 10-12

недель условной беременности), интерстициальный тип расположения узлов, медленный рост миомы, отсутствие центрипетального роста узла.

Для проведения консервативного лечения используются

нижеперечисленные группы препаратов: натуральный прогестерон и его производные, синтетический селективный модулятор рецепторов прогестерона (улипристал), 19-норстероиды, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, антигонадотропины. Эффективность проводимой консервативной гормональной терапии зависит от характера исходного гормонального дисбаланса, присутствия и количества рецепторов в клетках миометрия и узла миомы.

Показаниями к хирургическому лечению являются: субмукозная локализация узла, большие размеры матки (свыше 14 недель условной беременности), быстрый рост опухоли, нарушение питания миоматозного узла, сочетание миомы матки с гиперпластическими процессами эндометрия, эндометриозом, опухолями яичника; симптоматическое течение миомы (маточные кровотечения, сопровождающиеся анемизацией; нарушение функции тазовых органов); бесплодие, вследствие локализации узла миомы в трубном углу матки; атипичное расположение узлов (цервикальное, истмико-цервикальное); диагностика быстрорастущей миома матки в постменопаузальном возрасте.

Оперативное лечение является наиболее эффективным методом, которое заключается либо в энуклеации узлов, либо в удалении тела или всей матки. Консервативная миомэктомия предсталяется самым анатомичным и функциональным вариантом лечения пациенток репродуктивного и осуществляется посредством следующих оперативных доступов: лапароскопического, гистерорезектоскопического, лапаротомического (Кулаков В.И., Адамян Л.В.,2000). Лапароскопический доступ успешно применяется при небольших размерах миоматозных узлов. Гистерорезектоскопическое удаление узла считается методом выбора при субмукозном варианте миомы матки. Селективная эмболизация ветвей маточных артерий в лечении лейомиомы тела матки всё чаще используется в последнее время.

1.2. Морфологические особенности миоматозного процесса

Основу узла миомы составляют пучки гладкомышечных клеток, отличие от миометрия тела матки заключается в хаотичном расположении данных пучков клеток, а также в отсутствии системы их взаиморасположения.

Согласно текущим научным представлениям, миома матки представляет собой доброкачественную моноклональную опухоль, таким образом миома формируется как клон генетически аномальных клеток, происходящий из первичной клетки, которая в результате мутации, произошедшей в ней, приобрела способность неконтролируемого роста (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2003).

Данное утверждение полностью подтверждено рядом цитогенетическими исследованиями, которые доказали, что клетки лейомиомы являются потомками единственной исходной материнской гладкомышечной клетки (Hashimoto К., Azuma С. и соавт.,1995; Maruo Т., Ohara N. и соавт., 2004).

В настоящее время существуют две основные теории, объясняющие возникновение клетки-предшественницы. Первая - основывается на том, что онтогенетическое развитие клеток энтодермального происхождения опережает темпы развития клеток мезодермального происхождения, в том числе гладкомышечных клеток. В результате наличия длительного нестабильного периода в онтогенезе низкодифференцированные клетки энтодермального слоя, будущие гладкомышечные клетки матки, находятся под воздействием различных материнских повреждающих факторов (гормонов, вирусов, токсинов, факторов роста). Ряд этих клеток, вероятно, получают дефект, становясь в последующем клетками-предшественницами миомы матки. Согласно второй теории возникновение вторичной соматической мутации в гладкомышечной клетке под воздействием неустановленных повреждающих факторов приводит к дальнейшему формированию клетки-предшественницы (Тихомиров А. Л., Серов В.Н., Жаров Е.В., 2002).

В результате деления матричной клетки вокруг капилляров миометрия образуется «зона роста», которая наиболее часто обнаруживается в следующем

виде: «тонкостенный» сосуд, в котором ещё хорошо различима эндотелиальная выстилка, а мышечный, адвентициальный и периадвентициальный слои как бы «исчезают», заполняясь клеточными скоплениями, в которых наблюдается полиморфизм ядер, встречаются эпителиоидные клетки и миобласты (Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000).

Структурные участки узла, определяемые как зоны активного роста, характеризуются высоким уровнем обмена (усилением активности ЛДГ, СДГ, ЩФ), повышением сосудисто-тканевой проницаемости, способствующей росту опухоли (Вихляева Е.М., 2004; Даниленко В.И., 2005). Рост миомы обусловлен процессом гипертрофии миоцитов, процессом гиперплазии клеточных элементов сосудистой системы миометрия и процессом растяжения мышечной оболочки матки (Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000; Бурлев В.А., 2007).

Особое значение при гистологическом описании типов миомы матки, помимо деления новообразований по тканевому составу (фибромиомы, лейомиомы, аденомиомы, ангиомиомы), приобретает выделение простых и пролиферирующих вариантов опухоли (Сидорова И.С., Леваков С.А., Мамедбекова Р.Б., 2001; Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М., 2006).

При более плотной локализации клеток в препаратах ткани опухоли, но в отсутствии других признаков атипического роста используется термин «пролиферирующая» лейомиома. Отмечено, что пролиферирующие миомы встречаются в 2 раза чаще у больных с быстрорастущими опухолями (Леваков С.А., 2001). Изучение особенностей формирования данного варианта миом показало, что в основе морфогенеза пролиферирующей миомы матки преобладают процессы активного неоангиогенеза, которые в свою очередь регулируются полипептидными факторами роста, и опосредованы воздействием половых стероидных гормонов (Сидорова И.С., Гридасова В.Е., Заратьянц О.В., 2004). Леваков С.А. (2001) подчёркивает, что выделение двух вариантов миомы по особенностям морфогенеза имеет важное клиническое значение.

По результатам исследований И.С. Сидоровой, частота встречаемости пролиферирующего варианта миомы матки возрастает с увеличением возраста

пациенток, а также при наличии у них эндокринологических заболеваний (в частности, нарушение жирового обмена) и сопутствующей гинекологической патологии (Сидорова И.С. и соавт., 2002).

Риск рецидива заболевания после органосохраняющих операций при пролиферирующей миоме выше, чем при простой. Рецидив заболевания у большинства больных при пролиферирующей миоме приводит к повторным операциям; при простой миоме рецидив чаще не требует оперативного лечения (Сидорова И.С., Леваков С.А., 2007).

Для объективизации процесса пролиферации гладкомышечных клеток и оценки темпа роста узлов миомы Савицкий Г.А. и соавт. (2000) провели авторадиографический анализ синтеза ДНК, который показал значительное увеличение содержания ДНК в миоцитах как «здорового» миометрия миоматозной матки, так и особенно в миоцитах миомы. Сопоставление всех результатов позволило прийти к заключению, что главным механизмом, ведущим к увеличению объёма комплекса «матка-опухоль» при миоме матки является клеточная гипертрофия гладкомышечных клеток как миометрия, так и миомы.

Повышенный уровень пролиферативной активности в узлах миомы в сранении с интактным миометрием подтвержден результатами большого числа работ. Эти выводы основываются на исследованиях, в которых использовался метод подсчёта митозов (Rein M.S., 2000) и иммуногистохимическое определение экспрессии пролиферативных маркёров, главным образом Ki-67 и антигена пролиферирующих клеток (PCNA) (Wu X., Blanck А., 2000; Maruo T., 2000; Sanci M., Dikis C., 2011).

Исследования отечественных учёных также подтверждают высокий уровень митотической активности в миоматозных узлах как в пролиферативную, так и в секреторную фазы менструального цикла (Бурлев В.А., Павлович C.B., Волков Н.И. и соавт., 2003).

Дисбаланс между пролиферацией и апоптозом обуславливает рост любой опухоли. Апоптоз представляет собой запрограммированную клеточную гибель. В регуляции этого явления важную роль играют протоонкоген bcl-2 и опухолевой

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сорокина, Мария Вячеславовна, 2015 год

Библиографический список

1. Адамян, J1.B. Генетические аспекты гинекологических заболеваний : рук. для врачей / JI.B. Адамян, В.А. Спицын, E.H. Андреева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008.- 192 с.

2. Адамян, JI.B. Современные аспекты лечения миомы матки / JI.B. Адамян, Э.Р. Ткаченко // Мед. каф. - 2003. - № 4. - С. 110-118.

3. Алтухова, О.Б. Распределение молекулярно-генетических маркёров при миоме матки / О.Б. Алтухова, М.И. Чурносов // Науч. ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. - 2010. - Т. 16, № 11. - С. 33-37.

4. Бабунашвили, E.J1. Репродуктивный прогноз при миоме матки : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / ЕЛ. Бабунашвили. -М., 2004. - 131 с.

5. Базанов, П.А. Миома матки и нарушения репродуктивной функции / П.А. Базанов, Н.И. Волков // Проблемы репродукции. - 2002. - Т. 4, № 8. - С. 1618.

6. Бочков, Н.П. Клиническая генетика : учебник / Н.П. Бочков. - 2-е изд., перераб и доп. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 448 с.

7. Бреслер, В.М. Сравнительный морфофизиологический анализ особенностей жизнедеятельности клеток в эмбриогенезе, при регенерации и малигнизации : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В.М. Блеслер. -Л., 1969. - 43 с.

8. Бурлев, В.А. Влияние агониста гонадотропин-рилизинг-гормона на пролиферативную активность и апоптоз у больных миомой матки / В.А. Бурлев, Н.И. Волков, C.B. Павлович // Проблемы репродукции. - 2003. - № 3. - С. 27-31.

9. Бурлев, В.А. Локальный и системный ангиогенез у больных с миомой матки / В.А. Бурлев // Проблемы репродукции. - 2007. - № 1. - С. 26-33.

10. Бушуева, О.Ю. Функциональная активность рибосомных генов и ее связь с особенностями клинического проявления и течения миомы матки : дис. ... канд. мед. наук : 03.00.15 / О.Ю. Бушуева. - М., 2005. - 209 с.

11. Буянова, С.Н. Репродуктивный прогноз при миоме матки / С.Н. Буянова, J1.C. Логутова, Е.Л. Бабунашвили // Рос. вестн. акушера-гинеколога. -2003.-Т. 3, № 4. - С. 47-50.

12. Буянова, С.Н. Современные аспекты роста миомы матки / С.Н. Буянова, Н.В. Юдина, С.А. Гукасян // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2012. - № 12.-С. 42-48.

13. Буянова, С.Н. Современные представления об этиологии, патогенезе и морфогенезе миомы матки / С.Н. Буянова, М.В. Мгелиашвили, С.А. Петракова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2008. - Т. 8, № 6. -С. 45-51.

14. Вейр, Б. Анализ генетических данных : пер. с англ. / Б. Вейр. -М. :Мир, 1995.-400 с.

15. Вихляева, Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки / Е.М. Вихляева. - М. : МЕДпресс-информ, 2004. - 400 с.

16. Гридасова, В.Е. Роль сосудистых факторов в патогенезе миомы матки. : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / В.Е. Гридасова. - М., 2003. - 151 с.

17. Даниленко, В.И. Морфология лейомиомы матки / В.И. Даниленко, Р.В. Малахов, A.C. Ягубова // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 3. - С. 3032.

18. Ибрагимова, Д.М. Спорные вопросы патогенеза миомы матки и лечения больных с этим заболеванием / Д.М. Ибрагимова, Ю.Э. Доброхотова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2011. - № 2. - С. 37-43.

19. Изучение роли иммунологических и генетических факторов в патогенезе лейомиомы матки / А.Б. Чухловин [и др.] // Молекулярная медицина. -2007.-№ 1.-С. 42-50.

20. Карасева, Н.В. Новые аспекты патогенетически обоснованной терапии больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Н.В. Карасева. - М., 2009. - 24 с.

21. Киселев, В.И. Роль метаболизма эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов / В.И. Киселев, E.JI. Муйжнек // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 3. - С. 55-59.

22. Колганова, И.А. Роль иммунокомпетентных клеток эндометрия в патогенезе миомы матки : автореф. дис. ... канд. мед наук : 14.00.01; 14.00.36 / И.А. Колганова. - Иваново, 2006. - 16 с.

23. Кулаков, В.И. Оперативная гинекология - хирургические энергии / В.И. Кулаков, JI.B. Адамян, O.A. Мынбаев. - М. : Медицина, 2000. - 862с.

24. Кураносова, И.Ю. Рационализация лечебно-реабилитационных мероприятий при миоме матки на основе комплексного подхода и прогностического моделирования : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 05.13.01 / И.Ю. Кураносова. - Воронеж, 2007. - 22 с.

25. Курашвили, Ю.Б. Клинико-морфологичесикй вариант «ложного» роста миомы матки у женщин репродуктивного возраста : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Ю.Б. Курашвили. - М., 1997. - 21 с.

26. Ланчинский, В.И. Современные аспекты патогенеза, диагностики и хирургического лечения миомы матки : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.01 / В.И. Ланчинский. - М., 2007. - 47 с.

27. Лачинский, В.И. Генетика и молекулярная биология миомы матки / В.И. Лачинский, А.И. Ищенко, С.Н. Иллариошкин // Акушерство и гинекология. -2004.-№2.-С. 14-17.

28. Леваков, С.А. Варианты развития миомы матки (простая и пролиферирующая) : автореф. дис. ... д-ра. мед. наук : 14.00.01 / С.А. Леваков. -М., 2001.-48 с.

29. Лейомиома тела матки: эстрогеновые и прогестероновые рецепторы / И.И. Кондриков [и др.] // Молекулярная медицина. - 2007. - № 4. - С. 20-23.

30. Малышкина, А.И. Иммунные механизмы быстрого роста миомы матки : автореф. дис. ... д-ра мед наук : 14.00.36 / А.И. Малышкина. - М., 2006. -48 с.

31. Маниатис, Т. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование : пер. с англ. / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. - М. : Мир, 1984.-480 с.

32. Мериакри, A.B. Эпидемиология и патогенез миомы матки / A.B. Мериакри // Сиб. мед. журн. - 1998. - № 2. - С. 8-13.

33. Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения) / под ред. И.С. Сидоровой. - М. : МИА, 2002. - 256 с.

34. Морфогенез и ангиогенез простых и пролиферирующих миом матки / И.С. Сидорова [и др.] // Рос. вестн. акушерства и гинекологии. - 2004. - № 1- С. 8-11.

35. Мукаева, А.Ш. Особенности течения и ведения беременности и родов у женщин с миомой матки при локализации плаценты в проекции миоматозных узлов : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / А.Ш. Мукаева. -М., 2006. - 180 с.

36. Оздоева, М.С. Клинико-морфологические особенности различных вариантов лейомиомы матки : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / М.С. Оздоева. - М., 2008. - 22 с.

37. Омаров, М.Р. Особенности течения экстрагенитальных заболеваний у женщин с миомой матки в позднем репродуктивном периоде / М.Р. Омаров // Вестн. рос. ассоц. акушеров гинекологов. - 2001. - № 4. -С. 25-27.

38. Особенности обследования больных с миомой матки при бесплодии и невынашивании беременности / Г.М. Савельева [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2002. - Т. 2, № 4. - С. 68-72.

39. Особенности процессов апоптоза и пролиферации в развитии эндометриоза яичников / И.С. Сидорова [и др.] // Человек и лекарство : материалы XI Рос. нац. конгр. (Москва, 19-23 апр. 2004 г.). - М., 2004. -С. 576.

40. Полоников, A.B. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к

мультифакториальным заболеваниям : дис. ... д-ра мед. наук : 03.00.15 / A.B. Полоников. - М., 2006. - 442 с.

41. Пузырев, В.П. Вольности генома и медицинская патогенетика : актовая лекция / В.П. Пузырев. - Томск : Печатная мануфактура, 2001. - 44 с.

42. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М. : МедиаСфера, 2002. - 312 с.

43. Роль ростовых факторов в развитии разных гистологических типов лейомиомы матки / Е.А. Коган [и др.] // Арх. патологии. - 2005. - № 3. - С. 34-38.

44. Рядь, Я.Г. Клинико-морфологические особенности миомы матки у больных молодого возраста : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Я.Г. Рядь. - М., 2004. - 22 с.

45. Савицкий, Г. А. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии) / Г.А. Савицкий, А.Г. Савицкий. - 3-е изд. -СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2003. - 236 с.

46. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. - М. : Триада-Х, 2005. - 306 с.

47. Сидорова, И.С. Клинико-морфологические особенности простой и пролиферирующей миомы матки / И.С. Сидорова, С.А. Леваков, Р.Б. Мамедбекова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2001. - Т. 3, № 5. -С. 19-24.

48. Сидорова, И.С. Особенности рецидивирования миомы матки после консервативно-пластических операций в зависимости от гистологического типа опухоли / И.С. Сидорова, С.А. Леваков // Врач. - 2007. -№ 8. - С. 16-18.

49. Сидорова, И.С. Роль факторов роста в патогенезе миомы матки / И.С. Сидорова, О.В. Рыжова // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 1. -С. 12-13.

50. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, А.Г. Тумилович. - М. : МИА, 2006. - 632 с.

51. Современное органосохраняющее лечение миомы матки / A.JI. Тихомиров [и др.] // Consilium medicum. -2008. -№ 10.-С. 19-23.

52. Соотношение процессов пролиферации и апоптоза в разных гистологических типах лейомиомы матки / Е.А. Коган [и др.] // Арх. патологии. -2005.-№67.-Р. 32-36.

53. Титченко, И.П. Клиническое значение новых ультразвуковых диагностических технологий в выборе тактики лечения миомы матки вне и во время беременности : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / И.П. Титченко. - М., 2007. - 142 с.

54. Тихомиров, А.Л. Миома матки / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин. - М. : МИА, 2006.- 176 с.

55. Тихомиров, А.Л. Рациональное использование современных возможностей в лечении миомы матки / А.Л. Тихомиров. - М., 2007. - 46 с.

56. Фогель, Ф. Генетика человека : в 3 т. / Ф. Фогель, А. Мотульски. - М.: Мир, 1990.

57. Хоконова, Л.Т. Миомэктомия как метод восстановления и сохранения репродуктивной функции : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Л.Т. Хоконова. - М., 2002. - 21 с.

58. Шмаков, Г. С. Частота репродуктивных потерь в зависимости от длительности миомы матки / Г.С. Шмаков, Л.Т. Хоконова // Проблемы беременности. - 2003. - № 7. - С. 105-109.

59. Olovsson, М. Клеточная пролиферация, апоптоз и рецепторы к стероидным гормонам у больных с миомой матки (результаты международного научного сотрудничества) / М. Olovsson, В.А. Бурлев, Н.И. Волков // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 4. - С. 23-28.

60. A comprehensive review of Genetic association studies / J.N. Hirschhorn [et al.] // Genet. Med. -2002. - Vol. 4, N 2. - P. 45-61.

61. A prospective study of hypertension and risk of uterine leiomyomata / R. Boynton-Jarrett [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 161, N 7. -P. 628-638.

62. Aberrant expression of HMGA2 in uterine leiomyoma associated with loss of TSC2 tumor suppressor Gene function / D.S. Hunter [et al.] // Cancer. Res. - 2002. -Vol. 62, N 13.-P. 3766-3772.

63. Analysis of p53 codon 72 Gene polymorphism in Brazilian patients with endometriosis / C.L. Ribeiro Júnior [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2009. - Vol. 8, N 2. -P. 494-499.

64. Analysis of the transforminG Growth factor betal Gene -509 C/T polymorphism in patients with advanced-staGe endometriosis / J.J. Kim [et al.] // Fértil. Steril. - 2010. - Vol. 93, N 7. - P. 2121-2124.

65. Anti-apoptotic and pro-apoptotic Gene expression evaluated from eutopic endometrium in the proliferative phase of the menstrual cycle amonG women with endometriosis and healthy controls / P. Zubor [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2009. - Vol. 145, N 2. - P. 172-176.

66. Apoptosis and the expression of Bax and Bcl-2 in hyperplasia and adenocarcinoma of the uterine endometrium / K. Kokawa [et al.] // Hum. Reprod. -2001. - Vol. 16, N 10. -P. 2211-2218.

67. Apoptosis in endometriosis / F. AGic [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. -2009. - Vol. 68, N 4. - P. 217-223.

68. Apoptosis, cellular proliferation and expression of p53 in human uterine leiomyomas and myometrium durinG the menstrual cycle and after menopause / X. Wu [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2000. - Vol. 79, N 5. - P. 397-404.

69. Arici, A. TransforminG Growth factor-beta3 is expressed at hiGh levels in leiomyoma where it stimulates fibronectin expression and cell proliferation / A. Arici, I. Sozen // Fértil. Steril. - 2000. - Vol. 73, N 5. - P. 1006-1011.

70. Association between functional polymorphism in EGF Gene and maliGnant melanoma / M. Shahbazi [et al.] // Lancet. - 2002. - N 2. - P. 397-401.

4

71. Association between Genetic polymorphisms in fibroblast Growth factor (FGF)l and FGF2 and risk of endometriosis and adenomyosis in Chinese women / S. KanG [et al.] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25, N 7. - P. 1806-1811.

72. Association of p53 codön 72 polymorphism with endometriosis / M. Ammendola [et al.] // Fértil. Steril. - 2008. - Vol. 90, N 2. - P. 406-408.

73. BindinG sites for epidermal Growth factor in human uterine tissues and leiomyomas / G.E. Hofmann [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1984. - Vol. 58, N 5.-P. 880-884.

74. Cell proliferation and apoptosis in human uterine leiomyomas and myometria / D. Dixon [et al.] // Virchows. Arch. - 2002. - Vol. 441, N 1. -P. 53-62.

75. ChanGes in tissue inflammation, anGioGenesis and apoptosis in endometriosis, adenomyosis and uterine myoma after GnRH aGonist therapy / K.N. Khan [et al.] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25, N 3. - P. 642-653.

76. Clonal determination of uterine leiomyomas by analyzinG differential inactivation of the X-chromosome-linked phosphoGlycerokinase Gene / K. Hashimoto [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 1995. - Vol. 40, N 3. - P. 204-208.

77. Clonality of multiple uterine leiomyomas / S. WanG [et al.] // ZhonGhua BinG. Li. Xue. Za. Zhi. - 2002. - Vol. 31, N 2. - P. 107-111.

78. Codon 72 polymorphism of p53 as a risk factor for patients with human papillomavirus-associated squamous intraepithelial lesions and invasive cancer of the uterine cervix / T. Yamashita [et al.] // CarcinoGenesis. - 1999. - Vol. 20, N 9. - P. 1733-1736.

79. Combined inhibition of vascular endothelial Growth factor (VEGF), fibroblast Growth factor and platelet-derived Growth factor, but not inhibition of VEGF alone, effectively suppresses anGioGenesis and vessel maturation in endometriotic lesions / M.W. Laschke [et al.] // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21, N 1. - P. 262-268.

80. Cramer, S.F. The frequency of uterine leiomyomas / S.F. Cramer, A. Patel // Am. J. Clin. Pathol. - 1990. - Vol. 94, N 4. - P. 435-438.

81. CytoGenetic abnormalities in uterine leiomyomata / M.S. Rein [et al.]. // Obstet. Gynecol. - 1991. - Vol. 77, N 6. - P. 923-926.

82. Dairy intake associates with the IGF rs680 polymorphism to heiGht variation in periadolescent children / G.V. Dedoussis [et al.] // Eur. J. Clin. Nutr. -2010. - Vol. 64, N 3. - P. 253-258.

83. Dietary Glycemic index and load in relation to risk of uterine leiomyomata in the Black Women's Health Study / R.G. Radin [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2010. -Vol. 91, N5.-P. 1281-1288.

84. Different effects of epidermal Growth factor on smooth muscle cells derived from human myometrium and from leiomyoma / Y. Ren [et al.] // Fertil. Steril. -2011.-Vol. 96, N4.-P. 1015-1020.

85. DiverGence between Genetic determinants of IGF2 transcription levels in leukocytes and of IDDM2-encoded susceptibility to type 1 diabetes / P. Vafiadis [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83, N 8. - P. 2933-2939.

86. Dixon, D. Immunohistochemical localization of Growth factors and their receptors in uterine leiomyomas and matched myometrium / D. Dixon, H. He, J.K. Haseman // Environ. Health. Perspect. - 2000. - Vol. 108 (Suppl. 5). -P. 795-802.

87. Duhan, N. Uterine myomas revisited / N. Duhan, D. Sirohiwal // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2010. - Vol. 152, N 2. - P. 119-125.

88. DysreGulation of IGF-I siGnalinG in uterine leiomyoma / K.D. BurrouGhs [et al.] // J. Endocrinol. - 2002. - Vol. 172, N 1. - P. 83-93.

89. Effects of proGesterone on Growth factor expression in human uterine leiomyoma / T. Maruo [et al.] // Steroids. - 2003. - Vol. 68, N 10/13. - P. 817-824.

90. Effects of proGesterone on uterine leiomyoma Growth and apoptosis / T. Maruo [et al.] // Steroids. - 2000. - Vol. 65, N 10/11. - P. 585-592.

91. Elliott, R.L. Role of transforminG Growth factor Beta in human cancer / R.L. Elliott, G.C. Blobe // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. N 9. - P. 2078-2093.

92. Epidermal Growth factor Genetic variation associated with advanced cervical cancer in younGer women / A.P. Araujo [et al.] // Am. J. Clin. Oncol. - 2012. -Vol. 35, N3.-P. 247-250.

93. EstroGen-induced chanGes in IGF-I, Myb family and MAP kinase pathway Genes in human uterine leiomyoma and normal uterine smooth muscle cell lines / C.D. Swartz [et al.] / Mol. Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 11, N 6. -P. 441-450.

94. Evans, P. Uterine fibroid tumors: diaGnosis and treatment / P. Evans, S. Brunsell // Am. Fam. Physician. - 2007. - Vol. 75, N 10. - P. 1503-1508.

95. Expression of basic fibroblast Growth factor (bFGF), FGF receptor 1 and FGF receptor 2 in uterine leiomyomas and myometrium durinG the menstrual cycle, after menopause and GnRHa treatment / X. Wu [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2001. - Vol. 80. - P. 497-504.

96. Expression of epidermal Growth factor, fibroblast Growth factor-2, and platelet-derived Growth factor-A in the eutopic endometrium of women with endometriosis / S.R. Lee [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2007. - Vol. 33, N 3. - P. 242-247.

97. Expression of insulin-like Growth factors (IGFs) and IGF siGnalinG: molecular complexity in uterine leiomyomas / L. PenG [et al.] // Fértil. Steril. - 2009. -Vol. 91, N6.-P. 2664-2675.

98. Faerstein, E. Risk factors for uterine leiomyoma: a practice-based case-control study: African-American heritaGe, reproductive history, body size, and smokinG / E. Faerstein, M. Szklo, N. Rosenshein // Am. J. Epidemiol. - 2001. - Vol. 153,N 1.-P. 1-10.

99. Familial prevalence of uterine fibroids is associated with distinct clinical and molecular features / S.O. Okolo [et al.] // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20, N 8. - P. 2321-2324.

100. Flake, G.P. EtioloGy and pathoGenesis of uterine leiomyomas: a review / G.P. Flake, J. Andersen, D. Dixon // Environ. Health. Perspect. - 2003. - Vol. 111, N 8. -P. 1037-1054.

101. Gene expression profilinG of leiomyoma and myometrial smooth muscle cells in response to transforminG Growth factor-beta / X. Luo [et al.] // EndocrinoloGy. -2005.-Vol. 146,N3.-P. 1097-1118.

102. Gene fusion inVolvinG HMGIC is a frequent aberration in uterine leiomyomas / N. Mine [et al.] // J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 46, N 7. -P. 408-412.

103. Genetic variation and plasma level of the basic fibroblast Growth factor in proliferative diabetic retinopathy / M. Beranek [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. -2008. - Vol. 79, N 2. - P. 362-367.

104. Growth factors and myometrium: bioloGical effects in uterine fibroid and possible clinical implications / P. Ciarmela [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2011. -Vol. 17, N6.-P. 772-790.

105. Hisaoka M., ShenG W.Q., Tanaka A., Hashimoto H. HMGIC alterations in smooth muscle tumors of soft tissues and other sites // Cancer Genet CytoGenet. -2002.-№138(1).-P. 50-55.

106. HMGA proteins reGulate the expression of FGF2 in uterine fibroids / B.M. Helmke [et al.] //Mol. Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 17, N2.-P. 135-142.

107. HMGA2 expression in uterine leiomyomata and myometrium: quantitative analysis and tissue culture studies / K.L. // Genes Chromosomes Cancer. - 2003. - Vol. 38, N 1. - P. 68-79.

108. HMGIC alterations in smooth muscle tumors of soft tissues and other sites / M. Hisaoka [et al.] // Cancer. Genet. CytoGenet. - 2002. - Vol. 138, N 1. - P. 50-55.

109. Human Genes for insulin-like Growth factors I and II and epidermal Growth factor are located on 12q22-q24.1, llpl5, and 4q25-q27, respectively / C.C. Morton [et al.] // CytoGenet. Cell. Genet. - 1986. - Vol. 41, N 4. -P. 245-249.

110. Hypertension and risk of uterine leiomyomata in US black women / R.G. Radin [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27, N 5. - P. 1504-1509.

111. Hysterectomy in the United States, 1988-1990 / L.S. Wilcox [et al.] // Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 83. N 4. - P. 549-555.

112. Immunolocalization of VEGF, VEGF receptors, EGF-R and Ki-67 in leiomyoma, cellular leiomyoma and leiomyosarcoma / M. Sanci [et al.] // Acta Histochem. - 2011. - Vol. 113, N 3. - P. 317-325.

113. Inhibitory effect of a new androstenedione derivative, 14 alpha-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione (14 alpha-OHAT) on aromatase activity of human uterine tumors / T. Yamamoto [et al.] // J. Steroid Biochem. - 1990. - Vol. 28. - P. 517-521.

114. Lee, B.S. Human leiomyoma smooth muscle cells show increased expression of transforminG Growth factor-beta 3 (TGF beta 3) and altered responses to the antiproliferative effects of TGF beta / B.S. Lee, R.A. Nowak // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2001.-Vol. 86, N2.-P. 913-920.

115. Leiomyoma and vascular endothelial Growth factor Gene polymorphisms: a systematic review / C.C. ChanG [et al.] // Taiwan J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 49, N3.-P. 247-253.

116. LevonorGestrel inhibits proliferation and induces apoptosis in uterine leiomyoma cells / Q. Xu [et al.] // Contraception. - 2010. - Vol. 82, N 3. -P. 301-308.

117. LiGon, A.H. Genetics of uterine leiomyomata / A.H. LiGon, C.C. Morton // Genes. Chromosomes Cancer. - 2000. - Vol. 28, N 3. - P. 235-245.

118. Linder, D. Glucose-6-phosphate dehydroGenase mosaicism: utilization as a cell marker in the study of leiomyomas / D. Linder, S.M. Gartler // Science. - 1965. -Vol. 150, N692.-P. 67-69.

119. Luoto, R. Fibroids and hypertension. A cross-sectional study of women underGoinG hysterectomy / R. Luoto, T.M. Rutanen, A. Auvinen // J. Reprod. Med. -2001. - Vol. 46, N 4. - P. 359-364.

120. Mechanisms of arterial remodelinG: lessons from Genetic diseases / B.J. van Varik [et al.] // Front. Genet. -2012. - Vol. 13, N 3. - P. 1-10.

121. Meta-analysis of Genetic association studies supports a contribution of common variants to susceptibility to common disease / K.E. Lohmueller [et al.] // Nature Genet. - 2003. - Vol. 33. - P. 177-182.

122. MitoGenic effect of basic fibroblast Growth factor and estradiol on cultured human myometrial and leiomyoma cells / P.N. Rauk [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1995. - Vol. 173, N 2. - P. 571-577.

123. Myometrial cells underGo fibrotic transformation under the influence of transforminG Growth factor beta-3 / D.S. Joseph [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93, N5.-P. 1500-1508.

124. Nowak, R.A. Identification of new therapies for leiomyomas: what in vitro studies can tell us / R.A. Nowak // Clin. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 44, N 2. - P. 327-334.

125. Nowak, R.A. Novel therapeutic strateGies for leiomyomas: tarGetinG Growth factors and their receptors / R.A Nowak // Environ. Health Perspect. - 2000. -Vol. 108 (Suppl. 5). - P. 849-853.

126. Okolo, S. Incidence, aetioloGy and epidemioloGy of uterine fibroids / S.O. Okolo // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2008. - Vol. 22, N 4. -P. 571-588.

127. Olive, D.L. Fibroids and reproduction / D.L. Olive, E.A. Pritts // Semin. Reprod. Med. - 2010. - Vol. 28, N 3. - P. 218-227.

128. Potentiation response of cultured human uterine leiomyoma cells to various Growth factors by endothelin-1: role of protein kinase C / I. Eude [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2001. - Vol. 144, N 5. - P. 543-548.

129. Promoter polymorphism in fibroblast Growth factor 1 Gene increases risk of definite Alzheimer's disease / H. YamaGata [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol. 321, N 2. - P. 320-323.

130. Quantification of vascular endothelial Growth factor-A in leiomyomas and adjacent myometrium / C.C. Gentry [et al.] // Clin. Sei. (Lond). - 2001. - Vol. 101, N 6. -P. 691-695.

131. ReGulation of IGF-I production and proliferation of human leiomyomal smooth muscle cells by Scutellaria barbata D. Don in vitro: isolation of flavonoids of apiGenin and luteolin as actinG compounds / D.I. Kim [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005. - Vol. 205, N 3. - P. 213-224.

132. ReGulation of vascular endothelial Growth factor (VEGF) Gene transcription by estroGen receptors alpha and beta / M.D. Mueller [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sei. (USA). - 2000. - Vol. 97, N 20. - P. 10972-10977.

133. ReGulation of vascular endothelial Growth factor expression by estroGens and proGestins I S.M. Hyder [et al.] // Environ. Health. Perspect. - 2000. - Vol 108 (Suppl. 5). - P. 785-790.

134. Rein, M.S. Advances in uterine leiomyoma research: the proGesterone hypothesis / M.S. Rein // Environ. Health Perspect. - 2000. - Vol. 108 (Suppl. 5). - P. 791-793.

135. Risch N.J. SearchinG Genetic determinants in the new millennium / N.J. Risch // Nature. - 2000. - Vol. 405. - P. 847-856.

136. Schwartz S.M. EpidemioloGy of uterine leiomyoma / S.M. Schwartz // Clin. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 44, N 2. - P. 316-326

137. Schwartz, S.M. EpidemioloGic contributions to understandinG the etioloGy of uterine leiomyomata / S.M. Schwartz, L.M. Marshall, D.D. Baird // Environ. Health Perspect. - 2000. - Vol. 108 (Suppl. 5). - P. 821-827.

138. Settnes, A. Hypertension is associated with an increased risk for hysterectomy: a Danish cohort study / A. Settnes, A.H. Andreasen, T. JorGensen // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2005. - Vol. 122, N 2. - P. 218-224.

139. Sex steroidal reGulation of uterine leiomyoma Growth and apoptosis / N. Maruo [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2004. - Vol. 10, N 3. - P. 207-220.

140. Snieder H., MacGreGor A. J., Spector T.D. Genes control the cessation of a woman's reproductive life: a twin study of hysterectomy and aGe at menopause / H. Snieder, A.J. MacGreGor, T.D. Spector//J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83, N6.-P. 1875-1880.

141. Sozen, I. Interactions of cytokines, Growth factors, and the extracellular matrix in the cellular bioloGy of uterine leiomyomata / I. Sozen, A. Arici // Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 78, N l.-P. 1-12.

142. Stewart, E.A. The Genetics of uterine leiomyomata: what clinicians need to know / E.A. Stewart, C.C. Morton // Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 107, N 4. - P. 917921.

143. Stewart, E.A. Uterine fibroids / E.A. Stewart // Lancet. - 2001. - Vol. 27. -P. 293-298.

144. Systemic hypertension amonG women with uterine leiomyomata: potential final common pathways of tarGet end-orGan remodelinG / M.A. Silver [et al.] // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2005. - Vol. 7, N 11. -P. 664-668.

145. T homozyGote and allele of epidermal Growth factor receptor 2073 Gene polymorphism are associated with hiGher susceptibility to endometriosis and leiomyomas / Y.Y. Hsieh [et al.] // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 83, N 3. -P. 796-799.

146. The influence of extracellular matrix proteins on T-cell proliferation and apoptosis in women with endometriosis or uterine leiomyoma / A. Chrobak [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2004. - Vol. 51, N 2. - P. 123-129.

147. The relationship between microvessel density, proliferative activity and expression of vascular endothelial Growth factor-A and its receptors in eutopic endometrium and endometriotic lesions / V. Bourlev [et al.] // Reproduction. - 2006. -Vol. 132, N3.-P. 501-509.

148. The relationship between social support, stress, and health amonG women on Detroit's East Side / B.A. Israel [et al.] // Health. Educ. Behav. - 2002. - Vol. 29, N 3.-P. 342-360.

149. TransforminG Growth factor-alpha, epidermal Growth factor receptor, and PCNA immunoexpression in uterine leiomyosarcomas and leiomyomas in B6C3F1 mice / FA.B. . Moore [et al.] // Exp. Toxicol. Pathol. - 2000. - Vol. 52, N 3. - P. 195200.

150. Uterine leiomyomata in relation to insulin-like Growth factor-I, insulin, and diabetes / D.D. Baird [et al.] // EpidemioloGy. - 2009. - Vol. 20, N 4. - P. 604-610.

151. Vascular endothelial Growth factor (VEGF) in breast cancer: comparison of plasma, serum, and tissue VEGF and microvessel density and effects of tamoxifen / J. Adams [et al.] // Cancer/ Res. - 2000. - Vol. 60. N 11. - P. 2898-2905.

152. WanG, Y. Down-reGulation of proliferation and up-reGulation of apoptosis by Gonadotropin - releasinG hormone aGonist in cultured uterine leiomyoma cells / Y. WanG, H. Matsuo, O. Kurachi // Eur. J. Endocrin. - 2002. - Vol. 146. - P. 447-456.

153. Weiss, K.M. How many diseases does it take to map a Gene with SNPs? / K.M. Weiss, J.D. TerwilliGer // Nat. Genet. - 2000. - Vol. 26. -P. 151-157.

154. Why leiomyomas are called fibroids: the central role of extracellular matrix in symptomatic women / M. Malik [et al.] // Semin. Reprod. Med. - 2010. - Vol. 28, N 3.-P. 169-179.

155. Wolanska, M. Fibroblast Growth factor Gene expression in uterine leiomyomas / M. Wolanska, E. Bankowska-Guszczyn, S. Jaworski // Ginekol. Pol. -2008. - Vol. 79, N 8. - P. 555-559.

156. Wolanska, M. TransforminG Growth factor beta and platelet-derived Growth factor in human myometrium and in uterine leiomyomas at various staGes of tumour Growth / M. Wolanska, E. Barikowski // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2007. - Vol. 130, N 2. - P. 238-244.