Клинико-диагностическое и прогностическое значение маркеров биологических жидкостей в оценке риска пролиферации миомы матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Уханова Юлиана Юрьевна

• Уханова Юлиана Юрьевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Уханова Юлиана Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. МИОМА МАТКИ - БОЛЕЗНЬ ЦИВИЛИЗАЦИИ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, КЛАССИФИКАЦИИ, ТЕОРИИ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о распространенности

миомы матки, классификации, клинические варианты заболевания

1.2. Эволюция взглядов на патогенез миомы матки

1.3. Актуальные вопросы диагностики миомы матки:

стратегия поиска решений

ГЛАВА II. КОНТИНГЕНТ И ЭТАПНОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ

ИССЛЕДОВАНИЯ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Контингент и этапность проведения исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Биохимические методы исследования

менструальных выделений и сыворотки крови

2.2.2. Структурный анализ биологических жидкостей:

метод краевой дегидратации

2.2.3. Структурный анализ биологических жидкостей:

метод клиновидной дегидратации

2.3. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-анамнестические особенности

пациенток ретроспективной группы

3.2. Клиническая характеристика

пациенток проспективной группы

3.3. Ультразвуковые особенности простой и пролиферирующей

миомы матки

3.4. Анализ биохимических исследований биологических

жидкостей пациенток проспективной группы

3.5. Краевая дегидратация биологических жидкостей

пациенток проспективной группы

3.6. Клиновидная дегидратация биологических жидкостей

пациенток проспективной группы

3.7. Корреляционная взаимосвязь между темпами роста миомы матки, показателями сыворотки крови и менструальных выделений и математическая модель прогнозирования

риска пролиферации миомы матки

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ОСНОВНОЙ ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГЭ - атипическая гиперплазия эндометрия

БЖ - биологическая жидкость

ГЗО - гормонозависимая опухоль

ГПЭ - гиперпластические процессы эндометрия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИМТ - индекс массы тела

ИПФР-1/IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста-1 / insulin-growth factor-1

КОМТ - катехол-0-метилтрансфераза

МВ - менструальные выделения

Ме - медиана

ММ - миома матки

ОФРФ/bFGF - основной фактор роста фибробластов / basic fibroblast growth factor

ПАР - повышение абсолютного риска

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПОР - повышение относительного риска

РЭ - рак эндометрия

СК - сыворотка крови

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СЭФР-А/ - сосудистый эндотелиальный фактор роста-А / vascular

VEGF-А endothelial growth factor-А

ТРФ/PDGF - тромбоцитарный ростовой фактор / platelet-derived growth factor

ТФР-P/TGF-P - трансформирующий фактор роста-Р / transforming growth factor-fi

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО-a/TNF-a - фактор некроза опухоли-a / tumor necrosis factor-a

ЦДК - цветное допплеровское картирование

ЭФР/EGF - эпидермальный фактор роста / epidermal growth factor

ANOVA - однофакторный дисперсионный анализ

APRIL - а proliferation-inducing ligand (лиганд, индуцирующий

пролиферацию)

BAFF - фактор активации В-клеток

CI - confidence interval (доверительный интервал)

EER - experimental event rate (абсолютный риск)

NNT - number needed to treat (число пациентов, которых необходимо пролечить)

OR - odds ratio (отношение шансов)

PVN - negative predictive value (вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста)

PVP - positive predictive value (вероятность заболевания

при положительном результате теста) RR - risk ratio (относительный риск)

Se - sensitivity (чувствительность диагностического метода)

Sp - specificity (специфичность метода)

TRAIL - TNF-related apoptosis-inducing ligand (TNF-связанный

лиганд, индуцирующий апоптоз)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое и прогностическое значение маркеров биологических жидкостей в оценке риска пролиферации миомы матки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Высокая распространенность среди женского населения патологии репродуктивной системы: миомы матки (ММ), гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ), атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) и рака эндометрия (РЭ) - реалия XXI века [18, 74, 92].

Особое место среди гормонозависимых заболеваний половой сферы отведено вопросу пролиферирующей ММ, что связано с большой частотой обнаружения данной нозологической формы во всех возрастных группах, более частым сочетанием с ГПЭ, предраком и РЭ, опухолями яичников, а также риском трансформации в лейомиосаркому [14, 17, 18, 45, 74].

Острота проблемы пролиферирующей ММ обусловлена также и наблюдающейся в последние годы тенденцией к отсроченному планированию беременности (после 35 лет), когда ММ может являться одним из факторов, а чаще и основной причиной репродуктивных проблем и потерь [114]. Изменение темпов роста миоматозных узлов во время беременности - еще одна проблема современного акушерства и гинекологии [155, 161].

Чрезвычайную озабоченность вызывает тот факт, что у молодых женщин (20-30 лет) чаще встречается именно быстрорастущая, пролиферирующая ММ с наличием множественных узлов [75].

По данным многочисленных исследований, у больных ММ доброкачественная патология эндометрия диагностируется в 37-76 % случаев [53, 78]. Сведения, приводимые Я.В. Бохманом и соавт. (1987, 1989), свидетельствуют о том, что при ММ ГПЭ выявляются в 2,5 раза чаще, чем у пациенток, не имевших гинекологических заболеваний и других факторов риска развития пролиферативных процессов [7].

До 75 % пациенток с ММ подвергается оперативному лечению [74], причем каждая четвертая из них - женщина репродуктивного возраста, нуждающаяся в сохранении фертильности.

В настоящее время установлено, что после радикально проведенной опера-

ции (не менее чем у трети женщин) развивается постгистерэктомический синдром, в основе которого лежит значительное снижение яичникового кровотока. Это связано с тем, что у 30-35 % женщин основное кровоснабжение яичника осуществляется через яичниковую ветвь маточной артерии, которая пересекается и лигируется при удалении матки. Вследствие этого отмечается резкое уменьшение продукции стероидных гормонов [74, 85, 86]. При этом возникает разнообразный спектр патологических изменений психоэмоционального, вегетативно-сосудистого и метаболического характера, наиболее серьезными проявлениями которого являются впервые возникшие сердечно-сосудистые заболевания и осте-опороз. Указанные осложнения приводят к значительному снижению качества жизни пациенток [46].

Для реализации органосберегающего варианта лечения ММ [42] у пациенток молодого возраста принципиально важным становится не только выявление заболевания на ранних этапах развития, но и возможность оценки темпов роста опухоли, что пока еще остается трудной и далеко не во всем решенной задачей [17, 18].

Этиология и патогенез ММ остаются спорными и до конца не изученными [18, 74, 178].

Помимо общепринятых теорий, современный этап изучения гиперпластических процессов тела матки характеризуется определением роли процессов пролиферации и апоптоза клеток, регуляция которых происходит на микроуровне [74].

При значительном количестве исследований, посвященных отдельным аспектам изучения пролиферативных процессов эндометрия, практически отсутствуют данные, отражающие содержание маркеров пролиферации и апоптоза, в частности APRIL и TRAIL, в менструальных выделениях (МВ), при простой и пролиферирущей ММ.

В последнее десятилетие в клинической медицине получила распространение новая медицинская технология «Литос-система», используемая для диагностики различных патологических состояний по морфологической картине биологических жидкостей (БЖ). В основе данной технологии лежит

исследование микроскопических структур, появляющихся в БЖ при ее переходе в твердое состояние [106].

Морфологическая картина фаций БЖ больных с патологией миометрия, формирующаяся в процессе высыхания, зависит от ее химического состава. Следовательно, структура БЖ представляет собой сжатую информацию о состоянии органа или организма в целом. Способность выявлять изменения биоструктур на молекулярном уровне открывает принципиально новые возможности в области ранней доклинической диагностики развития патологических процессов матки [106].

На практике получение информации о состоянии макроорганизма, которая отражается в БЖ, осуществляется с помощью метода краевой дегидратации. Его сущность заключается в переводе капли БЖ в твердое состояние путем высушивания в стандартных условиях. Морфологическая картина аналитической ячейки представлена структурами, характерными для каждого вида БЖ человека, связанными с особенностями течения физиологических и патологических процессов в организме.

Неоспорим тот факт, что патологические процессы в матке приводят в первую очередь к нарушению локального гомеостаза. Исследованиями Е.Г. Шварева и соавт. (1993, 2009) было установлено, что определение некоторых опухолевых маркеров в эндометриальных аспиратах или смывах для диагностики ГПЭ, РЭ более эффективно, чем их исследование в сыворотке крови (СК) [18, 108].

При ММ ценную информацию могут содержать менструальные выделения (МВ) - БЖ, секретируемая непосредственно патологически измененным органом. В литературе имеются немногочисленные исследования, касающиеся информативности МВ у менструирующих пациенток [18, 21].

Изучение БЖ (прежде всего МВ) с помощью новой диагностической технологии может применяться (одновременно с цитологическим методом) для исключения малигнизации при планировании органосберегающих операций у женщин репродуктивного возраста.

Совершенствование комплекса диагностических и лечебных мероприятий возможно на основе новых знаний о механизмах развития рассматриваемой патологии. Однако, судя по результатам проводимых в последние десятилетия научных исследований, в этом направлении так и не удалось сформулировать четких критериев, позволяющих определять и прогнозировать темпы роста ММ.

Являясь актуальной гинекологической и медико-социальной проблемой, вопрос пролиферирующей ММ требует для своего решения привлечения фундаментальных медико-биологических исследований. Это определило цель и задачи работы.

Цель: усовершенствовать подход к оценке и прогнозированию риска развития пролиферирующей миомы матки путем определения структурных особенностей менструальных выделений, сыворотки крови и идентификации в них маркеров пролиферации (APRIL) и апоптоза (TRAIL).

Задачи исследования.

1. Изучить и сопоставить клинические особенности больных миомой матки с различным темпом роста по данным ГБУЗ АО «Клинический родильный дом», ГБУЗ АО «Городская поликлиника №1» за период с 2010 по 2014 гг.

2. Определить содержание биохимических маркеров пролиферации, апоптоза в сыворотке крови, менструальных выделениях у женщин с простой и пролиферирующей миомой матки.

3. С помощью методов краевой и клиновидной дегидратации изучить микроскопические особенности процесса самоорганизации сыворотки крови, менструальных выделений больных с простой и пролиферирующей миомой матки.

4. Разработать математическую модель прогнозирования риска развития пролиферирующей миомы матки на основе данных ультразвукового исследования, структурных особенностей менструальных выделений, идентификации в них маркеров пролиферации и апоптоза.

Научная новизна. Впервые применен метод краевой дегидратации менструальных выделений, позволивший определить ряд маркеров пролиферирующей (быстрорастущей) миомы матки (патент на изобретение №

2554824, опубл. 27.06.2015, бюл. № 18 по заявке № 2013153542/15 от 03.12.2013 г.). При пролиферирующей миоме матки в менструальных выделениях аналитических ячеек выявлены аномальные включения: параллельные структуры -маркеры пролиферации, и волокнистые структуры - маркеры гипоксии.

Впервые проведено комплексное исследование маркеров апоптоза и пролиферации у больных миомой матки не только в периферической крови, но и в менструальных выделениях.

Впервые показана диагностическая ценность изучения этих показателей при определении темпов роста миомы матки (патент на изобретение № 2572229, опубл. 27.12.2015, бюл. № 36 по заявке № 2014152668/15 от 24.12.2014 г.).

Впервые по данным корреляционного анализа выявлена взаимосвязь между показателями апоптоза, пролиферации, а также некоторыми лабораторными данными больных миомой матки с разными темпами роста.

Впервые на основе интегральной оценки содержания в менструальных выделениях маркеров апоптоза, пролиферации, патологических структур аналитических ячеек (параллельные, волокнистые), данных ультразвукового исследования разработана математическая модель прогнозирования риска развития пролиферирующей миомы матки.

Практическая значимость работы. Предлагаемый метод исследования менструальных выделений позволяет оценить темп роста и пролиферативный потенциал миомы матки на ранних этапах ее развития.

Доказана диагностическая ценность и эффективность использования менструальных выделений для диагностики простой и пролиферирующей миомы матки. Выявленные структурные особенности менструальных выделений больных миомой матки с различным темпом роста наряду с изменением уровня APRIL и TRAIL не только позволяют определить индивидуальный клинический прогноз заболевания, но и дают возможность выбора тактики их лечения с целью реализации главной задачи - сохранения репродуктивной функции. Простота выполнения и доступность методов морфологического анализа биологической жидкости позволяет проводить подобное обследование женщин в качестве скринингового в ус-

ловиях женских консультаций.

Внедрение результатов исследования. Полученные результаты исследования и предлагаемый комплексный подход к диагностике пролиферирующей миомы матки внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета с курсом последипломного образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, в работу учреждений практического здравоохранения г. Астрахани: женские консультации и гинекологические отделения на базе ГБУЗ АО АМОКБ «Областной перинатальный центр» и ГБУЗ АО «Клинический родильный дом».

Публикации. Основные результаты исследования изложены в 14 научных работах, в том числе 5 статей опубликовано в рецензируемых научных журналах и изданиях ВАК РФ. По теме диссертации получено 2 патента на изобретение (патент № 2554824 МПК G01N33/48 (№ 2013153542/15; заявл. 03.12.2013; опубл. 27.06.2015. Бюл. № 18) и патент № 2572229 МПК G01N33/487 (№ 2014152668/15; заявл. 24.12.2014; опубл. 27.12.2015. Бюл. № 36).

Апробация диссертации. Результаты научной работы доложены на XII Межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье», посвященной 95-летию Астраханской государственной медицинской академии (Астрахань, 2013), межрегиональной с международным участием научно-практической конференции «Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики и лечения в практику здравоохранения» (Астрахань, 2013), XVII Поволжской научно-практической конференции акушеров-гинекологов и неонатологов «Пути сохранения здоровья матери и ребенка» (Волгоград, 2015), VIII Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контравер-сии» (Сочи, 2015), Общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии. Московские чтения» (Москва, 2016), на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии лечебного и педиатрического факультетов с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО Астраханского ГМУ Минздрава

России (Астрахань, 2016), совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии № 1 и № 2 ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава РФ и кафедры акушерства и гинекологии № 2 ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России (Казань, 2016).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах, включает в себя введение, обзор литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, а также с изложением результатов собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список основной использованной литературы и список сокращений.

Библиография включает в себя 110 отечественных и 92 зарубежных источника. В иллюстративный материал работы вошли 29 таблиц и 45 рисунков.

Личный вклад автора. Автором выполнены как подготовительный, так и основной этапы работы. Проанализированы современные отечественные и зарубежные литературные источники. Диссертантом лично осуществлен сбор материала, статистическая обработка полученных данных, проведены анализ и обобщение результатов клинических и лабораторных исследований, подготовлены публикации.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Микроскопические особенности менструальных выделений, исследованных в аналитической ячейке, позволяют выявить патогномоничные структурные маркеры у больных пролиферирующей миомой матки.

2. Уровень маркеров пролиферации и апоптоза в менструальных выделениях зависит от темпа роста миомы матки.

3. Предложенный комплексный метод диагностики может быть использован для раннего выявления больных пролиферирующей миомой матки.

ГЛАВА I. МИОМА МАТКИ - БОЛЕЗНЬ ЦИВИЛИЗАЦИИ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, КЛАССИФИКАЦИИ, ТЕОРИИ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о распространенности миомы матки, классификации, клинические варианты заболевания

В структуре гинекологических заболеваний женщин репродуктивного возраста ММ составляет 30-40 %, занимая второе место после воспалительных процессов органов женской репродуктивной системы [85, 202]. Однако, по мнению В.Е. Радзинского (2014), учитывая, что последние оказываются корректно верифицированными только у одной трети пациенток, можно говорить об абсолютном первенстве миомы [64]. В то же время, по данным аутопсийных исследований с использованием гистотопографических срезов, этот показатель составляет 70 % [90].

При профилактических осмотрах впервые ММ выявляется от 1 до 5 % случаев [80]. Чаще всего эта патология обнаруживается у женщин в возрасте старше 35 лет (средний возраст выявления ММ составляет 32-33 года) [80]. Наибольший процент заболеваемости приходится на возрастную группу 35-45 лет [30]. Однако в последние годы наметилась тенденция к увеличению частоты обнаружения этой патологии у вирго и женщин молодого возраста (до 20-25 лет). Вероятно, это связано как с влиянием наследственных факторов (когда у матери, близких родственниц имелось данное заболевание), так и с внедрением новых, более совершенных и доступных методов диагностики [9, 26, 27, 30, 41, 49, 80, 94].

У женщин моложе 20-30 лет ММ определяется в 0,9-1,5 % случаев [74].

По данным И.С. Сидоровой и соавт. (2010), у пациенток молодого возраста (20-30 лет) с диагностированной ММ (средний возраст больных составил 24,7 ± 1,5 года) чаще встречается быстрорастущая, пролиферирующая ММ с наличием

множественных узлов межмышечной локализации с центрипетальным ростом узла [75].

Заслуживает внимания и то обстоятельство, что ММ до сих пор является наиболее частой причиной гистерэктомий [186, 202].

Неоспорим тот факт, что в последние годы увеличилось количество женщин, у которых бесплодие сочетается с ММ [143], что обусловлено увеличением распространенности ММ с возрастом. Следует также учитывать, что все больше женщин откладывают рождение ребенка на поздний репродуктивный период. Сегодня по разным оценкам ММ может ассоциироваться с бесплодием в 5-10 % случаев и быть единственной его причиной от 1 до 3 % наблюдений [113].

Негроидная раса, наследственность, отсутствие родов в анамнезе, раннее менархе, ожирение, синдром поликистозных яичников, сахарный диабет и гипертония связаны с повышенным риском ММ. В последние годы появляется много доказательств в пользу того, что семейная предрасположенность к этому заболеванию связана с наличием молекулярных особенностей у данного контингента женщин по сравнению со случаями ММ у женщин без влияния генетических факторов [166, 172, 176].

Ожирение - еще один существенный фактор риска развития ММ. Повышенная секреция адипокинов существенно влияет на рост и пролиферацию стро-мы опухоли и злокачественных клеток. Адипокины, такие как фактор некроза опухоли-a (ФНО-а) или в английском варианте tumor necrosis factor-a (TNF-a), находятся в жировой ткани и экспрессируются в других органах и тканях. Усиление продукции цитокинов связано с изменениями в росте и дифференцировке клеток. Адипоциты усиливают пролиферацию клеток ММ посредством TNF-a провоспалительного цитокина [168].

Существует точка зрения, согласно которой высокий индекс массы тела (ИМТ) связан с повышенным риском развития ММ, преимущественно у женщин пременопаузального периода [142].

По определению И.С. Сидоровой (2012), ММ - это доброкачественная, весьма разнообразная и, как правило, множественная опухоль, растущая из незре-

лых миоцитов сосудистой стенки. Узел повторяет морфологическое строение того из трех слоев миометрия, из которого он первоначально развивался, в связи с чем соотношение паренхимы и стромы варьирует [80].

Учеными разработан ряд классификаций ММ [58, 74]. По локализации ММ бывают субсерозными, интрамуральными и подслизистыми. Выделяют единичные и множественные миоматозные узлы [58].

В зависимости от размеров узлов говорят о ММ малых размеров (при размерах матки до 4-5 недель), средних (увеличение матки до 11 недель) и больших (увеличение матки более 12 недель). При размерах органа более 15 недель употребляют термин «ММ гигантских размеров» [58].

По расположению выделяют узлы в дне, теле, перешейке, шейке матки. Клинически ММ подразделяются на симптомные и бессимптомные.

Существующая ММ может или иметь стабильные размеры, или увеличиваться с разной степенью интенсивности (медленно, быстро и очень быстро). При быстром росте ММ происходит увеличение размеров матки на 4 и более недели за 1 год (соответственно неделям беременности). Характер роста при быстрорастущей ММ подразделяется на «ложный», обусловленный нарушением кровоснабжения, отеком узла, «истинный» - за счет процессов пролиферации гладкомы-шечных клеток и «симулированный», вызываемый другим заболеванием (саркома). Наиболее часто среди женщин репродуктивного возраста встречается быстрорастущая ММ с «ложным ростом» узлов (61,1 %) [58].

По классификации Всемирной организации здравоохранения (в зависимости от степени и типа клеточной дифференцировки) выделяют следующие типы ММ: лейомиомы (клеточные, причудливые, эпителиальные, метастазирующие, пролиферирующие, ММ с явлениями предсаркомы), фибромиомы, рабдомиомы, ангиомиомы [58].

Международный консенсус экспертов рабочей группы по менструальным нарушениям FIGO предложил в 2011 г. стандартизированную систему классификации аномальных маточных кровотечений, названную акронимом PALM-COEIN:

• Р (polip) - полип, А (adenomyosis) - аденомиоз, L (leiomyoma) - лейомио-ма, M (malignancy and hyperplasia) - злокачественный или гиперпластический процесс

• С (coagulopathy) - коагулопатия, О (ovulatory dysfunction) - овуляторная дисфункция, Е (endometrial) - эндометриальные причины, I (iatrogenic) - ятроген-ные причины, N (non yet classified) - неклассифицированные причины.

Представленная классификация позволяет систематизировать основные причины аномальных маточных кровотечений, в число которых входит и ММ [58].

Существуют разные точки зрения на возникновение ММ. С одной стороны, эта патология имеет такие черты истинной опухоли, как моноклональность, закладка (в 85 % случаев) сразу нескольких очагов роста, автономность роста, усиление процессов неоангиогенеза, скорости гликолиза в растущих миоматозных узлах, большое число клеток на единицу площади, экспрессия факторов пролиферации и снижение апоптоза, способность ММ значительно увеличиваться в размерах, а также большое морфологическое разнообразие ММ [74]. По мнению других авторов, ММ является дисрегенераторным пролифератом, а не эстроген-обусловленной опухолью матки [89, 90]. При этом в пусковых механизмах развития ММ существенную роль играет мультифокальное поражение миометрия воспалительными, механическими факторами, эндометриозом [89]. В качестве аргументов приводятся следующие факты: в ММ практически отсутствуют митозы; узел ММ состоит из беспорядочно расположенных гладкомышечных пучков, а в ряде узлов гладкомышечные клетки замещаются стромальной субстанцией; только при быстром росте выявляются группы малодифференцированных миобластов [74].

По результатам анализа пролиферативной активности миоцитов в миома-тозных узлах еще в 1979 г. И.А. Яковлевой и Б.Г. Кукутэ было установлено, что в большинстве миоматозных узлов (они составляют около 75 % от всех случаев) строма преобладает над паренхимой, а митотическая активность миоцитов практически равна нулю. В остальных 25 % узлов ММ выявлено достоверное увели-

чение количества миогенных элементов и митотической активности. Именно в последней группе ММ чаще клинически наблюдается быстрый и множественный рост, что позволяет выделить два морфологических варианта: простую и проли-ферирующую ММ [27].

Критериями диагностики двух вариантов ММ являются прежде всего присутствие в узлах пролиферирующей ММ очагов неоваскуляризации с низкорезистентным и высокоскоростным кровотоком, выявленных методом цветного до-пплеровского картирования (ЦДК), и повышение в них пролиферативной активности миоцитов при иммуноморфологическом и плоидометрическом исследовании [35, 76].

Согласно данным, представленным проф. С.А. Леваковым (2014), простую ММ отличают следующие особенности, выявленные при ультразвуковом исследовании (УЗИ), дополненном ЦДК: образование округлой формы с ровными контурами и пониженной эхогенностью; участки обызвествления могут создавать картину гиперэхогенного ободка и дистальной акустической тени; кровоток внутри опухоли снижен с единичными цветовыми сигналами по периферии; кровоток среднерезистентный, среднескоростной. Индекс резистентности в миометрии варьирует от 0,55 до 0,65, в миоматозных узлах - 0,53-0,65. Максимальный объем кровотока не превышает 18,7 см/с [48].

Пролиферирующая ММ отличается неоднородной структурой узлов, образованием новых сосудов, низкорезистентным, высокоскоростным, разнонаправленным кровотоком, выраженной яркостью цветового сигнала, мозаичной формой картирования, высокой плотностью цветовых сигналов, а индекс резистентности в миометрии составляет от 0,44 до 0,62, в узлах ММ - 0,28-0,4. Максимальный объем кровотока - 28,9 см/с [48].

Простая ММ представляет собой доброкачественную, медленнорастущую, неактивную опухоль с преобладанием соединительно-тканных элементов, фено-типической трансформацией миоцитов и снижением кровотока в миометрии и миоматозных узлах [89]. Пролиферирующая ММ является доброкачественной, множественной, активной, быстрорастущей опухолью с повышенным пролифера-

тивным потенциалом. При данном варианте опухоли ей часто сопутствуют про-лиферативные процессы в эндометрии, опухолевидные образования, доброкачественные и злокачественные опухоли яичников [57, 74]. Пролиферирующая ММ встречается у каждой четвертой больной [47, 48]. Выделение двух форм ММ имеет большое практическое значение, особенно при выборе врачебной тактики.

Для морфологической картины простой ММ характерно наличие хорошо очерченных пучков гладкомышечных клеток. Ядра миоцитов в «молодых» опухолевых узлах небольшого диаметра, имеют достаточно крупные размеры эллипсоидной формы. «Старые» опухолевые узлы большого размера отличаются наличием небольших палочковидных ядер. Паренхиматозный компонент ММ, представленный гладкомышечными клетками, сочетается в разном соотношении со стромаль-ным, соединительнотканным компонентом - экстрацеллюлярным матриксом. Таким образом, при простой ММ наблюдается преобладание синтетической функции над пролиферативной активностью.

Строма простых ММ отличается развитой соединительной тканью с большим количеством коллагеновых волокон. Сосудистая сеть простых ММ выражена в различной степени без явных признаков пролиферации миоцитов вокруг них.

Пролиферирующий тип ММ отличается большим размером узлов, субму-козной или межмышечной локализацией с центрипетальным ростом, множественным характером. Для второго типа ММ характерны миоциты с выраженной сократительной активностью, способные к быстрой пролиферации и гипертрофии, и невысокой синтетической функцией [74].

Область опухоли рядом с периферией является наиболее биологически активной зоной, в которой определяются более высокие показатели плотности сосудов, пролиферативной скорости, уровня генной экспрессии и более низкий уровень гиалинового перерождения. Большая ММ имеет более высокие уровни генных продуктов, чем небольшая [195].

1.2. Эволюция взглядов на патогенез миомы матки

Несмотря на неослабевающее внимание исследователей к вопросам патогенеза ММ, механизмы ее формирования остаются не до конца изученными.

На современном этапе существует несколько теорий развития ММ. Важное значение в ее возникновении придается генетическим факторам [28, 100, 135, 153]. По данным ряда авторов, в клетках ММ выявлен ряд хромосомных аномалий [89, 119, 152, 162], а также полиморфизм гена гликопротеина GPIIIa [71]. Наиболее частыми цитогенетическими нарушениями в ММ становятся: транслокации внутри или делеции хромосомы 7; транслокации с вовлечением хромосомы 12, особенно с хромосомой 14, и структурные аберрации хромосомы 6 [153]. Аберрации описаны также для хромосом 1, 3, 4, 9 и 10 [11]. В исследованиях R.D. Mashal (1994) и D.Y. Baschinsky (2000) было выявлено, что хромосомная поломка может развиваться вторично при моноклональной экспансии предсуществующей ММ [29, 112, 160]. Однако, по мнению В.Е. Радзинского (2014), положение о том, что ММ образуется в результате экспансии клетки-предшественницы с генетической поломкой, опровергнуто более 10 лет назад [62].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Уханова Юлиана Юрьевна, 2016 год

СПИСОК ОСНОВНОЙ ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л. В. Минимально-инвазивная хирургия в гинекологической практике [Текст] / Л. В. Адамян // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 1 (Приложение). - С. 11-17.

2. Адамян, Л. В. Сочетанные доброкачественные заболевания эндометрия у женщин репродуктивного возраста [Текст] / Л. В. Адамян, Г. Х. Гусаева, Т. Ю. Гаврилова, Н. Ф. Гречихина, А. А. Селиверстов // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний : сборник научных трудов XX Юбилейной международной научно-практической конференции (г. Москва, 4-7 июня 2007 г.). - М., 2007. - С. 162-163.

3. Анциферова, Ю. С. Пат. 2361216 Рос. Федерация, МПК G01N33 (2006.01) Способ дифференциальной диагностики типа роста лейомиомы матки [Текст] / Ю. С. Анциферова, Л. В. Посисеева, О. М. Бойко, А. И. Малышкина, Н. Ю. Сотникова; заявитель и патентообладатель ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова Федерального агенства по высокотехнологичной медицинской помощи». № 2008113524/15; заявл. 07.04.2008; опубл. 10.07.2009. Бюл. № 19.

4. Бабкина, А. В. Алгоритм дифференциальной диагностики простой и пролиферирующей миомы матки на основании данных ультразвукового исследования [Текст] / А. В. Бабкина, В. А. Крутова, Н. В. Наумова // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 11 (1). - С. 17-21.

5. Берлим, Ю. Д. Маркеры пролиферативной активности и ангиогенеза у больных с гиперпластическими процессами эндометрия [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю. Д. Берлим. - Ростов-н/Д., 2010. - 25 с.

6. Берштейн, Л. М. Гормональный канцерогенез [Текст] / Л. М. Берштейн. - СПб. : Наука, 2000. - 119 с.

7. Бохман, Я. В. Руководство по онкогинекологии [Текст] / Я. В. Бохман. -Л. : Медицина, 1989. - 464 с.

8. Бурлев, В. А. Воздействие медикаментозной терапии на процессы пролиферации и апоптоза у больных с миомой матки [Текст] : обзор литературы / В.

A. Бурлев, С. В. Павлович // Проблемы репродукции. - 2004. - № 1. - С. 13-18.

9. Буянова, С. Н. Современные аспекты роста миомы матки [Текст] / С. Н. Буянова, Н. В. Юдина, С. А. Гукасян, М. В. Мгелиашвили // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 4. - С. 42-48.

10. Буянова, С. Н. Тактика ведения пациенток с миомой матки от раннего репродуктивного до постменопаузального возраста [Текст] / С. Н. Буянова, Н. В. Юдина, С. А. Гукасян, Е. Н. Шеина // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 1. -С. 3-5.

11. Вихляева, Е. М. Лейомиомы матки [Текст] : руководство по диагностике и лечению / Е. М. Вихляева. - М. : МЕДпресс-информ, 2004. - 399 с.

12. Вознесенская, Н. В. Особенности морфологической картины цервикаль-ной слизи у здоровых женщин [Текст] / Н. В. Вознесенская, И. В. Кожемятова // Мать и дитя : мат-лы VIII Всероссийского форума (Москва, 3-6 октября 2006 г.) / под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Серова. - М. : МЕДИЭкспо, 2006. - С. 345-346.

13. Волкова, Н. И. По материалам Европейского конгресса «Щитовидная железа и аутоиммунитет» компании МЕРК (июнь 2006, Noordwijk, Нидерланды) [Текст] / Н. И. Волкова // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. -2006. - Т. 2, № 4. - С. 2-9.

14. Гугуа, И. Р. Факторы прогноза и тактика лечения больных лейомиосар-комой матки [Текст] / И. Р. Гугуа, В. В. Кузнецов, Н. И. Лазарева,

B. М. Нечушкина, Т. И. Захарова, Ж. А. Завольская // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2007. - Т. 18, № 3. - С. 23-30.

15. Дамиров, М. М. Современные подходы к тактике ведения больных с лейомиомой матки [Текст] : пособие для врачей / М. М. Дамиров. - М., 2014. - 92 с.

16. Денисов, И. Н. Медицинская диссертация [Текст] : руководство / И. Н. Денисов. - М. : ГЭОТАР-МЕДИА, 2007. - 368 с.

17. Дикарева, Л. В. Клинико-диагностические особенности больных быстрорастущей миомой матки [Текст] / Л. В. Дикарева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. - Т. 57, № 2. - С. 74-80.

18. Дикарева, Л. В. Гиперпластические процессы матки : клинико-диагностическое значение маркеров биологических жидкостей [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Л. В. Дикарева. - Волгоград, 2009. - 47 с.

19. Дикарева, Л. В. К вопросу о причинах аномальных маточных кровотечений [Текст] / Л. В. Дикарева, А. К. Аюпова, А. Р. Абжалилова // Современные наукоемкие технологии. - 2013. - № 4. - С. 108-109.

20. Дикарева, Л. В. Клинико-прогностическое значение быстрорастущей миомы матки [Текст] / Л. В. Дикарева, Е. Г. Шварев, А. К. Аюпова // Успехи современного естествознания. - 2008. - № 8. - С. 102-105.

21. Дикарева, Л. В. Структурные и биохимические маркеры эндометриаль-ного секрета больных миомой матки [Текст] / Л. В. Дикарева, Е. Г. Шварев, В. Ф. Стрельчонок, Т. В. Ромахова // Астраханский медицинский журнал. - 2013. - Т. 8, № 2. - С. 39-43.

22. Дикарева, Л. В. Пат. 2332167 Рос. Федерация, МПК А61В8/00 (2006/01), G01N33/48 (2006/01) Способ диагностики быстрорастущей миомы матки [Текст] / Л. В. Дикарева, Е. Г. Шварев, И. А. Шрамкова, Г. Е. Шварев; заявитель и патентообладатель Л. В. Дикарева. № 2007106294/14; заявл. 19.02.2007; опубл. 27.08.2008. Бюл. № 24.

23. Доброхотова, Ю. Э. Миома матки. Современные вопросы патогенеза и медикаментозной редукционной терапии [Текст] / Ю. Э. Доброхотова, А. С. Ха-чатрян, Д. М. Ибрагимова // Доктор.Ру. - 2013. - № 7 (85). - С. 29-32.

24. Дубиков, А. И. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита и остеоартроза [Текст] / А. И. Дубиков, Л. А. Белоголовых, Е. Э. Медведь // Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 1. - С. 64-68.

25. Завьялов, В. М. Морфология сыворотки крови в диагностике и оценке эффективности лечения больных с облитерирующим атеросклерозом артерий

нижних конечностей [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / В. М. Завьялов. -М., 2005. - 24 с.

26. Ибрагимова, Д. М. Спорные вопросы патогенеза миомы матки и лечения больных с этим заболеванием [Текст] / Д. М. Ибрагимова, Ю. Э. Доброхотова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - № 2. - С. 37-43.

27. Ищенко, А. И. Миома матки : этиология, патогенез, диагностика, лечение [Текст] / А. И. Ищенко, М. А. Ботвин, В. И. Ланчинский. - М. : ИД «Видар-М», 2010. - 244 с.

28. Карданова, В. В. Генетические детерминанты прогнозирования течения болезни при сочетании миомы матки и аденомиоза [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / В. В. Карданова. - М., 2013. - 24 с.

29. Карева, Е. Н. Мифепристон и миома матки [Текст] / Е. Н. Карева // Фарматека. - 2010. - № 14. - С. 18-30.

30. Киселев, В. И. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы : теория и практика [Текст] / В. И. Киселев, И. С. Сидорова, А. Л. Унанян, Е. Л. Муйжнек. - М. : ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2011. - 467 с.

31. Киселев, В. И. Роль метаболизма эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов [Текст] / В. И. Киселев, Е. Л. Муйжнек // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 3. - С. 55-59.

32. Киселев, В. И. Эпигенетическое регулирование маммарного канцерогенеза и возможности его фармакологической коррекции [Текст] / В. И. Киселев // Status Praesens. - 2014. - № 4 (21). - С. 35-43.

33. Коваль, М. В. Возможности использования теломеразной активности в оценке темпов роста миомы матки [Текст] / М. В. Коваль, С. И. Аскольская, Л. В. Адамян, А. И. Глухов, О. В. Зимник // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических больных / под ред. Г. Т. Сухих, Л. В. Адамян. - М. : МЕДИ-Экспо, 2010. - С. 137-139.

34. Коган, Е. А. Роль ростовых факторов в развитии разных гистологических типов лейомиомы матки [Текст] / Е. А. Коган, В. Е. Игнатова, Т. Н. Рухадзе, Е. А. Кудрина, А. И. Ищенко // Архив патологии. - 2005. - Т. 67, № 3. - С. 34-38.

35. Коган, Е. А. Соотношение процессов пролиферации и апоптоза в разных гистологических типах лейомиомы матки / Е. А. Коган, В. Е. Игнатова, А. Л. Унанян, И. С. Сидорова // Архив патологии. - 2005. - Т. 67, № 4. - С. 32-36.

36. Кожемятова, И. В. Диагностическая значимость маркеров структу-ропостроения цервикальной слизи и показателей местного иммунитета при заболеваниях шейки матки [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / И. В. Кожемятова. -Волгоград, 2010. - 27 с.

37. Кондриков, И. И. Лейомиома тела матки : эстрогеновые и прогестероно-вые рецепторы [Текст] / И. И. Кондриков, О. А. Могиревская, Т. Е. Самойлова // Молекулярная медицина. - 2007. - № 4. - С. 20-23.

38. Коренная, В. В. Улипристал ацетат в лечении миомы матки [Текст] / В. В. Коренная, Н. М. Подзолкова // Гинекология. - 2013. - Т. 15, № 6. - С. 20-24.

39. Краевой, С. А. Диагностика по капле крови. Кристаллизация биожидкостей [Текст] / С. А. Краевой, Н. А. Колтовой. - М. : Bookvika.ru, 2014. - Кн. 2 : Кристаллизация сыворотки крови методом закрытой капли. - 108 с.

40. Краевой, С. А. Диагностика по капле крови. Кристаллизация биожидкостей [Текст] / С. А. Краевой, Н. А. Колтовой. - М. : Bookvika.ru, 2013. - Кн. 1 : Метод открытой капли (угловая дегидратация). - 161 с.

41. Кулаков, В. И. Гинекология [Текст] : национальное руководство / В. И. Кулаков, Г. М. Савельева, И. Б. Манухин. - М. : Гоэтар-медиа, 2009. - С. 1088 с.

42. Курашвили, Ю. Б. Возможности реализации репродуктивной функции у пациенток с миомой матки после МРТкФУЗа [Текст] : данные литературы, собственный опыт / Ю. Б. Курашвили, С. Л. Козловская, Т. А. Назаренко // Вестник РУДН. Серия «Медицина». - 2009. - № 6. - С. 57-63.

43. Курашвили, Ю. Б. Миома матки - результат «незавершенного апоптоза» [Текст] / Успехи клинической иммунологии и аллергологии : сб. ст. / под ред. А. В. Караулова. - М. : Региональное отделение РАЕН, 2001. - Т. 2. - С. 111-116.

44. Курашвили, Ю. Б. Физиологическая клеточная гибель (апоптоз) в нормальном миометрии и лейомиоме [Текст] / Ю. Б. Курашвили, И. С. Сидорова, Н.

В. Ардус, М. К. Камалян // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2001. - Т. 1, № 2 (4). - С. 25-29.

45. Лазарева, Н. И. Современные представления о мезенхимальных опухолях женских половых органов [Текст] / Н. И. Лазарева, В. В. Кузнецов, В. М. Не-чушкина, Т. И. Захарова, И. Р. Гагуа, Ж. А. Завольская // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2007. - № 1-2. - С. 72-76.

46. Лебедев, В. А. Спорные и нерешенные вопросы лечения и профилактики миомы матки у больных репродуктивного периода [Текст] / В. А. Лебедев, А. И. Давыдов, В. М. Пашков // Трудный пациент. - 2013. - № 8-9. - С. 14-19.

47. Леваков, С. А. Варианты развития миомы матки (простая и пролифери-рующая) [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / С. А. Леваков. - М., 2001. - 32 с.

48. Леваков, С. А. Патогенетическая терапия миомы матки [Текст] / С. А. Леваков; под ред. В. Е. Радзинского // Репродуктивный потенциал России : версии и контраверсии : пост-релиз и мат-лы научной программы VII Общероссийского научно-практического семинара (г. Сочи, 6-9 сентября 2014 г.). - М. : Редакция журнала Status praesens, 2014. - Вып. 2 : Гинекология XXI века : время инноваций. - С. 9-10.

49. Линде, В. А. Миома матки и миомэктомия [Текст] / В. А. Линде, М. С. Добровольский, Н. Н. Волков, А. В. Иванов. - М. : SweetGroup, 2010. - 94 с.

50. Лицова, А. О. Роль естественных киллеров в патогенезе быстрого роста миомы матки, влияние агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов на их содержание и функциональное состояние [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. О. Лицова. - Иваново, 2013. - 24 с.

51. Лукач, А. А. Гиперпластические процессы гениталий, ассоциированные с инфекционными патогенами (патогенез, клиника, диагностика) [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А. А. Лукач. - М., 2010. - 41 с.

52. Миома матки : диагностика, лечение и реабилитация [Текст] : клинические рекомендации по ведению больных / под ред. Л. В. Адамян (проект). - М., 2015. - 101 с.

53. Новик, А. А. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза [Текст] / А. А. Новик, Т. А. Камилова, В. Н. Цыган; под ред. Ю. Л. Шевченко. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2004. - 224 с.

54. Новикова, Е. Г. Предрак и начальный рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста [Текст] / Е. Г. Новикова, О. В. Чулкова, С. М. Пронин. - М. : МИА, 2005. - 131 с.

55. Оводенко, Д. Л. Биохимические и морфоструктурные маркеры биологических жидкостей в диагностике заболеваний придатков матки [Текст] : авто-реф. дис. ... канд. мед. наук / Д. Л. Оводенко. - М., 2009. - 24 с.

56. Olovsson, М. Клеточная пролиферация, апоптоз и рецепторы к стероидным гормонам у больных с миомой матки (результаты международного научного сотрудничества) [Текст] / М. Olovsson, В. А. Бурлев, Н. И. Волков // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 4. - С. 23-28.

57. Петракова, С. А. Возможности миомэктомии в коррекции репродуктивного здоровья женщин с миомой матки [Текст] / С. А. Петракова, С. Н. Буянова, М. В. Мгелиашвили // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. - № 9 (1). -С. 30-35.

58. Подзолкова, Н. М. Миома матки / Н. М. Подзолкова, В. В. Коренная, Ю. А. Колода. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 160 с.

59. Поморцев, А. В. Клинико-эхографический алгоритм дифференциальной диагностики простой и пролиферирующей миомы матки у женщин репродуктивного возраста [Текст] / А. В. Поморцев, О. В. Астафьева, А. В. Бабкина, Г. А. Пенжоян, Г. В. Гудков // Кубанский научный медицинский вестник. - 2010. - № 6 (120). - С. 119-123.

60. Посисеева, Л. В. Пат. 2258222 Рос. Федерация, МПК G01N33/53 Способ дифференциальной диагностики быстрорастущей лейомиомы матки [Текст] / Л. В. Посисеева, А. И. Малышкина, А. К. Красильникова, Н. Ю. Сотникова, Ю. С. Анциферова, Л. П. Перетятко; заявитель и патентообладатель ГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова» МЗ РФ. № 2003125893/14; заявл. 25.08.2003; опубл. 10.08.2005. Бюл. № 22.

61. Радзинский, В. Е. Иммунная партитура беременности [Текст] / В. Е. Радзинский, Е. Ю. Запертова, М. Л. Полина // Status praesens. - 2011. - № 7. - С. 30-35.

62. Радзинский, В. Е. Миома матки : курс на органосохранение [Текст] : информационный бюллетень / В. Е. Радзинский, Г.Ф. Тотчиев. - М. : Редакция журнала Status Praesens, 2014. - 24 с.

63. Радзинский, В. Е. Миома матки : от дискуссий к инновациям [Текст] / В. Е. Радзинский, И. Ф. Фаткуллин, А. Р. Баканова, Т. А. Добрецова // Status praesens : практические рекомендации. - М. : Редакция журнала Status praesens (ООО «Ме-диабюро Статус презенс»), 2014. - 16 с.

64. Радзинский, В. Е. Миома матки : проблемы и перспективы начала века [Текст] / В. Е. Радзинский, М. П. Архипова // Медицинский совет. - 2014. - № 9. -С. 30-33.

65. Рапис, Е. Г. Белок и жизнь (самосборка и симметрия наноструктур белка) [Текст] / Е. Г. Рапис. - Иерусалим-М. : ЗАО «МИЛТА-ПКП ГИТ», 2003. - 257 с.

66. Рапис, Е. Г. Самоорганизация и супермолекулярная химия пленки белка от нано- до макромасштаба [Текст] / Е. Г. Рапис // Журнал технической физики. -2004. - Т. 74, вып. 4. - С. 117-122.

67. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных [Текст] / О. Ю. Реброва. - М. : Медиа-Сфера, 2002. - 312 с.

68. Савельева, Г. М. Гистероскопия [Текст] : атлас и руководство / Г. М. Савельева, В. Г. Бреусенко, Л. М. Каппушева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 248 с.

69. Савина, Л. В. Поляризационная микроскопия в диагностике обменных нарушений [Текст] / Л. В. Савина, С. А. Павлищук, В. Ю. Самсыгин // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 3. - С. 11-14.

70. Савицкий, А. Г. Фундаментальные механические свойства миометрия человека [Текст] / А. Г. Савицкий, Г. А. Савицкий, К. В. Милль. - СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2013. - 144 с.

71. Савицкий, Г. А. Миома матки [Текст] / Г. А. Савицкий, А. Г. Савицкий. - СПб. : ЭЛБИ, 2000. - 236 с.

72. Самойлова, Т. Е. Неоперативные методы лечения миомы матки [Текст] / Т. Е. Самойлова // Лечащий врач. - 2010. - № 3. - С. 53-60.

73. Сафронникова, Н. Р. Профилактика вирусзависимых онкологических заболеваний [Текст] / Н. Р. Сафронникова, В. М. Мерабишвили // Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции : пособие для врачей. - СПб. : Б.и., 2007. -34 с.

74. Сидорова, И. С. Миома матки [Текст] / И. С. Сидорова. - М. : МИА, 2003. - 255 с.

75. Сидорова, И. С. Миома матки у больных молодого возраста : клинико-патогенетические особенности [Текст] / И. С. Сидорова, А. Л. Унанян, Е. А. Коган, Т. Д. Гуриев // Акушерство, гинекология, репродукция. - 2010. - Т. 4, № 1. -С. 16-20.

76. Сидорова, И. С. Морфологическая диагностика простых и пролифери-рующих лейомиом матки методом компьютерной плоидометрии [Текст] / И. С. Сидорова, В. Е. Гридасова, О. В. Зайратьянц // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004. - № 4 (2). - С. 21-26.

77. Сидорова, И. С. Особенности рецидивирования миомы матки после консервативно-пластических операций в зависимости от гистологического типа опухоли [Текст] / И. С. Сидорова, С. А. Леваков // Врач. - 2007. - № 8. - С. 16-18.

78. Сидорова, И. С. Плоидометрия простых и пролиферирующих миом матки и особенности патологических процессов эндометрия, шейки матки и яичников при миомах матки [Текст] / И. С. Сидорова, О. В. Заратьянц, С. А. Леваков // Диагностическая медицинская морфометрия : сб. ст. - М. : РМАПО, 2002. - С. 192-199.

79. Сидорова, И. С. Простая и пролиферирующая миома матки : морфологические особенности [Текст] / И. С. Сидорова, О. В. Зайратьянц, С. А. Леваков, М. Е. Баракова-Безуглая // Врач. - 2004. - № 4. - С. 30-31.

80. Сидорова, И. С. Современное состояние вопроса о патогенезе, клинике, диагностике и лечении миомы матки у женщин репродуктивного возраста [Текст] / И. С. Сидорова, А. Л. Унанян, М. Б. Агеев, Н. В. Ведерникова, М. Н. Жолобова // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2012. - № 4. - С. 22-28.

81. Сидорова, И. С. Цветовое допплеровское картирование в диагностике опухолей матки [Текст] / И. С. Сидорова, И. Н. Капустина, С. А. Леваков, А. Н. Саранцев // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1999. - № 3. - С. 45-49.

82. Сидорова, И. С. Цветовое допплеровское картирование у больных с миомой матки [Текст] / И. С. Сидорова, И. Н. Капустина, С. А. Леваков // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. - 1999. -Т. 7, № 4. - С. 308-311.

83. Сотникова, Н. Ю. Пат. 2340897 Рос. Федерация, МПК G01N33/53 (2006/01) Способ прогнозирования быстрого роста лейомиомы матки [Текст] / Н. Ю. Сотникова, А. Е. Соснина, О. М. Бойко, А. И. Малышкина, Ю. С. Анциферова; заявитель и патентообладатель ФГУ НИИ материнства и детства им. В. Н. Город-кова Федерального агенства по высокотехнологичной медицинской помощи. № 2007126877/15; заявл. 16.07.2007; опубл. 10.12.2008. Бюл. 34.

84. Стрижаков, А. Н. Возможно ли снизить частоту кесарева сечения? [Текст] / А. Н. Стрижаков, Т. Ф. Тимохина, В. С. Белоусова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2013. - № 12 (3). - С. 5-11.

85. Стрижаков, А. Н. Доброкачественные заболевания матки [Текст] / А. Н. Стрижаков, А. И. Давыдов, В. М. Пашков, В. А. Лебедев. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 288 с.

86. Стрижаков, А. Н. Миометрэктомия - метод выбора органосберегающего лечения больных аденомиозом при больших размерах матки [Текст] / А. Н. Стри-жаков, А. И. Давыдов, В. М. Пашков, В. А. Лебедев, И. А. Клиндухов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. - № 6 (5). - С. 109-112.

87. Ступаков, И. Н. Доказательная медицина в практике руководителей всех уровней системы здравоохранения [Текст] / И. Н. Ступаков, И. В. Самородская; под общ. ред. академика РАМН В. И. Стародубова. - М. : МЦФЭР, 2006. - 448 с.

88. Тихомиров, А. Л. Дифференцированный подход к лечению больных миомой матки [Текст] / А. Л. Тихомиров, Ч. Г. Олейник // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - Т. 7, № 3. - С. 74-81.

89. Тихомиров, А. Л. Миома матки [Текст] / А. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнин. -М. : МИА, 2006. - 174 с.

90. Тихомиров, А. Л. Миома, патогенетическое обоснование органосохра-няющего лечения [Текст] : монография / А. Л. Тихомиров. - М. : Медицина, 2013. - 319 с.

91. Тихомиров, А. Л. Современные представления об этиологии и патогенезе миомы матки [Текст] / А. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2004. - № 3 (6). - С. 62-69.

92. Ткаченко, Л. В. Лечение рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин с экстрагенитальной патологией в перименопаузе [Текст] / Л. В. Ткаченко, Н. И. Свиридова // Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин : мат-лы XII Поволжской научно-практической конференции (г. Волгоград, 30 июня - 1 июля 2008 г.). - Волгоград, 2008. - С. 234-237.

93. Тютюнник, В. Л. Возможность родоразрешения через естественные родовые пути после операции кесарева сечения [Текст] / В. Л. Тютюнник, А. А. Ба-лушкина // Русский медицинский журнал. - 2014. - № 1. - С. 8-11.

94. Унанян, А. Л. Хронический эндометрит и ВПЧ : тревожные новости [Текст] / А. Л. Унанян, И. С. Сидорова, Т. А. Демура // Status Praesens. - 2012. - № 8. - С. 23-26.

95. Уханова, Ю. Ю. Пат. 2554824 Рос. Федерация, МПК G01N33/48 (2006.01) Способ дифференциальной диагностики простой и быстрорастущей миомы матки с нормальным строением эндометрия [Текст] / Ю. Ю. Уханова, Л. В. Дикарева, Е. Г. Шварев, А. К. Аюпова, А. Р. Абжалилова, О. Г. Тишкова; заяви-

тель и патентообладатель ГБОУ ВПО АГМА Минздрава России. № 2013153542/15; заявл. 03.12.2013; опубл. 27.06.2015. Бюл. № 18.

96. Уханова, Ю. Ю. Пат. 2572229 Рос. Федерация, МПК G01N33/487 (2006.01) Способ дифференциальной диагностики простой и быстрорастущей миомы матки с нормальным строением эндометрия [Текст] / Ю. Ю. Уханова, Л. В. Дикарева, Е. Г. Шварев, Л. Г. Мизинова, Т. В. Руднева; заявитель и патентообладатель ГБОУ ВПО Астраханский ГМУ Минздрава России. № 2014152668/15; заявл. 24.12.2014; опубл. 27.12.2015. Бюл. № 36.

97. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины [Текст] / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. - М. : Медиа Сфера, 2004. - 347 с.

98. Хараева, З. Ф. Лиганды апоптоза при папилломавирус-ассоциированных заболеваниях шейки матки [Текст] / З. Ф. Хараева, О. А. Сижажева, C. De Luca, Л. Г. Коркина // Fundamental research. - 2013. - № 3. - Р. 396-399.

99. Хачкурузов, С. Г. УЗИ в гинекологии. Симптоматика. Диагностические трудности и ошибки [Текст] / С. Г. Хачкурузов; под ред. С. И. Рискевич (при участии В. А. Федорова и Л. В. Овинцевой). - СПб. : ЭЛБИ - СПб, 2008. - 662 с.

100. Чухловин, А. Б. Изучение роли иммунологических и генетических факторов в патогенезе лейомиомы матки [Текст] / А. Б. Чухловин, Н. В. Кулагина, К. А. Сысоева, Е. Б. Морозова, Е. Е. Зуева, Л. С. Комарова, А. А. Тотолян // Молекулярная медицина. - 2007. - № 1. - С. 42-50.

101. Шабалин, В. Н. Маркеры злокачественного роста в морфологической картине биологических жидкостей человека / В. Н. Шабалин, С. Н. Шатохина // Вопросы онкологии. - 2010. - № 3. - С. 293-300.

102. Шабалин, В. Н. Морфология биологических жидкостей в клинической лабораторной диагностике [Текст] / В. Н. Шабалин, С. Н. Шатохина // Клиническая лабораторная диагностика. - 2002. - № 3. - С. 25-28.

103. Шабалин, В. Н. Морфология биологических жидкостей человека [Текст] / В. Н. Шабалин, С. Н. Шатохина. - М. : Хризостом, 2001. - 304 с.

104. Шабалин, В. Н. Фундаментальные основы биологических ритмов [Текст] / В. Н. Шабалин, С. Н. Шатохина // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2000. - № 8. - С. 4-7.

105. Шатохина, С. Н. Атлас структур неклеточных тканей человека в норме и патологии [Текст] / С. Н. Шатохина, В. Н. Шабалин. - М.-Тверь : ООО «Издательство «Триада», 2011. - 208 с.

106. Шатохина, С. Н. Диагностика различных патологических состояний по морфологической картине биологических жидкостей (Литос-система). Медицинская технология [Текст] / С. Н. Шатохина, В. Н. Шабалин. - М. : Хризостом, 2009. - 80 с.

107. Шатохина, С. Н. Пат. 2234856 Рос. Федерация, МПК А61В5/145, G 01N33/48 Способ диагностики гиперплазии клеток организма [Текст] / С. Н. Шатохина, В. Н. Шабалин; заявитель и патентообладатель Российский НИИ геронтологии, С. Н. Шатохина, В. Н. Шабалин. № 2002118431/14; заявл. 10.07.2002; опубл. 27.08.2004.

108. Шварев, Е. Г. Опухолевые маркеры в диагностике и оценке эффективности гормонотерапии рака эндометрия [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е. Г. Шварев. - СПб., 1993. - 34 с.

109. Шварев, Е. Г. Результаты оценки состояния эндометрия методом клиновидной дегидратации [Текст] / Е. Г. Шварев, Л. В. Дикарева, Д. Л. Оводенко, А. К. Аюпова, Д. Л. Теплый // Естественные науки. - 2007. - № 1. - С. 54-57.

110. Юзько, А. М. Этиология, патогенез и новые возможности неоперативного лечения миомы матки [Текст] / А. М. Юзько, О. Д. Онищук, Т. А. Юзько // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 1. - С. 15-20.

111. Agdi, M. Endoscopic management of uterine fibroids [Тех^ / М. Agdi, Т. Tulandi // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2008. - № 22 (4). - Р. 707-716.

112. Baschinsky, D. Y. Diffuse. Leiomyomatosis of the uterus. A case report with clonality analysis [Тех^ / D. Y. Baschinsky, Т. Н. Niemann, T. W. Prior, J. G. Lucas, W. L. Frankel // Hum. Pathol. - 2000. - Vol. 31 (11). - P. 1430-1432.

113. Bendifallah, S. Myomectomy for infertile women : the role of surgery [Text] / S. Bendifallah, J. L. Brun, H. J. Fernandez // Gynecol Obstet Biol Reprod. -2011. - № 40 (8). - P. 885-901.

114. Benecke, C. Effect of fibroids on fertility in patients undergoing assisted reproduction. A structured literature review [Text] / C. Benecke, T. F. Kruger, T. I. Siebert, J. P. Van der Merwe, D. W. Steyn // Gynecologic and obstetric investigation. -2005. - № 59. - P. 225-230.

115. Benson, M. J. Cutting Edge : The Dependence of Plasma Cells and Independence of Memory B Cells on BAFF and APRIL [Text] / M. J. Benson, S. R. Dillon, E. Castigli, R. S. Geha, S. Xu, K.-P. Lam, R. J. Noelle // The Journal of Immunology. -2008. - Vol. 180, № 6. - P. 3655-3659.

116. Bonci, D. Blocking the APRIL circuit enhances acute myeloid leukemia cell chemosensitivity [Text] / D. Bonci, M. Musumeci, V. Coppola, A. Addario, C. Conticello, M. Hahne, M. Gulisano, F. Grignani, R. De Maria // Haematologica. - 2008. - № 93. - P. 1899-1902.

117. Bossen, C. BAFF, APRIL and their receptors : structure, function and signaling [Text] / C. Bossen, P. Schneider // Semin. Immunol. - 2007. - № 18 (5). - P. 263-275.

118. Brazet, M. Applicability of selective progesterone receptor modulators in the treatment of uterine leiomyomata and their future role in the field of gynecology [Text] / M. Brazet, M. P. Korman, L. A. Pawelczyk // Ginecol Pol. - 2013. - 84 (9). -P. 794-800.

119. Buza, N. Recurrent chromosomal aberrations in intravenous leiomyomatosis of the uterus : high-resolution array comparative genomic hybridization study [Text] / N. Buza, F. Xu, W. Wu, R. J. Carr, P. Li, P. Hui // Hum Pathol. - 2014. - № 45 (9). -P. 1885-1892.

120. Carbonell, E. Mifepristone for the treatment of uterine leiomyomas : a randomized controlled trial [Text] / E. Carbonell, L. Josep, R. Acosta, B. Heredia, Y. Perez, M. C. Castaneda, A. V. Hernandez // Obstet Gynaec. - 2008. - Vol. 112, Issue 5. -P. 1029-1036.

121. Carbonell, J. L. Treatment of uterine Myoma with 2,5 or 5 mg Mifepristone Daily during 3 Months with 9 Months Posttreatment Followup : Randomized Clinical Trial [Electronic resource] / J. L. Carbonell, R. Acosta, Y. Perez, R. Garces, C. Sanchez, G. Tomasi // ISRN Obstet Gynecol. -Article ID 649030, 8 pages. doi: 10.1155/2013/649030. - Access mode : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3747426/ Published online 2013 Jul 29, free.

122. Chabbert-Buffet, N. Fibroid growth and medical options for treatment [Text] / N. Chabbert-Buffet, N. Esber, P. Bouchard // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 102 (3). - P. 630-639.

123. Chabbert-Buffet, N. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists : mechanisms of action and clinical applications [Text] / N. Chab-bert-Buffet, G. Meduri, P. Bouchard, I. M. Spitz // Hum Reprod Update. - 2005. - № 11. - P. 293-307.

124. Chap, T. Le. Introductory Biostatistics [Text] / T. Le. Chap. - New Jersey : John Wiley & Sons, 2003. - 549 p.

125. Chiu, A. Hodgkin lymphoma cells express TACI and BCMA receptors and generate survival and proliferation signals in response to BAFF and APRIL [Text] / A. Chiu, W. Xu, B. He, S. R. Dillon, J. A. Gross, E. Sievers, X. Qiao, P. Santini, E. Hyjek, G. W. Lee, E. Cesarman,A. Chadburn, D. M. Knowles, A. Cerutti // Blood. - 2007. - № 109. - P. 729-739.

126. Chwalisz, K. Selective progesterone receptor modulator development and use in the treatment of leiomyomata and endometriosis [Text] / K. Chwalisz, M. C. Perez, D. Demanno, C. Winkel, G. Schubert,W. Elger // Endocr. Rev. - 2005. - № 26. - P. 423-438.

127. Ciarmela, P. Growth factors and myometrium : biological effects in uterine fibroid and possible clinical implications [Text] / P. Ciarmela, M. S. Islam, F. M. Reis, P. C. Gray, E. Bloise, F. Petraglia, W. Vale, M. Castellucci // Hum Reprod Update. -2011. - № 17 (6). - P. 772-790.

128. Ciavattini, A. Uterine Fibroids : Pathogenesis and Interactions with Endometrium and Endomyometrial Junction [Text] / A. Ciavattini, J. D. Giuseppe, P. Stor-noni, N. Montik // Obstet Gynecol Int. - 2013. - Sep. 12. - P. 173-184.

129. Davis, B. J. Gene expression in uterine leiomyoma from tumors likely to be growing (from black women over 35) and tumors likely to be non-growing (from white women over 35) [Electronic resource] / B. J. Davis, J. I. Risinger, G. V. Chandramouli, P. R. Bushel, D. D. Baird, S. D. Peddada // PLoS One. - 2013. - № 8 (6). -doi:10.1371/journal.pone.0063909. - Access mode : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3681799/ Published online 2013 Jun 13, free.

130. Diep, C. N. Progesterone action in breast, uterine, and ovarian cancers [Text] / C. H. Diep, A. R.Daniel, L. J. Mauro, T. P. Knutson, C. A. Lange // J. Mol Endocrinol. - 2015. - № 54 (2). - P. R31-R53.

131. Dikareva, L. V. Clinical meaning of rapid growth hysteromyoma, approaches to the diagnostics [Text] / L. V. Dikareva, E. G. Shvarev, G. E. Shvarev // European journal of natural history. - 2008. - № 4. - P. 44-48.

132. Dikareva, L. V. Complex diagnostics of myoendometrium pathology [Text] / L. V. Dikareva, E. G. Shvarev // European journal of natural history. - 2008. - № 1. -P. 83-85.

133. Dikareva, L. V. Markers of menstrual discharge in the diagnostics of gynecological diseases [Text] / L. V. Dikareva, E. G. Shvarev, Y. Y. Ukhanova, A. R. Ab-zhalilova, O. G. Tishkova, G. G. Gviniashvili // European journal of natural history. -2013. - № 2. - P. 7-11.

134. Donnez, J. With the advent of selective progesterone receptor modulators, what is the place of myoma surgery in current practice? [Text] / J. Donnez, O. Donnez, M. M. Dolmans // Fertil Steril. - 2014. - № 3. - P. 640-648.

135. Eggert, S. L. Genome-wide linkage and association analyses implicate FASN in predisposition to Uterine Leiomyomata [Text] / S. L. Eggert, K. L. Huyck, P. So-masundaram, R. Kavalla, E. A. Stewart, A. T. Lu, J. N. Painter, G. W. Montgomery, S. E. Medland, D. R. Nyholt, S. A. Treloar, K. T. Zondervan, A. C. Helth, Pamela A. F.

Madden, L. Rose, J. E. Buring, P. M. Ridker, D. I. Chasman, N. G. Martin, R. M. Cantor, C. C. Morton // Am. J. Hum. Genet., 2012. - Vol. 91 (4). - P. 621-628.

136. Eilertsen G. O. APRIL levels strongly correlate with IL-17 in systemic lupus erythematosus [Text] / G. O. Eilertsen, J. C. Nossent // Lupus. (1Bone and Joint Research Group, Department of Clinical Medicine, Faculty of Health Science, University of Tromso, Norway; 2Rheumatology Section, Division of Medicine, Royal Darwin Hospital, Darwin, NT, Australia. - 2014. - Vol. 23, № 13. - P. 1383-1391.

137. Feng, Q. Expression of a mitochondrial progesterone receptor (PR-M) in leiomyomata and association with increased mitochondrial membrane potential [Text] / Q. Feng, J. R. Crochet, Q. Dai, P. C. Leppert, T. M. Price // Clin Endocrinol Metab. -2014. - Mar, 99 (3). - P. 390-399. - E390-9. doi: 10.1210/jc.2013-2008.

138. Fleischer, R. Pathophysiology of fibroid disease : angiogenesis and regulation of smooth muscle proliferation [Text] / R. Fleischer, G. C. Weston,

B. J. Vollenhoven, P. A. Rogers // Best Pract Res Clin Obst Gynaecol. - 2008. - № 22 (4). - P. 603-614. - doi: 10.1016/j.bpobgyn.2008.01.005.

139. Guadagnoli, M. Development and characterization of APRIL antagonistic monoclonal antibodies for treatment of B-cell lymphomas [Text] / M. Guadagnoli, F.

C. Kimberley, U. Phan, K. Cameron, P. M. Vink, H. Rodermond, E. Eldering, A. P. Kater, H. van Eenennaam, J. P. Medema // Blood. - 2011. - № 117 (25). - P. 68566865.

140. Gurer Orhan, H. Correlation between clinial indicators of lead poisoning and oxidative stress parameters in controls and lead - exposed workers [Text] / H. Gurer Orhan, H. U. Sabir, H. Ozgunes // Toxicology. - 2004. - V. 195, № 2-3. - P. 147-154.

141. Hagan, C. R. Role of phosphorylation in progesterone receptor signaling and specificity [Text] / C. R. Hagan, A. R. Daniel, G. E. Dressing, C. A. Lange // Mol Cell Endocrinol. - 2012. - № 357 (1-2). - P. 43-49.

142. He, Y. Associations between uterine fibroids and lifestyles including diet, physical activity and stress: a case-control study in China [Text] / Y. He, Q. Zeng, S. Dong, L. Qin, G. Li, P. Wang // Asia Pac J Clin Nutr. - 2013. - № 22 (1). - P. 109-117.

143. Heertum, K. V. Uterine fibroids associated with infertility [Text] / K. V. Heertum, L. Barmat // Womens Health (Long Engl). - 2014. - № 10 (6). - P. 645-653.

144. Hoellen, F. Therapeutic drugs in the treatment of symptomatic uterine fibroids [Text] / F. Hoellen, G. Griesinger, M. K. Bohlmann // Expert Opin Pharmacothe.

- 2013. - № 15. - P. 2079-2085.

145. Horak, P. Effect of a selective progesterone receptor modulator on induction of apoptosis in uterine fibroids in vivo [Electronic resource] / P. Horak, M. Mara, P. Dundr, K. Kubinova, D. Kuzel, R. Hudecek, R. Chmel // International Journal of Endocrinology. - 2012. P. 1-6. - doi: 10.1155/2012/436174. - Access mode : http://dx.doi.org/10.1155/2012/436174, Volume 2012 (2012), Article ID 436174, free.

146. Ingold, K. Identification of proteoglycans as the APRIL - specific binding partners [Text] / K. Ingold, A. Zumsteg, A. Tardivel, B. Huard, Q.-G. Steiner, T. G. Cachero, F. Qiang, l. Gorelik, S. L. Kalled, H. Acha-Orbea, P. D. Rennert, J. Tschopp, P. Schneider // J. Exp Med. - 2005. - May 2, 201 (9). - P. 1375-1383.

147. Kawasaki, A. Role of APRIL (TNFSF13) polymorphisms in the susceptibility to systemic lupus erythematosus in Japanese [Text] / A. Kawasaki, N. Tsuchiya, J. Ohashi, Y. Murakami, T. Fukazawa, M. Kusaoi, S. Morimoto, K. Matsuta, H. Hashimoto, Y. Takasaki, K. Tokunaga // Rheumatology. - 2007. - № 46 (5). - P. 776-782.

148. Kestenbaum, B. Introduction to biostatistics : An Introduction to Clini-cal Research [Text] / B. Kestenbaum. - Textbook : Spriner Sciene Media, 2009. - 242 p.

149. Khan, K. N. Changes in tissue inflammation, angiogenesis and apoptosis in endometriosis, adenomyosis and uterine myoma after GnRH agonist therapy [Text] / K. N. Khan, M. Kitajima, K. Hiraki, A. Fujishita, I. Sekine, T. Ishimaru, H. Masuzaki // Hum Reprod. - 2010. - № 3. - P. 642-653.

150. Kim, J. J. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leiomyoma [Text] / J. J. Kim, E. C. Sefton // Mol Cel Endocrinol. - 2012. - № 358 (2).

- P. 223-231.

151. Kimberley, F. C. Design and Characterization of Receptor-selective APRIL Variants [Text] / F. C. Kimberley, A. M. van der Sloot, M. Guadagnoli, K. Cameron, P.

Schneider, J. A. Marquart, M. Versloot, L. Serrano, J. P. Medema // J. Biol Chem. -2012. - № 287. - P. 37434-37446.

152. Knapp, P. Molecular and cytogenetic evidence for the development of fibroids [Text] / P. Knapp, A. Chabowski // Postepi Hig Med Dosw (Online). - 2012. -№ 66. - P. 23-32.

153. Kubinova, K. Genetic factors in etiology of uterine fibroids [Text] / K. Kubinova, M. Mara, P. Horak, D. Kuzel // Ceska Gynecol. - 2012. - № 77 (1). - P. 58-60.

154. Kurachi, O. Tumor necrosis factor - expression in human uterine leiomyoma and its down - regulation by progesterone [Text] / O. Kurachi, H. Matsuo, T. Samoto, T. Maruo // J. Clin Endocrinol Metab. - 2001. - № 86 (5). - P. 2275-2280.

155. Levy, G. Leiomyoma : genetics, assisted reproduction, pregnancy and therapeutic advances [Text] / G. Levy, M. J. Hill, S. Beall, S. M. Zarek, J. H. Segars, W. H. Catherino // J. Assist Reprod Genet. - 2012. - № 29 (8). - P. 703-712.

156. Luo, X. The expression and potential regulatory function of microRNAs in the pathogenesis of leiomyoma [Text] / X. Luo, N. Chegini // Semin Reprod Med. -2008. - № 26 (6). - P. 500-514.

157. Mackay, F. The role of the BAFF/APRIL system on T cell function [Text] / F. Mackay, H. Leung // Semin. Immunol. - 2007. - № 18 (5). - P. 284-289.

158. Maruo, T. Effects of progesterone on growth factor expression in human uterine leiomyoma [Text] / T. Maruo, H. Matsuo, Y. Shimomura, O. Kurachi, Z. Gao, S. Nakago, T. Yamada, W. Chen, J. Wang // Steroids. - 2003. - № 68 (10-13). - P. 817-824.

159. Maruo, T. Sex steroidal regulation of uterine leiomyoma growth and apop-tosis [Text] / T. Maruo, N. Ohara, J. Wang, H. Matsuo // Hum Reprod Update. - 2004. - № 10 (3). - P. 207-220.

160. Mashal, R. D. Analysis of androgen receptor DNA reveals the independent clonal orgins of uterine leiomyomata and the secondary nature of cytogenetic aberrations in the development of leiomyomata [Text] / R. D. Mashal, M. L. Fejzo, A. J.

Friedman, N. Mitchner, R. A. Nowak, M. S. Rein, C. C. Morton, J. Sklar // Genes Chromosomes Cancer. - 1994. - № 1 (1). - P. 1-6.

161. Matsuo, K. A rapid - growing uterine mass during pregnancy : a fast-growing uterine mass complicated a first pregnancy [Electronic resource] / K. Matsuo, H. E. Mighty, D. D. Im, N. B. Rosenshein // Am. J. Obstet Gynecol. - 2008. - № 199 (4). - p. 440. - doi: 10.1016/j.ajog.2008.06.018. - Access mode : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. Epub 2008 Aug 8, free.

162. Mehine, M. Genomics of uterine leiomyomas: insights from high-throughput sequencing [Text] / M. Mehine, N. Makinen, H. R. Heinonen, L. A. Aaltonen, P. Vahteristo // Fertil Steril. - 2014. - № 102 (3). - P. 621-629.

163. Mihalich, A. Interferon - inducible genes, TNF - related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) and interferon inducible protein 27 (IFI27) are negatively regulated in leiomyomas : implications for a role of the interferon pathway in leiomyoma development [Text] / A. Mihalich, P. Vigano, D. Gentilini, M. O. Borghi, M. Vignali, M. Busacca, A. Di Blasio // Gynecol Endocrinol. - 2012. - № 28 (3). - P. 216-219.

164. Moore, A. B. Human uterine leiomyoma - derived fibroblasts stimulate uterine leiomyoma cell proliferation and collagen type I production, and activate RTKs and TGF beta receptor signaling in coculture [Text] / A. B. Moore, L. Yu, C. D. Swartz, X. Zheng, L. Wang, L. Castro, G. E. Kissling, D. K. Walmer, S. J. Robboy, D. Dixon // Cell Commun Signal. - 2010. - № 8 (10). - P. 1-12. - doi: 10.1186/1478-811X-8-10.

165. Moravek, M. B. Ovarian steroids, stem cells and uterine leiomyoma : therapeutic implications [Text] / M. B. Moravek, P. Yin, M. Ono, J. S. 5th Coon, M. T. Dyson, A. Navarro, E. E. Marsh, D. Chakravarti, J. J. Kim, J. J. Wei, S. E. Bulun // Hum. Reprod. Update. - 2015. - № 21 (1). - P. 1-12. - doi: 10.1093/humupd/dmu048.

166. Moroni, R. Pharmacological treatment of uterine fibroids [Text] / R. Moroni, C. Vieira, R. Ferriani, F. Candido-Dos-Reis, L. Brito // Ann Med Health Sci Res. - 2014. - 4 (Suppl 3). - S 185-192. - doi: 10.4103/2141-9248.141955.

167. Motulsky, Harvey J. Intuitive Biostatistics [Text] / Harvey J. Motulsky. -Oxford University Press, USA, 2013. - 411 p.

168. Nair, S. Adipocytes enhance the proliferation of human leiomyoma cells via TNF-a proinflammatory cytokine [Text] / S. Nair, A. Al-Hendy // Reprod Sci. -2011. - № 18 (12). - P. 1186-1192.

169. Navarro, A. Genome-wide DNA methylation indicates silencing of tumor suppressor genes in uterine leiomyoma [Text] / A. Navarro, P. Yin, D. Monsivais, S. M. Lin, P. Du, J. J. Wei, S. E. Bulun // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 (3). -doi: 10.1371/journal.pone.0033284.

170. Nierth-Simpson, E. N. Human uterine smooth muscle and leiomyoma cells differ in their rapid 17beta-estradiol signaling: implications for proliferation [Text] / E. N. Nierth-Simpson, M. M. Martin, T. C. Chiang, L. I. Melnik, L. V. Rhodes, S. E. Muir, M. E. Burow, J. A. McLachlan // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150 (5). - P. 24362445. - doi: 10.1210/en.2008-0224.

171. Nohara, A. Prolactin stimulates mitogen-activated protein kinase in human leiomyoma cells [Text] / A. Nohara, M. Ohmichi, K. Koike, H. Jikihara, A. Kimura, K. Masuhara, H. Ikeqami, M. Inoue, A. Miyake, Y. Murata // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1997. - № 238 (2). - P. 473-477.

172. Okolo, S. Incidence, aetiology and epidemiology of uterine fibroids [Text] / S. Okolo // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2008. - № 22 (4). - P. 571-588.

173. Ono, M. Paracrine activation of WNT/p-catenin pathway in uterine leiomyoma stem cells promotes tumor growth [Text] / M. Ono, P. Yin, A. Navarro, M. B. Moravek, J. S. Coon, S. A. Druschitz, V. A. Serna, W. Qianq, D. C. Brooks, S. S. Mal-pani, C. M. Ercan, N. Mittal, D. Monsivais, M. T. Dyson, A. Yemelyanov, T. Maruya-ma, D. Chakravarti, J. J. Kim, T. Kurita, C. J. Gottardi, S. E. Bulun // Proc Natl Acad Sci USA. - 2013. - № 110 (42). - P. 17053-17058. - doi: 10.1073/pnas.1313650110.

174. Ono, M. Role of stem cells in human uterine leiomyoma growth [Text] / M. Ono, W. Qiang, V. A. Serna, P. Yin, J. S. Coon 5th, A. Navarro, D. Monsivais, T. Ka-kinuma, M. Dyson, S. Druschitz, K. Unno, T. Kurita, S. E. Bulun // PLoS One. - 2012. -№ 7 (5). - P. e36935. - doi: 10.1371/journal.pone.0036935.

175. Ono, M. Tissue-specific stem cells in the myometrium and tumor-initiating cells in leiomyoma [Text] / M. Ono, S. E. Bulun, T. Maruyama // Biol Reprod. - 2014. - № 91 (6). - P. 149.

176. Othman, E. E. Molecular genetics and racial disparities of uterine leiomyomas [Text] / E. E. Othman, A. Al-Hendy // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. -2008. - № 22 (4). - P. 589-601.

177. Paquette, B. Invasiveness of breast cancer cells MDA - MB - 231 through extrace llular matrix is increased by the estradiol metabolite 4 - hydroxyestradiol [Text] / B. Paquette, M. Bisson, C. Baptiste, H. Therriault, R. Lemay, A. M. Cantin // Int J. Cancer. - 2005. - № 113. - P. 706-711.

178. Parker, W. H. Etiology, symptomatology, and diagnosis of uterine myomas [Text] / W. H. Parker // Fertility Sterility. - 2007. - № 87 (4). - P. 725-736.

179. Patel, B. Role of nuclear progesterone receptor isoforms in uterine pathophysiology [Text] / B. Patel, S. Elguero, S. Thakore, W. Dahoud, M. Bedaiwy, S. Mesi-ano // Hum Reprod Update. - 2015. - № 21 (2). - P. 155-173. -doi: 10.1093/humupd/dmu056.

180. Peng, L. Expression of insulinlike growth factors (IGFs) and IGF signaling : molecular complexity in uterine leiomyomas [Text] / L. Peng, Y. Wen, Y. Han, A. Wei, G. Shi, M. Mizuquchi, P. Lee, E. Hernando, K. Mittal, J. J. Wei // Fertility Sterility. - 2009. - № 91 (6). - P. 2664-2675. - doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.10.083.

181. Plewka, A. Processes of apoptosis and cell proliferation in uterine myomas originating from reproductive and perimenopausal women [Text] / A. Plewka, D. Plewka, P. Madej, G. Nowaczyk, K. Siwron-Stoltny, B. Jakubiec-Bartnik // Folia Histo-chem Cytobiol. - 2011. - № 49 (3). - P. 398-404.

182. Roschke, V. BLyS and APRIL form biologically active heterotrimers that are expressed in patients with systemic immune-based rheumatic diseases [Text] / V. Roschke, S. Sosnovtseva, C. D. Ward, J. S. Hong, R. Smith, V. Albert, W. Stohl, K. P. Baker, S. Ullrich, B. Nardelli, D. M. Hilbert, T. S. Migone TS // J. Immunol. - 2002. -№ 169 (8). - P. 4314-4321.

183. Sasaki, H. A novel selective progesterone receptor modulator asoprisnil activates tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-mediated signaling pathway in cultured human uterine leiomyoma cells in the absence of comparable effects on myometrial cells [Text] / H. Sasaki, N. Ohara, Q. Xu, J. Wang, D. A. DeManno K. Chwalisz, S. Yoshida, T. Maruo // J. Clin Endocrinol Metab. - 2007. - № 92 (2). - P. 616-623. - doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2006-0898.

184. Song, C. TRAIL (CD253), a new member of the TNF superfamily [Text] / C. Song, B. Jin // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. - 2005. - № 19 (1-2). - P. 73-77.

185. Song, K. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is an inhibitor of autoimmune inflammation and cell cycle progression [Text] / K. Song, Y. Chen, R. Goke, A. Wilmen, C. Seidel, A. Goke, B. Hilliard // J. Exp. Med. - 2000. -№ 191 (7). - P. 1095-1104.

186. Stewart, E. A. Uterine fibroids and evidence-based medicine - not an oxymoron [Text] / The New England J. of Medicine. - 2012. - № 366 (5) - P. 471-473. -doi: 10.1056/NEJMe1114043.

187. Suzuki, A. Expression of p53 and p21(WAF-1), apoptosis, and proliferation of smooth muscle cells in normal myometrium during the menstrual cycle: implication of DNA damage and repair for leiomyoma development [Text] / A. Suzuki, M. Ka-riya, N. Matsumura, T. Baba, H. Yagi, M. Mandai, I. Konishi, S. Fujii. - 2012. - № 45 (4). - P. 214-221. - doi: 10.1007/s00795-011-0562-3. Epub 2012 Dec 7.

188. Szamatowicz, M. Selective progesterone receptor modulator ulipristal acetate - a new option in the pharmacological treatment of uterine fibroids in women [Text] / M. Szamatowicz, J. Kotarski // Ginecol Pol. - 2013. - № 84 (3). - P. 219-222.

189. Tal, R. The role of angiogenic factors in fibroid pathogenesis : potential implications for future therapy [Text] / R. Tal, J. H. Segars // Hum Reprod Update. -2014. - № 20 (2). - P. 194-216.

190. Trefoux Bourdet, A. Clinical utility of ulipristal acetate for the treatment of uterine fibroids : current evidence [Text] / A. Trefoux Bourdet, D. Luton, M. Koskas // Int J. Womens Health. - 2015. - № 7. - P. 321-330.

191. Tristan, M. Mifepristone for uterine fibroids [Electronic resource] / M. Tristan, L. J. Orozco, A. Steed, A. Ramirez-Morera, P. Stone // Cochrane Database Syst Rev. - 2012. - 8: CD007687. CD007687. - doi: 10.1002/14651858.CD007687.pub2. - Access mode: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD007687.pub2/abstract. Published Online: 15 Aug 2012, free.

192. Vilos, G. A. The management of uterine leiomyomas [Text] / G. A. Vilos, C. Allaire, P. Y. Laberge, N. Leyland, Special Contributors, A. G. Vilos, A. Murji, I. Chen // J. Obstet Gynaecol Can. - 2015. - № 2. - P. 157-181.

193. Walszak, H. The CD-95 (A po-l/Fas) and the TRAIL (Apo2L) apoptosis systems [Text] / H. Walszak, P. H. Krammer // Exp. Cell Res. - 2000. - № 256. - P. 58-66.

194. Wei, J. J. Expression profile of the tumorigenic factors associated with tumor size and sex steroids hormone status in uterine leiomyomata [Text] / J. J. Wei, L. Chiriboga, M. Khush // Fertil Steril. - 2005. - № 84. - P. 474-484.

195. Wei, J. J. Spatial differences in biologic activity of large uterine leiomyomata [Text] / J. J. Wei, X. M. Zhang, L. Chiriboda, H. Yee, M. A. Perle, K. Mittal // Fertil Steril. - 2006. - № 85 (1). - P. 179-187.

196. Xu, Q. Progesterone receptor modulator CDB2914 down-regulates VEGF, adrenomedullin and their receptors and modulates progesterone receptor content in cultured human uterine leiomyoma cells [Text] / Q. Xu, N. Ohara, W. Chen, J. Liu, H. Sasaki, A.Morikawa, R. Sitruk-Ware, E. D. Johansson, T. Maruo // Hum Reprod. - 2006. - № 21. - P. 2408-2416.

197. Yamada, T. Progesterone down-regulates insulin-like growth factor-I expression in cultured human uterine leiomyoma cells [Text] / T. Yamada, S. Nakago, O. Kurachi, J. Wang, S. Takekida, H. Matsuo, T. Maruo // Human Reproduction. - 2004. -Vol. 19, № 4. - P. 815-821.

198. Yin, P. Progesterone Receptor Regulates Bcl-2 Gene Expression through Direct Binding to Its Promoter Region in Uterine Leiomyoma [Text] / P. Yin, Z. Lin, Y.-H. Cheng, E. E. Marsh, H. Utsunomiya, H. Ishikawa, Q. Xue, S. Reierstad, J. Innes,

S. Thunq, J. J. Kim, E. Xue, S. E. Bulun // Cells J. Clin Endocrinol Metab. - 2007. - № 92 (11). - P. 4459-4466.

199. Zhao, Y. The expression of estrogen receptor isoforms alpha, beta and insulin-like growth factor-I in uterine leiomyoma [Text] / Y. Zhao, W. Zhang, S. Wang // Gynaecol Endocrinol. - 2008. - № 10. - P. 549-554.

200. Zheng, L. H. Stromal fibroblast activation and their potential association with uterine fibroids (Review) [Text] / L. H. Zheng, F. F. Cai, I. Ge, E. Biskup, Z. P. Cheng // Oncol Lett. - 2014. - № 8 (2). - P. 479-486.

201. Zhu, Y. Involvement of Bcl-2, Src, and ERa in gossypol-mediated growth inhibition and apoptosis in human uterine leiomyoma and myometrial cells [Text] / Y. Zhu, S. W. Xie, J. F. Zhang, T. T. Zhang, J. Y. Zhou, Y. Cao, L. Cao // Acta Pharmacol Sin. - 2010. - № 31 (12). - P. 1593-1603.

202. Zimmermann, A. Prevalence, symptoms and management of uterine fibroids : an international internet-based survey of 21,746 women [Electronic resource] / A. Zimmermann, D. Bernuit, C. Gerlinger, M. Schaefers, K. Geppert // MC Women's Health. - 2012. - № 12. - P. 6. - doi: 10.1186/1472-6874-12-6. - Access mode: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3342149/Published online 2012 Mar 26, free.