Роль естественных киллеров в патогенезе быстрого роста миомы матки, влияние агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов на их содержание и функциональное состояние тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Лицова, Анастасия Олеговна

• Лицова, Анастасия Олеговна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Лицова, Анастасия Олеговна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенетических механизмах формирования и роста лейомиомы матки

1.2. Особенности регуляции иммунного ответа у женщин

с лейомиомой матки

1.3. Тактика ведения больных с лейомиомой матки

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

Клинические методы исследования

Иммунологические методы исследования

Морфологические методы исследования

Статистическая обработка данных

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН

3.1. Клиническая характеристика пациенток контрольной группы

3.2. Сравнительная клиническая характеристика женщин

с лейомиомой матки

3.3. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика женщин с миомой матки стабильно

малых размеров и быстрорастущей миомой матки

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМНОГО И ЛОКАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА У ЖЕНЩИН С ЛЕЙОМИОМОЙ МАТКИ РАЗЛИЧНЫХ ТЕМПОВ И ТИПОВ РОСТА

4.1. Особенности фенотипа периферических лимфоцитов

у женщин с миомой матки разных темпов и типов роста

4.2. Характеристика внутриклеточной продукции ТСЕ(31

и ШЧу на системном уровне у женщин с миомой матки разных темпов и типов роста

4.3. Особенности фенотипа эндометриальных лимфоцитов у женщин с миомой матки различных темпов

и типов роста

4.4. Характеристика внутриклеточной продукции ТСР(31

и ШЧу на системном уровне у женщин с миомой матки разных темпов и типов роста

4.5. Характеристика экспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста у женщин с быстрорастущей лейомиомой матки

Глава 5. ДИНАМИКА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ЖЕНЩИН С МИОМОЙ МАТКИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АГОНИСТОВ ГОНАДОТРОПНЫХ РИЛИЗИНГ-ГОРМОНОВ

5.1. Клиническая характеристика обследованных

5.2. Оценка клинической эффективности применения агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов

5.3. Оценка влияния агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов на показатели врожденного иммунитета периферической крови женщин

с быстрорастущей миомой матки

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль естественных киллеров в патогенезе быстрого роста миомы матки, влияние агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов на их содержание и функциональное состояние»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Лейомиомой матки (ЛММ), по данным разных авторов, страдают от 25 до 50% женщин старше 35 лет [3, 16, 76, 81, 88, 165]. До настоящего времени около 70% больных ЛММ в гинекологических стационарах подвергаются радикальному оперативному лечению [16, 57, 133, 167]. Это приводит к необратимому бесплодию, утрате менструальной функции, выраженным гормональным нарушениям, вегетососудистым и психоэмоциональным расстройствам [16, 44].

Несмотря на многолетнее изучение, этиология и патогенез данного заболевания остаются дискутабельными [76]. В последнее время доказано, что образование опухолей, как злокачественных, так и доброкачественных, сопровождается ослаблением иммунной защиты [98]. Поскольку ЛММ является доброкачественной опухолью, особый интерес представляет изучение характера развития противоопухолевого иммунного ответа при данном заболевании. Известно, что основную роль при этом играют клетки с прямым цитотоксическим действием, важнейшими из которых являются естественные киллеры (ЕК) и естественные киллерные Т-лимфоциты (ЕК-Т) [99, 109]. Установлено, что образование ЛММ ассоциируется с повышением уровня ЕК как на системном, так и на локальном уровнях независимо от темпа роста [39, 53, 69, 60]. Как известно, мишенями для ЕК и ЕК-Т служат трансформированные, инфицированные и быстро пролиферирующие клетки [98]. Однако не исследовано содержание и функциональное состояние ЕК и ЕК-Т у женщин с ЛММ при различных темпах и типах роста опухоли.

До настоящего времени не существует унифицированных схем лекарственной терапии ЛММ. На современном этапе следует считать доказанной эффективность назначения агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов

(аГнРГ) в схемах пред- и послеоперационной терапии у таких больных [62, 66, 76, 88, 93, 123]. Известно, что а-ГнРГ ингибируют пролиферацию клеток миомы, но не оказывают никакого эффекта на пролиферацию клеток миомет-рия [89; 115]. Остается не исследованным влияние аГнРГ на иммунокомпетент-ные клетки, а именно на содержание и функциональное состояние ЕК.

Изучение роли ЕК и ЕК-Т в патогенезе J1MM на локальном и системном уровнях, их участия в регуляции процессов клеточной пролиферации и роста в миометрии позволит разработать новые критерии быстрого роста миомы матки и установить новые подходы к диагностике и тактике ведения пациентов.

Цель научного исследования - установить особенности содержания и функционального состояния естественных киллеров на системном и локальном уровнях у женщин с лейомиомой матки в зависимости от темпа и типа роста, разработать новые диагностические критерии быстрого роста миомы матки, изучить влияние агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов на содержание и функциональное состояние естественных киллеров.

Задачи научного исследования

1. Установить особенности репродуктивного и соматического здоровья у женщин при различных вариантах течения заболевания, определить факторы риска быстрого роста опухоли.

2. Определить в периферической крови и эндометрии содержание естественных киллеров и естественных киллерных Т-лимфоцитов, экспрес-сирующих активирующие (CD158i+) и ингибирующие (CD158a+) KIR рецепторы, особенности их функционального состояния при различном темпе и типе роста леймиомы матки.

3. Изучить влияние терапии агонистами гонад отропных рилизинг-гормонов на функциональное состояние лимфоидных клеток периферической крови женщин с быстрорастущей лейомиомой матки.

4. На основании выявления особенностей рецепторного аппарата и функционального естественных киллеров разработать новые диагностические критерии быстрого роста лейомиомы матки.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что развитие лейомиомы матки у женщин вне зависимости от темпа ее роста ассоциируется с увеличением в эндометрии уровня естественных киллеров, экспрессирующих как активирующие (CD158i+), так и ингибирующие (CD158a+) KIR рецепторы, снижением уровня естественных киллерных Т-лимфоцитов, экспрессирующих ингибирующие (CD158a+) KIR-рецепторы.

Установлено, что быстрый рост лейомиомы матки сочетается с увеличением в периферической крови количества естественных киллеров и естественных киллерных Т-лимфоцитов; в эндометрии - естественных киллеров и лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих TGF(31, снижением количества естественных киллерных Т-лимфоцитов, экспрессирующих активирующие (CD158i+) и ингибирующие (CD158a+) KIR рецепторы, а отсутствие роста — с увеличением в периферической крови и эндометрии количества естественных киллеров, внутриклеточно продуцирующих IFNy.

Показано, что «истинный» тип быстрого роста лейомиомы матки ассоциируется с высоким содержанием в периферической крови и эндометрии естественных киллеров и повышением уровня естественных киллеров и лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих TGFpi; кроме того, в периферической крови - с увеличением количества естественных киллеров, экспрессирующих ингибирующие KIR (CD158a+) рецепторы; в ткани миоматозных узлов - усилением экспрессии мРНК TGFp 1.

Впервые установлено, что дифференциально-диагностическим критерием «истинного» типа роста лейомиомы матки является снижение в периферической крови СВЗ+СВ56+СБ1581+ лимфоцитов.

Уточнены новые патогенетические механизмы эффективности применения агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов у женщин с быстрорастущей лейомиомой матки, заключающиеся в нормализации внутриклеточной продукции ТОБр1 и увеличении внутриклеточной продукции №N7 лимфоцитами на системном уровне.

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели было проведено обследование ко-горт-ным методом пациенток с лейомиомой матки, обратившихся в гинекологическую клинику ФГБУ НИИ МиД им. В. Н. Городкова Минздрава России для обследования и лечения. Использовался комплекс современных клинических, иммунологических и гистологических методов. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета современных компьютерных программ.

Положения, выносимые на защиту

Наличие интерстициальных миоматозных узлов в миометрии ассоциировано с изменением содержания естественных киллеров и естественных киллерных Т-лимфоцитов и характера экспрессии активирующих (С01581+) и ингибирующих (СБ158а+) КЖ рецепторов. Быстрый рост опухоли сочетался с выраженной иммуносупрессией, связанной с повышением продукции ТСБр1. Отсутствие роста лейомиомы матки ассоциируется с повышенной продукцией ШЫу.

Дифференциально-диагностическим критерием «истинного» типа быстрого роста лейомиомы матки, связанного с пролиферацией миоцитов, является низкое содержание в периферической крови лимфоцитов с фенотипом СВЗ+СВ56+СБ1581+.

Клинический эффект предоперационного назначения агонистов гона-дотропных рилизинг-гормонов у женщин репродуктивного возраста с быстрорастущей лейомиомой матки патогенетически связан с влиянием на иммунную систему, заключающимся в нормализации внутриклеточной продукции ТОРр1 и увеличении внутриклеточной продукции ШЧу лимфоцитами на системном уровне.

Практическая значимость научного исследования

Уточнены патогенетические механизмы формирования и быстрого роста лейомиомы матки.

В гинекологической практике предлагается использовать новый способ дифференциальной диагностики типов роста лейомиомы матки, основанный на определении содержания в периферической крови СВЗ+СБ56+СВ1581+ лимфоцитов.

Обоснованы иммунологические критерии применения агонистов гона-дотропных рилизинг-гормонов в комплексной терапии быстрорастущей лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанный способ дифференциальной диагностики типов роста лейомиомы матки (приоритетная справка № 2013144649 от 07.10.2013 г.) прошел предрегистрационное испытание в гинекологической клинике феде-

рального бюджетного государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В. Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным количеством клинических наблюдений. Обследованы 96 пациенток с лейомиомой матки и 31 практически здоровая женщина фертильного возраста.

Личное участие автора

Автором самостоятельно проводились отбор пациенток в группы, их клиническое обследование и лечение; статистико-математическая обработка полученных данных, анализ и описание полученных результатов; сформулированы выводы и практические рекомендации.

Апробация работы

Основные результаты исследований докладывались и обсуждались на XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011), VI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2012), IV Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алма-зова» (Санкт-Петербург, 2012), V Всероссийской конференции «Иммунология репродукции: теоретические и практические аспекты» (Иваново, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию профессора A.A. Чумакова (Ярославль, 2012), научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Неделя науки - 2012» в рамках областного фестиваля «Молодая наука — развитию

Ивановской области» (Иваново, 2012), VI Архангельской международной медицинской научной конференции молодых ученых (Архангельск, 2013), Объединенном иммунологическом форуме (Нижний Новгород, 2013), научно-практической конференции молодых ученых института (Иваново, 2013), научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Неделя науки - 2013» в рамках областного фестиваля «Молодая наука - развитию Ивановской области» (Иваново, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 -в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикаций научных результатов диссертаций.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендации. Список литературы включает 200 источников, в том числе 98 отечественных и 102 иностранных. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 18 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенетических механизмах формирования и роста лейомиомы матки

Актуальность проблемы поиска патофизиологических механизмов развития ЛММ и разработки эффективных методов лечения опухолевого процесса в миометрии обусловлена двумя обстоятельствами: широкой распространенностью заболевания и высокой частотой оперативных вмешательств при этой доброкачественной опухоли.

По данным разных авторов, ЛММ страдают от 25 до 50% женщин старше 35 лет [3, 16, 29, 73, 82, 90, 165]. Имеются сведения, что истинная доля этой патологии как у нас в стране, так и за рубежом достигает 77% [11, 76]. В последние годы отмечается рост частоты обнаружения ЛММ у женщин молодого возраста (20-25 лет), что во многом связано с внедрением новых, более совершенных методов диагностики и большей их доступностью [12, 16, 26, 50,58].

Развиваясь у женщин репродуктивного возраста, ЛММ приводит к формированию бесплодия, невынашиванию беременности, перинатальным потерям, что отрицательно влияет на демографическую ситуацию в стране [29]. До настоящего времени около 70% больных в гинекологических стационарах подвергаются радикальному оперативному лечению [16, 59, 135, 169]. Это приводит к необратимому бесплодию, утрате менструальной функции, выраженным гормональным нарушениям, вегетососудистым и психоэмоциональным расстройствам [16, 44].

ЛММ - заболевание полиэтиологическое. В литературе описано множество гипотез возникновения опухоли, а также многочисленные факторы риска развития и прогрессирования заболевания, обусловленные как эндо-

генными, так и внешнесредовыми причинами. При этом до настоящего времени нет единого представления о механизмах возникновения доброкачественного опухолевого процесса в миометрии [44, 89, 122].

Для уточнения патогенетических аспектов развития ЛММ особое значение приобретает изучение роли факторов риска [16, 21, 29, 44, 165, 182]. Е. М. Вихляева и др. (2004) выделяют следующие причины: позднее менархе, высокая частота медицинских абортов, наличие экстрагенитальной патологии (особенно сердечно-сосудистой). По мнению А. Л. Тихомирова (2006), в качестве повреждающих миометрий факторов может выступать воспалительный процесс, травматическое воздействие медицинских манипуляций (медицинские аборты, выскабливание полости матки, введение или удаление внутриматочного контрацептива (ВМК), оперативное родоразрешение) и наличие очагов эндометриоза. В научной литературе приводятся данные о сочетании ЛММ с гинекологической патологией, такой как хронические воспалительные процессы матки и придатков, фоновой патологией шейки матки, а также с эндокринно-обменными нарушениями [21, 35, 75, 165].

В литературе широко обсуждается вопрос о взаимосвязи применения оральных контрацептивов и риска развития ЛММ. Согласно исследованию, включавшему большую группу женщин, было показано, что при пятилетней продолжительности приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК) риск развития ЛММ снизился на 17%, при десятилетней - на 31% [89]. А. Л. Тихомиров (2011) считает, что использование для плановой контрацепции микродозированных КОК способно сокращать заболеваемость ЛММ за счет обеспечения стабильной монотонности стероидогенеза, подавления овуляции как главного триггера опухолевых заболеваний репродуктивной системы, замены эндогенного прогестерона на аналоги без пролиферативно-го воздействия на миометрий. С этой целью автор предлагает использование влагалищного кольца, содержащего этинилэстрадиол и этоногестрел [91]. Результаты исследования женщин, использующих систему «Мирена», пока-

зали уменьшение частоты возникновения ЛММ по сравнению с пациентками, применяющими медьсодержащие ВМК. На фоне высокой концентрации левоноргестрела в эндометрии было выявлено торможение пролиферативных процессов, снижение его чувствительности к эстрадиолу [65].

Согласно современным представлениям, J1MM рассматривают как гор-монозависимую опухоль моноклонального происхождения, возникающую из гладкомышечных клеток миометрия и содержащую различное количество соединительной ткани [89, 111]. Существуют две гипотезы образования клетки-предшественницы опухоли [89]. Согласно первой (онтогенетической), клетка-предшественник образуется из недифференцированных мезенхималь-ных клеток, поврежденных во время эмбрионального развития. Вторая гипотеза основывается на том, что патологическому воздействию подвергается нормальная клетка миометрия, и вторично возникшая в ней мутация приводит к формированию клетки-предшественницы.

Поиск причины возникновения JIMM закономерно привел к попыткам выявления возможных генетических аномалий. В пользу наследственной природы заболевания говорят эпидемиологические данные о высокой частоте ЛММ у представительниц афроамериканской расы и у близких родственниц [2, 33]. С позиций современной генетики, ЛММ представляется полигенным заболеванием. Подтверждением этому служит работа А. А. Arslan et. al. (2005), в которой на ДНК-чипах оценивали экспрессию 22 283 генов в клетках миомы и неизмененного миометрия. При этом выявлены различия в уровне экспрессии 80 генов [127]. Большое значение в патогенезе имеют факторы, обуславливающие повышенный риск соматических мутаций. Одним из таких факторов может быть оксидативный стресс и ослабление механизмов детоксикации. У женщин с ЛММ выявлено усиление процессов перекисного окисления липидов как следствие нарушения функционирования антиоксидантной системы, что приводит к необратимым изменениям в тканях [118]. Имеются сведения о нарушении работы ферментов фолатного

цикла, при этом накапливающийся гомоцистеин обладает токсическим воздействием на клетки эндотелия, а также имеет атерогенный и тромбофиличе-ский эффекты [22]. Изучены гены, кодирующие фумаратгидратазу[129], группы генов рецепторов эстрогенов и прогестерона [61, 166], кофакторов стероидзависимой транскрипции [196]. Тем не менее не один из выявленных генов, экспрессия которых изменена при ЛММ, не может быть единственным ответственным за развитие данной патологии.

Многочисленные литературные данные позволяют с уверенностью утверждать, что наиболее важным фактором, контролирующим процессы гипертрофии и гиперплазии клеток ЛММ, являются половые стероиды [17, 30, 71, 89, 123, 157, 167]. В пользу участия половых гормонов говорит тот факт, что ЛММ определяется преимущественно в репродуктивном возрасте и уменьшается в размерах в менопаузальном периоде [122]. Снижение уровня циркулирующих половых стероидов (введение агонистов гонадолибери-нов) тормозит рост узлов, в то время как после отмены препарата у пациенток репродуктивного возраста он возобновляется [75, 88, 93, 123, 177].

Развитие гиперпластических процессов в миометрии многие авторы связывают с гиперэстрогенией [30,71]. Другие исследователи считают, что имеют значение, не столько абсолютные данные концентрации эстрогенов, сколько изменение соотношения эстрогенов и прогестерона, т. е. относительная гиперэстрогенемия [167]. С другой стороны, в некоторых исследованиях не показано достоверных различий в содержании рецепторов эстрогенов и прогестерона в ткани ЛММ и интактном миометрии [30, 33]. В то же время за последние годы накоплены данные о том, что и прогестерон наряду с эстрогеном стимулирует рост опухоли [89, 110, 172]. Так, in vitro прогестерон тормозит апоптоз клеток лейомиомы, стимулируя экспрессию антиапоптоти-ческого белка Вс1-2 [89, 123]. В культуре клеток ЛММ в ответ на прогестерон повышается синтез эпидермального фактора роста (в то время как эстрадиол увеличивает экспрессию его рецепторов). Данный эффект наиболее выражен

в миоматозных узлах [157]. По-видимому, для успешной пролиферации необходима комбинация двух половых стероидов. Существенные различия выявлены в уровне гормонов и их рецепторов в самой ткани ЛММ. В частности, уровень эстрадиола в ткани миомы выше, чем в неизмененном миомет-рии, что может быть связано с местным синтезом гормона [186]. Увеличению концентрации эстрадиола способствует не только активация его синтеза, но и ингибирование процессов катаболизма. При этом повышенная активность катехолэстрогенов в миоматозном узле выше, чем в здоровом миомет-рии, что приводит к гиперэстрогении, способствующей прогрессированию миомы [135]. Содержание рецепторов половых стероидов в ткани узлов выше, чем в неизмененном миометрии [17, 179]. При этом отмечается дисбаланс между рецепторами за счет повышения уровня прогестероновых и снижения уровня эстрогеновых рецепторов [156]. Высокое значение прогестероновых рецепторов приводит к нарушению рецептивности эндометрия и, как следствие, нарушению имплантации, а также к росту узлов миомы [37]. Повышенная экспрессия рецепторов половых стероидов в ткани ЛММ свидетельствует об участии этих гормонов в формировании и росте опухолевых узлов. Успешная антигормональная терапия не оставляет сомнений, что наиважнейшим уровнем внутриклеточной регуляции пролиферации клеток являются стероидные рецепторы.

В настоящее время идет изучение возможной роли стероидных гормонов в регуляции процессов пролиферации и апоптоза [35, 66, 72, 75, 143, 156]. Пролиферативная активность в миометрии оценивалась иммуногисто-химическим методом при определении повышения экспрессии различных пролиферативных маркеров, главным образом Кл-67 и антигена пролифери-рующих клеток РСКА [35, 66, 72, 143, 156]. Апоптоз является физиологическим процессом, который необходим для ликвидации атипичных, поврежденных, постаревших или пораженных вирусом клеток. В ткани ЛММ выявлена экспрессия белка-ингибитора апоптоза Ьс1-2 [72, 75]. Показано, что

половые стероиды стимулируют экспрессию bcl-2, так как промотерная область гена bcl-2 содержит специфические гормоночувствительные элементы [165]. Интересно, что эстрадиол снижает уровень bcl-2 в ткани JIMM [157]. In vitro прогестерон подавляет апоптоз и стимулирует пролиферацию миоцитов, тогда как антагонисты прогестерона ингибируют пролиферацию и стимулируют апоптоз в ткани ЛММ [157]. Таким образом, нарушение баланса между процессами пролиферации и апоптоза занимает важное место в патогенезе данного заболевания.

Важным аспектом клинической практики является вопрос о характере опухолевого роста при ЛММ. Существует понятие быстрого роста опухоли, под которым понимается увеличение размеров матки за последний год наблюдения на величину, соответствующую 4-5 неделям беременности.

В литературе существуют различные подходы к классификации ЛММв соответствии с типом роста. Так, Г. А. Савицкий (2000) разделяет типы роста миоматозных узлов на «истинный» и «ложный» [71]. «Истинный» рост опухоли обусловлен активацией пролиферативных процессов гладкомышечных клеток. Гистологически участки пролиферации миоцитов представлены крупными гладкомышечными клетками с гиперхромными ядрами, содержащими повышенное количество ДНК [75, 114]. Очаги пролиферации опухолевых миоцитов локализуются в периваскулярных пространствах вокруг сосудов, имеющих синусоидное строение, а также в периферических отделах опухолевых узлов [75]. Для морфологической картины «ложного» роста характерны дистрофические изменения: отёк, склероз, гиалиноз, петрификация. «Ложный» рост ЛММ происходит на фоне активизации урогенитальной инфекции, вызываемой условно-патогенными микроорганизмами, обострения хронического неспецифического воспалительного процесса матки и придатков и сопровождается угнетением иммунологической защиты [29, 75].

И. С. Сидорова и др. (2002) разделяют миоматозные узлы на простые и пролиферирующие по уровню пролиферативной активности. Для простой

ЛММ характерно постоянное созревание и дифференцировка опухолевых миоцитов с последующим их «старением». Она увеличивается в размерах за счет сниженного апоптоза и возрастания массы соединительной ткани. Недостаточное развитие сосудов сопровождается дистрофическими изменениями в узлах. Пролиферирующая миома увеличивается в размерах за счет активации пролиферативных процессов, т. е. происходит так называемый «истинный» рост опухоли [75].

Известно, что пролиферирующая ЛММ имеет менее благоприятное течение. У пациенток с данным типом роста опухоли часто возникает ее озлокачествление и рецидив. Женщин с пролиферирующим типом роста миомы относят к группе риска по развитию гиперпластических процессов в эндометрии и молочных железах, а также кистозных доброкачественных и злокачественных образований в яичниках [75]. Таким образом, определение типов роста опухоли является важным моментом в разработке оптимальной тактики ведения пациенток, что будет способствовать сохранению их репродуктивной функции.

1.2. Особенности регуляции иммунного ответа у женщин с лейомиомой матки

Для представления патогенеза ЛММ с принципиально новых позиций ряд исследователей рассматривают его в аспекте нарушений межклеточных взаимодействий, которые обеспечиваются иммунной системой [14, 29, 104, 112]. Известно, что образование опухолей, как злокачественных, так и доброкачественных, сопровождается ослаблением иммунной защиты [98, 102, 167]. ЛММ относится к доброкачественным опухолям, поэтому можно предположить, что изменения иммунного ответа могут выступать в качестве триггер-

ных факторов в механизмах развития данного гинекологического заболевания. Однако вопрос о роли иммунных нарушений в развитии JIMM в настоящее времени изучен недостаточно.

В работах, посвященных исследованию иммунных механизмов формирования и роста ЛММ, продемонстрирована активация системного иммунного ответа у женщин с данной патологией.

В периферической крови женщин с ЛММ было выявлено повышенное содержание Т-лимфоцитов, находящихся в S-фазе клеточного цикла и экс-прессирующих на своей поверхности (Згинте грины, что свидетельствует об общей активации Т-клеток у данного контингента [112]. Однако имеются данные, свидетельствующие о снижении уровня Т-лимфоцитов с фенотипом CD3+ в периферической крови пациенток с ЛММ [31]. В исследованиях других авторов указывалось на повышение системного уровня ЕК клеток у больных ЛММ [6, 44, 53, 83]. Кроме того, в ряде работ установлена активация периферического В-звена иммунитета [44, 54, 97], сопровождающаяся усилением экспрессии активационных маркеров CD25+ и CD71+ на поверхности периферических лимфоцитов при ЛММ [6, 63]. Имеются данные о повышении уровня периферических Т-хелперов 1 и 2 типов, лимфоцитов и CD4+ регуляторных Т-клеток в крови женщин с ЛММ [8, 174]. Было также установлено увеличение количества лейкоцитов и нейтрофилов, повышение показателей стимулированного НСТ-теста, усиление адгезиии фагоцитов, снижение фагоцитарной активности в крови женщин с данным заболеванием [185].

При оценке взаимосвязи между степенью выраженности нарушений иммунного ответа и длительностью ЛММ было установлено, что в периферической крови больных отмечается повышение уровня ЕК, а в перитонеаль-ной жидкости - уровня HLA-DR+ лимфоцитов в первые 5 лет развития опухоли [6].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лицова, Анастасия Олеговна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакушина, Е. В. Основные свойства и функции 1ЧК-клеток человека / Е. В. Абакушина, Е. Г. Кузьмина, Е. И. Коваленко // Иммунология. -2012,-№4.-С. 220-225.

2. Адамян, Л. В. Генетические аспекты гинекологических заболеваний / Л. В. Адамян, В. А. Спицын, В. Н. Андреева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008.- 192 с.

3. Адамян, Л. В. Новые подходы к медикаментозному лечению симптом-ной миомы матки / Л. В. Адамян, А. В. Козаченко, 3. В. Ревазова // Пробл. репродукции. - 2013. - № 3. - С. 22-24.

4. Адамян, Л. В. Роль современной гормонмодулирующей терапии в комплексном лечении генитального эндометриоза / Л. В. Адамян, Е. Н. Андреева // Пробл. репродукции. - 2011. - № 6. - С. 66-77.

5. Аль-Сейкал, Т. С. Неоадъювантная терапия мифепристоном миомы матки у женщин репродуктивного возраста : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Аль-Сейкал Татьяна Сергеевна - М., 2006. - 24 с.

6. Аревадзе, И. Э. Особенности функционального состояния и апоптоза иммунокомпетентных клеток периферической крови и перитонеальной жидкости у женщин с лейомиомой матки : автореф. дис. ...канд. мед. наук / Аревадзе Ирине Эльдариевна. - Иваново, 2003. - 24 с.

7. Баринов, С. В. Применение препарата Люкрин-депо для профилактики рецидива миомы матки после консервативной миомэктомии / Л. Н. Василенко, А. Н. Кортусов // Пробл. репродукции. - 2008. - № 6. - С. 3334.

8. Бойко, О. М. Роль регуляторных Т-клеток и Т-хелперов в механизмах развития и роста лейомиомы матки у женщин : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Бойко Ольга Михайловна. - Иваново, 2009. - 24 с.

9. Брехман, Г. И. Миома матки, психосоматические аспекты, консервативное лечение и профилактика / Г. И. Брехман, Б. Ф. Мазорчук, Н. Г. Ма-сиброда. - Иваново; Виница, 2000. - 216 с.

10. Буянова, С. Н. Реабилитация репродуктивной функции у женщин с миомой матки, страдающих бесплодием и невынашиванием беременности / С. Н. Буянова, Н. В. Юдина, С. А. Гукасян // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2012. - Т. 12, № 5. - С. 67-71.

11. Буянова, С. Н. Современные аспекты роста миомы матки / С. Н. Буянова, Н. В. Юдина, С. А. Гукасян // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2012. -№12 (4).-Р. 42-48.

12. Буянова, С. Н. Современные представления об этиологии, патогенезе и морфогенезе миомы матки / С. Н. Буянова, М. В. Мгелиашвили, С. А. Петракова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2008. - № 6. - С. 45-50.

13. Взаимосвязь быстрого темпа роста лейомиомы матки с активностью локальных иммунорегуляторных процессов / JI. В. Посисеева [и др.] // Иммунология. - 2008. - № 2. - С. 109-112.

14. Взаимосвязь быстрого темпа роста лейомиомы матки с активностью локальных иммунорегуляторных процессов / Н. Ю. Сотникова [и др.] // Иммунопатология и клиническая иммунология. - 2008. - № 2. - С. 109— 112.

15. Взаимосвязь между субпопуляционным составом лимфоцитов, полиморфизмом матриксных коллагеназ и типом роста при миоме матки / Е. Б. Морозова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, № 2-З.-С. 188.

16. Вихляева, Е. М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки / Е. М. Вихляева. - М. : МЕДпресс-информ, 2004. - 398 с.

17. Вихляева, Е. М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е. М. Вихляева, Б. И. Железное, В. Н. Запорожан. - М. : Мед. информ. аг-во, 2002. -768 с.

18. Гасанова, С. Ш. Пролиферативная активность клеток эндометрия, мио-метрия и миоматозных узлов у больных миомой матки : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Гасанова Сабина Шаир кызы - М., 2001. - 24 с.

19. Гусова, 3. Р. Клинико-иммунологическая характеристика больных с различной степенью ожирения / 3. Р. Гусова, Л. П. Сизякина, А. А. Алексеева // Иммунология. - 2012. - № З.-С. 156-158.

20. Дефицит дегрануляции №С-клеток у больных хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекцией / М. В. Пащенков [и др.] // Иммунология. - 2010. - № 6. - С. 284-289.

21. Донгузова, Е. В. Роль отягощенного гинекологического анамнеза в увеличении частоты оперативного лечения миомы матки / Е. В. Донгузова // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. — 2013. - № 2. — С. 70.

22. Дюжев, Ж. А. Значение генов системы детоксикации и фолатного обмена в патогенезе лейомиомы матки : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Дюжев Жан Александрович - Иваново, 2013. - 24 с.

23. Жуйко, А. А. Роль агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона и мифе-пристона в лечении миомы матки: фармакоэкономические и регулятор-но-адаптивные аспекты : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Жуйко Алексей Александрович. - Челябинск, 2010.

24. Зайратьянц, О. В. Особенности морфогенеза и ангиогенеза лейомиомы матки / О. В. Зайратьянц, И. С. Сидорова, С. А. Леваков // Арх. патологии. - 2005. - № 67 (3). - С. 29-31.

25. Значение вирусной инфекции в патогенезе миомы матки / Л. В. Посисе-ева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 1. - С. 42-45.

26. Ибрагимова, Д. М. Спорные вопросы патогенеза миомы матки и лечения больных с этим заболеванием / Д. М. Ибрагимова, Ю. Э. Доброхотова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2011. - Т. 11, № 2. - С. 37-41.

27. Изучение роли иммунологических и генетических факторов в патогенезе лейомиомы матки / А. Б. Чухловин [и др.] // Молекулярная медицина. -2007. -№ 1,-С. 42-50.

28. Ильина, О. Ю. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в предоперационной подготовке больных с миомой матки / О. Ю. Ильина, У. В. Столярова // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. - 2011. -№1,-С. 11-12.

29. Иммунные механизмы быстрого роста миомы матки / А.И. Малышкина [и др.]. - Иваново, 2010. - 272 с.

30. Иммуногистохимические особенности экспрессии сигнальных молекул в миометрии и эндометрии больных с сочетанными гиперпластическими процессами матки / М. Ю. Смирнова [и др.] // Научные ведомости Белгородского гос. ун-та. Серия. Медицина. Фармация. - 2011. - Вып. 16, Т. 4, №99.-С. 11-16.

31. Иммунокомпетентные клетки периферической крови и аспирата эндометрия у больных эндометриозом и миомой матки / Е. Е. Зуева [и др.] // Проблемы репродукции. - 2008. - № 2. - С. 59-61.

32. Иммунологическая загадка беременности / Н. Ю. Сотникова [и др.]. -Иваново: МИК, 2005. - 276 с.

33. Карева, Е. Н. Мифепристон и миома матки / Е. Н. Карева // Фарматека. -2010.-№ 14.-С. 18-30.

34. Киселева, Е. П. Фактор роста сосудистого эндотелия / Е. П. Киселева, А. В. Крылов, Э. А. Старикова, С. А. Кузнецова // Успехи современной биологии. - 2009. - Т. 129, № 4. - С. 1-12.

35. Клинико-морфологические аспекты субмукозной миомы матки у женщин репродуктивного возраста / Л. А. Щербакова [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2012. - Т. 12, № 1. - С. 24-28.

36. Клиническое значение исследования эпидермального фактора роста у женщин с миомой матки / А. И. Малышкина [и др.] // Современные наукоемкие технологии. - 2006. - № 3. - С. 85.

37. Коган, Е. А. Рецептивность эндометрия у женщин с миомой матки / Е. А. Коган, С. И. Аскольская, П. Н. Бурыкина, Н. М. Файзулина // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 8 (2). - С. 42-48.

38. Козаченко, Ю. В. Природа лимфоцитов третьего типа / Ю. В. Козаченко // Аспирант и соискатель. - 2011. -№ 5. - С. 127-128.

39. Колганова, И. А. Роль иммунокомпетентных клеток эндометрия в патогенезе миомы матки : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Колганова Ирина Александровна. - Иваново, 2006. - 16 с.

40. Коржуев, С. И. Репродуктивная функция женщин после консервативной миомэктомии : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Коржуев, Сергей Игоревич - М., 2008. - 28 с.

41. Корсак, В. С. Полный разрыв матки во время беременности после лапароскопической миомэктомии (описание случая) / В. С. Корсак, Л. А. Щербина, Е. В. Шелаева // Журн. акушерства и женских болезней. -2005. - Т. 2, № ЫУ. - С. 108-112.

42. Красильникова, А. К. Клиническое значение определения эпидермального фактора роста у женщин с миомой матки : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Красильникова Ангелина Ксенофонтовна. - Иваново, 2003. -20 с.

43. Кулага, О. К. Герпетическая инфекция и ее ассоциация с миомой матки / О. К. Кулага, С. А. Костюк // Пробл. репродукции. - 2006. - Спец. Вып. -С. 58.

44. Кулагина, Н. В. Миома матки: иммунологическая и психосоматическая концепция развития, индивидуальный прогноз и тактика ведения : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Наталья Владимировна Кулагина. - СПб., 2008.-48 с.

45. Кулагина, Н. В. Состояние иммунной системы у больных симптомной и бессимптомной миомой матки / Н. В. Кулагина, Е. Е. Зуева, Л. С. Комарова, А. А. Тотолян // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». - М., 2005. - С. 420-421.

46. Кулаков, В. И. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / В. И. Кулаков, В. Н. Прилепская, В. Е. Рад-зинский. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 1056 с.

47. Кустаров, В. Н. Течение беременности, родов и послеродового периода у пациенток с простой и пролиферирующей миомой матки / В. Н. Кустаров, А. С. Татаров // Казанский мед. журн. - 2010. - №3. - С. 393-397.

48. Лебедев, К. А. Иммунофизиологические механизмы возникновения и поддержания опухолевого роста у человека / К. А. Лебедев, И. Д. Поня-кина // Физиология человека. - 2010. - № 4. - С. 5-.14.

49. Линде, В. А. Миома матки и миомэктомия / В. А. Линде, М. С. Добровольский, Н. Н. Волков. - М., 2010. - 96 с.

50. Лобанова, Е. Г. Взаимосвязь липидных и иммунных нарушений на различных этапах развития экспериментальной дислипидемии / Е. Г. Лобанова, Ю. К. Караман // Медицинская иммунология. - 2011. - № 1. - С. 61-66.

51. Локальные иммунные нарушения при быстром росте миомы матки / А. И. Малышкина [и др.] // Журн. Российского общества акушеров-гинекологов. - 2004. - № 4. - С. 33-35.

52. Малышкина, А. И. Значение иммунной системы в патогенезе быстрого роста миомы матки / А. И. Малышкина // Всероссийская научная конференция «Молодые женщины в науке» : тез. докл. - Иваново, 2004. -С. 240-246.

53. Малышкина, А. И. Иммунные механизмы быстрого роста миомы матки : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Малышкина Анна Ивановна. - М., 2006. -48 с.

54. Малышкина, А. И. Иммунные механизмы быстрого роста миомы матки А. И. Малышкина, Н. Ю. Сотникова // Цитология и воспаление. - 2003. -Т. 2, № 3. - С. 50-51.

55. Миома матки: патогенез, диагностика, лечение / А. Н. Стрижаков [и др.] // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - Т. 7, № 4. -С. 7-18.

56. Мифепристон в лечении миомы матки. Проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование / М. Engman [et al.] // Репродукция человека. - 2009. - Т. 24, № 8. - С. 1870-1879.

57. Озолиня, JI. А. Оптимизация оперативного лечения больных миомой матки в репродуктивном периоде / JI. А. Озолиня, И. А. Лапина // Гинекология. - 2013. - Т. 15, № 1.-С. 56-59.

58. Органосохраняющие операции на матке и репродуктивное здоровье женщин / В. Н. Ткачев [и др.] // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2010. - № 4-2. - С. 52-54.

59. Особенности гормонального статуса и показателей иммунитета у женщин с миомой матки / Е. Н. Новикова [и др.] // Рос. иммунологический журн. - 2008. - № 2. - С. 312.

60. Особенности гормонального статуса и показателей иммунитета у женщин с миомой матки / Е. Н. Новикова [и др.] // Рос. иммунологический журн.-2008,-№2.-С. 312.

61. Особенности полиморфизма генов рецепторов эстрогена и прогестерона у женщин с миомой матки / Н. С. Осиновская [и др.] // Журн. акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. 26, вып. 3. - С. 109-113.

62. Павлова, Е. Н. Клиническая эффективность препарата бусерелин у женщин с миомой матки и эндометриозом / Е. Н Павлова // Медицинская диагностика. Управление и качество. - 2009. - № 1. - С. 71-71.

63. Поверхностная экспрессия CD25 у лимфоцитов человека на разных стадиях запуска пролиферативного ответа. Роль L-тирозинкиназ семейств

JAK и SRC по данным ннгибиторного анализа / В. В. Зенин [и др.] // Цитология. - 2011. - № 8.-С. 645-651.

64. Представленность различных популяций лимфоцитов в периферической крови больных миомой матки / А. А. Тотолян [и др.] // Медицинская иммунология. - 2005. - № 5-6. - С. 535-542.

65. Прилепская, В. Н. Внутриматочная гормональная левоноргестрел-рилизинг система у женщин в перименопаузе / В. Н. Прилепская, П. Р. Абакарова // Фарматека. - 2010. - JVb 1. - С. 17-21.

66. Пролиферативное влияние агонистов ГнРГ на патологические очаги у женщин с эндометриозом, аденомиозом и миомой матки / К. N. Khan [et al.] // Репродукция человека. - 2013. - № 1 (31). - С. 60-72.

67. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных / О. Ю. Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2002. - 312 с.

68. Роль иммунных механизмов в патогенезе быстрого роста миомы матки / А. И. Малышкина [и др.] // Современные проблемы материнства и детства: сб. науч. тр., посвящ. 25-летию со дня основания института. — Иваново, 2005.-С. 335-345.

69. Роль локальных механизмов в регуляции темпа роста миомы матки / Н. Ю. Сотникова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8, №2-3.-С. 322.

70. Роль ростовых факторов в развитии разных гистологических типов лейомиомы матки / Е. А. Коган [и др.] // Арх. патологии. - 2005. - № 3. -С. 34-38.

71. Савицкий, Г. А. Миома матки: проблема патогенеза и патогенетической терапии / Г. А. Савицкий, А. Г. Савицкий. - СПб. : ЭЛБИ, 2000. - 236 с.

72. Самойлова, Т. Е. Возможности и перспективы медикаментозного лечения миомы матки / Т. Е. Самойлова, Д. Ж. Максутова // Медицинский совет.-2013,-№3,-С. 106-109.

73. Самойлова, Т. Е. Перспективы применения мифепристона в лечении гормонально-зависимых заболеваний у женщин / Т. Е. Самойлова, Т. С. Аль-Сейкал // Пробл. репродукции. - 2004. - № 6. - С. 35-50.

74. Сидорова, И. С. Клинико-морфологические параллели и молекулярные механизмы стромально-паренхиматозных взаимоотношений при миоме матки / И. С. Сидорова, Е. А. Коган, A. JT. Унанян // Молекулярная медицина.-2009.-№ 1.-С. 9-15.

75. Сидорова, И. С. Миома матки / И. С. Сидорова. - М. : МИА, 2002. - 256 с.

76. Сидорова, И. С. Роль факторов роста в патогенезе миомы матки / И. С. Сидорова, М. Е. Баракова-Безуглая // Рос. вестн. акушера-гинеколога. -2002.-№5.-С. 28-30.

77. Симбирцев, А. С. Роль цитокинов в регуляции развития врожденного иммунитета / А. С. Симбирцев, П. Н. Зезюлин // Russian J. of Immunology. - 2006. - Vol. 9, Suppl. 3. - C. 31-34.

78. Соколова, Ю. А. Клинические и иммунологические аспекты миомы матки в сочетании с хроническим эндометритом / Ю. А. Соколова, A.A. Jly-кач // Уральский медицинский журн. - 2011. - № 4. - С. 90-94.

79. Соснина, А. Е. Роль клеток фагоцитарного ряда в патогенезе миомы матки : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Соснина Анна Евгеньевна. - М., 2008.-24 с.

80. Состояние иммунной системы больных простой и пролиферирующей формами фибромиомы матки по данным проточной цитометрии / Е. Е. Зуева [и др.] // Russian J. of Immunology. - 2005. - Vol. 9, suppl. 2. -C. 198.

81. Стрижаков, A. H. Доброкачественные заболевания матки / A. H. Стри-жаков, А. И. Давыдов, В. М. Пашков, В. А. Лебедев. - М. : ГЭОТАРМе диа, 2011.-288 с.

82. Стрижаков, А. Н. К вопросу о трансвлагалищной (кольпотомной) миомэктомии / А. Н. Стрижаков, А. И. Давыдов // Вопр. гинекологии, аку-

>

шерства и перинатологии. - 2007. - Vol. 6, № 5. - Р. 85-88.

83. Суворкина, Е. Е. Значение иммунологических факторов в патогенезе быстрорастущей лейомиомы матки : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Суворкина Елена Ефимовна. - Иваново, 2003. - 24 с.

84. Сысоев, К. А. Содержание цитокинов в перитонеальной жидкости при лейомиоме матки / К. А. Сысоев, Н. В. Кулагина, А. А. Тотолян // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8, № 2 ОЗ.323.

85. Тапильская, Н. И. Клиническая эффективность применения препарата мифепристон у больных миомой матки / Н. И. Тапильская, С. Н. Гайдуков // Журн. акушерства и женских болезней. - 2005. - Т. 24, № 4. -С. 65-68.

86. Тарабрина, Е. П. Иммунологические аспекты патофизиологических процессов у женщин с миомой матки на фоне уреаплазменной инфекции : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Тарабрина Елена Петровна. - Саранск, 2009.-24 с.

87. Тихомиров, A. JI. Агонисты гонадотропных рилизинг-гормонов в лечении миомы матки / А. Л. Тихомиров // РМЖ. - 2010. - Т. 18, № 4. - С. 188-195.

88. Тихомиров, А. Л. Дифференцированный подход к лечению больных миомой матки / А. Л. Тихомиров, Ч. Г. Олейник // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - Т. 7, № 3. - С. 74-81.

89. Тихомиров, А. Л. Миома матки / А. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнин. - М. : МИА, 2006.- 176 с.

90. Тихомиров, А. Л. Органосохраняющее лечение миомы матки. Современные достижения / А. Л. Тихомиров // Трудный пациент. - 2007. - Т. 5, №9. - С. 4-6.

91. Тихомиров, A. JI. Патогенетическое обоснование профилактики миомы матки / A. JT. Тихомиров, А. А. Леденкова, А. Е. Батаева // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. - Т. 10, № 1. - С. 75-78.

92. Тихомиров, А. Л. Современные представления об этиологии и патогенезе миомы матки / А. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнин // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2004. - Т. 3, № 6. - С. 62-68.

93. Тухватуллина, Л. М. Применение Люкрин-депо в качестве адъювантной терапии при лечении лейомиомы матки / Л. М. Тухватуллина, Е. Ю. Антропова // Пробл. репродукции. - 2008. - № 5. - С. 21-23.

94. Фаткуллин, И. Ф. Применение антипрогестинов для профилактики рецидивов после консервативней миомэктомии / И. Ф. Фаткуллин, А. Р. Баканова // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 1. - С. 101-104.

95. Шевченко, Ю. Л. Основы клинической флебологии / Ю. Л. Шевченко, Ю. М. Стойко, М. И. Лыткин. - М. : Медицина, 2005. - 348 с.

96. Эндоскопическая миомэктомия: за и против / Г. М. Савельева [и др.] // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007 - Т. 6, № 1. - С. 57-60.

97. Янченко, О. С. Сравнительный анализ субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови больных миомой матки и раком эндометрия / О. С. Янченко, В. В. Новиков // Рос. иммунологический журн. -2008.-№ 2 (11).-№2-3.-С. 318.

98. Ярилин, А. А. Иммунология / А. А. Ярилин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010.-752 с.

99. A human natural killer cell subset provides an innate source of IL-22 for mucosal immunity / M. Cella [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 457. - P. 722-725.

100. Activating and inhibitory receptors of natural killer cells / J. P Hollie [et al.] // Immunology and Cell Biology. - 2011. - Vol. 89. - P. 216-224.

101. Activating and inhibitory receptors of natural killer cells CD158 Receptor Controls Cytotoxic T-Lymphocyte Susceptibility to Tumor-Mediated Activa-

tion-Induced Cell Death by Interfering with Fas Signaling / A. Gati [et al.] // Cancer Research. - 2003. - Vol. 63, № 1. - P. 7475.

102. Ambrosino, E. Regulation of tumor immunity: the role of NKT cells / E. Ambrosino, J. A. Berzofsky, M. Terabe // Expert Opin. Biol. Ther. - 2008. -Vol. 8 (6).-P. 725-734.

103. Arici, A. Expression, menstrual cycle-dependent activation, and bimodal mi-togenic effect of transforming growth factor-beta 1 in human myometrium and leiomyoma / A. Arici, I. Sozen // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 188, № 1. - P. 76-83.

104. Brady, J. The Interactions of Multiple Cytokines Control NK Cell Maturation / J. Brady, Carotta S., Thong R.. // J. Immunol. - 2010. - Vol. 185. - P. 66796688.

105. Carlyle TGF-b affects development and differentiation of human natural killer cell subsets / D. S. J. Allan [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2010. - № 40. - P. 2289-2295.

106. CD56 bright natural killer (NK) cells: an important NK cell subset / A. Poli [et al.] // Immunology. - 2009. - Vol. 126. - P. 458^165.

107. CD56 bright natural killer cells are present in human lymph nodes and are activated by T cell-derived IL-2: a potential new link between adaptive and innate immunity / T. A. Fehniger [et al.] // Blood. - 2003. - Vol. 101. -P. 3052-3057.

108. CD56 bright CD16-killer Ig-like receptor-NK cells display longer telomeres and acquire features of CD56dim NK cells upon activation / C. Romagnani [et al.] // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178. - P. 4947-4955.

109. Cerundolo, V. Harnessing invariant NKT cells in vaccination strategies / V. Cerundolo, J. D. Silk, S. H. Masri, M. Salio // Nat. Rev. Immunol. - 2009. -Vol. 9.-P. 28-38.

110. Chabbert-Buffet, N. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonistis: mechanisms of action and clinical applications /

N. Chabbert-Buffet, G. Meduri, Ph. Bouchard, I. S. Spitz // Human Reprod. -2005.-Vol. 11, № 3. - P. 293-307.

111. Clonality of multiple uterine leiomyomas / S. Wang [et al.] // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. - 2002. - Vol. 31 (2). - P. 107-111.

112. Conversion of Peripheral CD4+CD25-Naive T Cells to CD4+CD25+ Regulatory T Cells by TGF-ß Induction of Transcription Factor Foxp3 / W. J. Chen [et al.] // The J. of Experimental Medicine. - 2003. - Vol. 198, № 12. -P. 1875-1886.

113. Dhodapkar, M. V. Harnessing natural killer T (NKT) cells in human myeloma: progress and challenges / M. V. Dhodapkar, J. Richter // Clin Immunol. -2011.-Aug., Vol. 140 (2).-P. 160-166.

114'. Different proliferative and apoptotic activity in peripheral versus central parts of human uterine leiomyomas / V. Burlev [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. -

2003. - Vol. 55. - P. 199-204.

115. Ding, L. Gonadotropin releasing hormone and transforming growth factor beta activate mitogen-activated protein kinase / extracellulatly regulated kinase and differentialy regulate fibronectin, type I collagen, and plasminogen activator inhibitor-1 expression in leiomyoma and myometrial smooth muscle cells / L. Ding, J. Xu, X. Luo, N. Chegini // J. Clin. Endocrinol. Metab. -

2004.-Vol. 89 (11).-P. 5549-5557.

116. Dubuisson, J. B. Laparoscopic myomectomy: a current view / J. B. Dubu-isson, A. Fauconnier, K. Babaki-Fard, C. Chapron // Human. Reprod. Update. - 2000. - Vol. 6, № 6. - P. 588-594.

117. Duhan N., Sirohiwal D. Uterine myomas revisited // Eur. J. Obstet Gynec. Reprod. Biol.-2010.-Vol. 152 (2).-P. 119-125.

118. Effects of glutathione S-transferase M1,T1 and PI on lung function in asthmatic families / W. D. Carroll [et al.] // Clin. Expl. Allergy. - 2005. - Vol. 35. -P. 1155-1161.

119. Effects of the position of fibroids on fertility / M. L. Casini [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2006. - Vol. 22. - P. 106-109.

120. Eriksson, M. Unique phenotype of human uterine NK cells and their regulation by endogenous TGF-beta / M. Eriksson, S. K. Meadows, C. R. Wira, C. L. Sentman // J. Leukoc. Biol. - 2004. - № 76. - P. 667-675.

121. Expression of insulin-lice growth factors (IGFs) and IGF signaling: molecular complexity in uterine leiomyomas / L. Peng [et al.] // Fertility Sterility. -2009.-Vol. 91.-P. 2664-2675.

122. Flake, G. P. Etiology and pathogenesis of uterine leiomyomas: a review / G. P. Flake, J. Andersen, D. Dixon // Environ Health Perspect. - 2003. - Vol. Ill (8).-P. 1037-1054.

123. Fleischer, R. Pathophysiology of fibroid disease: angiogenesis and regulation of smooth muscle proliferation / R. Fleischer, G. C. Weston, B. J. Vollenho-ven, P. A.W. Rogers // Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2008. - Vol. 22, № 4. - P. 603-614.

124. Fortunel, N. O. Transforming growth factor-beta: pleiotropic role in the regulation of hematopoiesis / N. O. Fortunel, A. Hatzfeld, J. A. Hatzfeld // Blood - 2000. - № 96. - P. 2022-2036.

125. Gabrilovich, D. I. Mechanism of immune dysfunction in cancer mediated by immature Gr-1+ myeloid cells / D. I. Gabrilovich, M. P. Velders, E. M. So-tomayor, W. M. Kast // J. Immunol. - 2001. - Vol. 166. - P. 5398.

126. Gene expression profiling of leiomyoma and myometrial smooth muscle cellsin response to transforming growth factor-b / X. Luo [et al.] // Endocrinology. - 2005. - № 146.-P. 1097-1118.

127. Gene expression studies provide clues to the pathogenesis of uterine leiomyoma: new evidence and a systematic review / A. A. Arslan [et. al.] // Hum Reprod. - 2005. - Vol. 20 (4). - P. 852-863.

128. Gonadotropin releasing hormone and transforming growth factor b activatem-itogen-activated protein kinase/extracellularly regulated kinase and differen-

tially regulate fibronectin, type I collagen, and plasminogen activator inhibitor-1 expression in leiomyoma and myometrial smoothmuscle cells / L. Ding [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - № 89. - P. 5549-5557.

129. Gross, K. L. Genetics and the development of fibroids / K. L. Gross, C. C. Morton // Clin. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 44 (2). - P. 335-349.

130. Growth factors and myometrium: biological effects in uterine fibroid and possible clinical implications / P. Ciarmela [et al.] // Hum. Reprod. Update. -2011. - Vol. 17 (6) - P.772-790.

131. Harnessing human CD1 restricted T cells for tumor immunity: progress and challenges / M. V. Dhodapkar // Front. Biosci. - 2009. - Vol. 14. - P. 796807.

132. Harrison, G. S. Gonadotropin-releasing hormone and its receptor in normal and malignant cells / G. S. Harrison, M. E. Wierman, T. M. Nett, L. M. Glode // Endocr. Relat. Cancer. - 2004. - Vol. 11, № 4. - P. 725-748.

133. Healey, S. Ovarian function after uterine autery tmbolization and hysterectomy / S. Healey, K. Buzaglo, L. Seti // Am. Assjc Gynecjl. Laparosc. - 2004. -Vol. 11, № 3. - P. 348-352.

134. High frequency of polyfunctional natural killer cells with high expression of NKG2D is linked to HBV-specific T-helper type 1 immune control / I. Carey [et al.] // J. of Hepatology. - 2010. - Vol. 52. - P. 176.

135. Hormonal regulation of catechol-O-methyl transferase activity in women with uterine leiomyomas / S. A. Salama [et al.] // Fértil. Steril. - 2006. - Vol. 86 -№ 1.-P. 259-262.

136. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56(bright) subset / M. A. Cooper [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 97. - P. 3146-3151.

137. Human NKT cells in health and disease / R. Tarazona, [et al.] // Immunologia. - 2003. - Vol. 22, № 4. - P. 359-370.

138. Increased intratumor Valpha24-positive natural killer T cells: a prognostic factor for primary colorectal carcinomas / T. Tachibana [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 7322-7327.

139. Increased natural killer cell activities in patients treated with gonadotropin releasing hormone agonist / N. Umesaki [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. -1999.-Vol. 48 (l).-P. 66-68.

140. Induction of CD16-CD56 bright NK cells with antitumour cytotoxicity not only from CD16-CD56 bright NK Cells but also from CD16-CD56 dim NK cells / E. Takahashi [et al.] // Scand. J. Immunol. - 2007. - Vol. 65. - P. 126138.

141. Jobim, M. Natural killer cells and immune surveillance / M. Jobim, L. F. Jobim // J. Pediatr. - 2008. - Vol. 84 (4 Suppl). - P. 58-67.

142. Joshi, S. K. Fine tuning a well-oiled machine: Influence of NK1.1 and NKG2D on NKT cell development and function / S. K. Joshi, M. L. Lang // Int. Immunopharmacol. - 2013. - Jun. 22, Vol. 17 (2). - P. 260-266.

143. Kang, J. L. Паракринная регуляция апоптоза с помощью агониста гона-дотропин-рилизинг-гормона в культуре клеток эндометрия у женщин с симптоматическими миомами / J. L. Kang, D. Y. Wang, X. X. Wang, J. Yu // Репродукция человека. - 2012. - № 4 (28). - С. 40^16.

144. Khaund, A. Impact of fibroids on reproductive function / A. Khaund, M. A. Lumsden // Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. -2008. - Vol. 22, № 4. - P. 749-760.

145. Kitaya, K. Leukocyte density and composition in human cycling endometrium with uterine fibroids / K. Kitaya, T. Yasuo // Hum. Immunol. - 2010. -Feb., Vol. 71 (2).-P. 158-163.

146. Klatsky, P. C. Fibroids^and reproductive outcomes: a systematic literature review from conception to delivery / P. C. Klatsky, N. D. Tran, A. B. Caughey, V. Y. Fujimoto // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 198, № 4. - P. 357366.

147. Laouar, Y. Transforming growth factor-beta controls T helper type 1 cell development through regulation of natural killer cell interferon-gamma / Y. Laouar, F. S. Sutterwala, L. Gorelik, R. A. Flavell // Nat. Immunol. 2005. - Vol. 6. - P. 600-607.

148. Leiomyoma and vascular endothelial growth factor gene polymorphismus: a systematic revive / C. C. Chang [et al.] // Taiwan J. Obstet. Gynecol. - 2010. -Vol. 49 (3).-P. 247-253.

149. Leppert, P. C. A new hypothesis about the origin of uterine fibroids basedon gene expression profiling with microarrays / P. C. Leppert, W. H. Catherino, J. H. Segars // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 195. - P. 415-420.

150. Li, M. O. TGF-beta: a master of all T cell trades / M. O. Li, R. A. Flavell // Cell. - 2008. - № 134. - P. 392^104.

151. Liang, Y. Proliferation of endothelial and tumor epithelial cells by progestin-induced vascular endothelial growth factor from human breast cancer cells: paracrine and autocrine effects / Y. Liang, S. M. Hyder // Endocrinology. -2005. - Vol. 146 (8). - P. 3632-3641.

152. Long-term results of laparoscopic myomectomy: recurrence rate in comparison with abdominal myomectomy / A. Rossetti [et al.] // Human. Reprod. -2001.-Vol. 16, №4.-P. 770-774.

153. Low levels of circulating invariant natural killer T cells predict poor clinical outcome in patients with head and neck squamous cell carcinoma / J. W. Moiling [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 862-868.

154. Luo, X. Gonadotropin releasing hormone analogue (GnRHa) alters the expression and activation of Smad in human endometrial epithelial and stromal cells / X. Luo, J. Xu, N. Chegini // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2003. -Vol. 16, № l.-P. 125.

155. Mamessier, E. Human breast cancer cells enhance self tolerance by promoting evasion from NK cell antitumor immunity / E. Mamessier, A. Sylvain, M.-L. Thibult // J. Clin. Investigation. - 2011 - Vol. 121 - P. 3609-3622.

156. Maruo, T. Progesterone and progesterone receptor modulator in uterine leiomyoma growth / T. Maruo // Gynecol. Endocrinol. - 2007. - Vol. 23. -P. 186-187.

157. Maruo, T. Sex steroidal regulation of uterine leiomyoma growth and apopto-sis / T. Maruo, N. Ohara, J. Wang, H. Matsuo // Human. Reprod. - 2004. -Vol. 10, №3,-P. 207-220.

158. Maruo, T. Translational research in womens health: From bedside to bench and from bench to bedside / T. Maruo // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2010. -Vol. 109.-P. 83-84.

159. Masaki, T. NKT cells in immunoregulation of tumor immunity: a new immu-noregulatory axis // T. Masaki, A. Jay // Trends in Immunology. - 2007. -Vol. 28, Iss. 11. -P. 491-496.

160. Mor, F. Angiogenesis-Inflammation Cross-Talk: Vascular Endothelial Growth Factor Is Secreted by Activated T Cells and Induces Thl Polarization / F. Mor, F. J. Quintana, I. R. Cohen // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172. - P. 4618.

161. Mulrooney, T. J. DAP 12 impacts trafficking and surface stability of killer im-munoglobulin-like receptors on natural killer cells / T. J. Mulrooney, P. E. Posch, C. K. Hurley // J. Leukoc. Biol. - 2013. - Vol. 94 (2). - P. 301-313.

162. Natural killer cell-produced IFN-y and TNF-a induce target cell cytolysis through up-regulation of ICAM-1 / R. Wang [et al.] // J. of Leukocyte Biology. - 2012. - Vol. 91, № 2. - P. 299-309.

163. Norrby, K. Mast cells and angiogenesis / K. Norrby // APMIS. - 2002. - Vol. 110, №5.-P. 355-371.

164. Novel insights on human NK cells immunological modalities revealed by gene expression profiling / J. Hanna [et al.] // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173. -P. 6547-6563.

165. Okolo, S. Incidence, aetiology and epidemiology of uterine fibroids / S. Oko-lo // Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2008. -Vol. 22, №4.-P. 571-588.

166. Pan, Q. Micro RNA 21: response to hormonal therapies and regulatory function in leiomyoma, transformed leiomyoma arid leiomyosarcoma cells / Q. Pan, N. Chegini // Molecular Human Reprod. - 2010. - Vol. 16 (3). - P. 215-227.

167. Parker, W. H. Uterine myomas: management / W. H. Parker // Fertility Sterility. - 2007 - Vol. 88. - P. 255-271.

168. Pathophysiology of fibroid disease: angiogenesis and regulation of smooth muscle proliferation / R. Fleischer [et al.] // Rogers Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynecology. - 2008. - Vol. 22, № 4. - P. 603-614.

169. Perturbation of the natural killer cell compartment during primary human immunodeficiency virus 1 infection primarily involving the CD56 bright subset / P. Mantegani [et al.] // Immunology. - 2010. - Vol. 129, № 2. - P. 220233

170. Predictors of leiomyoma recurrence after laparoscopic myomectomy / E. H. Yoo [et al.] // J. of Minimally Invasive Gynecol. - 2005. - Vol. 12. - P. 241 -246.

171. Pritts, E. A. Fibroids and infertility: an updated systematic review of the evidence / E. A. Pritts, W. H. Parker, D. L. Olive // Fértil. Steril. - 2009. - Vol. 91, №4.-P. 1215-1223.

172. Progesterone receptor CDB-2914 induces extracellular matrix metalloprotemase in cultured human uterine leiomyoma cells / Q. Xu [et al.] // Mol. Hum. -2008.-Vol. 14.-P. 181-191.

173. Recurrence of leiomyomata after laparoscopic myomectomy / V. Doridot [et al.] // J. Am. Assoc. Gynec. Laparoscop. - 2001. - Vol. 8, № 4. - P. 495500.

174. Regulatory T cells in cancer / D. Mougiakakos [et al.] // Advances in Cancer Research. - 2010. - Vol. 107. - P. 97-117.

175. Sachi, N. High Recurrence Rate of Uterine Fibroids on Transvaginal Ultrasound after Abdominal Myomectomy in Japanes Women / N. Sachi, S. Mau-ko, S. Kodo // Gynecol. Obstet Invest. - 2006. - № 6. - P. 155-159.

176. Safran, M. HIF hydroxylation and the mammalian oxygen-sensing pathway M. W. Safran, J. Kaelin // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111. - P. 779.

177. Sankaran, S. Medical management of fibroids // S. Sankaran, I. T. Manyonda // Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2008. -Vol. 22, № 4. - P. 655-676.

178. Serum vascular endothelial growth factor 165 levels and uterine fibroid volume / Chen D.C [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2005. - Vol. 84 (4). - P.317-321.

179. Shervin, R. Large-scale gene expression studies of the endometrium: what have we learn / R. Shervin, R. Catalano, A. Sharkey // Reproduction. - 2006. -Vol. 132.-P. 1-10.

180. Shindler, A. E. Gonadotropin-releasing agonist for prevention of postoperative adhesions: an over-view / A. E. Shindler // Gynecol. Endocrinol. - 2004. -Vol. 19.-P. 51-55.

181. Sozen, I. Cellular biology of myomas: interaction of sex steroids with cytokines and growth factors / I. Sozen, A. Arici // Obstet Gynecol Clin North Am. - 2006. - Vol. 33 (1). - P. 41-58.

182. Stewart, E. A. The genetics of uterine leiomyomata what clinicians need to know / E. A. Stewart, C. C. Morton // Obstet. Gynec. - 2006. - Vol. 107. -P. 917-921.

183. TGF-beta utilizes SMAD3 to inhibit CD16-mediated IFN-gamma production and antibody-dependent cellular cytotoxicity in human NK cells / R. Trotta [et al.] // J. Immunol. -2008. -№ 181. - P. 3784-3792.

184. The expression of Abl interacter 2 in leiomyoma and myometrium and regulation by GnRH analogue and transforming growth factor-b / X. Luo [et al.] // Hum. Reprod. - 2006. - № 21. - C. 1380-1386.

185. The influence of extracellular matrix proteins on T-cell proliferation and apop-tosis in women with endometriosis or uterine leiomyoma / A. Chrobak [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2004. - Vol. 51, № 2. - P. 123-129.

186. The mechanisms of cancer immunoescape and development of overcoming strategies. / T. Yaguchi [et al.] // J. Hematolology. - 2011. - Vol.93(3). - P. 294-300.

187. The Ratio of the Absolute Lymphocyte Count to the Absolute Monocyte Count Is Associated with Prognosis in Hodgkin's Lymphoma: Correlation with Tumor-Associated Macrophages / L. Yang [et al.] // Cancer Cell. - 2004. -Vol. 6.-P. 409.

188. The regulatory role of Val4 NKT cells in innate and acquired immune response / M. Taniguchi [et al.] // Ann. Review of Immunology. - 2003. - Vol. 21.-P. 483-513.

189. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators / G. L. Mutter [et al.] // Mod. Pathol. - 2008. - Vol. 21. - P. 591598.

190. Towards fibroid therapie: adenovirus - mediated delivery of herpes simplex virus 1 thymidine kinase gene / ganciclovir shrinks uterine leiomyoma in the Eker rat model / M. Hassan [et al.] // Gynecol Obstet Invect. - 2009. -Vol. 68 (l).-P. 19-32.

191. Transforming growth factor beta 1 inhibits expression of NKp30 and NKG2D receptors: consequences for the NK mediated killing of dendritic cells / R. Castriconi [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 4120-4125.

192. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery / J. Donnez [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 366, № 5. - P. 409-420.

193. Vascular normalizing doses of anfiMgiogenic treatment reprogram the immunosuppressive tumor microenvironment and enhance immunotherapy / Y. Huang [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 110. - P. 624.

194. Vivier, E. Interleukin-22-producing innate immune cells: new players in mucosal immunity and tissue repair? / E. Vivier, H. Spits, T. Cupedo // Nat. Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 9. - P. 229-234.

195. Wei, J. J. Expression profile of the tumorigenic factors associated with tumor size and sex steroids hormone status in uterine leiomyomata / J. J. Wei, L. Chiriboga, M. Khush // Fertility Sterility. - 2005 - Vol. 84. - P. 474^184.

196. Wei, J. J. Expression profile of the tumorigenic factors associated with tumor size and sex steroids hormone status in uterine leiomyomata / J. J. Wei, L. Chiriboga, M. Khush // Fertility Sterility. - 2005 - Vol. 84. -P. 474-484.

197. Wen Enhancement of IL-2 and IFN-y expression and NK cells activity involved in the anti-tumor effect of ganoderic acid Me in vivo / G. Wang [et al.] // International Immunopharmacology. - 2007. - Vol. 7. - P. 864-870.

198. Yla-Herttuala, S. Vascular endothelial growth factors: biology and current status of clinical applications in cardiovascular medicine / S. Yla-Herttuala, T. T. Rissanen, I. Vajanto, J. Hartikainen // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. -Vol. 49.-P. 1015.

199. T-cell large granular lymphocyte leukemias have multiple phenotypic abnormalities involving pan-T-cell antigens and receptors for MHC molecules / R. Lundell [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. - 2005. - Vol. 124, № 6. - P. 937946.

200. Zamai, L. NK Cells and Cancer / L. Zamai, C.Ponti, P. Mirandola // The Journal of Immunology. - 2007. - Vol. 178. - P. 4011-4016.