Комплексное лечение рецидивирующих вульвовагинальных кандидозов с использованием иммуномодулирующей терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Закиева, Виктория Александровна

• Закиева, Виктория Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Закиева, Виктория Александровна

Введение

Глава 1. Ofiiop лктерлтури

1.1, Биологические особенности рода Candida

1.2. Проблемы патогенеза кандндаинфекцни

1.2.1. Защитные фаеторы и иммунитет при кандн^ыкфекцин

1.2.2. Особенности овтогеяем вулыювалшалшого каидндоза. 47 I Л. Эпидемиология пульвова писал того кандидат 52 1.4. Клиника вульвомптального кандидат.

1-5. Лабораторная диагностика вулъвовагишльного кандидате. 59 1.6- Методы тершим •уямомгивадыюго кшиши.

1,6.1. ItUMy ШжОЛуЛЧТОрЫ П ТСрЛПНН ВуЯМОМПММЫЮГО S-I кмднмт.

Глава 2. Материалы и методы иселс.товлния.

2-1, Общая характеристика больных.

2.2. Клинические методы исследования.

2.3. Микробиологические методы исследования.

2.4. Исследование состояния системных и местных параметром 09 нммунноП системы.

Исследование цнтохим1ркеккк показателей клеток ЮЗ мононуклмрно-фагоиитарноЛ системы СЛИЗИСТОЙ уретры и цервнкалыюго канала.

2.6. Методы терапии, проводимой больным с рецидивирующим 107 вулмюыгинхльиым каидидоэом.

2.7. Статистическая обработка материала 1Ю I лл в и 3, Собственные исследовании,

3.1. Клинически характеристик» больных рецидивирующим Ш пульвоигинпльным камдндоэом.

3.2. Микробиологическая характеристика больных 114 рСЦИДНВОфуЮЕЦИМ Ву.ЧЬВОВаПШаЛЬНЫМ КН1ДОДОЮМ

3.3. Сравнительная климкко-мюфобнологичссхая эффективность 120 ярении больных с рецидивирующим вуяьво вагинальным ШДОДОКЫ

3.4. Иммунологическая эффективность терапии больных 136 рецидивирующим нульвовагниллыеыч кандилоэом.

3.4.1. Концентрация н морфологический состав клеток 134 периферической крови

3.4.2. ПопуляцнонныП и субпопуляцнонный состав янщфондных 143 клеток периферической крови.

3,4Л, Коииентрпшм нмыуногяобулниов и сыворотке кропи

3.4.4- Фагоцитарная активность нейтрофнльиых лейкоцитов

3.4.5. Тествосстановления итросииегвтеграюлня

3.4.6. Концентрация цитатной в сыворотке крови.

ЗЖ7. Концентрация иитокинов в цервико-вагнняльной слизи.

3,4.8, Активность ферментов здкрофагов неркико-вагинопьиой зоны.

Г-тявп 4. Обсужпеинг полученных результатов.

Нмвалы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексное лечение рецидивирующих вульвовагинальных кандидозов с использованием иммуномодулирующей терапии»

В сложившейся и настоящее время тенденции изменения структуры инфекционных болезней урогеитальной сферы. вс£ большее значение приобретают микроорганизмы, патогенные потенции которых слабо учитывались здравоохранением [Л. А. Антош.ей. Л. Л. Бульвахтср, Л. К. Глаяюва. 15*99; В. Н. Прцепсш, Л. С. Анкырспиг, 2003].

К таким мболемниям опюсккя каилнда инфекция урогеиитального тракта (вудьво вагинальный кандидат!), удельный все которой среди урогениталмшх инфекций у женщин состашшет 20 - 70% [Horowitz В., EdelsSein S. 1997; De Olive ira J., Ctuz A. el al„ 2003; A»wvi D., Del Poets M, el. nl„ 1999, Monif G., Carson It, I99«1 и продолжает расти fPcelcre It,. Gonotis A„ Soetewery F„ 1997]. ВуЛьММПМНЯШЫ И кандидоз относится к наиболее распространенным заболеваниям мочеполового тракта у женщин репродуктивного возраста (А, Ю- Сергеев, Ю. В. Сергеев, 2001; Mendltng W., 1998; Bodey G., 2003]. приводящим к самым разнообразным поражениям, начиная от вульвита [Р, Е. Хачатурян, В. А. Ляпомц 1999. Taylor-Robinson М al.f 1998; Ghomoum М,, 2000; HeUmami W„ 1999] до ратлития уретритов, циститов, кольпитов, бартолинитоа, эидоцервипитов с последующими осложнениями в виде кцндидогных эндометритов, сальпингитов, оофоритол [Г. М, Савельева, Л- В- Лнтоюн, 1997; Р Н. Реврова, !999, Kirsch D. et lL, 2000; Bred! W 2004), развитием нарушений менструальной функции. Манифестная картина рецидивирующего нульвомгннплъного квндидоза, многократно повторяющаяся в течение многих лет, с выраженными белями, ту дом и жжением, дизуричеекнми расстройствами, диспарсунисй - приводит к бессоннице, невротическим состояниям, расстройству нормальны* семейных отношений, ухудшению работоспособности женшнны ( В И Прилепсках, А- С Анкирская, 2003] В настоящее время данная инфекция принимает социальный характер, приводит к разводом, нарушению «мейиого бюджета in.H высокой стоимости многих аитнмнкотических препаратов, многократным пропускам pa&rru no болезни. Особую опасность представляет заражение грибами роли Candida у беременных, что нередко приводит к инфицированию плодных оболочек и плода. Результатом данного процесса являете» хроническое невынашивание беременности, раннее отхождение околоплолиы* вол, внутриутробный каидидот плода |И, И- Мавров, 2004; fischbach F., Kolben М. el а!,1998; Germain М, Krohn М ct iL, 1999; Blaschkc-Hellmcisen R, 1998]

Необычайно широкая распространенность заболевания. разнообразные варианты грибов рода Candida, индуцирование развитии хронических воспалительных процессов во влагалище, часто с нарушением микробных «сомнений н присоединение* патогенной микрофлоры, устойчивость вульвовагннальиого кшшилом (ВВК) к терапии н длительное течение заставляют многих исследователей обращать внимание на причины, приводящие к развитию канлида инфекции н обусловливающие ее псрсистирование {А, С. АихирСШ, В. В. Муравьева, 2001; В. JI Беляиии, 2002; В- Н. Прилелекл*. Г. Р. Байрамова, 2002; GuJby Z, Ittnr Т„ J 999) Jjfammm&l резистентности и саногенсза при данной инфекций изучены недостаточно [А. Ю. Сергеев, О. Л. Иванов, 2000; Beno D., Stever A., Mathews Н., 1999].

В последнее время зшчитамюе внимание уделяется итучению местных, локальных подсистем нммушгтсга, в частности иммунитету слит истых [В- Н, Прилепекдя, Г. Р. БаЛраыова, 2003; А. 10, Сергеев, П. Д. Новиков, 1999; KlebonolTS., 1997; Sniolemki О., Sullivan P., Cutficld S. et aJ., 1997; Gutoy 7L, lmir Т., I90ft] Еще одной стороной длиной проблемы является выраженный лефицнт н разноречивость ннфор.чаинн о функционировании н регуляции места oil иммунной системы женского мочеполового тракта, ее участии и роли в механизмах резистентности к киндндозной инфекции, персиегенннн возбудите,», саногенсза, повреждения и репарации тканей

Исходя и I разноречивых, но предполагаемых механизмов резистентности н «могтоеча каидилолюй инфекции, представляет особый интерес комплексное изучение популяииоииих н субпопуляииоиных характеристик лимфондичх клеток, фигопитариоЯ активности нейтрофнльных лейкоцитов, концентрация основных классов иммуноглобулинов периферической кропи, ко(пк1прл1ши основных ресуляторных и >ффекторных UHTOKHHOB tL-l рч IL-К, [FN*, TNFa, IL-4 и [L-10 в сыворотке крови и в цервихо-вагинальной слизи, в также функциональной активности эффекторных клеток - микрофагов исрвнко-вагпихтыгоИ юны, т. с. одновременное мучение реакций системного и местного иммунитета слизистой урогенитхтьиой сонм и условиях наличия манифестного рецидивирующего инфекционного процесс* н его >тн странного н тгкченепгческого лечения, » том числе с применением местной иммуиепропноИ терапии.

Несмотря иа появление в последнее время значительного количества противогрибковых препаратов различных фупн, эффекпниюс лечение каилилощв из-за быстрого развития резистентности и возможности повторно:!» инфицирования остается проблематичным. Еще более сложным с точки зрения выздоровления является репилимфопаиие заболевания

Включение в комплекс лечебных мероприятий при вулыюваганвлЫбом кандидо» иммуноярспаратов, несколько повысило эффективность терапии, однако не решило проблемы полностью [А. Ю- Сергее», О. Л Иванов, А. В Караулов и др., 2000; А, М. Сояичева, Н, Н Захаревкч и др., 2000; Getter А., f'oxman В., 2000}. Это связано с отсутствием принципов направленного назначения иммузюмодуляторои, подбор которых проводится в основном эмпирически, а также ограниченностью представлений о реакции местных иммунных механизмов слизистых мочеполовой системы на тги воздействия

Необходимо отметить также отсутствие унифицированных методов идентификации отдельных видом канднд, сравнительной характеристики диагностических возможностей существующих методов, четких критериев их использования при проведении контроля мздечениостн [Гницбург АЛ . Акс4нОй А-А-, 1991: Valencia G.B 1993|. До настоящего времени не существует общепринятой концепции патогенеза вульвовагиивлънОго каилндоза, позволяющей объединить необычайно обширный фактический материал, fro в значительной елчгени обыкияег несовершенство методов его лечения и профилактики рецидивов заболевания (А. Л, Мямкиллейсон, 1992; В. В. Делекторстй, 1993; А, М, Савичсва, Н. Н. Зохарсвич н др-. 2000; Sobcl h, Ksmflhian С-, McKinsey D,, 2000].

Вместе с тс», учет возможностей отдельно вьггих препаратов, способных осуществлять коррекцию на уровне субпопуляний иммунорауляторных клеток, ■ зависимое™ от дисфункциональных нарушений к, что особенно важно, изучение эти* наруииннй с точки трения их функциональной особенности кандиланнфекцнн уравнительного тракта, но н оказать помощь в изыскании дополнительных методов терапии данное вболелщит, направленных. с одной стороны, на наиболее полную микробиологическую санацию орпшнзма от веабуднтеля, а с другой - нл нормализацию пронессов. лежащих в основе нарушений местного иммуиктста, и. Что немаловажно, позволит риеигнритъ еще не полностью сформированное представление о клицнкя-иммунологкчесхом нитрате при РВВК

Иеходя из изложенного, целью настоящей работы инн.юеь повышение эффективности лечения рецидивирующего вульвоваги нал mi ого каидндозя путем разработки нового тпю.тогичеекн н пагагенетичсски обоснованного комплекса терапии с сочетанием системной энтимикотической н топической имыунотропной терапии.

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

1. Провести клиннко-лпбораторное обследование больных рецидивирующим вульвовапгаальным гавдндозом

2. Изучить частоту встречаемости различных видов Candida spp. у больных рецидивирующим ву.1ьповапшалмtым каидндоэом в условиях г, Краснодара и определить чувствительность выделенные гитажмов к современным an tiiMH котичесьим препаратам.

1, могут пролить свет не только на патогенетические

3. Изучить состояние системного иммунитета у больных рецидивирующим вульвовагннапъным кашшдоюм

4. Изучить состояние местного иммунитета у больных рсинди пирующим вульвопягшпяышм кандидонж

5. Предложить Iioiyw комплексную терапию рецидивирующих ■упмювагинальных капли дотов у «спиши с наюлмованнсм сочетай кого одскитного снстсм1юго мггимикотнчестянт» лечения на фоне патогенетически обоснованной и мну и ом о дул нрукн цс й терапии

6. В cpainiHTC.Ti.MCiM аспекте определить клкнико-мнкробиолооиескую и иммунологическую эффективность современной традиционной и предлагаемой комплексной терапии реинлчиируюишх вульвояагкншгьных

Научная наитии.

1, Впервые и условиях г Краснодара изучена частота встречаемости ряхтнчных видов Candida ipp у больных ромлиамрующим вульвонагимальиым гандидоэом и определена чувспи ггельи осп. выделенных нгмммов к современным аитнмнштнческнм препаратам.

2 Впервые предложена комплексна* интегральна! субье^гивнсуобмкгмвиая бальная оценка клинической картины больных пульммнгниальньш кандидоэом,

3. Впервые у aeilUUIH с рецидивирующими эульвовагннальными кандндоммн изучено состояние системного н местного иммунитета, включи нопулящюнньк и субпапуляционные характеристики лимфоидных (CD3+; CD4+. С08+; CDi9+; CD16+CD56+; CD25+; HLA-DR+) клеток, фагоцитарной 1ГПШЮСГИ «ейтрофнльных лейкоцитов, концентрации иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA, IgE а периферической крови, концентрации основных регудкториых и эффеигорных дотошном 11.-1 P. IL-8, IFNy, TN'Fa. IL-4 н IL-I0 в сыворотке крови к и ЦфМХО-МГЯШЛЫЮЙ ОПОК, цитохимические характеристики {млелопероксиддщ, кислая фосфатаза, неспеоифическм тстераза) макрофагов слизистой исрвикавогниальноА юны,

4, Впервые предложена комплексна* терапия рецидивирующих вульво вагинальных квлднлозов с использованием сочетдошого системного адекватного зтнотропиою ангнмнкотнческого лечения на фоне онтогенетически обоаюнаннмо топшкпго применения рскомбннанпюго IL-2 - Ронколсйкина

5, Впервые проведено сравнительное Юучеине кднинко-мнкробиологической и Имму нолопгкх кой эффективности лечения рецидивирующих вульвовагинальных кандндозов с использованием современной системной этиотронпол адекватной антимикотнчсской и предлагаемой комплексной tepaiOIH,

Научно-практическая значимость ряботм

В условиях г Краснодара изучена частота встречаемости ркикчных видов Candida зрр у больных рецидивирующим вульвовапгналълым каидидозом и определена чувствительность выделенных штаммов к соврсмеииъгм итшююппмкин препаратам. Предложен информативный метод комплексной субъективно-объективной балльной оценки клинического состояния женщин, страдающих рецидивирующим яульвовалтнальным каилидоюм. определены некоторые особенности патогенеза рецидивирующих вульвовагинальных кандидозов При «ом изучены механизмы резистентности, саногенсза и прогрссснрования заболевания, изучено состояние системного и местного иммунитета, включая популяшюиные и субпопуляционныс характеристики лямфоидных (CD3+: СЕН+; CDS+; CD 19+; CD16+CD56+; CD25+; HLA-DR+) юигго*. фагоцитарной активности 1КЙТроф«ЛЬНЫХ лейкоцитои. концентрации четырех (IgG; tgM; JgA. IgE) классов иммуноглобулинов пфиферичсской крови, КОИЦСНТраЦИИ основных регуяяторных и эффе игорных шггокннов TL-ip. IL-8. IFNy, TNFa, IU-4 и IL-10 в сыворотке крови и о неринко-вагинальной сЩ, цитохимические характеристики клеток-мигрантов (микрофагов) слизистой иеранковагииалыюй юны в том числе в динамике а условиях современной традиционной н предлагаемой терапии.

Подученные лонные легли н основу предложенной првктическому здравоохранению киаикшюй терапии реиидняир)юших вульделегнлшимдос пиднпогкго с использованием сочетаиного системного ллеквлтнш-о ттиотропиого антимнкотичсского лечения на фоне патогенетически обоснованного топического применения рекомбюшгтого 11.-2 Роиколейкиио, определена его клиннко-мнкробиологнческая и иммуиологипсс*ая эффективность v сравнении с современно* системной этиатропиой я1гтнмикотичс«кой терапией.

Все вышеперечисленное позволило в 2,5 раза увеличить клинико-микробиологичсскую эффективность терапии больных рецидивирующим вульюшиинальным кандндотом. сокрятип. сроки диспансерного наблюдения, уменьшить стоимость проводимого лечения, улучшить качество лопни пациенток.

Основные положении, пыносимые на шщнту.

1, Наиболее частым ттиолоп«ческим фактором рецидивирующих вульвояапнильиьи квндилозои в г. Краснодаре является Candida albicans При этом наибольшей чувствительностью к грибом рола Candida в настоящий момент а регионе обладает системный аипмнкотнк -итракониэол,

2. Комплексная терапия рецидивирующего вумяОМПИШШЮГО кандмдоза с применением системной антимикотнчсской терапии в сочетании с топическим применением иммуномодулятора Ронколейкина является патогенетически обоснованной и значительно повышает княншю-микробиологическую и иммунологическую эффективность лечеиня, Введение в качестве дополнительного теста определения соотношения концентраций IFNy'IN и IFNfy/IL-Ю а цервнковагиидльной слизи подтверждает гипотезу о Ш-девиацин местного иммунного ответа у больных РВВК, а также о том, 'по местное введение Ронколейкнна вызывает «режиму» фазную активацию иммунных механизмов, приводящую к ТЫ -сдвигу иммунного ответа с реализацией протшююшдндоэиых сяногенстнчссккх механизмов, что обусловливает перги стен цню возбудителя.

Апробации работы

Основные положены* диссертации доложены м обсуждены не; !) клинических конференциях клфедры акушерства. гинекологии и нерннатологин Кубанского Государственного Медицинского Университет» (КГМУ); 2) клинических конференциях Краснодарского перинатальною ueirtpa, 3) нл совместном заседании кафедр лкуиюрства и гинекологии н ашкрволоти, кли«р«скоЙ иммунологии и лабораторной диагностики ФП11В КГМУ; 4) на научных обществах, конференциях и съездах. Материалы исследования включены в лекционный курс по гинекологии и иммунологии для студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей КГМУ Результаты работы внедрены в гинекологических отделениях Перинатального центра МУЗ ГБ ЛЙ, женской консультации №б, родильном доме и женской консультации МУЗ ГБ »VsJ и 1-ой городской клинической больнице г. Краснодара, Центре плашфовянии семьи и репролующи.

По теме диссертации опубликовано 12 робот,

Структура и объем работы,

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух гдан собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений н списка литературы. Работа итожена на 271 машинописных страницах, содерж!гг 23 таблицы и 19 рисунков. Библиография включает 523 литературных источника (181 • отечественный и 342 ■ иностранных авторов),

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Закиева, Виктория Александровна

Выводы t. Применение этиологически обоснованной системной анпминпичоемой терапии из фоне патогенетически обооишшпй тошгческой и м м v»юмодул ирукице й терапии Ронколейкнном позволяет повысить клтшко-мнкробнологаческую и иммунологическую эффективность лечения бояынх рецидивирующим вульиовагинштыгым кандидозом

2. В условиях г Краснодара наиболее чистым этнологическим фактором ре пили пирую 1Д1 гх вульвовапгнальиых квндндозов является Candida albicans (самостоятельно и в ассоциациях - в 89,8%), значительно реже - Candida flfabrora (£,«%), Candida parapsilasu (2.1%) и Candida trapicatis (3.6%). Выявленные штаммы Candida spp оказались наиболее чувствительны (no критериям NCCLS) к итраконазолу (98,5%).

3. Интегральная субъективно-объективная балльная оценка клинического Состояния пепволяет объективизировать характеристику клинической картины н эффективность проиоли.чой терапии у больных рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом.

4. При изучения параметров системного иммунитета выявлено, что у больных решщивнрующим вульвовагинальным кандидозом. по сравнению с контрольной группой, отмечается эозннофяслня, снижение коицеиграции CD25+ и CD4+ лимфоцитов, соотношения CD4+/CD8+, увеличение количества клеток, несущих мембранный рецептор HLA-DR+, увеличение сывороточной концентрации IgF., снижение абсолютного показателя поглощения, микробнцндной активности неГпрофильных лейкоцитов, увеличение процента формазаипозитнвных клеток в спонтанном NUT-тесте со снижением коэффициента стимуляции, при отсутствии достоверной разницы в сывороточной концентрации основных про- и противовоспалительных шпокинов, но все выявленные параметры не выходили за пределы физиологических норм

5. Основные патогенетические изменены* при рекнДйвнрующем вульаовагннальном канднжяе происходят « системе местного иммунитета, заключающиеся в значительном снижении выявляемой ахтииности миелонероксидты, и минимально повышенной активности мклой фосфат азы н импеинфнческой эстеразы в макрофагах едч пилой цервиковагнкальной зоны, при достоверно не отличающихся от л i ichhO котрол* концентрациях основных регуляториых и эффекторных цпижннов (П.-ф, JL-8, IFNy. TNFo, IL-4 и IL-10) в цервиковашналыюй елнзн

6. На основании данных клиннко-михробнолопсчсских и нчмунолс: есхих исследований разработана нсиля комплексная терапии рециднви, ющих вульвовагинвльиых кандидозов с использованием сочегаиного сне 1i шмп (с учетом чувствительности) антнкандилозного лечения препаратом итроконаюл на фоне патогенетически обоснованного тонн йкого применения рскомбимантпого П--2 - Ротолейпна,

7. Клиническая эффективность предлагаемого метода комплексной , рапнн рецидивирующего вульвовагннальното кандидоза но сравис >ю с изолированным системным лечением нтраконаюяоч ло щгте i-ной балльной оценке была более высокой: а исследовании на 4ч сутки мониторинга в 2,1 раза, на месячном сроке соответствен!го в 2,4 ра. 1Ш 6-месачном - в 2,9 раза и и* 12-месячном - в 2.7 раза.

8. Предлагаемое комплексное лечение больных ■•■.ииднвл ilihm вульвопагиндльным канлндозом позволило снизить количество р. швов (по микробиологическому контролю - более Ю1 КОЗ"); при ml чном исследовании - в 6,32 раза (соответственно 2.8% против 17,7% н руппе сравнения), При 6-месячиом сроке мониторинга - ■ 7.f раза (соответственно 2.8% против 22,3%), что еввиеп-и-стаует i более полиоценпой санации очагов кандиланифекцнн.

9. Топическое применение Ронколсйкнна у больных |х.цкдивг ютим вулъвовагинаЛЬным канлндозом индуцирует временную ф;иную л- вопию системного и местного иммунитета е повышением микробицидной активности нейтроф ильных лейкоцитов, нормализацией NBT-тссга. увеличением количества CD4+, CDI6+CDS6+, CD25+, HLA-DR+ и соотношении CEW+/CD8+ в периферической крови, снижением концентрации JgE, выраженным повышением концентраций IL-fp, If.-в. IFNy. при минимальной реакции со стороны TNFa, IL-4 н II.-10 в сыворотке крови и цервико-ввпшалъной слизи, повышением цнтохнмнчески выявляемой активности МПО. КФ и НЭ в макрофагах слизистой пер ви ко вагинальной зоны, что обусловливает активацию нротивокандндозных сшогеистических механизмов и более полноценную злнмннаиню Candida ipp Ю Введение » качестве дополнительного теста определения соотношении концентраций IFNy/IL-4 и lFNyTL-W в цервиколашнальвой слизи подтверждает гипотезу о ТЬ2-дсвншди1 местного иммунного егтоета у больных рецнднвнруюшим вулкяовягннилыиш хандидотом, а также о том, что местное введение Ронходейкина вызывает временную фазную активацию иммунных механизмов, приводящую к Thl-сдвигу иммунного ответа с реализацией прогивокаыдадоэных саногенетнческнх механизмов.

11, Практические рекомендации но лечению больных рецндньн руннп им вульновагнкяльн и м кандндоэом

1. Все пациенты с предполагаемым диагнозом рецидивирующего вулывдиагиналмюго каидидоза должны пройти комплексную идентификацию возбудителя с обязательным культурвЛЫШМ исследованием н определением чувствительности к аитимнкатнческим препаратам согласно международным критериям NCCLS.

2. Лечение рецидивирующего вульаовагнналыюго канднлоза должно быть комплексным и включать адекватную тютранную терапию современными системными аитнмнкотиквми с учетом чувствительности выделенных штаммов (в регионе г. Краснодара выявлена наибольшая чувствительность Candida spp- к итракмвдолу) на фоне патогенетически обусловленной топической иммуномоаулнрующей терапии препаратом интерлейки на 2 -РонеояейкиномФ. Для этого ампула РоиколеЙкниа <0,25 мг, 250000 Ед.) без вспенивания растворяется в 2 мл воды для инъекций н инсулнновым шприцом ввести в А точки с учетом лиыфоогтока ( 2 точки на шейке матки ■■ па 3 н 9 часах условного циферблата и 2 точки в подслнзистую входа во влагалище - на 5 и 7 часах условного циферблата) по 0,5 мл трижды с интервалом часа- Этиотропную терапию современным системным антимнкотцком (по чувствительности) начать через 48 часов после первого введения РоиколеЙкниа по принятым стандартам

3. Для оценки клиш1ческого состояния больных рецидивирующим иуль«й11агиналз.иым кандидозом и эффективное™ проводимой терапии целесообразно использовать суммарную интегральную бальную оценку степени иципвитостп процесса, что позволяет более точно количественно, с субъективных и объективных позиций, как по отдельным симптомам, так и суммарно, судить об истинном состоянии пащтента в процессе .течения и мониторинга.

что н в исходном состоянии, Но деда п. достоверные выводы по лонному постулату нельм, во-первых, из-за немногочисленности выборки (200 больных! и, 1№яторыч. н>эл иревалнроадиня н нашем регионе трнбов вида Candida albicans. Увеличение количества пациентов с выявлением Кандид на 12-месячном сроке мониторинга Было минимальным, что. вероятнее всего свидетельствует о реннфекции. Исходя из этою, можно сделать заключение: в) ири использовании предлагаемого метода терапии микробиолопгческая эффективность, выявляемая по проценту рецидивов, была значительно более высокой; б) в основной группе если лечение и было неэффективным, то рецидивы выявлялись нв первом же месяце мониторинга; в) достаточным сроком диспансерного наблюдения при РВВК является б месяцев.

Микробиологическое выявление кпилид с клинической точки зрения cute не является заболеванием. С точки зрения клинициста обязательным является регистрация динамики наличия и интенсивности субъективной н объективной клинической симптоматики. Для этого, мы в первом варианте анализа только регистрировали наличие отдельных симптомов, характерных дм РВВК но группам, Но. с нашей точки зрения, подобный подход является затруднительным и Интегрально не учитывает состояние пациентки. Для более достоверного суждения о клиническом состоянии больной нами бия применен метод суммарной балльной опенки с регистрацией, как субъективных ощущений больной, так и данных обьектитмюго обследовании При тгом исследователь может количественно р динамике оценивать как интенсивность каждого симптома, та* и суммарную интегральную балльную оценку клинического состояния,

Ьальная оценка клинических проявлений проводилась до начала терапнн, через I, 6 и 12 месяцев после окончания терапии Но, учитывая, что выраженные изменения в состоянии пациентов происходило уже на 4 сутки после окончания приема антимикотнка. было решено кроме классического исследования провести наблюдение за пациентами в данный временной промежуток- Если балльная оценка каждого из ыоинторируемых объективных н субъективных показателей, отражающих тот иди иной симптом или синдром заболевании, в особенности в динамике, пополют оценить ведущие проявления, а также влияние каждого терапевтического фактора на саногсистнчесхий процесс, то сумма балльной оценки субъективной и объективной симптоматики является интегральным показателем интенсивности клинических проявлений болезни и се исследование в динамике мониторинга позволяет в наибольшей степени отразить действительную клиническую интенсивность терапии и сроки возникновения рецидивов

До лечения суммарная балльная оценка клинических проявлений РВВК в обеих клинических группах была одинаковой, что еще раз подтверждает репрезентативность выборки. На 4-е сутки после окончания ытмихотической терапии в обеих группах отмечено достоверное (Р<0,001) снижение суммы баллов клинической оценки, что свидетельствует о правильности выбора аитнмнгагнкв, ло, если во П группе, пациенты которой получади только протнвокандидозную терапию, данный показатель снизился в 3,1 раза, то п III группе женщин, получавших предлагаемую комплексную терапию, сумма балльной оценки снизилась в 6,4 раза. То есть, даже не имея данных по Эффектности аитимикотическоИ терапии, можно сделать заключение о более высокой, по данным субъективного к объективного анализа, клинической эффективности предлагаемого метода терапии в особенности в отношении патологических процессов, сопровождающихся воспалением и повреждением ткани (вульво вагинит, трещины, язвы влагалища н наружных половых органов),

Среди гаммы объективных признаков, избранных нами для оценки эффективности лечения современным традиционным н предлагаемым методами, имеется одни параметр который на первый взгляд ire является патогномоннчным для рецидивирующего вульвовагннальиого кандидоза. Таким признаком является наличие у больных РВВК зктоиий шейки матки в значительно большем проценте, чем а среднем » популяции [А. Ю. Сергеев, Ю. 8. Сергеев, 20Q0; С, И, Роговсхвя, 2004). Но, при боле* глубоком анализе патогенеза манифестаций ггих двух этиологически не стланных процессов, можно отметить наличие обшнх условий. Так, манифестации и того н другого патологического процесса происходят чаще всего и условиях развития по той или иной причине системных или, чаще всего, местных дисфункций иммунной системы. При этом выявлено, что применение антнмикотнческой терапия даже высокоэффективным препаратом не изменило выраженности клинических проявлений эктопий шейки матки, Изучение данного патологического процесса не входило в цели и задачи данного исследования, но. в условиях проведения предлагаемой терапии рецидивирующего вульвовагииадьного кандндоза с местным применением относительно низких доз Ронкодейкииа, после третьего введения препарата интенсивность клинических проявлений эктопий снизилась в 2,25 и оставалась приблизительно на этом уровне на протяжении всего срока наблюдения.

В течение последующих 6 месяцев динамического наблюдения за состоянием нацистов исследуемых групп выявлено значительное возрастание как объективных, так к субъективных клинических признаков вульвовагн нал ьного кандндоза у больных II группы (до 2 J 7±0,22 балла, т. е. о раза повысилось по сравнению с первым месяцем наблюдения). Увеличение интенсивности проявлений РВВК происходило в основном за счет увеличения количества субъективных жалоб на зуд II жжение в области половых органов (а 1,8 раза; Р<0,05) и количества патологических выделений (в раза; Р<0,05), Объективная симптоматика кандидоэного вульвовагинита возросла а тгой группе за 5 месяцев наблюдения а 1,6 раза <Р<0,05) В то же время, в основной группе на данном сроке мониторинга, т. с в том периоде, когда полностью отсутствуют непосредственные эффекты топического применения rlL-2 - Роиколейкннв, количественная оценка симптоматики вульвенагиналытого кандндоза хотя и увеличилось, но зю увеличение было незначительным (0,75±0,0? баалов, т, с. всего лишь в 1,1 ром выше по сравнению с первым месяцем наблюдения, РХ),05). Данный факт можно объяснить с одной стороны более эффективной, как было показано ранее, микробиологической санацией вульвовагннялыюй зоны на фоне сочетаемого применения местной имыуиомодулирующей и системной антнмнкотнческой тервлнн, с другой, как будет показано позднее, достоверной тенденцией к нормализации параметров местного иммунитета с восстановлением естественного микробмоенвза шяпшцк и повышением протимгаидидозной резиетеитностн, как в микробиологическом, так и в клиническом аспектах.

Данная гипотеза подтверждается тем. что динамика микробиологических рецидивов заболевания в группа*, во-первых, практически повторяет динамику балльной оценки клинических симптомов, и. во-вторых, появление манифестной кандидаиифекцнн в первые 6 месяцев чаше всего зависит от рецидива неполноценно санированного очага с выделением тою же штамма микроорганизмов нз фоне имеющих место условий для его активации, тогда как в условиях 12-мееячного мониторинга в значительной степени начинает проявляться фактор ренфекшиг, При анализе данной ситуации следует все Же учитывать эпидемиологические данные по выссвасмостн того или иного вида кпнднд в конкретных условиях, а также наличие генетической предрасположенности к рецепции того иди иного вида микроорганизмов Таким образом, нами в клиническом и микробиологическом аспектах была показана достоверно более высокая зффектианость предлагаемого метола терапии по сравни» с современным традиционным

Для выяснения механизмов повышения саногснетическопо потенциала больных РВВК в условиях лечения с сочетанным, на фоне местного введения РОиколейшна, применением итрокоиазола было проведено исследование основных параметров системного и местного иммунитета в динамике лечения, На первый взгляд, исходя из известного по литературным данным н изученного в наших условиях состояния иммунитета у больных РВВК, достаточно было бы изучать только местные параметры иммунитета. Но, во-первых, нельзя было исключить системных эффектов itpenapata даже при местном введении и, во-вторых, вели таковые будут обнаружены, нельзя исключить и* влияния на саногеиезический процесс при РВВК.

Некоторыми исследователями при рссшднвнруюшем ишиндлыюм кандндоэе отмечено снижение фагоцитоза и некоторых клеточных реакций [Di Rosa R., Amoroso A et al , 2001], но лрутие авторы не выявляли значительных изменений н клеточном иммунитете по сравнению с юпрвшиш группами [Fong L, McCleaiy Р„ Reads S. 2002; Fidel P., Lynch M, et A. 2003]. При исследовании лимфоцитов периферической крови больных при обострении рецидивирующего вапийльного кандиле» н вне его, как правило, не выявляется различий с контрольной группой и это, в свою очередь, послужило основанием к предположению об отсутствии расстройств Т-клеточного иммунитета как предрасполагающего фактора [Fidel P. Lynch М. et al., 2003].

При изучении реакции гемопозтнческой системы на местное введение Ронкодсйкниа показано временное достоверное повышение абсолютной н относительной концентрации лимфоцитов после проведения курса Ронколейкииа, а также снижение несколько повышенной у больных РВВК концентрации моннофилов, При этом если и группе больных, получавших только внтимнкогическую терапию, достоверной динамикн концентрации эозннофилов вообще не наблюдалось, то в основной группе зарегистрированное снижение выявлялось и на месячном сроке мониторинга

При анализе состояния фагоцитарной активности микрофагов в периферической крови женщин, больных РВВК, но большинству параметров выраженных различий по сравнению со здоровыми женпшнами выявлено не было Единственным исключением является АПП, отражающий потенциальную поглотительную активность всех лейкоцитов, содержащихся в одном объеме крови н ИБ. Но. обнаруженное нами снижение АПП (Р<0,05) у больных РВВК до лечения зависело не от снижения иогэоппелыюй способности микрофагов, л от отмеченного ранее уменьшения их концентрации • периферической крови Что касается бактерицидной активности микрофагов, то последняя, а особенности индекс бактерицидностн, была до лечения достоверно снижена (Р<Й,05 - Р<0.01).

Удобнее всего анализировать описанные отклонения в данном параметре фагонитариой функции иейтрофильиых лейкоцитов совместно е анализом состояния теста восстановления нитросииего тетрвзолия (NBT-тест). который коррелирует от степенно штшнк иейтрофкльных фоиулоиитов * периферической крови. Его спо<гтонны активность является интегральным отражением активации нейтрофнла под воздействием регулаторньгк цнтокинов (IL-lp. IL-S, 0-CSF) и других GAB. в стимулированный тест коррелирует с мощностью модулированного через NADP-H - окендазу оке и дативного взрыва при фагоцитозе, т, е, с резервом кмслородоависимого бактерицидного потенциала.

В условиях терапии Ронхолейкином наблюдалось повышение микробннидиой активности иейтрофнльных гранулоцитов, сопровождавшееся достоверным повышением процента формазаинозитивных клеток в стимулированном NBT-теете. Таким образом, направленность динамики бактерицидно* активности микрофагошпов, во-нершх, тесно коррелирует с направленностью динамики стимулированного N В Г-теста (г*0,72; р<0.01). а, no-вторых, интенсивность спонтанного NBT-тссга положительно коррелирует с концентрацией 1L-1P в сыворотке периферической крови, а относительно высокие концентрации IL-lp к IL-8 обусловлены, вероятно, наличием признаков воспалительного процесса в вульвовагинальной юие Повышение михробицидиой активности иейтрофнльных лейкоцитов в условиях введения Роиколейкнна можно также объяснить тем. что на человеческих полиморфно ядерных лейкоцитах конститутивно экспресснрована {V-, но не а-цепь II.-2, прн активации которой повышается их функциональная активность, в частности лактоферрнн-огюередоватм* лротнвофибковйя активность, но при высоких концентрациях IL-2 на мембране нейтрофилов •жспрсеенруются рецепторы а-цепи (Djeu, J., Liu J., Wei S. Rw H-. Pearson С., Leonard W-, Blanch aid D, 2003] Таким образом, IL-2, или ею рскомбннаитный шит о г -Рочколейкии потенциально могут ширимую повышать функциональную, а том числе микробниидиую, активность не только макро-, но и микрофагов

Что касается низкого коэффициента мобилизации в стимулированном NBT-тестс, сопровождающегося сниженной бактерицидной активностью иейтрофильных гранулопитоа, то данный феномен обусловлен, «рокпю, дисбалансом регуляторных цнтокннов.

При анализе понуляциоииого и субпопуляинонного состава лнмфонлных клеток у больных РВВК выявлено снижение по сравнению со здоровыми волонтерами абсолютной н относительной концентрации CD3+ и CD4+ при снижении соотношения CD4+/CD8+, Следует все же отметить, что, несмотря на то. что снижение было достоверным, указанные параметры не выходили за пределы физиологических норм. В условиях местного введения Ронколейхина отмечалось временная (только в исследовании, проведенном на 9-е сутки) активация лнмфондных клеток со значительным увеличением концентрации CD16+CD56+. CD25+, HLA-DR+ с постоянным увеличением СТО* н CD4t соотношения CW+ZCDS* Описанную активацию лимфоцитов с увеличением количества клеток с подобными кластерами днфференцнровки можно расценивать как временную смену Th2 направленности реакций иммунной системы, выявленную у женщин с РВВК на ТЫ, На первый взгляд в этом плане не совсем ясным является повышение концентрации клеток с фенотипом CD16+CD56^ При более тщательном анализе данный факт становится ясным, т, к, кроме своей основной функции - иеснеинфической элнмнианин корпускулярных структур, имеющих признаки генетически чужеродной информации, роль NK-клеток заключается также в регуляции клеточного иммушюго ответа в частности за счет секреции IFNy, TMFft и IL-2 влияющих на развитие ТЫ реакций, которые могут усиливать фагоцитоз [Scaring) L , kpsau £, ei- ill,, 2005; Rosati E , Scaringi L., 2005J He принимая значительного участия n постоянной регуляции иммунного ответа, NK клетки могут направлять его в ТЫ русло уже на ранних стадиях инфекции [В, Л, Бсляннн. В, А. Липово. И. А. Костин к др. 2000, Romani L . Meneaeci A,. Certci Е. et. al., 2004].

Несмотря на микробиологическую санацию канднд, выявленную, как отечмось ранее, у больных группы сраанеиия. какой-либо достоверной динамики характеристик лнмфонлных клеток в процессе .мониторинга выявлено не было. Следовательно, указанные изменения были индуцированы именно Ронколейкином.

Единственной, но чрезвычайно интересной находкой, характеризующей иммуноглобулнновый статус, явилось более чем трехкратное увеличение концентрации JgE у больных РВВК, При этом в условиях терапии Ронколейкином, концентрация данного иммуноглобулина, имеющего 50% клиренс порядка 4-х суток, к девятому дню снизилась на 30% и оставалась практически на данном уровне весь период наблюдения.

Несмотря на определенные отклонения в сывороточных концентрациях IL-lfl. SL-fi, TNT о. IL-4 и IL-10, выявленные у больных РВВК, из-за больших коэффициентов вариации достоверных изменений, за исключением сниженной концентрации IFNy выявлено не было. После окончания курса Ронколейкнна отмечено значительное повышение концентрация псех исследованных интокннов, за исключением TNFa и IL-4. которые также несколько повысились, но данная динамика была недостоверной. В исследовании, проведенном через I месяц мониторинга в основной группе все исследованные параметры, за исключением достоверного снижения концентрации IL-4, возвратились, с теми или иными колебаниями, к исходным значениям В группе больных, в которой проводилась только противокаидидозния терапия, достоверной динамики сывороточной концентрации исследованных Интокннов не выявлено.

Таким образом, при шэвдшш параметров системного иммунитета у женщин, страдающих РВВК, во-первых, выявлены определенные, но находящиеся в пределах физиологических норм изменения н, по-вторых, показано. что при местном, в нодсаизистую цервнковагнналыюй зоны, введении Роиколейкнно наблюдается выраженная временная активация ее как антиген-специфических, так и аитиген-неспсиифическнх эффекторных структур с преимущественной временной Th 1 девиацией.

Длительное персистирование канднд с частым реиндивнрованием без перехода в системное заболевание, но мнению большинства исследователей, имеет место в основном в условиях развития изолированных местных дисфункшюнальных нарушений иммунной системы. В последнее иремя значительное внимание уделяется изучению честных, локальных подсистем иммунитета, в частности иммунитету слизистых [В. Н. Прилспеквя, Г. Р. Бойрамова, 1998; А, Ю, Сергеев, П. Д. Новиков, 2Q0O; KEebaooff S-, 1999; Smolenski G., Sullivan P., Cuifield S. « *I, 2003; Gulay Z., Imir Т., 1998]. Еще ошюй стороной аанной проблемы является выраженный дефицит и разноречивость информации о функционировании и регуляции местной иммунной системы женского мочеполового тракта, ее участии и роди в механизмах резистентности к кандидозной инфекции, ткрсистснцнн возбудителя, саногеиеза, повреждения и репарации тканей. Как уже указывалось ранее, большинство иитокинов, являясь регуляториымн и зффектсриымн молекулами клеточного взаимодействия, оказывают свое влияние коротколиствнпю и достаточно быстро распадаются в системном кровотоке. Исходя из изложенного, наиболее репрезентативное суждение о вероятных механизмах иммунопатогенеза любого, a том числе и инфекционного процесса, можно составить, только исследуя цнтокнновый спектр (про-, противовоспалительные и регуляторные цитокины) in situ, в нашем случае в иервико-вагнналыюй елнзи женщин, больных рецидивирующим вульвовагннальным кандндоэом в процессе терапии, к том числе этнологической и комплексной С применением иммуиотрогшых воздействий,

В зонах, контактирующих с внешней средой и, как следствие. постоянно киггамиинрованных антигенами. а именно таковой яатяется цервнковагиивльмая эоио, имеющая собственную локальную подсистему имму нитета, хониентрааня цитокинов в естественных жидкостях, и частности в первнковагннальной слизи, является значительно более высокой, чем и системном кровотоке. Так, если в периферической крови концентрация iFNy по данным литературы к но результатам наших исследований в 60 - 80% находится на границах чувствительности методов, то в цервихо-ваптивльной слизи данный цнтокнн выявлялся у 72% здоровых женщин н почти у 100% -страдающих рецидивирующим вульвовагниальным кандидоэом, Вне периода проведения нммузтотропной терапии концентрация IFNy у больных жентшш практически не отличалась от параметров контроля. Введение в комплексную терапию РонколеНкнна (HI группа. 9-е сутки) инлунировало временную индукцию синтеза tFNy с подъемом его концентрации в цервнкалыюй слизи более чем в 37 раз по сравнению с исходной и боле чем в 32 раза но сравнению с уровнем контроля (Р<0,001), Аналогичная исходная картина н динамика прослеживается для еще одного индуктора активации махрофаталыюго звена-лая IL-lp

Как уже раз отмечалось, конечными эффекториымн клетками являющихся основными клетками, способными к полноценному фагоцитозу и элиминации канднд, являются клетки мононуклеарно-фагошгтарной системы. У жеишни, страдающих РВВК, обнаружена достоверно более низкая выявляемая активность МП0, причем после элиминации кацдил без использования иммунотроиных препаратов активность последней практически не изменялась. Исходя из этого, можно предположить, что. во-первых, активность MtIO в макрофатах слизистой цсрлнковагннлльиоЯ зоны, у женщин, страдающих РВВК, достоьерио еимжеиа в силу генетических вариантов синтеза, либо вторично, под воздействием разнообразных, в том числе вирусных воздействий и не зависит от наличия канднданнфекцни, во-вторых, повышение в этих клетках выявляемой активности КФ и, в особенности, НЭ является зависимым от наличия инфекции, либо, что вероятнее, от реакции других клеток иммунной системы (лимфоцитов и синтезированных ими цнтохинов) на антигены каклид, в-третьих, включение в комплексную терапию данного заболевания местного воз.зсйствия плюритютентиым иммуномодулятаром rIL-2 - Ронкодейкииом индуцирует быструю врсменнузо фазную активацию всех исследованных ферченгода в макрофагах, с сохранением в течение месяца повышенной активности МПО и резки ч снижением на этом сроке исследования до значений, даже более ннзкнх по сравнению с контролем, активности КФ и НЭ.

Поскольку эффективность фагоцитоза - conditio sine qua поп для победы макроорганнзма над клидидной инфекцией, полноценный хемотаксис фагоцитов необходим. Опосредованное опсонннами связывание обеспечивается рецепторами к Fc^JipftrMetmiM антител и CRI'рецепторами комплемента (многие виды Candida) и CRJ (у С albicans) Экспрессия и тех, и других рецепторов повышается под действием IL-4 [Siein М. Keshav S, Harris N. Gordon S , 2002J и IL-15 [I'owi A., Badolato R . 2003] и снижается при выбросе активных веществ фагоцитами. Снижение экспрессии моинозосвятывающего рецептора и за счет этого - фагоцитоза под действием IFNy может обеспечивал, защитный эффект, предотвращая поглощение гриба и разрушение тех клеток, которые неспособны к завершению фагоцитоза (например, клетки эндотелия) [В. Л. Быков, Е. Н. ГЕвхомова, 2000; Fraiii R, Ghannoum М , Edwards J., 2001].

Средства уничтожения фагоцитированных Candida tpp, представлены системами кислородных радикалов, оксида азота и неокнелительнымн механизмами. Важная роль окислительного звена защиты доказывается усилением фуигиццлной актииюспк макрофагов под действием рекомбниантной миелопсроксндазы (Meiodi L, Tournay С, Kapo&na R. Johnston RB Jr. Mogoilevsky N. 1998]. Дефицит мнслопероксидазы приводит к незавершенности фагоцитоза и считается од1гнм из наиболее важных среди факторов, предрасполагающих ко всем формам кандидоза (Okuda. Т., Yasuoka Т., Oka N. 2001. Ludviksson В., Thorarensen О. Gudnason Т., Halldorsson S. 2003]. Деятельность ферментов, обеспечивающих синтез реактивных производных кислорода, стимулируется ГМ-К'СФ (Smith Р, Lajncrson С , Banks S„ Saint S., Wahl L., Calderone R. Wahl S, 2000; Richardson M , Brownlie C., Shan Id and G„ 2002]. 1L-1J [Vteqoez K„ Walsh TJ.t Friedman D., Омпоек S., Lyman C., 1998) н lFNy [Aubcrt D„ Puygauthicr-Toubai D. Leon p., Pjjpion В. Foodrinier F., Mamef F., Boulam J., Pinon J., 2003)

Система оксида азота макрофагов а настоящее время рассматривается как одни из основных фунпшидных механизмов. Клетки профессиональных макрофагов располагают высокоактивной "иидуцнбельной" мпгпгюй оксида азота А'О (iNOS). Индукция этого фермента происходит под влиянием lFNy и TNFa, угнетение - под влиянием IL-4, IL-Ю, TGFp [Л. В. Ковальчук, Л, В. Ганковская, 1999; Stuehr D, Marietta М, 2001] Деятельность оксида азота заключается в подавлении многих ферментных систем гриба н микроорганизма, нарушает гликолиз н дыхательные цени, взаимодействует с протеиикнназами, расстраивает метаболизм фосфатов н транспортные системы. В итоге это ведет к шттосгвтическны и гибельным для клеток эффектам.

Активация иммунного ответа макрофагами осуществляется за счет ряда сиитанруемых ими цитокинов: 1L-I, IL-6, ГМ-КСФ и TNFa, являющихся ростовыми факторам к и активаторами для мтпгх популяций клеток, в т. ч, самих макрофагов, и стимулирующих индукцию различных ццтокинов н белков осгрой фазы.

В ткани влагалища и в секрете преобладают иммуноглобулины классов G и А. Рецидивирующий дульвовагинальный кандидоз не ассоциируется с системным дефицитом IgA. хот* дефекты см-шинник с клетками гриба или разрушение иммуноглобулина квипнлнымн протеин азам и могут иметь место [Uohler К,, Klade (1, Poitsicbck С., 2004J.

У большинства больных вульвоиогиналышм кандндоюм выявляются высокие уровни IgE в вагинальной жидкости [Rcgulejt P., Garcia Femandes J. се al-, 2004 J и отмечается повышенное содержание простагдандииа Е2 | Witkin S„ 2001}, который оказывает угнетающее действие ил опосредованную макрофагами пролиферацию лимфоцитов в отпет на антигены Candida, а также стимулирует размножение Candida albicans [Kalo-Klein А, Wilkin S. 2001J. Все аыцкпсрсчиеяеннос позволило предположить, что при отсутствии существенных изменений днмфошгтов периферической крови » ткани влагалища развивается локализованный специфический иммунодефицит по отношению к антигенам Candida, который по ц иго ки новому статусу соответствует профилю ТЬ2, с преобладанием 1L-4, IL-I0 и зависимых от него реакций I ткпд пшсрчувствнтельиости (Fidel P., Sobcl I,, 1999). Поскольку, по мнению большинства исследователей Thl и Th2 реакции взаимно угнетают друг друга, становится веной вероятивя природа снижения резистентности цервико-вагннапьной зоны к грибам рода Candida, а именно подавление преггективных реакций ТЫ профиля, Соотношением реакций Thl Н ТЫ профилей объясняются и различные варианты течения кандндозй: так манифестные формы вульво вагинального кандндоза с выраженной колонизацией обусловлены снижением ТЫ реакций при повышении Th2, манифестиые формы с малой колонизацией - повышением Th2 при сохранном Thl профиле, а иеманйфеетные формы при выраженной колонизации -снижением реакций обонх типов.

Особенно важным регудяторным к эффекторным щггокнном считается IL-I2. Доказана способность макрофагальною 1L-I2 к активации ТЫ звена клеточного иммунитета и NK-клеток (С А- Кетлинский, 1999; Wang Y-, Li S., Moeer A„ Bost К , 1998]. что за счет индукции IFNy усиливает фунпшндную in активность фагоцитов Недавние исследования показали, что и ходе ревулчцнн иммунного ответа макрофаги выделяют 11.-12 в течение определенного ограниченного периода времени В последующем (истинность IL-12 и опосредованных им IFNy-эавнснмых реакций снижается, оставляя место 1L-4 и IL-10, подавляющим клеточный иммунитет (Jones Р, 2003]. Подобный механизм может обеспечивать защитное действие, офаннчнвая по времени (дозируя) выброс макрофагами токсичных и для триба, и для макроорганизма производных кислорода н азота. С другой стороны, подобная тшумиодуашм может обеспечивать выживание гриба при незавершенном фагошггозс Продолжающаяся после неэффективного выброса радикалов антигенная стимуляция ведет к преобладанию реакций ТН2 типа, подавляющих дальнейшую фуипшклиую активность

Несмотря ив высокую активность, максимальную специализацию и незаурядные регуляторные способности макрофагов, эти клетки из всех фагоцитов ШМЮТСЯ наиболее зависимыми от Т*клеточной регуляции и в большей степени чувствительны к ее расстройствам, например, при СПИДе [С. А Бурова. Т. П Егорова. 2004].

Еще в 1990 г. Rigg, D, Miller М„ Metzger W установили роль хаилнлаинфекшш как этиологического фактора в разяитни аллергических вудьвовапшитов у женшнн н предприняли попытку лечения данного забейтеваиня с использованием специфической гипосенсибтшизации. Антитела класса JgE к маиноиовым и белковым антигенам С albicans обнаруживают и при инфекции, и при носнтельстве, наиболее часто у лиц с атонической предрасположенностью [Shen Н. С1юо К,, Tang R. 1999} Усиленная продукция IgE отражает активность Th-2 клеток, угнетающую противогрибковый клеточный нммунтег и способствующую развитию нифскиин Последующие исследования, а том числе и отечественные, подтвердшти наличие высоких концентраций IgE, в том числе специфического, в сыворотке кроаи н, в особемкстк. в цервиковагинадьной сгапи у женщин с рецидивирую) вульвовагниитвмн [Shun Н., Choo К, Tang

R , 1999; Rcgulcz P, Garcia Fcmandcs J. el al, 20<H|. В исследованиях экспериментального кандндоза у мышей эти данные не только подтвердились, но было показано, что у мышей с высокими сывороточными концентрациями IL-4 н IL-I0, индуцирующими Th2-девиацию. отмечается усиленный синтез IgE к утяжеляется течение инфекционного процесса [Со (Таил F, Biuooi L., Romani L., 2005]. Подтверждением данного факта явилось успешное лечение заболевания введением рекомбннаипюго растворимого рецептора IL-4 [Puccetli P., Mencacci Л„ Cenci Е., Spoccapelo R. Mosci P., Enssle К., Romani L„ BUtomi F, 2004].

Обращает на себя внимание тот факт, что после топического введения Ронколсйхннл в цсрвиковагниальноА слит, да и, котя и в меньшей степени, в сыворотке крови повышается концентрация ках про-1,11.-1 р, IL-B, TNFa, !FNy) , так и противовоспалительны* (IL-4 и П.-10) иитокинов и конечные эффекты являются трудно прогнозируемыми

Кяетквмн-прадуиеитамн 1И0 являются То, ТЫ и ТЬЗ-лиыфоциты, макрофаги, некоторые В-лимфоцнты и активированные кератнноцнты В определенных условиях IL-10 подавляет образование II.-1, Н--2, 11.-6, TNF, подавляет активацию ТЫ н макрофагов и, исходя из этого. Р. М Хаитов, Г А. Игнатьева и И, Г. Сндорович |2000] назвали IL-10 'ингибитором синтеза цнтокннов F". Но существует мнение о наличии ТЬЗ-субпопуляини лимфоцитов, называемой иногда [А. В. Кау, 2004J Тг - Т-рсгуляторнЫми клетками, и им приписывается основной синтез U--10. Именно 1Ы0. наряду с IL-4 приписывается Пгё-давнвщи ТЬО-димфоцнтов. На самом деле подобное переключение зависит не только от этих цктокинов, но и от факторов

Latefte М. et al, 2003; Вала! FJ. с( а], 2002]. Исходя нз изложенного, мы попытались в качестве дополнительного критерия направленности днфферениироохи ThO-клеток и, как следствие, того иди иного

1. а также от уровней IFN-y, П.-IS и, в особенности, IL-J2 поимущественного варианта иммунного реагирования у женщин, больных РВВК в процессе терапии, ввести коэффициент соотношения коннергграции IFNy в цервиковагинальноГ! окон к концерпрацнн IL-10 и IL-4 (табл. 4,1 „ рис. 4.1).

Соотношение EFNy/lL-IO и IFNy/lL-4 у здоровых женщин является относительно низким аянду того, что у здоровых людей в отсутствие антигенной стимуляции концентрация IFNy ямжтся очень низкой, тогда как фоновый синтез как ТЫ 0, так и I1--4 сохраняется ввиду разнообразия щеточных популяций, синтезирующих эта цнтокииы, В отсутствие имчунотроЕтной терапии описанные соотношения у больных РВВК практически не отличались от контроля,

Сразу после окончания курса комплексной терапии с сочетпнным применением системного этиотронного прогивокандндозного лечения и местным введением Ронколейкина соотношение IFNy/lL-IO увеличилось в 7,7 раза (РО .001), о, соотношение увсккчнлясь в 12(Р<0,001)рад.

Данный факт объясняется тем, что илюрипотентный нммунотропный агент rlL-2 индуцировал выраженный (Р<0,001) подъем синтеза IFNy, но одновременно, хотя к в значительно меньшей сгепенн (Р>0,05), увеличился синтез и IL-IQ, В то же время, ските* IL-4 котя н незначительно, но лаже уменьшился.

Через 1 месяц после окончания курса терапии Роиколейкниом соотиоякние IFNy/IL-IO уменьшилось на 67%, но все же на эгом сроке исследования превышало исходные значения в 4,9 раза, но соотношение IFNy.'l L-4 при этом уменьшилось а 2,6 раза, превышая при этом исходные зна>1еиня в 5.27 раза <Р<0,001) Данный факт обусловлен тем, что на этом сроке исследования одновременно со снижением IFNy «отпилась концентрация и 1L-10, тогда как концентрация IL-4 даже несколько увеличилась.

Гибли на Л"М,1 Соотношение Kouiifltipamiil лнмфощгпфиы! про- и

11роТ11вйИ4>С11и.1 HTC.thHlJt ЦИТРКИИОИ П нсрвикчшш иПИЛЬНОЙ СЛИЗИ 6«U|IUI ргнндчинрующим иглышвш шшлып.ш етщщошм и прои«м моинюршпл (M±m; Р)

Показатели Группы 1 FNy /1 L-4 IKNy/lL-Ю

Контрольная группа I,7l=tfl,26 l,S2±0.2l

До начала терапии 11 0,73±0,10 !.0t±0,l3

111 о,?2±о,п l.05±0.12

9 сутки терапии II »» 0,79±0,l1 1.2в±0.17

IU 14JSI±3.72 20,82±6,24

1 четки мониторинга И 0jt5±0,l4 UlliOvN

III 1,63 ±0,25

1 п

1 ш r^t Г^Ш г^еа

Л гр да плчяп т гр. терапии И гр. Ill гр, 9-е сутки терапии Л гр, II Гр, 1 мое. мониторинга

DlFNy / IL-4 a IFNy ' IL-10

Рис. 4.1.

Соотношение концентраций лимфоцита рных про- и протиаовоспалютльных шггокннов в иерииковагннилыгой слит Сольных РВВК а процессе мониторинга.

Описанная динамика относит единых концентраций цигокннов подтверждает гипотезу- о том, что местное применение Ронко.-зейкитта Вызывает временную фазную активацию иммунных мехаинзыов, приводящую к Thl-девиации с реализацией описанных paitee протттвокондндозьгых са4югенеткчсских механизмов н более быстрой н эффективной элиминации патогена Таким образом, подтверждена клиническая н иммунологическая эффективность предложенного нами метода терапии рецидивирующего вульвовагинального кандндоза с применением системной противогрибковой терапии согласно определению чувствительности к онтими котикам в комплексе с топической иммуномодудирующей терапией рекомбинатным IL-2-Ронколейкитюм,

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Закиева, Виктория Александровна, 2006 год

1. Анхнрекая А. С. Муравьева В. В. Мнкробиоло^чеегая характеристика 1гифекшш влагалища вызванной грибами рода Candida Н Заболевания, передаваемые половым путем 2001. - Л1-С. 12-М.

2. Airroiion 13. Б, Мирил аба сна д. К. Шевяхов М, А. Диагностика сочетянных микотическнх поражений органов пищеварения и гениталий у женщин. Н Вести, дерматологии и венерологии. 1998. - №2. - С. 1819.

3. Антонов В, Б., Яробкова Н- Д- Варианты каидидосепенса и их лечение. II Вести, дерматологии и венерологии 1998, -№2, - С. 8-9,

4. Антониев А, А., Будьяахтер А- А. Глазком Л. К, и др. Кандидоз кожи и слизистых оболочек. МиГ Медицина. - 1999.

5. Ариевич А М Поверхностные дрожжевые поражения кожи it слизистых оболочек. М.: Мсдгиз. - 1949.

6. Ариевич А. М„ Степашине на 3, Г. Кавдоиамнкош. М.; Медицина. -1965.

7. Алрарова Д. М. Кнзыма Л. А, Лещенко В. М. Новое в гералнн больных шдодншим вульвоваппигтом. II Тезисы докладов левзлого Всесоюзного съезда дерматовенерологов Алма-ата. Н 23~27 сеит. -1991г.-1991 -С. 8.

8. Axpapow Д, М. Кнзыма Л. А-г Суколнн Г- И. Лечение кандидозиото вульвовагннита. U Вести, дерматологии и венерологии. 1993, - №2. —С. П.

9. Еайрамовл Г Р КвнДндоэная инфекция. Полнлювыс антибиотики в лечении вагинального кандндоза. II Гинекология. №6. Том 3. 2001- С 212-214.

10. ПБайрамова Г. Р. Вукьаовапинальный кандкдоз. Рациональная фармакотерапия. // Гинекология. Экстравыпуск, 2006. С, 7-10.

11. Бакланова О. В. Скосырева А М, Ладсйская Е. Н Сравнительная характернегика активности кетоконазола, нтраконазола и 5-фториитознна на модели квидНДозного пшефаломенинпггя мышей Ч Хим фармаи жури. - 1992. - ЛЙб {9-10), - С. 20-24.

12. Бедяннн 0. Л. Особенности завязывания ифшпммп процесса, вызываемого Candida albicans. // Мед. журн, России, 2002, - №1-2. -С.68-70.

13. ЗД.Г>еляннн В. Л. Аравийский Р. А. Косчин И. А., Индикоьа М- Г., Ревваова Е- С Оппортунистическая инфекция, вызываемая условно патогенными грибами гак проявление иммунодефицита. /У VIII Всесоюзный съезд патологоанатомов г. Тбилиси. 19£9. - С, 157-158.

14. Беля ни» В. Д-, Комарова Д В.г Аптоноаа Т. В., Аравийский Р- А, Висцеральный кандидоз в условиях современного течения инфекционных болезней. /У Труды 1-го съезда Российского общества патологоанатомов (21-24 янв. 3997 г,). 1996. - С.27.

15. Ведении В, Л-.Лилова В. А. Костин И, А-г Аравийский Р. А- Лаковников Е. А Протектншюс действие тн маге на прн кандн дознай инфекции У/ Труды Ленинградского общества патологоанатомов 2000 - Вын, 31-С. 8-12,

16. Богомолова Т, С. Морфобиодогические свойства и питогтнность Candida albicans. 2000. - С-18

17. Божко А. В, Котова А. Л, Микологические и клиннко-шгганатомнчеекие аспекты ИНДИДОМ. И Актуальные вопросы клинической микробиологии а неннфекцноиной клинике. 1998. 4.2. - С. 154-156.

18. Борисеико К. К-, Алиева М. Б. Терапевтическая эффективность жадине при лечении грибковых заболеваний кожи и слизистых оболочек. И Заболевания, передаваемые половым путем, 199в. - №2, - С. 23-24.

19. Боровиков И. О. Иммунологические аспекты патогенеза урогеинтвлъныхканд. мед. наук. Краснодар. 2000,

20. Бронников И. Ю , Эльянова И. Я. Кандндозиыс заболевания гениталий женщин по данным цитологических исследований. // Научные достижения в практическую работу. 2002. - Вып. 6. - С.201 -204,

21. Бульвахтер Л. А. Проблемы ранней диагностики каидидв-инфехиин. // Тезисы докладов девятого Всесоюзного съезда дерматовенерологов. Алма-Ата.-1991.-С. 18.

22. Бурнашсва Р X. Гуыерова А- М-. Гдушко Н. И,, Рахматуднна Н. М. Диагностика бронхиальной астмы при оикибикимиим к дрожзкеподобиому грибу Candida albican*- It Каин мед. журнал I9W. -Л75 (2). -С-103-106

23. Буром С. А,, Бирюкова Н- Н. Применение дифлюхаиа и никодогни, // Вести, дерматологии и венерологии 2Q04 ■ Хн2. - С, 25-27

24. Бурова С, А., Сторона Т, П. Глубокие микозы. // Антибиотики и химиотерапия, 2004, - №39 (11). - С. 64-68.

25. Еусдаева Г. Н- Лимафущш в лечении кандидата слизистой оболочки полости ртв у новорожденны* н детей раннего возраст*.!! Псдтнпрня -1997. №3.—С.75-76.

26. Бухарович А- М., Грефанснко С. Ф. Комплексное лечение смешанной гонорейно-квндндозиой инфекции мочеполовых органов у женщин, II Гонорейные и негонорейные заболевания мочеполовой системы. 1998. -С. 39*42.

27. J-Быков В. Л. Динамика инвазнввого роста Candida albicans в тканях хозяина, I/ Вестник дерматологии и венерологии. 1990, С, 25-28.

28. Быков В. Л- Морфологический анализ влияния кортнкостсроидов на развитие и течение кандидоза ого вагинита. // Акушерство и гинекология. -1999,- №2.-С. 35-37.

29. Быков В. Л- Морфофункшюнадьный анализ состояния некоторых эндокринных желез мри кшгдидаинфекцнн Н Проблемы эндокринологии. -1993 -№Э9(2),-С, 46-48.

30. Быков В. Л. Патогенез н морфогенез кандидоза при нымуноделрсссин, If Арх. патологии. 1990. - №52 (11). - С. 67-70.

31. Быков В, Л. Пахомова Е, Н. Морфогенез кандидата слизистых оболочек при введении нммунодепрсссантои- // Арх, патологии 2000. - №52. -№1.-С. 28-3Lгит

32. Величко t: В . Быков В, Л Адгезия грибов рода Candida к эпителию влагалища при некоторых фюнологнческнх изменениях уровней половых гормонов // Акушерство и гинекологи*. ■ 999. }it2. - С. 67-68

33. Волосевич Л. И., Заболтный Д И., Шеремет 3. А. Л1ггмлкэошшнин азтивностъ дрожжеподобных грибов роди Candida. Н Актуальные вопроси кя«ничес*ой микробиологии в неинфекиионной клинике -1998. Ч.2-С. 212-213.

34. Гладышей В, 0 , Исчерекий П. П., Головкин В. А , Федотов В, П., Кечнн И. Л. Разработка и исследовлмй вагинальных таблеток с мебелгюлом на основе твердых днсперснВ. // Хим.- фармаи журн. 2001. - №25 (9). -С,54-5Т

35. Голикова В. А„ Караев 3, О-, Мирзабвласва А. К. Естественная кнллернм и фунгнцилнм активность моноиуклеаров периферической крови при кмшидоэе И Жури, микробиологии. эпидемиологии и иммунобиологии 1999.-ЛВ.-С.61-64

36. Гумсрова А М., Молотилов Б. А. Гервазиевя В. Б., Овсянникова И. Г., Глушко li И. Каидидозная сенсибилизация у больных с аллергическими заболевшпими. // Иммунологи* 1999. ■ №6. - С, 61-63,

37. Дмитриева Н В., Соколова Е. FL, Макова Ё, Е. Псгухова И. Н. Опыт приче<есиия дифлюкана (флукоиаэод) у больных вагинальным каилндоэом. 1.1 Антибиотики и химиотерапия. 199». - №3S (12). - С. 3941.

38. Долп>-СаСурова Ю В., Мирзабадаева А. К., Васильев Н В. и соавг. // Проблемы медицинской микологии- 2005,7(ЗУ-12-5,

39. Дубенскнй В. В,, Редько Р В. Румикоз (нтрохонаэол) в лечении урогеитальнога кандидо», Н Кдииическа* дерматоаогия и венерология. -2005-№3,-С 1-5,

40. Егорова И. А. Игнатьева С. М., Соколова Г А. Мнрзабллвева А К. Специфический иммунный ответ к Candida albicans у больных сахарным диабетом. // Всдушие аспекты диагностики и лечения в условиях современной клинической больницы, 1999, -С, 37-38.

41. Елннов Н. И Патогенные дрожжеподобиые грибы. М.: Медицина. 1964.

42. Караев 3, О,, Бабенхо Г. А„ Ипитьева С. М-, Соловьева Г. И. Антигенные препараты для иммунодиагностики кандидата. // Жури микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2ООО. - WJ. -C.V04-U0.

43. Караев 3. О., Сардыко Н. В. Лебедева Т Н„ Покровская О- Л-, Голикова Е- А- Функции иммунной системы у больных клндндонм. // Ж. Микробиол, ЭпндемнОЛ. ИммуЯОбнОД, 1987. -№<11), - С 63 - 68.

44. Каиитллзе А. Г. Роль ыикоценои вызванного Candida albicani н вирусом простого герпеса 2 типа при уретритах и вульвовагннитах. // Вести, дерматологии и венерологии. 2000. - №7. - С. 12-16

45. Квцнтадзе А. Г, Хомасуридзе Л- А„ Шарашеиидзс В. Н., Мжаванадзе И. В Влияние ннэорапя и танилдзола на фагоцитарную активность нейтрофилов больны* рубромикозом и клндидозом. И Вести, дерматологии н венерологии 1999, - № 12. — С- 20-24.

46. Квчук М. В. Яголдик Н. 3. Лечение кандндоза кожи н слизистых оболочек U Здравоохр, С, Орган МЗ Респ, Беларусь - 1996. - №9, - С 46-48.

47. Кошкин П. Н , Лисин В. В Практическое руководство по медицинской микологии Л.: Медицина - 1983.

48. Кетлинский С. А. Современные аспекты изучения цнтокннов Ц Russian Journal of Immunology -t999.-Vol,4 (Sopp3l).-C.46-52.

49. Кегли некий С. А., Иикико A- M Илюхины и их ajrraronitcru- теория и практика // Медицинская иммунология- ■ (999, • Том I, No3-4. С.36.

50. Крамврева Н. Л- (НИИ акушерства и гинекологии им. Отта РАМН, Санкт-Петербург). Локальная продукция интокннов у больных наружным геннтальнмч эндометрнозом. 2005.

51. Красноподьская К. В., Калугина А. С,, Клименко П. А. Современные принципы терапии гекнггвяьных кандидозов у женщин. И Вести. Рос. ассои вкушеров-гннекологов. 1998. -№3, - С. 112-115

52. КудрявиевВ И. Систематика дрожжей. М. 1954.

53. Кузьмин В. И. Современные аспекты терапии кандидозного вульво вагинита И Гинекологии 2003; 3<6); 201-205.

54. Кулага В. В., Романенко И. М. Чериоморднк А. Б, Кандндозы и их лечение. Киев; Здоровья . - 1978.

55. Кулагин В. И., Хамаганова И. В., Войнич 3. В., Колибрина А. М. "Гино-Дактарин* а лечении вагинального кандидоза. // Современные проблемы дерматовенерологии 1994.-С-32

56. Кулплнг В. И., Хамаганова И. В, Войнич 3. В., Колибрнна А- М- Опыт применения препарата Тино-Дактернн". // Вести, дерматологии н венерологии 1995,-Ш - С44-46.

57. Кунцевнч Л, Д, Бориквския Р, П Геиитддьний кандилоз у женщин в амбулаторной практике врача-венеролога // Вести, дерматологии и венерологии. 1996. -№5. -С. 65-67.

58. Лебедева Т. Н. Функциональная зрелость антител у больны* хроническим еаидидозом коки и слизистых оболочек. // Тезисы докладов девятого Всесоюзного съезда дермато-венерологов Алма-Ата. 19911. С, 261.

59. Лебедева Т. Н., Ипатьева С. М„ Еабсико Г. А> Могнлевская А. Б. Серологические тесты в диагностике хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек I/ Тезис» докладов девятого Всесоюзного съезда дермжто-венерологов Алма-Ата 1991. - С. 261,

60. Липова В. А., Хачатурян Р. Е Роль цитологического исследования мазков прн кандидозном вульвовагзппгге. // Арх. патологии. 2ООО.1. Л52(П)>-С, 20-22.

61. Любимова А. В. Эпидемиология кандидознол инфекции U Окружающая среда н здоровье человека. -2003. С. 110-112.

62. Мирзабалаева Л, К„ Долго-Сабурова 10, В, Каилндоз гениталий и бвктериалцшй вагнноз в практике вкутпера-птнеказогл И Пробл, мед, микологии 2004. - J&6<3). - С. 18-24.

63. Мирзабпласва А. К. Основные принципы лечения хронического каидидоза гениталий у женщин. И Вести, дерматологии и венерологии. -1994. Ш, -С 20-22.

64. Мнрибалаетв» А. К. Эндокринные заболевания и иммунные нарушения при кандндом гениталий у женшин. И Гинекология (зкетравыиуск), 2006, - С. 10-14,

65. S. Моисеев С. В. Дифлюкан при кандидо* влагалища- // Клнинч. фармакология и терапия. 1996. -№5(2).-С. 93 - 96.

66. Молчанов О, Е, (Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологическнй институт, Санкт-Петербургу. Особенности дозовых режимов рскомбннвнтного дрожжевого н1ттсрлейкнна-2 при лечении лисеемнннровлиных форм злокачественных новообразовании. -2005.

67. НО, Муравьева В, В,. Анкирекая А, С. Особенности микроэкологии влагалища при бактериальном вагииозе н вагинальном канлнлозе И АкупЬ и гни, 1996. №6. С. 27-30.

68. Ш. Муравьева С. Ю. Стрелей Е. В. Раскуратов Ю, В . Бобякнна М. С. Эффективность обработки слизистой оболочки прн вагинальном какакдок е помощью МОЛИбдята аммония и метленовой сини. // Актуальные вопросы фармакологии. 1999. - С. 117 -118.

69. Несмеянов В. А. Глюкозамннилмурамоилпептиды: на пути к пониманию молекулярного механизма биологической активности // International Journal on Iminunorebabilitation. 1998 - NolO, - P, 19-29,

70. Нефедов E, П. Лукашкоя В, M, Ефимом Л. Е, Нефедов О. В. Морфология органов иммуногенеза прн кандидозной десенсибилизации. И Нарушение механизмов регуляции и их коррекция. t999, - Т. 1. - С. 349.

71. Никулин Н, К., Борнквская Р. П., Курников Г. Ю. Опыт лечения ГННО-трШЮКДОМ гениталыюго кандндоза и смешанных вагинитов у женщин в амбулаторной практике И Заболевании передаваемые половым путем. -1997.-ЛИ.-С. 67-68.

72. Новиков Д, К, (Витебский медицинский университет, Беларусь). Обоснование к принципы нммунокоррегнруюшей терапии и иым ум «реабилитация. 2005.

73. Новикова С. В. Левашова И, И. Логутова Л, С, Выбор метода санации родовых путей накануне родоразрешения. // Вестн. Рос ассои. акушеров'гинеколоюв. 1999, ■ NH.-G 72 - 73,

74. Оркни В. Ф. Иммунные сдвига и их коррекция прн вторичном квилндоэе у больных хроническими дерматозами. И Бактерналъно-вирусные инфекции, 1993, - 4 3 С 40 44,

75. Пауков С. Применение тттрата эконазола (Тнно-ПсваршГ) в терапии магапнщных микозов при беременности С- Обзор // Вести. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. - 1995. - № 1. - С. 36 - 41.

76. Пахомова Е, Н Воздействие нммунодепрессамтоа in vitro на морфобиологические свойства грибов Candida albicans И Журикмикробиологии эпидемиологии и иммунобиологии J 994 • №2. - С. 24-27.

77. Погорельская С. А., Литовская А. В, Динамика иммунологических показателей при стимуляции каидидозным антигеном in И Жури, микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. 1989 - №11. -С. 57 -60124, Покровская О. Л., Фролова Е. В, Карасе 3. О.

78. Полякова И. А., Караев 3- О,, Сардыко 3. Н. Фагоцитарная активность нейтрофияьных гранулоцитов у больных хроническим канлидозом кожи и слизистых оболочек, И Жури, микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. 1991. - №2. - С. 63 - 65.

79. Попович А, М (Санкт-Петербургская медицинам академия последипломного образования) Достижения и 1крспе*гивы клинического применения Ронколейкнна при лечении нммунолефицитов различной этнологии. 2005.

80. Прнлепская В. Н Клиника, диагностика и лечение вуаьвовагииол мюго кандидоза {циническая лекция). И Гинекология Мб. тон 3.2001. С. 201-205.

81. Прнлепская В. Н,, Анкирсквя А- С., Байрямова Г. Р. Муравлева В. В. Вагинальный кандидоз. -М. -2003.

82. J 30- Прнлепская В. Н . Еайрамова Г. Р Вульвовагинадьный кандидоз -современные пути решения проблемы. Н Трудный пациент 2006 -№9(4), - С. 33-37.

83. Прнлепская В. П. Байрамова Г. Р. Современные представления о вагинальном кандидозе, П Рус мед. журнал 2002. - Мб. - С- 301 - 308,

84. Прнлепская В. Н, Пикуза В, В. Применение иимафунина п лечении вагинального кандидоза. IS Клиническая фармакология и терапия. 1994. -№3, -Ml.-C, 85.

85. Радзииекнй B E , Орднюш И М Вульвовагиняльный кандидоз Новые подходы к лечению. Вопросы гинекологии. акушерства и перннатологии. №4, том 4.2005.

86. Романовская Т. А-, Сергеев Ю. В. Хронический вагинальный кандидоз: новые возможности терапии. К Иммунопатология, аллергология, иифектология. 2005. №1. - С. 1-4.

87. Романовски Т. А. Современная практика н вопросы стандартизации термин вулыювагикального кандидоза. И Гинекология. ЛЫомб. 2004. С, 14-17,

88. Саяичега А. М. Диагностика н лечение урогениталиюге кандидат // Трудный пациент 2006 - №9(4). - С. 28-33.

89. Свличева А. М. Захарович Н. Н, Михинна Е, А. Применение препарат» "тержннан' при вагинальном кандидо*. Тержинан, Результаты исследований- М,; 2000; 7-9,

90. Сардыко И, В. Функциональная активность Т-лнмфоцнтов прн кандидозе. // Жури, микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии -1992-- №4.-С.66-70.

91. Сардыко Н. В, Некоторые функциональные характеристики Т-лимфощгтов у больных канлндозом. И Тезисы докладов VI Всероссийского съезда дерматологов и венерологов (25 -26 сект. 1989 г. Челябинск). - 1989. - Ч. 2. - С. 342 ■ 343.

92. Сардыко Н. В,, Голикова Е А. Полякова М. И. Внутриклеточный и юн:клеточный ншинг С. albicans у больных хроническим квидндозом кожи н слизистых, И Becnt. дерматологии и венерологии 1991 - №1 С-16-19.

93. Сардыко Н. В., Голубсва Т. Н. Функциональная активность Т-клеток при хроническом канднлозе кожи и слизистых. И Сборник статей и тезисов докладов Пленума Правления ВНМОДВ (26 ноября 1987 г.). -1988.-С 252 253,

94. Софдыко Н. В,, Голубем Г. П., Бабенко Г. А. Модификация поверхности Т-лимфоцитов при хроническом кандилоэе кожи и слизистых оболочек К Жури, микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. 1990. - №1. - С. 63 - 68.

95. Сардыко Н. В. Фролова Е. В. Пролифсратииный ответ н супрсссорная активность лимфоцитов при кандидозе. И Журнtмикробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. 1998. - - С, 51 -55.

96. Сафрояова М. М- Хронический калдидоэньЯ вульаовягиннт. -I99t.-C.167,

97. Сергеев А, Ю, Иммунитет при каидидозе. // Иммунопатология, аллергология и инфсктология. 1999. - Л&1. - С. 91 -99.

98. Сергеев А. Ю„ Иванов О. Л. Караулов А. В. Маликов Е. В., Сергеев Ю. В., Жарикова Н. Е. Вагинальный какднлоз: этиологи*, эпидемиология. патогенез. // Иммунопатология, аллергология и иифектология. 2000, - №2, - С. 99-106,

99. Сергеев А. Ю , Иванов О. Л. Караулов А. В., Новиков П. Д Подход к нммунокоррегирукчцей терапии при разных формах кандидоза. // Тез. докл. Ш Съезда Клинических иммунологов и аллерголога» стран СНГ. Дагомыс: 2000.

100. Сергеев А. Ю., Иванов Q. Л., Сергеев А. Ю. Караулов А. В. Защита макрооргвшпмл при каидидозе и возможности иммунохоррекцни, И В ки : Успехи клинической иммунологии и аллергологии. М.: 2000.

101. Сергеев А, Ю, Потехин В Е. ПЦР-днагиостпка кандидоза. рациональный подход, tt Тез. Докл. I конф. по гсноднагиостнкс заболеваний, М,: 1999.-С

102. Соколова Г, А., Караев 3. О,, Хачатурян Р. Е„ Сарды Ко К, В., Сильннцкнй П. А. Функции зндокрннной и нммуиной систем при хроническом ШШ1ДО» наружных гениталий у женщин. и Акушерство и гннскологшг 1989. - №7. - С. 52-54.

103. Соколова Н Г., Коиусова В. Г , Пнгарева И. В., Бабкина И- Л., Варюшина ЕЛ., Котов А. 10. Симбирцев А. С. Влияние ннтерлейкнна-1р на показатели иммунной системы здоровых людей И Медицинская иммунология -1999.-Том 1,КоЗ-4.-С.136,

104. Сравнительная оценка видового состава н чувствительности к аитимикогнкам fpif&ia. выделенных из влагалища у женщин репродукпгвиого возраста И Современная микология в России. М., 2002, 472 с.

105. Степанов А. В., Добрынин В. М., Цикаришвилн Г. В., Хлопу нова О. В, Марков С, В- (НИИЦ (МЕЗ) ГНИИИВМ МО РФ, Санкт-Петербург).

106. Эффективность Ронколейкинл* при бактериальных и вирусных инфекциях II эксперименте. 2005.

107. Степоиовв Ж. В., Лсщснко В. М. Иммунокоррскция при хроническом генерализованном (граиулемагогзном) кандндозе. И Сборник статей н тезисов докладов Пленума Правления ВНМОДВ (26 ноября 1987 г.)--1988.-С, 156-257,

108. Степанова Ж. В,, Суколин Г, И , Климова И. Я , Кукояеиа Л, И, Новое в лечении больных хроническим генерализованным (гранулсматозным) каидидозом. И Вести дерматологии и венерологии. -1994.-№2--С 27-28.

109. Столярова Л. Г.» Нршикова Ю. Е. КШЩЮН. И Ашбяопки и химиотерапия, 1995.-Ле40{1),-С. 54-59.

110. Сзризкаков А. Н., Подаолкава Н. М. Опыт лечения полизкинаксом бактериальных и смешанных микотзпкеких вагинитов И Вести. Рос. вес он. акушеров-гинекологов 1995 - Кй1 - №2. - С 83-87

111. Сухолнн Г, И- Кандидоз гениталий; болезнь, передаваемая половым путем? it Вести дерматологии и венерологии. 1997. - №3. - С. 39-41.

112. Суколин Г. П., Рукавишникова В. М. Клиннко-лабораторные особенности кандндозного вульвовагинита, it Современные проблемы дерматовенерологин. 1994. - С,29.

113. Тихомиров Л. Л., Олсйних Ч. Г. Канднлозиый вульвовагиинт; от этнологии до современных принципов терапии. // Методическое пособие для врачей акушсрои-гннскологав. М. - 2004, 20с.

114. Хаитов P.M., Пинетн Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения tt Клиническая медицина. 1996, -Jfe8 -С7-12.

115. Хамаганова И. В., Карамова Л- Э., Кимжои В, В. Опыт применения препарата заданы прн некоторых микотнческих поражениях кожи t! Вестник дерматологии и венерологии. 2005. • flfeS, - С.19-22.

116. Хачатурян Р. Е, Ляпом В А. Клинико-.нибораторная диагностика Хронического кандндоза наружных гениталий у женщин. // Акушерство и гинекология 1999. -№2.-С. 31-35.

117. Хмельницкий О. К,, Аравийский Р. А., Экземпляров О, Н, Каидидо! (патологическая анатомия, химиотерапия, лечебный патоморфоз), Л,: Медицина. - 1993.

118. Хмельницкий О, К, О кандидозе слизистых оболочек // Архив патологии. 2000. Т.62. №6. С. 3-10.

119. Хмельницкий О. К., Котович В. М. Особенности течения кандндозного инфекционного процесса в условиях комплексного воздействия лекарственных препаратов. // Бтол. экспернм. биологин и медицины, 1995.-№120(II),-С, 506-S10,

120. Хмельницкий О, К„ Яковлев Г, М, п Бсдяинн В. Л. Хвмнсои В. X. Моро'юе В Г., Дейпш В, И, Влияние синтетического пеитида тимуса (тимогена) на иммунную систему при кандидоэе в условник Иммуиодепресснн. ИАрх. патологии. 1990. -№52 (1J.-C20-25.

121. Хохлоа С. Е-, Пахом ова Е Н , Быков В. Л. Взаимодействие пейтрофильныч гранулоимтов с грибами Candida albicans при формировании мнкотических очагов в условии* иммунодеирессии И Жури микробиологии знндемиоло<э(и и иммунобиологии, 1990. -№10.-С. 35-38*

122. Шопорова Н Л. (СПбГМУ им, акад. И И Павлова). Опыт применения Ронколейкииа* в терапии больных гормонозаяисичой бронхиальной астмой тяжелого течения. 2005,

123. Шеремет 3, А, Волоеевич Л. И. Чувствительность грибов рода Candida к противогрибковым препаратам. И Антибиотики и химиотерапия. 1999. - №34 (4}. - С. 263-266.

124. Abboa J. CUnieal and microscopic diagnosis of vaginal yeast infection: в prospective analysis, Ann Emerg Med 1995; N 25 (5): 587-91.

125. Abu-Elteen K-, Abdul Malek A. Abdul Wahid N. Prevalence and sweepUbtlity of vaginal уеаД isolate in Jordan. // Mycoses. 1997. - № 40 (5-6).-p 179-185.

126. Agatensi L. Franeht F. Mondello F. BcviEacqua Rr Ceddida Т., Dc Bemandij F., Cassone A. VagnKpatbic and proteolytic Санк/пй» spesies in outpaitients attending a ginaccology clinic, // i Clin, Pathol. 2001. - Oct 4440 826-30,

127. Ainbinder D., Parmlcy V , Moder T , Nclstm M , Infectious cry nail me keratopathy caused by Candida guilliermandii- Am J Ophtalmol 1998 May 125:5 723-5.

128. Alaei, S., Lareher C, Ebenbkhler C-. Prodinger W-, JtllKOVft J„ Dterich M. Isolation and biochemical characterization of «he iC3b receptor of Candida albicam, Infect, Immun. 1998 61: 1395—1399.

129. Aming M . Aut С Prophylaxis against mycoscs in neutropenic patients. Mycoses, 2004 37 Suppl, 2:70-6,

130. Ashman R-, Bolitho E., Papadimitriou J, Patterns of resistance to Candida albicans in inbred mouse strains Immunol Cell Biol 2003 Jun 71 ( Pt 3}: 221-5

131. Ashman R, Papadinuttiou JM. Production and function of cytokines in natural and acquired immunity to Candida albicans infection- Microbiol Rev 2005 Dec S9r4 646-72.

132. Atta W, Thin R. Cervical cytology' in genital infection, // Br, J, Vencr. Dis. 1975. - № 51 (5). - p. 331 -332,

133. Aubert Dr Puygauthicr-Toubas D., Leon P., Pignon 8,, Foudrinier F., Marnef F. Boulant J, Pinon J. Characterization of specific МкСаяМ IgM. IgA soid IgE: diagnostic value in deep-seated infections. Mycoses 2003 May-Jun39;5-6 169-76,

134. Auger P., Joly J, Mkrobial Лога associated with Candida albican.т wilvovaginitis-// Qbstctr. Ginecol. 1998 . - fa 55 (3), - p- 397-401

135. Balisb E . Vazquez-Torres F. Jones-Careoo J„ Wagner R, Warner T, Importance of bcta2-microgtobutin in murine resistance to mucosal mid systemic candidiasis. Infect Immun 2004 Dec 64:12 5092-7.

136. Barton R . Gull K. Isolation. characterization, and genetic analysis of mooosomic. aneuploid mutants of Candida albicans- Mo| Microbiol 1992 Jan;1. Hiy.m-m.

137. Bendel С,, St Stuvcr J., Carison S., Hostctier M. Epithelial adhesion in yeast species: correlation with surface expression of the integnn analog. }. infect. Dis. 2002 June 171:6 1660—3.

138. Ветки i D., MeCrcary C-, Coleman D- Genetic characterization of a phoepholipase С gene from Candida albicans: presence of homologous bequences in Candida spccics Oliver than Candida albicans. Microbiology 2003 Jan 144 (Pt I): 55-72.

139. Beno D., Mathews H. Growth inhibition of Candida albicans by imertewkin-2-induced lymph node cells. Cell Immunol 1999 Jun 128:1 89-100.

140. Beno D„ Steve* A., Mathews H. Growth inhibition of Candida albicans hyphac by CD8+ lymphocytes, J Immunol 2000 May 15 154:10 5273-81

141. Цеп/ C , Thomas J , Mandl M . Morgan N. Acquired chronic candidiasis treated with transfer factor, //Br. J. Dermatol, 2001 - № 97 (I>. — p. 87-91.

142. Bertholf M., Stafford M Colonisation of Candida albicans in vagina, rectum and mouth. J. Fain PracL 1993 May 16:5 919-924.

143. Bessler H., Mendel C„ Straussberg R., Guraiy N., Aloni D.t Sirtita L Effects of Dexamelhosone on IL-1|3 , L-6, and TNF-a Production by Mononuclear Cells of Newborns and Adulls II Biology of the Neonate- -1999. Vol.7 I - P-22S-233.

144. Birze C( Fonri W„ Saporito S., trwin M., Syphetd P Molccular geneticj and dimorphism in Candida albicans. Bennet J. et al., eds, New Strategies in Fungal Descasc Edinburgh Churchill Livingstone 2002:133144

145. Btsschop M-, Merkus J. Co-treatment of the male partner in vaginal eandidosis: a double-blind nutdomiwd control study 1996.

146. Bisschop M., Merkus J., Van С us? em J. The growth-promoting activity of vaginal fluid for Candida albicans (and the problem of enhanced susceptibility to vaginal candidotisV Eur. J Obstetr Gynecol. Reprod. Biol-1999 Aug 202 107-112.

147. Blanxhlic-Heltroessen R. Vertical transmission of Candida and its consequence*. Мусой* 1998, 41 Suppl. 231-236.

148. Bodcy G- Candidiasis; Pathogenesis. Diagnosis. and Treatment, New Yorit: Raven Pres. 2003.

149. Воске A., Dckfcer S , PCctfcooms P A comparison of yield from cervix versus vagina for ctiltuniig Candida albicans and Trichomonas vaginalis, tt Genitourin, Med. 1 «>98. -» 69 (1). - p. 4 \ ЛУ

150. В org M-r Ruchcl R. Demonstration of fungal proteinase during pliagocyiosis of Candida albicans and Candida tropical Is. J. Med. Vet. Myeol, 1999 28:1 3-14.

151. Bouali A . R. Robert, G. Tronchin. and J. Send. Characterization of human fibrinogen to the surface of germ-lube» and mycelium of Candida albicans. J. Gen. Microbiol. 1997.133:545—551.

152. Brenner M.4 Strominger J„ Krangel M, The T cells receptor. Adv, Immunol. 1998.43:133-192.

153. Bringham J Whfll to do with the patients svith recurrent Vulvovaginal Candidiasis. // Sex transmitted infections. 1999- 75, 225-227.

154. Bra F. The diagnosis of Candida vaginitis in general practice. 4 Scand J. Prim- Health Curt. 1999.-№7(1).-p, 19-22.

155. Вшт* S-, Klou S. Blocking Candida adherence ю contact lenses. Curr. Eye Res. 1996 Oct 5:10 745—50.

156. Bylcov V. L. Histopalhology оГ human vaginal candidosis. It Myooscs. -2002. J* 35 (3-4), - p. 77-82.

157. Cai J. Roberts IN. Collins MD. Phylogenetic relationships among members of the aseomyeetou» year genera lireltanomyces, Oebaxyomycej DcVkcra, and KJuyveromyces deduced by small-subunit rRNA gene sequences. Int J Bacterid 2000 Apf 46:2 542-9.

158. Caldefone R. Molecular interaction* at Use interface of Candida albicans and host celts. Arch Med Res. 2003 Autumn 24:3 275—0.

159. Calderonc R. Recognition between Candida albicanI and host cell* Trends Microbiol. 2003 May 1:2 55—8,

160. Calderone R., Braun PC Adherence and receptor relationship of Candida albicans. Microbiol. Rev. 2001 Mar 55:1 1—20.

161. Cameron В. Douglas L. Blood group gtycolipids asthma cpithdian celt rcccpfors for Candida albicans. Infect. Immune 19% Mar 64:3 891—6,

162. Cannon Rt A, Nand, and H. Jcnkinson. 1995. Adherence of Candida albicans to human salivary components adsorbed to hyroxyapatite Microbiology 141:213—219.

163. Carlstedl K . Klekmanova L„ Dahllof G., Ericsson B , Broathen G„ Modoer T Oral carriage of Candida species in children and adolescents with Down's syndrome Inl J Paediair Denl 1996 Jun 6:2 95-100,

164. Casanova Roman G-, Narcto Reyes L„ Ortiz Ibarra F., Bcltran Zuniga M, Castelazo Morales E- Usefulness of fresh wcl mount examination in the diagiusis of vaginal candidiasis. U Ginecol. Otostetr. Mcx. 1997, - № 65, - p-87-91

165. Cassone Л, Cell-mediated immunity mechanisms in iungal infections In: Jacobs P. Nail L, eds Fungal disease. Biology, immunology and diagnosis. Marcel I Dekker. NY, 1997. pp. 130-1.

166. Cassone A. S. Conti. F. Do Bernardis. and L Polonclli. Antibodies, killer toxins and antifungal immunoprotectian. a lesson from nature. Immunol, Today 1997 18; 164-169

167. Cenci E„ Romani L, Mencacci A. Spaccapelo R- SchialTella E-, Puccctti P. Bistoni F, Intcrieukjn-4 and interleukin-10 Inhibit nitric oxide-dependenl macrophage killing of Candida albicans. Eur I Immunol 2003 May 23:5 1034,

168. ChafTrn W., Lopez-Ribot J., Casanova M„ Oosalbo D-. Martinez J. Cell wall and secreted proteins of Candida albicans; identification, function, and expression, Microbiol- Mol. Biol. Rev. 199S Mar 62; 1 130—80.

169. Chakir J,. Cote L. Coulombe C , Deslaurier* N. Differential pattern of infection and Immune response during experimental oral candidiasis in BALB/c and DBA/2 (H-2d) mice, Oral Microbiol. Immunol. 2004 Apr 9:2 8894.

170. Chakrabani A., Nayak N. Talwar P. In vitro proteinase production by Candida species. Mycopathologia 20OI Jan 114:3 163-8.

171. Cohen R- Fungal flora of the normal human small and large intestine. N Engl J Med 1998,279:340-344.

172. Cotina A. Aumont 1ч Destauriers N, Belhumevr P-, De Repentigny L. Evidence for degradation of gastrointestinal mucin by Candida albicans secretory aspanyl proteinase, Infect. Immunol. 2000 Nov 64:11 4514-9.

173. Colon M-, Toledo N. Valienle C., Rodriguez. N„ Yano N. Mathews H„ Yojnumurn Y, Antifungal and cytokine producing activities of CDS * T lymphocytes from HIV-J infected individuate. Bof Asoc- Med- P R 2003 Jan-Mar 90:1-3 21-6.

174. Cotui S„ Berloltoni D„ Fisicaro P., PoloueHi L Candida albicans stress man nop rnic i us as specific toTget of secretory tgA in mucosal candidiasis. Abstracts of the 13th ISHAM Congress. Parma, Italy, 2005.

175. Di Rosa R, Amoroso A., Ferri G„ Oi Rosa E-, TanzBli O., Reverben L4 Startari S., Afelva A- Changes in various immunological parameters in patients in recurrent vaginal candidiasis. /I Boll. 1st, Sieroter, Milan, 2001. -№70 (1-2).-p. 499-504.

176. Doraler* G., Van Staraden C„ Boo ft P,, Dc Wet G Detection of Candida cell forms in Pap smears during pregnancy. I/ Eur, J. Obstetr. GineooL Repord.BioL- 1992.-№43 (1), -p. 13-IS.

177. Eckcn L. „ Hawes S., Stevens C. Kottuky L. Eschenboch D., Holmes К Vulvovaginal candidiasis; clinical manifestation, risk factors, management algorithm Obstetr. Ginecol. 2003 Nov 92:5.757-765.

178. Edwards J. Jr. Bodey G., Bow den R. International Conference for the Development of n Consensus on die Management and Prevention of Severe Candidal Infections. Clin. Infect Djs 2005 Jul: 25(1): 43-59

179. Eigender A., Schutt Т. Lareher C., Breitwicser E. Myones В., Pctzcr A., Dierich M. C3bi-binding protein on Candida albicans: temperature-dependent expression and relationship to human complement receptor type 3, Infect Immunol. 1999 Feb 57:2 616-22.

180. Elferbrodi T, Wright T-, Rice N Genital tract infections in HIV-infected women In Abstracts of the l" HIV Infection in Women Conference, Washington, DC, 1995.

181. Emmerson J. Gunputrao A., Ilawkswell J., Dexter A , Sykcs R., Scarle S„ Cross A-, Nathan P- Sampling for vaginal candidosis: how good is it? // Int. J. STD AIDS 2004. -»5(5).-p, 356-358.

182. Ener В, Douglas 1. Correlation between cell-surface hydrophobiciiy of Candida albicans and adhesion to buccal epithelial cells. FEMS Microbiol Lett 2002 Nov 15 78; 1 37—42.

183. Evans E Diagnostic laborato«y techniques in vaginal eandidosis. И Br. J. Clin. Pracr Suppl. 2000. - * 7 {1). - 70-72.

184. Evans E,, Rjchitfdsnn M. Media) mycology: a practical approach. Oxford; New York; IRL Press at Oxford University Press 1999. - p, 30-32.

185. Fainatein V., Bodey G. (Eds), Candidiasis. New York: Raven Press. -1995,

186. Fidel P. Jr., Lynch M, Redondo-Lopes V, Sobel J. Robinson R. Systemic cell-mediated immune reactivity in women with recurrent vulvovaginal candidiasis. //J. Infect. Dis. 2003. 168 (6).- p. 1458-1465.

187. Fidel P. Jr., Lynch M., Sobel J, Circulation CD4 and CDS T cells have little impact on host defense against experimental vaginal candidiasis. II Infect. Immunol. 2003. - № 63 (7>. - p. 2403- 2408.

188. Fidel P. Jr., Sobel I, Immunopathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis. rfClin. Microbiol. Rev, 2004, - 9 (3), - p. 335-348.

189. Fidel P. Jr., Wolf N. KuKuruga М- T lymphocytes in the murine vaginal mucosa is phtnatypkally distinct from those in the periphery. Infect. Immunol 2000 Sep 64:9 3793-9

190. Filler S„ Ibe B„ Ibrahim Л,, Ghannoum M., Raj J Edwards J. Jr, Mechanism by which Candida albicans induces endothelial cell prostaglandin synthesis. Infect Immun 2(KM Mar 62:3 1064-9.

191. Filler S„ Ibe В., Uckett P. Raj J„ Edwards J. Jr. Candida albicans stimulates endothelial cell cicosanoid production. J Infect Dis 2001 Nov 164:5 928-35.

192. Filler S. Plunder A., Spellbcrg В. Spellberg J., Edwards J. Jr. Candida albicans stimulates cytokine production and Icukocyte adhesion molecule expression by endothelial cells, lnfcct Immun 2000 Jul 64:7 2609-17

193. Filter S., SwenJIoff J., Hobbs С. Luckeu P. penetration and damage of endothelial cells by Candida albicans. Infect Immun 2000 Маг 63 3 976-83.

194. Finkelstcin R., ReinherU G,, Hshman N. Merzbonch D. Outbreak of Candida trppitalis fungemia in a neonalal intensive care unit. Enfcct Control Hosp Epidemiol 2003 Oct 14:10 587-90.

195. Fishbach F., Kolbcn M„ Thuxmayr R., Haftcr R-, Scdlaczek E-, Zieglmeier M„ РгеЫ G. Weindler J., GraefT H, Genital infection and the course of pregnancy: a prospective study. Gcburtsthilfc Frauenheilfcd 1998 Jul 48:7 469-47B,

196. Fisher В., Lamcy P., Samanmayake L. MacFarlane T., Frier 8. Carriage of Candida spteiu in the oral cavity in diabetic patients: relationship to giicaemic control. J Oral Pathol 1999 May 16:5 282-4.

197. Fong L The rectal carriage of yeasts in patients with vaginal candidiasis. Clin, invea- Med. 2004 Oct 17:5 426-431.

198. Fong 1 The value of treating the sexual partner? of women with recurrent vaginal candidiasis with ketoeooawle. Geniiourin. Med. 2002; 68: J 74-176,

199. Fong I, McCteaiy P. Read S. Cellular immunity of parientt with recurrent of refractory vulvovaginal moniliasis. It Am. J. Obstctr. Gynecol. -2002 № 166 (3). - p. 887-890.

200. Frarudte S . Catdcvmie R, Schaller К Isolation of avirulcnt clones of Candida albicans with reduced ability to recognise the CR21igand C3d- Infect. Immunol, 1999 Jun 61:6 2662—9.

201. Fraltt R.„ Belanger P. Ghannoum M Edwards J. Jr., Filter S. Endothelial cell injury caused by Candida albicans is dependent on iron. Infect, Immunol. 200| Jan 66:1 191-6.

202. Fratti R., Ghannoum M-, Edwards J. Jr. and Filler S. Gamma interferon protects endothelial cells from damage by Candida albicans by inhibiting endothelial cell phagocytosis. InfeeL Immunol. 11 2003.47t4-l7l8, Vol. 64, No, 11.

203. Freeman S. Common genitourinary infections. // J. Obsletr. Gynecol, Neonatal Nurs. 1999, - № 24 (8), - p. 735-742.

204. French W., Gad A- The frequency of Candida infections in pregnancy and their treatment with clotrimazole, Curt. Med. Res, Opin, 1997 4:9 640644.

205. Gale C., Finkel D„ Too N., Meinke M.„ McCletlan M„ Olson J. Kendrscl; K„ Hosteller M. Cloning and expression of gene encoding an intc grin-like protein in Candida albicans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003 Jan 9 93:1 357—61.

206. Garcia-Твтауо J ■, Castillo G, Martinez Л Human genital candidiasis: histochemistry, scanning and transmission electron microscopy, И Леса. Cytol 1998. -№26 (l).-p. 7-14.

207. Gamer R-, Childress A., Human G., EJomer H. Characterization of Candida albicans mannan-induced, mannan-specific delayed hypersensitivity suppressor cells. Infect. Immunol. 2000. 58:2613-2620.

208. Geiger A. Foxman B. Risk factors in vulvovaginal candidiasis: a case-control study among college students. Epidemiology. 1998; 7: 182-7.

209. Gciger A. Foxman В,, Sobet J. Chronic vulvovaginal candidiasis: characteristics of women with Candida albicans, Candida glabrata and no Candida. Genitourin. Med. 2005 Oct 71 ;5 304-307,

210. Genuenich H , Muller H, Comparative clinical, microbiologic and serologic studies of the incidence of genital and para-gemtn. infections in prostitutes and women with mainly monogamous relations Gesundhcits-wesen 2003 Nov 55:11 567-576.

211. George C, Genital candid* in fections. Br. J Sexual Dis. 1996; 13; 59-61

212. Germain M , Krohn M., Hillier S. Eschcnbach D. Genital flora in pregnancy and its association with intrauterine growth retardation. J. Clin. Microbiol. 2004 Sep 32:92162-2168.

213. Ghannoum M , AfifM. Candida adherence to epithelial cells. Boca Raton: CRC Press. - 2000.

214. Gilmote В., Е- Retsmas, J, Locen/, and M. Hostener. An iC3b receptor on Candida albicans. J, Infect. Dis, 1998, 157:38-46.

215. Ginter G., Soycr H., Retger E. Vaginal yeasts colonization and promiscuity. A study of 197 prostitutes. Mycoses 2002 Jul-Aug 35:7-8 177-80.

216. Glccson R-, Elder A. Turner №. Rutherford A., Elder M Vaginal pH In pregnancy in women delivered ад and before term. Br, J. Obsletr. Gynecol.1999 Feb 96:2 1 S3-187.

217. Glover D-. Lorsen 8, Longitudinal investigation of Candida vaginitis in pregnancy: role of superimposed antibiotic use. Obstclr Gynecol, 1998 Jan 91:1 115-1 IS

218. GofTeng A Hotsi E. Nilsson C„ Milsom L, Anbersch B. Microorganisms in vaginal fluid from women in prolonged pregnancy Obsletr, Gynecol, invest, 199944:1 16-20.

219. Goldacre M., Milne L. Wall В., Loudon N. Vessey M, Prevalence of Yeasts and fungi oilier than Candida albicans in the vagina of normal young women, Br, J, Obsletr- Gynecol-1998 Jun 88:6 596-600.

220. Gonzales-Pedraza Aviles A., Ortiz Znragozn C,, tnmnza Montiel A , Ponce-Rosas E. Vaginal candidiasis: diagnosis and treatment in a primary care clinic, // Am Prfotaria. 2003. - St 21 (6>. - p. 395-398.

221. Gough P., Wnmock D„ Richardson M„ Mansell N, King J, IgA mid tgG antibodies to Candida albicans in the genital tract secretions of women with or without vaginal comdidosis. Sabo»mn«lia 1994 22:4 265-71,

222. Granger S The etiology and pathogenesis of vaginal candidosis: an update. U British J. din, Baet. 2002. V.46 № 258-259.

223. Grob P., Wuthrich B. Transfer factor therapy in a patient with chronic vaginal candidiasis- >t J- Obsietr. Gynecol. Br. Commonw. 1994. - № SI (10).-p. 812-817.

224. Gulay Z., Imir T. Anti-candidial activity of natural killer (NK) and lymphokine activated kilter {LAK) lymphocytes in vitro, Immunobiology2000 Jul 195:2 220-30.

225. Gustafsoo K., G- Vercellotti, C. Bcndcl and M. Hoslcttcr. Molecular mimicry in Candida albicans Role of an jntegrin analogue in adhesion of ihe yeast to human endothelium. J.Clin. Invest, 2001.87:1896—1902.

226. Hon Y, Cutler J. Antibody response tltat protects against disseminated candidiasis. Infect, Immunol. 2005 Jul 63:7 2714-9.

227. Harvey R„ Myers J.» Nosocomial fungemia in в large community teaching hospital. Arch Intern Med 1997 Dec 147:12 2117-20.

228. Hasenclcver H , Mitchell W. Antigenic studies in Candida. Observation of two antigenic groups in Candida albicans J. Baeteriol., 1991 82.570-573,

229. Hath K. Vulval and vaginal disorders. /I Cun*. Opin. Obsletr, Gynecol. -2002. № 4 (6), - p 904-906

230. Hauman C., Thompson I., Theunissen F, Wolfaardt P. Oral carriage of Candida in healthy and HTV-Jeropositive persons. Oral Sung Oral Med Oral Pathol. 2003 Nov 76:5 570-2.

231. Hay P., Ugwumabu A., Chowns J. Sex, thrush and bacteria! vaginosis. // Int. J. STD AIDS. 2003. - Jfe К (10). - p. 603-638

232. Hanoi K., Glee P. Hydrophobic cell WflJI protein glycosyfation by the pathogenic fangus Candida albicans. Can J Microbiol 2004 Apr 40:4 266— 72.

233. Heidenreich F , Dierich M, Candida albicans and Candida sieBatokko, in contrast to other Candida species, bind iC3b and C3d but not C3b. Infect. Immunol, 1995 Nov 50:2 598-600,

234. Heizmann W Candida, Iiucstinahrnfct, Immunsistem, Allergic -Hamburg; Promedico, 2003,

235. Hellburg D. Zdolsek В. Nilsson S . Mardh P Sexual behavior in women with repeated bouts of vulvovaginal candidiasis. Eur. J. Epidemiol. 2005; 1 t:575:ST9.

236. Hiltier S., Krohn M., KlcbanofT S. Eschenbach D. The relationship of hydrogen peroxide-producing lactobacilli to bacterial vaginosis and genital microflora in pregnant women. Qbstetr. Gynecology, 2002.79;3<9-373.

237. Hilller S, tjiu R. Vaginal microflora in postmenopausal * силен who have not received estrogen replacement therapy- Clin. Infect. Dis, 1999 Sep 25 Suppl. 2 SI 23-. 26.

238. Hilton E-. Isenberg H- Alpcrstein P,. France Borenslcin M. Ingestion of yogurt containing Lactobacillus acidophilus as prophylaxis for candidal vaginitis. Ann, Intern, Med, 1992; 116:353-7.

239. Hisatsune Т., Nishijima К , Minai Y., Kohyama M , Kaminogawa S. Autoreactive CDS+ T cell clones producing immune suppressive lymphokines10 and interferon-. Ceil Immunol. 2004. 154:181-192.

240. Hitchcock С Cytochrome Р-450-depended 14 alpha-sterol demethylase activity in Candida albicans and its interaction with azoic antifungals. Biochem. Sec. Tows. 200). 19:782-787.

241. Homma M . Kanbe Т. Chibana H , Tanaka К Detection of intracellular forms of secretory as parij с proteinase in Candida albicans. J Gen Microbial 2002 Marl 38 (Pt3): 627-33.

242. Hontela 5 . Pospisi! L, Predisposing factors influencing the presence of Candida in vaginal microflora. //Ser. Med. 1995. ■ J6 38 (4)u-p. 143-148.

243. Hoosen A„ Peer A. Seedat M,, Van Den l-nde J„ Omnr M, Vaginal infections in diabetic women: Is empiric antifungal therapy appropriate? I/ Sex Transm, Dis. 2003; .V?20 (5): 265-8,

244. Нжкеп Т., Roberts P., Stamm W. Effect of rcccnl sexual activity and use of diaphragm on vaginal flora. Clin, Infect. Dis. 2004; 19:274-278.

245. Horowitz В., Edelstein S. Uppman L. Sexual transmission of Candida.

246. Obsteir, Gynecol. 1997; 69:883-886, 332. Hostetter M. Adhesins and ligonds involved m the interaction of Candida spp with epithelial and endothelial cells. Clin. Microbiol. Rev. 2004. 7:29—42. Infect, Immunol, 58:2139—2143.

247. Hoycr L. Schcrcr S., Shauman A-, Livi G. Candida albicans ALS1: domains related to a Saccharomyca ctrtvinac sexual agglutinin separated by a repealing moiif. Mol, Microbiol. 3003- 15:39—54,

248. Hoyme U„ Hermann P., Gerth H, Microbiologic findings in vaginal discharges, Gebuilshilfe Fraucnlwilkd 1994 Dec 44:12 796-802.

249. Hsu Y-, Minah G., Peterson D, Wingard J., Мег/ W, Alionumtc V., Tylenda C- Coaggregation of oral Candida isolates with bacterial from bone marrow transplant recipient*. J. Clin. Microbiol 1999, 28:2621—2626.

250. Hube В , D. Sanglard, P. Odds, D. Hess, M, Monod, W Schafer, A. Brown, and N. Govt. 1997 Disruption of each of the sceretcd aspartyl proteinase genes SAP., SAP2, and SAP3 of Candida albicans attenuates viniJence, Infect- Immunol, 65:3529-3538.

251. Hube В., M. Monod, D. Schofictd, A. Brown, and N. Gow. 2001. Expression of seven members of the gene family encoding secretory aspartyl proteinase in Candida albicans. Mol. Microbiol. 14:87-99,

252. Hung C, Chen Y., Chang S., Luh K. Hsich W. Nosocomial candidcmia in a university hospital in Taiwan. J Formos Med Assoc 2002 Jan 95:1 19-28

253. Hurley R., Delouvois J Candida vaginitis, Postgrad Med J. 1999; 55: 645-647,

254. Isenberg H., Tucci V,, Cinlron F,, Kinder C., Wetnstein G. Tyras D. Singlesourse outbreak of Candida tropicalts complicaiting coronary bypass surgery- J Clink: Microbiol 1998 Nov 27:11 2426-8.

255. Jackson J., Spain W Comparative siudy of combined and sequential antiovylatory therapy on vaginal moliniasis. // Am. J. Obstetr Gynecol. -1968.101 (8).-p. 1134-И35.

256. Jeganathan S , Ufomata D. Hobkirk J. Ivanyi L Immunoglobulin AI and A2 subclass of salivajy antibodies to Candida albicans in patients with oral candidosis. CItn Exp Immunol 1999 Nov 70:2 316-21.

257. Jensen H., Hansen P. Blom J. Incidence of Candida albicans in women using oral contraceptives. Acta Obsictr. Gynecol, ScoimJ, 1998 49:3 293-296.

258. Jono P. 70 kDa heju shock protein of Candida albican*-, high immunogen telly coupled with enhancement of infection. Abstracts of the 13th SHAM Congress, Parma, Italy, 2003. P297.152.

259. Jones-Canon J,, Vazquez-Torres A. Van Der Heydc H, Warner T-, Wagner R., Balish E. Gamma delta T tell-induced nitric oxide production enhance* resistance to mucosal candidiasis. Nat Med 1995 Jun I ;6 552-7.

260. Josef-Home Т. Bollomon D. Molecular mechanisms of azole resistance in fungi. FEMS Microbiol, Lett 1997.149:141-149.

261. Kato A., Segal E. Interaction of Candida albican* with geniial mucosa: effect of sex hormones on adherence of yeasts in viiro, // Can, J, Microbiol. -2005. № 34 (3). p. 224-228,

262. Kalo-Klein A., Wilkin S Prostaglandin E2 enhanced and gamma interferon inhibit» germ lube formation in Candida albicans. Infect, Immunol.2000. 58260-262.

263. Kalo-Klein A., Witkin S Regulation of ihe immune response of Candida albicans by monocytes and progesterone. Am, J, Obstetr. Gynecol2001, 164:1351-1354,

264. Kamimshi H , M, Tanaka, Т. О», H. Macda, and Y Hagihara. 2000. Activation of ihe plasma kallikrcin-ldnin system by Candida albicans proteinase. Infect. Imrmm. 63:984-988.

265. KantinisW H , Miyaguchi H„ Tamaki Т., Suenaga N., 1 lisamaLsu M , Mihashi 1, Matsumoto H., Mac da H, Hagihara Y Degradation of humoral host defense by Candida alb ream proteinase. Infect Immunol 1999 Mar 63:3 984.

266. Kaufimann S, Immunity to intracellular microbial pathogens. Immunol, Today 2005» 16:338-342.

267. Kelly S. Lamb D.f Baldwin В., Comui A,. Kel ly D. Characterization of Sacc harem yces cerevisiae CYP6I, sterol della22-desaturaset and inhibition by jttoJq emiflmfAl agents, J. Biol. Chem, 200 f Apr 11 272:15 9986-8

268. Kent H Epidemiology of vaginitis. Am, J. Obstetr. Gynecol. 2001 Oct 165:4 PL 2 1168-1176.

269. Kinsman 0.r Colloid A. Hormonal factors in vaginal candidiasis in rats. Infect. Immunol. 1996. 53:498-504.

270. Kirah D-, Kelly S- Kurt/ M. The genetics of Candida Boca Raton; CRC Press - 2 ООО

271. Kit/ D.r Stahl P, Little J. The cfTcct of a mannose binding protein on macrophage interactions with Candida albicans. Cell. Mol. Biol. 2002 Jul 38:4 407-12.

272. Klepwr M., Ernst E., Lewis R, Ernst M. Pfaller M. Influence of test conditions on antifungal time-kill curve results: proposal for standardized methods. Antimicrob, Agents Chemother, 2003 May 42 ;5 1207-1212,

273. Klingspor L. Eberhard Т., Slintang G„ Tollemar J. Antibody response to Candida and its use in clinical practice. Mycoses 2004 Jun-Jul 37:5-6 199204.

274. Klink M„ Rozalaslea B„ Rudtiicka W, Weakness of cellular response to Listeria antigens in pregnant mice. Med. Dosw. Microbiol. 2003.45:51-54.

275. Knoke M,t Bernhardt И , Shultz, К Differentiation of immunoglobulin subclasses by a Candida -ELISA. Abstracts of the 13th ISHAM Congress, Parma. Italy. 1997. Р29Э. 151

276. Kobayashi И., Котик* М,« Watanabe М., Matsuda Kr Suzuki M., Ikcda Т., OyUiuda Rr Shibala N. Suzukj S. Structure of ccll wall mannan of Candida kcfyr IFO 0586. Infect. Immunol. 1994 Oct 62:10 4425-31.

277. Komcr U. Hormonal influences on the pH of the vagina and on vaginal discharge. // Gebunshilfe Frauenheilkd. 1974. - JA 34(11). - p. 970-973.

278. Kozel T. Activation of the complement system by pathogenic fungi. Clin Microbiol Rev 1996 Jan 9; I 34-46,

279. Krctschmar M, Jung C, Fontagnier E., Quadc В. Nichterlein T„ Hof II Activated CD8+ T cells arc involved in eiiminalion of Candida albicans from the livers of mke. Mycoses 1997 Jwi-Feb 40;l-2 41-6.

280. Krezminska-Jaskowiak C-, Pietkevricif. K. Ozdowska B. Utilization of enzymatic activity in strains of Candida isolated from the vagina for typing and evaluation of peihogenkity. U Med. Dows. Microbiol. 1994. - № 46 (3). -p. 225-231.

281. Kubota T. Chronic and recurrent vulvovaginal candidiasis (In Process Citation). //Nippon ishmkin Gakkai Zasshi. 1998, - Hi 39(4). - p. 213-218.

282. Latour &. Nolard N. Wuytaeh C-. Van Looveren К, Swinne D-CompanMive sensitivity study; Fungitest wilh M-27-T-NCCLS reference microdilution method. Etcst and Neo-Sencitabs. Abstr. 4U ECMM meeting. Olasgo. UK. 1998. p, 76.

283. Lemer C., Goldman R Stimuli that induce production of Candida albicans extracellular aspartyI proteinase. J Gen Microbiol 2003 Jul 139 (Pt7): 1643-51,

284. Leviton A. Pancth N., Reuss M.L, et a| Maternal Infection, Petal Inflammatory ft «роль?, end Brain Damage in Very Low Birth Weight Infants H Pediatric Research. -1999. Vol.45, No.5.

285. Lewis R. Klepser M, The changing face of nosocomial candidemia: epidemiology, resistance, and drug therapy Am J Health Syst Pharm 1999 Mar 15; 56(6): 525-33; quiz 534-5.

286. Ludviksson. В, О. Thorarensen, Т. Gudnason, and S. Halldorsson. Candida albicans meningitis in a child with myeloperoxidase deficiency, Pcdiatr. Infect Dis. 2003. J. 12; 162-164

287. Macdonald F. Secretion of inducible proteinase by pathogcnic Candida species. Saboumwdia 1994 22:1 79-82,

288. Macdonald F., Odds PC. Inducible proteinase of Candida albicans in diagnostic serology and in the pathogenesis of systemic candidosis. J Med Microbiol 2000 Aug 13:3 423-35,

289. Maflei C-, Paula C, Mazzocato Т., Franceehini S. Phenotype and genotype of Candida albicans strains isolated from pregnant women with recurrent vaginitis. Mycopatologia. 2001 137:2 87-94.

290. Mago N. Khuller G. Subcellular localisation of enzymes of phospholipid metabolism in Candida albicans. J. Med. VeL Mycol. 2000 28:5 355-62,

291. Maims, J. D. Mosscr. and H. Buckley. 2004. Production of a hemolytic factor by Candida albicans. Infect. Immunol. 62:5 154-5156.

292. Marodi L. Johnston RB Jr. Enhancement of macrophage candidaeidal activity by interferon-gamma, Immunodeficiency 2003 4:1-4 181-5.

293. Marodi L, Korchak H, Johnston R Jr Mechanisms of host defense against Candida spccles. I. Phagocytosis by monocytes and monocyte-derived macrophages. 1 Immunol 2001 Apr 15 i46:S 2783-9

294. Mencacci A., Spaccapelo R, Del Scro G., Enssle К., Cassonc A-, Btsioni F., Romani L. СШ+ T-helper-cdl responses in mice with low-level Candida albicans infection. Infect. Immunol. 1999 Dec 64:12 4907-14.

295. Mendling W. Vulvovaginal candidosis theory and practice. Berlin: Springer - 1998.

296. Meunier Г Prevention and mycoses in immunocompromised patients. Rev Infect Dis. 1997 Mar-Apr 9:2 408-36

297. Mikamo H., Kawasoe K„ Sato Y el ol Penetration of oral Eluconamle into gynecological tissues, it Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1999. V-43. №1.148-151.

298. Miles M., Qlsen L-, Rogers A. Recurrent vaginal candidosis: Importance of on intestinal reservoir. JAMA 1977; 238: 1836-1837.

299. Nagazawa S. Mori Т., Hibiya U Oguri T Analisis of 84 coses with fangemia, Kamensbokogu Zasshi 1992 May 66:5 612-9.

300. Nancy Vazquez, Thomas J Walsh, Daphne Friedman, Stephen J. Chanock, and Canon A. Lyman. Interleukin-15 Augments Superoxide Production and Microbicidal Activity of Human Monocytes against Candida albicans. Infect. Immunol. 1998 66: 145-150.

301. Nation»! Committee for Clinical Laboratory Standards- Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeufl*. Proposed standard M-27-P. Villanova, Pa, National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2002

302. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts, Proposed standard M-27A. Villanovo, Pa, National Committee for Clinical Laboratory Standards, 2003.

303. Negi M., Tsuboi R., Matsui Т. Ogawa II Isolation and characterization of proteinase from Candida albicans-- subsume specificity.J Invest Dermatol 1994 Jul 83:132-6.

304. Nelson R, N. Shibata, R. Podzoraki, and M Herron. 2001. Candida mannon: chemistry, suppression of cell-mediated Immunity, and possible mechanism of action, Clin, Microbiol Rev. 4:1-19.

305. Niltawa H., Sam.iranaynke 1, Tenovuo J. Pang К . Hamada T. The fungicidal effect of human laetofcrrin on Candida albicans and Candida knmt. Arch. Oral. Biol. 2003 Dec 38:12 I 057-63.

306. Nwobu R., Agbonlahor D., Othigbemi T. Adherence of Candida albicans to human vaginal epithelial cells, East. Afr. Med. J. 2001 Jun 76:6 389-391.

307. Odds F. Candida and candidosis. A Review and Bibliography 2nd cd. London: Bailliere Tindall, 1998,

308. Odds F. Genital candidosis. Clin Exp Dermatol 1992; 7:345-351.

309. Odds F., Webster C-, Mayunnalhan P., Simmons P. Candida concentrations in the vagina m«i their association w.jth sings and symptoms of vaginal candidosis. У Med, Vrt, Mycol. 1998 26:5 277-283,

310. Odds F„ Webster C., Ritey V., Firit P Epidemiology of vaginal Candida infection Significance of number of vaginal yeasts and their bwtypes Eur. J,Obstetr.Gynecol. Reprod.Biol. 1997;25: 53-66.

311. Olcuda Т., Yasuoka T. and Oka N. Myeloperoxidase deficiency as a predisposing factor for deep mucocutaneous candidiasis: a case report. )- Oral MaxilJofac, Surg. 2001 49:183-186.

312. Omer E. Gumaa S., El-Nacem H. Tortdopsis glabraia and Candida albicans in female genital infection in Sudan. Br J Vcncr Dis 2001 Jun 57:3 165-6.

313. Otero L., Palacio V., Caircra F. Mendes F, Vazquez F. Vulvovaginal candidiasis in female sex workers. Int. J, STD AIDS 2004 Sep 9:9 526-530,

314. Pawlik В., Bogus?. B. Candida krusci in genital infection Med. Dosw. Mikrobiol. 2002 44:1-2 75-82.

315. Fawlik В., Filip F- Candida parapsilasis in reproductive organ infections. Med. Dosw. Mikrobiol 2003 45:2 249-52.

316. Peddie В. Bishop V. Bailey R., McGill H. Relationship between contraceptive method and vaginal flora, Aust. N. Z. J. Obstetr. Gynaecol. 1994 Aug 24:3 217-218,

317. Peer A. Hoosen A., Sccdat M. Van Den Ende J„ Omar M. Vaginal yeasts infections in diabolic women S. Afr. Med. 2003 Oct S3:10 727-729.

318. Репа М.„ Campos-Herrcto Мг Ruiz М , Lafiuga В. Microbiological smdy of vulvovaginitis in premenarchcjil gilrs. Enfcnm. Infcct. Microbiol. Clin. 1999 May 14:3 311-313,

319. Pcrera J, Microbiological patterns in vaginitis, it Ceylon Med. J. 2(KM. - № 39 (2), - p, 91-94.

320. Perry C- Whittington R Fluconazole. H Drugs- 1999. Jim. 49<6)- 984-10M.Rer.lll,

321. Pfaller M Rex L, Rinaldi M. Antifungal susceptibility testing: technical advances and potential clinical applications. Clin. Infcct, Dis. 2001, 24:776744.

322. Powderty W. Gallant J-. йишюищ M. Oropharyngeal candidiasis in patients with HIV; suggested guidelines for therapy. AIDS Res, Hum, Retroviruses 1999 Dec 10; 15(18): 1619-23.

323. Prasad R. (Ed ). Candida albicans, cellular and molecular biology Berlin: Springer-Vcrlag. 2001.

324. Price M. Cawson R. Phospholipid activity in Candida albicans. Sabouraudia 1997 Jul tS:2 179-35.

325. Reef S., Levine W. McNeil M. Fishcr-Hoch S„ Hoi mberg S., Ducrr A. Treaorient options for vulvovaginal candidiasis. 2003. Clin. Infect Dis. 2005; 20 Suppl, 1:8*0-90,

326. ReiithoMt J-, Krogh P,. Holmstrup P. Degradation of IgA I. IgA2, and Я-IgA by Candida and Tontlopsis species. Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. 1997 Dec 95:6 265-74

327. Revankar S., Kirfcpatnck W., McAlee R. Detection and significance of fluconazole resistance in oropharingeal candidiasis in HIV-infected patients. J. Infect, Dis. 2001.174:821-827,

328. Rex J, Walsh Т. Sobel J. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect Dis. 2000 Apr, 30 (4): 662-78.

329. Rowe В . Logan M., Farre.! 1. B&mctt A. Is candidiasis the true cause of vulvovaginal irritation in women with diabetes mcllilui? (see comments). J. Clin. Pathol. 2000 Aug 43:8 644-645

330. Ruche! R. 1994. A variety of Candida proteinases and their possible targets of proteolytic a nock in the host. Zeniralbl. Bakteriol, Mifcrobiol, Hyg-Ser. A 257:266-274.

331. Ruchcl R-, Bumng В., Burg M. Characterization of a secreloiy proteinase of Candida parapsilas» and evidence for the absence of the en/yme during infection in vitro, tnfect, Immunol. 1996 Aug53:2 411-9,

332. Sultarelli Cr Candida albicans the pathogenic fungus. New York. Hemisphere- - 1999.

333. Samaranayake Y-. Saritsraimyakc L, Wu P. So M. The antifungal effect of lactofcmn and tysoayme on Candida krusei and Candida albicans. APMIS 2001 Nov 105:11 875-83.

334. Sanglard D„ B. Hube. M. Monod, F, Odds, and N. A. R, Gow, 1999, A triple deletion of the secreted aspartyl proteinase genes SAP4, SAP5, and SAP6 of Candida albicans causes attenuated virulence. Infect. Immunol. 65:3539-3546.

335. Scaring! L, Rosati E. Comacchione P, Feltucciari K., Sab&tini R., Biondi R Mczzasoma L. Valiani M-. DTErrico .P. Marconi P. Local and systemic immune response to inactivated Candida albicans in miceJ/Nat Immunol. 2005 Sep 14 5-6 234-49,

336. Schmidt H, Hansen J., Korsager B. Micro bw fogy of vaginal discharge in general practice. Seand- J. Prim Health Care. 1996 May 4:2 75-80457. Schoofs A., Odds F., Colebunders R, Lcven M , Woulers L„ Goossens

337. H. Isoiation of Candida species on media with and without added Fluconazole reveals high variability in relative growth susceptibility phenotypes. Antrmicrob. Agenls Chemother. 1999.40:2300-2305.

338. Segal E., Sonjkn A-, Scbechter A. Correlative relationship between adherence of Candida albicans to human vaginal epithelial cells in vitro and Candida vaginitis- Sabouraudia 1998 223 191-200.

339. Seghnye M„ Heyl W., Grabitz R., Schumacher K., Von Bemuth G„ Rath W., Duchatcau J, The Production of Pro- and Anti-Inflammatory Cytokines In Neonates Assessed by Stimulated Whole Cord Blood Culture and

340. Ь>- Plasma Levels at Birth tt Biology of iIm Neonate. -199Й Vol,73: No4 -P,220-327.

341. Shan D„ Glover D., Larsen B, In situ myco toxin production by Candida albicans in women with vaginitis. И Gynecol. Obstet. Invest. 1998. 39(1). 6769.

342. Shawar R-. Pactznick V, Witie Z-, Ensign Lr Anaissic E-, LaRocco M Collaborative investigation of broth niierodilution and semisolid agar dilution for in vitro susceptibility testing of Candida albican*. J, Clin- Microbiol. 2002 Aug 30:8 1976-81.

343. Shot H., Cboo K Tang R Lee CH Yeh J., I-Ian S. Allergenic components of Candida albicans identified by imraunoblot analysis Л Clin Exp Allergy 1999 Mar \9i2 191-5.

344. Simoes J,, Giraldo P„ l-aendes A, Prevalence of cervicovaginal infections during gestation and accuracy of clinical diagnosis. Infect. Dis. Obstrfr. Gynecol. 2004 6:3 129-133.

345. Smith J., Wells C. Jolly M. Shah P., Savage M , Regiruld P. Kitchen V. Is cndnmetrial infection with Candida albicans я cause of recurrent vaginal trash? fl Genitourin. Med. 2003 №69 (4), - p. 295-296,

346. Smith P. l,amerson C, Banks S. Satni S-. Wahl L. Caldcrone R. Wahl S. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor augmcnis human monocyte fungicidal activity for Candida albicans. J. Infect. Dis 2000 May; 161 (5):999-l005

347. Smolensk. G., Sullivan P. Cutfidd S-. Cutfield J. Analy sis of seemed as panic proteinases from Candida albicans, purification and characterization of individual Sap I, Sap2, Sap3 isoenzymes, Microbiology 2003 Feb 143 (Pt2):349-56.

348. Sobel i. Controversial aspects ю die management oi vulvovaginal candidiasis. HI. Am Acad. Dermatol. 2004. 31 (3 II- 2).- p. S10-13.

349. Sobel J. Epidemiology and pathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis. Am. J. Obstetr. Gynecol. 199S Aug 1 152; 7 l't. 2 924-935,

350. Sobel У pad»genesis of Vaginal Candidosis, In; 1 !col BW4 ed. Oral Therapy in Vaginal Candidosis, Medicine Publishing Foundation Symposium Series l2,Oxfotd 1994; 1-15.

351. Sobel J- Recurrent vulvovaginal candidiasis: a prospective study of the efficacy of maintenance ketocona/olc therapy. N, Engl, 1 M, t 1996; 315: 1455-1458.

352. Sobel J Treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis with maintenance fluconazole. Int J. Obstetr. Gynecol. 2002; 37:17-3-1.

353. Sobel J, Vulvovaginitis when Candida becon > ■ problem. // Dermatol. Clin. 1998. 16. 763-768,

354. Sobel J. Brooker D- Stein G., Thomason J,. We г -ling L>„ Weinstdn L. Single oral dose fluconazole compared with convent! ' loptcal therapy of Candida vaginitis. Am. J. Obstetr. Gynecol. 2005; 172: J. ' 2t

355. Sobel J. Chftim W Treatment of Tondopsis ■•labrata vaginitis: Retrospective review of boric acid therapy. Gin. Infect. P 2003 24:649-652.

356. Soil D.r Gal ask R., Schmid J ., Hanna C. Mac K.r Morrow B. Gcnctic dissimilarity of commensal strains of Candida spp carried in different anatomical locations of the same healthy women Clin, Microbiol, 2001 Aug 29:8 1702-10.

357. Spinillo A-. Cappuzo E., Acciano S. De Santolo A., Zara F. Effect of antibiotic use on the prevalence of symptomatic vulvovaginal candidiasis. Am, J. Obstetr. Gynecol. 1999 Jan 180:1 Pt I 14-17.

358. Spinillo A., Cappuzo E„ Gulmentti R., Marone P,. Colonna L., Pimszi O, Prevalence of ami risk factors for fungal vaginitis caused by non-albicum species. // Am. J, Obsteix, Gynecol, 1997. - № 176 (I Pt. tУ -138-141.

359. Spinillo A., Carrata L., Pizzoli G. Recurrent vulvovaginal candidiasis: results of a cohort study of sexual transmission and intestinal reservoir, J Rcprod Med 2002; 37:343-7.

360. Spinillo A™ Nicola S., Colonna L-, Marangoni E™ Cavanna C„ Micherone G. Frequency and significance of drug resistance in vulvovaginal candidiasis. //Obstetr. Gynecol. Invest. 2003. - №38 (2}.- p. 130-133.

361. Staib F Serum proteinases lis nitrogen source for yeast-like fijngi-Sabouraudta 1995; 4:187-193.

362. Stein M-, Keshav S„ Harris N., Gordon S, Interleukin 4 potently enhances murine macrophage mannose receptor activity: a marker of alternative immunologic macrophage activation, J, Exp. Med, 2002.176287292.

363. Si-Germain G„ Dion C- Effect of media on growth rate and susceptibility- testing of CrypKxoccus ncofarmans. Mycoses 2001 Миу-Jun 39:5-6 201-6.

364. Strom С . Lcvinc E Chronic vaginal candidiasis responsive to biotin therapy in a carrier of biotinidase deficiency, it Obstetr. Gynecol- 2004. ■ № 92 (4 PL 2). -p. 1125-II34.

365. Sioehr D, Marietta M; Induction of nitrite/nitrate synthesis in murine macrophages by BCG infection, lymphokines, or intcrfcron-gamma. J Immunol 2001 139 518-525.

366. Sutton D. Fothergill Л , Rinaldi M. Guide to clinically significant fungi. Baltimore: W&W. 1998. - p. 11-24.

367. Suzuki S-. Shibaia N. Kobayashi H- Fungal cell wall and immune response Springer-Vertag, Heidelberg, 1999. pp, 111-121.

368. Szabo I. Guan L, Rogers TJ. Modulation of macrophage phagocytic activity by cell wall components of Candida albicans- Cell Immunol. 2005 Sep 164:2 182-8.

369. Tovares D., Ferreira M,, Vilanovn A., Videira A, lmmunoproiecii<4t against systemic candidiasis in mice. Intemat. Immunol. 1995. 7:785-796.

370. Taylor G . Buchanan-Chcll M., Kirkland Т., McKcnzie M . W»eos R. Trends and sources of nosocomial fungaemia, Mycoses 1998 Jun-Jul 37:5 6 187-90.

371. Thong Y., Femmte A Alternative pathway of complement activation by Candida albicans, Aust N Z i Med 1998 Dec 8:6 620-2.

372. Tomsikova A, Tomaierova V., Kotal L., Novackova D. An immunologic study of vaginal candidiasis, tt Int. J- Gynaecol. Obstetr. 1999. -№ 18(6).-p. 398-403.

373. Tonnetti L., Spaccapelo R., Ccnct E., Mcncacci A Puccctti P., Coflman К , Bistoni F., Romani I- !nterieukin-4 and -10 exacerbate candidiasis in mice. Eur. I. Immunol. 2005 Jun 25:6 I559-6S.

374. Tomaiore M., Nosfcin G-, Надек D., Odias A. Peterson I. Effects of incubation time and buffer concentration on in vitro activities of antifungal agents against Omdida albicans. J. Clin Microbiol 1997 Jim 35:6 1473-6,

375. Van den Bosscbc H., Marichal P., Odds F. Molecular mechanisms of drug resistance in fungi, Trends Microbiol- 2004, 2:393-400.

376. Vazquez J. Options for the management of mucosal candidiasis in patients with AIDS and HIV infection. Pharmacotherapy 2002 Jan; 19(1): 7687.

377. Vazquez-Tones F, Balish E. Macrophages in resistance to candidiasis. Microbiol, Mol. BioL Rev. 2001 >61* 2:170-192.

378. Vudhichamnong K., Walker D., Rylcy H. The eJTect of sccreiory immunoglobulin A on the in-vitro adherence of the yeast Candida albicans to human oral epithelial cells, Arch. Orel- Biol. 1992 27:8 617-21.

379. Werfe E„ Kappe R,. Fiehn W., Sonnlag H. Detection of tMi-Ca„dida antibodies of the classes IgM, IgG and IgA using enzyme immunoassay in sequential serum samples of hospitalised patients Mycoses 2004 37 Suppl. I: 71-8.

380. White Т., Marr K. Bowden R. Clinical, cellular and molecular factors that contribute to antifungal drug resistance. Clin. Microbiol Rev 1998 Apr 1Ii2 382-402.

381. Willmoit F. Genital yeasts in female patients attending a VD clinic. Br. J, Vener- Dis 1999 Apr 51:2.119-124.

382. Witkin S. Immunologic fociors influencing susceptibility to recurrent candidal vaginitis. Clin. Obstctr. Gynecol. 2001. 34:662-668,

383. Wilkin S. Immunology of recurrent vaginitis- Am. J. Reprod. Immunol, Microbiol. 1997; 15:34-37,

384. Wilkin S- Jeremias J. & Ledger W. A localised vaginal allergic response in women with recurrent vaginitis. J. Allergy. Clin. Immunol. 1998; 81:412-416,

385. Zhang M. Ltipan D., Kozel i Mannan-specifte immunoglobulin G antibodies in normal human serum mediate classical pathway initiation of C3 binding to Candida albicans- Infect Immunol. 2003 Sep 65:9 3822-7.