Комплексное лечение генитального герпеса, ассоциированного с микст-инфекцией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Егорова, Юлия Сергеевна

• Егорова, Юлия Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Егорова, Юлия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Морфология и биология герпесвирусов.

1.2. Состояние иммунного статуса и ранние цитокиновые реакции у больных простым герпесом.

1.3. Клиника генитального герпеса на современном этапе.

1.4. Основные направления терапии генитального герпеса.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Программа и дизайн исследования.

2.2. Методы оценки безопасности и эффективности.

2.3. Клиническая характеристика больных.

2.4. Клинико-лабораторные исследования.

2.5. Диагностика и детекция возбудителей ВПГ.

2.6. Диагностика и детекция инфекций, ассоциированных с генитальным герпесом.

2.7. Статистические методы.

Глава 3. ОЦЕНКА ЛЕЧЕБНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА

ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ГЕРПЕСЕ.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭПИЗОДИЧЕСКОГО

ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ГЕРПЕСОМ.

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ГЕРПЕСОМ.

5.1. Результаты изучения профилактического лечения рецидивирующего генитального герпеса у женщин.

5.2. Результаты изучения профилактического лечения рецидивирующего генитального герпеса у мужчин.

Глава 6.УЛЬТРАСТРУКТУРНОЕ ИЗУЧЕНИЕ КОЖИ И СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЭПИТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬ

НЫМ ГЕРПЕСОМ ДО И ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексное лечение генитального герпеса, ассоциированного с микст-инфекцией»

Актуальность проблемы

За последние годы во всем мире, в том числе и в РФ, отмечается тенденция к распространению генитального герпеса (ГГ). Первичное инфицирование, как правило, протекает бессимптомно, что делает невозможным регистрацию таких случаев, поэтому профилактика является трудной задачей. По сравнению с 80-ми годами, к концу прошлого столетия число зарегистрированных случаев генитального герпеса в индустриально развитых странах возросло на 30-40% [Самгин М.А., Халдин А.А., 2002; Martin L.,2002]. Рост заболеваемости в значительной мере обусловлен распространением бессимптомной и недиагностированной форм заболевания [Brugha R., 1997., Барин-ский И.Ф. с соавт., 1999; Зудин А.Б., 2000; Семенова Т.Б., 2000; Масюкова С.А. с соавт., 2003; Keadle T.L., Morrisson L.A., Morris J.L. et al., 2000]. В обществе формируется понимание важности проблемы ГГ и его осложнений, касающихся, в первую очередь, репродуктивного здоровья [Марченко JLA., Лушкова И.П., 2004].

На современном этапе герпесвирусные заболевания человека рассматриваются как инфекционное заболевание иммунной системы, при котором длительная персистенция вируса сопровождается продуктивной инфекцией практически во всех видах клеток иммунной системы, что проявляется их функциональной недостаточностью и способствует формированию иммунодефицита [Наби-заде К.Т., 2003; Тутушкина Т.В., Шульженко А.Е., 2004]. Для коррекции специфических и неспецифических механизмов противоин-фекционной защиты используются различные иммунные препараты системного и топического действия, способствующие предотвращению репродукции вируса в организме [Баринский И.Ф., 1999; Владимирова Е.В., 1999; Ершов Ф.И., 2000; Сухих Г.Т. с соавт., 2000; Губанова Е.И., 2000; Халдин А.А., 2001; Morrison L.A., 2002; Malkin J.E.,2002].

Учитывая тот факт, что наличие смешанной инфекции также может определять латентное, субклиническое или хроническое течение инфекций с периодической реактивацией вируса, профилактика инфекции является трудной задачей [Приходько А.В., Водопьянов С.О., 2002., Наумкина Е.В.,Рудаков Н.В. с соавт.,2002]. Длительная персистенция этих микроорганизмов утяжеляет клиническое течение заболевания, снижает положительный эффект лечения и определяет разработку дифференцированного подхода к комплексной терапии сочетанных с герпесом других ШИШ [Кунгуров Н.В. с соавт., 2001; Дубенский В.В., 2002; Дробышева Н.Н., 2003; Гладько 0.в.,2003; Morrison L.A., 2002; Bernstein D.J., 2002].

Перспективными препаратами являются интерфероны системного и топического действия, так как они являются наиболее важными цитокинами в реализации противовирусного иммунного ответа. На сегодняшний день очевидно преимущество рекомбинантных интерферонов перед натуральными (лейкоцитарными) препаратами. Несмотря на их высокий эффект при парентеральном введении, возникает много побочных эффектов, и пути к преодолению этих осложнений лежат в разработке новых форм введения за счет повышения курсовой дозы или пролонгированного действия [Самойленко И.И., Баринский И.Ф., 2004]. К настоящему времени разработан новый отечественный препарат в форме свечей, в состав которого входят человеческий ре-комбинантный альфа -2 интерферон, аминокислота - таурин и анестезин. Препарат утвержден Фармакологическим Комитетом Минздрава России (Протокол № 001812/01 от 1 сентября 2004 г.).

Данные об использовании нового комплексного препарата рекомбинант-ного альфа-2 интерферона в комплексной терапии рецидивирующего гени-тального герпеса (РГГ) в сочетании с микст-инфекцией отсутствуют, что и определило целесообразность проведения настоящей работы.

Цель исследования:

Изучить клиническую эффективность и безопасность нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона в комплексной терапии рецидивирующего генитального герпеса и сопутствующих микст-инфекций урогенитального тракта.

Задачи исследования:

1. Провести изучение противовирусной активности нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона на экспериментальной модели герпетической инфекции у морских свинок.

2. Провести электронномикроскопическое изучение морфологии вируса простого герпеса в эпидермоцитах слизистой и кожи, характера взаимоотношений в системе «вирус-клетка» до и после лечения новым комплексным препаратом рекомбинантного альфа-2 интерферона у больных рецидивирующим генитальным герпесом.

3. Оценить степень воздействия нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона при эпизодическом его применении на длительность течения рецидивов генитального герпеса.

4. Разработать показания и оптимальные схемы с использованием нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона в комплексной терапии рецидивирующего генитального герпеса в сочетании с микст-инфекцией, оценить его профилактическое действие на частоту и длительность рецидива заболевания.

Научная новизна

Показано влияние некоторых бактериальных и вирусных ИППП (хлами-дий, микоплазм, грибов рода Candida, папилломавирусов) на клинические проявления и течение генитального герпеса, а также установлена их роль в возникновении воспалительных заболеваний органов малого таза у мужчин и женщин.

На модели экспериментальной герпетической инфекции у морских свинок установлена противовирусная активность нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона, заключающаяся в удлинении продолжительности жизни животных, исчезновении симптомов интоксикации и разрешении герпетических высыпаний в месте инокуляции по сравнению с контрольными животными при различных дозах введения препарата.

Определена терапевтическая, профилактическая эффективность и безопасность нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона в комплексной терапии моно- и микст-ассоциированных с ГГ инфекций на основании результатов исследований с учетом международных и отечественных стандартов качественной клинической практики (GCP).

При электронномикроскопическом исследовании с использованием метода ультраструктурного анализа (на серийных срезах) выявлены зоны перси-стенции вируса (капсиды) в нуклеоплазме эпителиоцитов и эпидермоцитов кожи при генитальном герпесе, а также при бессимптомном течении заболевания. Морфологическим маркером реактивации ВПГ и активности инфекционного процесса являются вирионы. Показано влияние профилактической терапии на элиминацию вирионов в ходе профилактической комбинированной терапии.

Практическая значимость

Применение электронной микроскопии позволило изучить жизненный цикл ВПГ в эпителии слизистых оболочек урогенитального тракта и эпителиоцитов кожи, характер взаимодействия вируса и бактерий до лечения в инфицированной клетке, а также оценить морфогенез вируса в ходе терапии и после лечения, что очень важно для расшифровки механизмов латенции и реактивации возбудителя при рецидивах заболевания. Метод ультраструктурного анализа является достоверным объективным критерием для оценки эффективности лечебных препаратов с целью решения вопроса о целесообразности их использования в клинической практике. t

Комплексный метод лечения с применением нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона топического действия целесообразно назначать пациентам, как для купирования рецидива генитального герпеса, так и для профилактического лечения, особенно у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением заболевания. При эпизодическом лечении у пациентов с моноинфекцией клиническая ремиссия достигнута в 31,6%, а профилактическое лечение у женщин при вагинальном использовании препарата позволяет добиться длительной клинической ремиссии у 86,7%, у мужчин соответственно при ректальном введении - в 81,9%) случаев.

Использование нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона системного действия в комплексной терапии РГГ, ассоциированного с микст-инфекцией у мужчин, обеспечивает надежный клинический эффект, долговременную реабилитацию у 63,6% и является необходимым дополнением комбинированной противовирусной терапии.

Обоснована тактика лечения и целесообразность включения нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона топического действия в комплексную терапию больных генитальным герпесом, ассоциированным с микст-инфекцией, позволяющая уменьшить число рецидивов у женщин при местном применении препарата в 4,5 раза, а у мужчин при системном применении - в 7,9 раз.

Показана высокая терапевтическая и профилактическая эффективность нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона в комплексной терапии рецидивирующего генитального герпеса, ассоциированного с микст-инфекцией, что позволяет рекомендовать его для терапии и профилактики рецидивов РГГ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Генитальный герпес, ассоциированный с микст-инфекцией, характеризуется рядом клинико-морфологических особенностей, что имеет важное диагностическое и прогностическое значение для выбора тактики лечения.

2. Предложен дифференцированный подход к выбору метода терапии в зависимости от тяжести течения заболевания, наличия микст-инфекции и сопутствующих заболеваний урогенитального тракта.

3. Оптимальной патогенетической терапией среднетяжелой и тяжелой форм генитального герпеса, ассоциированного с микст-инфекцией урогенитального тракта, является профилактическая терапия новым комплексным препаратом рекомбинантного альфа-2 интерферона в сочетании с противовирусными и антибактериальными препаратами в зависимости от вида возбудителя, что способствует повышению эффективности лечения, сокращению длительности и числа рецидивов, а также осложнений урогенитального тракта у исследуемой группы больных генитальным герпесом.

Данные об использовании нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона в комплексной терапии рецидивирующего генитального герпеса (РГГ) в сочетании с микст-инфекцией отсутствуют, что и определило целесообразность проведения настоящей работы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Основные материалы диссертации представлены и обсуждены на:

- научно-практической конференции «Актуальные проблемы дерматовенерологии» для врачей дерматологической службы Центрального военного региона (Москва, 11 ноября 2004 г.);

- научно-практической конференции для практических врачей ЛДЦ №9, Москва, 11 февраля 2004 г.);

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена настраницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, иллюстрирована 31 таблицей, 13 рисунками, фотографиями. Указатель литературы включает отечественных и зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Егорова, Юлия Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Определена клиническая эффективность нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона на экспериментальной модели герпетической инфекции у морских свинок и установлено, что он обладает выраженной противовирусной активностью и способствует быстрому разрешению клинических проявлений герпеса (от 5 до 11 дней).

2. Показаны механизмы реактивации вируса простого герпеса на ультраструктурном уровне в инфицированных эпидермоцитах кожи при рецидивах генитального герпеса, а также морфологические маркеры нарушения сборки вируса и его элиминация при профилактическом лечении.

3. Установлена клиническая эффективность нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона в эпизодическом режиме при лечении больных генитальным герпесом. У женщин наилучшие результаты отмечены во 2 группе (2,14±0,91) по сравнению с первой (6,17±1,7) и плацебо (9,35±1,92), а у мужчин в 4 группе (3,53±0,96) по сравнению с плацебо (7,47±1,24) при р < 0,05. Длительность течения рецидива у женщин достоверно сократилась в 1 группе - с 10,65±1,41 до 7,4±0,85 или в 1,4 раза, во 2 группе - с 12,4±1,42 до 4,95±0,27 или в 2,5 раза (р < 0,05), а у мужчин 4 группы сократилась с 13,9±1,41 до 6,95±0,84 или в 2 раза (р < 0,05). В 3 и 5 группах сравнения достоверных отличий в длительности течения рецидива не было (р > 0,05).

4. Установлено, что комплексная терапия новым комплексным препаратом рекомбинантного альфа-2 интерферона в профилактическом режиме при среднетяжелом и тяжелом течении рецидивирующего генитального герпеса, ассоциированного с микст-инфекцией, у женщин приводит: к снижению длительности рецидивов в 5,1, а у мужчин в 5,2 раза, частоты рецидивов у женщин в 4,8, у мужчин в 7,9 раз. Клиническая ремиссия достигнута у 86,7% женщин и 81,9% мужчин, а после окончания курса терапии длительная ремиссия наблюдалась только у 63,6% мужчин, что, по-видимому, обусловлено системным действием альфа-2 интерферона.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Герпес-вирусные инфекции относятся к числу наиболее социально значимых заболеваний и могут проявляться в разных формах: от пожизненной латентной персистенции до лимфопролиферативных состояний. В настоящее время генитальная форма герпес-вирусной инфекции считается наиболее распространенным заболеванием, передаваемым половым путем. Основными факторами распространения ВПГ являются бессимптомное выделение вируса, неадекватная диагностика заболевания и неэффективность стандартной противовирусной терапии [Алимбарова Т.В., Гараев М.М., 2004].

Особую эпидемиологическую опасность представляют лица, у которых рецидивирующий генитальный герпес протекает в ассоциации с другими инфекционными агентами урогенитального тракта. Среди них наиболее важная роль отводится папилломавирусам, которые являются кофакторами диспла-стических и неопластических поражений шейки матки у женщин [Дробыше-ва Н.Н., 2003].

Среди многих проблем связанных с ВПГ, особого внимания заслуживает вопрос лечения рецидивов и профилактики обострений простого герпеса. Его актуальность, в связи с увеличением степени инфицированности возбудителем и частоты клинических проявлений вирусного процесса, все более возрастает [Самгин М.А., Халдин А.А., 2002].

Патогенетически обоснована терапия противовирусными химиопрепара-тами - аналогами нуклеозидов, которые необратимо блокируют репродукцию ВПГ в пораженных клетках. Однако химиопрепараты не препятствуют рецидивированию латентной инфекции, нет данных об их воздействии на иммунный ответ организма, недостаточно сведений о возможности их длительного использования и, что особо значимо, существуют определенные ограничения, связанные с их высокой стоимостью [Шуршалина А.В., 2001].

Учитывая вышесказанное на сегодняшний день существует два приоритетных направления лечения РГГ- этиотропного и иммунного [Le Blanc R.A., Pesnicak L., Cabral E.S., 1999., Масюкова C.A., Владимирова E.B., Гладько О.В 2003]. Рациональность последнего направления - очевидна, поскольку, развитие герпетической инфекции всегда сопровождается иммунодефицит-ным состоянием различной степени выраженности [Наби-Заде К.Т., 2003г.].

Препараты интерферона сегодня широко применяются для терапии генитального герпеса.

Проведенные исследования показали, что местное назначение лейкоцитарного интерферона в виде водных аппликаций, а также приготовленных на его основе мазей, позволяет значительно сократить сроки рецидивов. При этом некоторые авторы отмечали также и удлинение межрецидивных периодов после лечения интерфероном [Козлова В.И., 1972г.; Гребенюк В.Н., 1975г.].

Несмотря на выраженный эффект природного интерферона со временем пришлось отказаться от его широкого применения в терапии у больных герпесом из за возникающих побочных эффектов при системном введении и из за дороговизны получения.

Путем генной инженерии был создан рекомбинантный альфа-два интерферон, эффективность которого при лечении рецидивирующего герпеса оказалась близка естественному интерферону. Это послужило основой для создания современных препаратов, которые сегодня широко применяются для терапии многих вирусных заболеваний, в том числе и рецидивирующего генитального герпеса. Благодаря изучению функционирования системы интерферона в онтогенезе, В.В.Малиновской (1989г.) был создан препарат «Вифе-рон» в суппозиториях. Более чем десятилетний опыт работы с этим препаратом и исследования его влияния на иммунный статус пациентов дает основания констатировать, что основное противогерпетическое действие виферона связано с активацией им Т-клеточного звена иммунитета, а так же повыше нием уровня эндогенного интерферона. Важнейшим преимуществом рекомбинантного интерферона перед натуральным из крови (лейкоцитарным) является биологическая безопасность - отсутствие опасных возбудителей болезней, передаваемых через кровь: СПИД, гепатиты и т.д. [Тутушкина Т.В., Шульженко А.Е. 2004].

Широкие исследования и практический опыт применения достаточно обоснованно доказали, что не при всех заболеваниях целесообразно использовать парентеральное введение препаратов. Препараты для местного применения при ряде нозологических форм являются эффективнее, т.к. способны обеспечить большие концентрации препарата непосредственно в очаге поражения при отсутствии побочных эффектов, свойственных парентеральному введению высоких доз интерферона [Самойленко И.И., Баринский И.Ф. 2004., Аляутдина Р.Н., 2004].

Особый интерес представляют ректальные лекарственные формы интерферона (Виферон, суппозитоферон, свеферон, гиаферон и т.д.), опыт применения которых свидетельствует об эффективности их для лечения целого ряда вирусных, бактериальных,смешанных инфекций, включая широко распространенные урогенитальные заболевания: генитальный герпес, цитомегало-вирусная инфекция, вирусные гепатиты, хламидиозы, уреаплазмозы, мико-плазмозы, дисбактериозы [Самгин М.А., Халдин А.А., 1995]. Суппозитории нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона представляют собой новый комбинированный препарат, в состав которого входит интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2типа и таурин. Лекарственная форма — свечи - наиболее безопасный, безболезненный способ введения лекарства в организм. Известно, что в прямой кишке процессы всасывания происходят наиболее активно через кровеносную и лимфатическую системы, которые здесь особенно развиты. Локальное повышение концентрации препарата в физиологических жидкостях важно также при назначении свечей вагинально.

При изучении интерферонового статуса у женщин, страдающих урогени-тальными заболеваниями, вызванными вирусом простого герпеса, цитомега-ловирусом, хламидиями, уреаплазмами было показано, что в их крови присутствуют ингибиторы синтеза интерферона альфа и гамма типов. Клиническими исследованиями было доказано, что применение препаратов интерферона обуславливает не только интерферонзамещающий эффект, но и стимулирует синтез эндогенного интерферона альфа и гамма типов [Исаков В.А., Аспель Ю.В., 1999].

Введение препаратов интерферона в схемы базисной терапии больных хламидиозом, уреаплазмозом позволило добиться в ряде случаев элиминации возбудителя и нормолизации микрофлоры [Галеева Н.Т. 1995].

Данные об использовании нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона в комплексной терапии рецидивирующего генитального герпеса (РГГ) в сочетании с микст-инфекцией отсутствуют, что и определило целесообразность проведения настоящей работы.

Целью которого явилось изучение клинической эффективности и безопасности нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона в комплексной терапии рецидивирующего генитального герпеса и сопутствующих микст-инфекций урогенитального тракта.

Перед проведением основного исследования была определена противовирусная активность нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона на экспериментальной модели герпетической инфекции у морских свинок. В результате проведенного исследования была установлена противовирусная активность нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона, заключающаяся в удлинении продолжительности жизни животных, исчезновении симптомов интоксикации и разрешении герпетических высыпаний в месте инокуляции по сравнению с контрольными животными при различных дозах введения препарата, что позволило в дальнейшем применить препарат у больных генитальным герпесом.

Клинико-лабораторное обследование прошли 269 больных генитальным герпесом, среди которых было 148 (55,0%) женщин и 121 (45,0%) мужчина. Возраст больных варьировал от 18 до 50 лет, причем 156 (58,0%) составили пациенты молодого возраста.

Давность заболевания составляла от 1 недели до 23 лет. Первый клинический эпизод при существующем генитальном герпесе установлен у 37 больных (13,8%>), у 232 больных (86,2%), течение генитального герпеса носило рецидивирующий характер.

Клинические проявления генитального герпеса у 197 (73,4%) пациентов были представлены типичными сгруппированными пузырьковыми высыпаниями на коже и слизистых оболочках гениталий. Пациенты предъявляли жалобы на ощущение жжения, дискомфорта, зуда в области половых органов, рези при мочеиспускании.

Клинические проявления генитального герпеса у 72 (26,6%) больных носили атипичный характер и сопровождались симптомами вульводинии у женщин (гиперемией слизистой влагалища, чувством жжения, зудом, дизурией), а у мужчин появлением гиперемии в области головки полового члена, отечности, небольших трещин, дизурией. Самой частой локализацией инфекционного процесса являлись у женщин большие и малые половые губы, а у мужчин головка полового члена и крайняя плоть.

В зависимости от количества рецидивов в год больные были распределены по степени тяжести на 3 группы: легкая, средняя, тяжелая. Следует отметить, что самую большую группу составили пациенты со средней степенью тяжести - 111 (41,4%) человек.

Продолжительность рецидивов у пациентов также была различной и находилась в пределах от 3 и более 20 дней. Рецидивы сроком от 3 до 5 дней наблюдались у 43 человек (16%), от 5 до 10 дней у 116 (43,2%), отЮ до 20 дней у 81 (30,2%), более 20 дней у 29 (10,6%).

По данным различных авторов важно, что генитальный герпес как моноинфекция встречается лишь у 22% пациентов, а в 78% случаев протекает в ассоциации с другими вирусными и бактериальными агентами [Исаков В.А. с соавт., 1996., Кучерский В.М. с соавт., 2002]. На основании клинико-лабораторного обследования 269 больных генитальным герпесом у 166 (59,4%) пациентов выявлена микст-инфекция, а у 103 (40,6%) пациентов -моноинфекция. Среди 148 обследованных женщин микст-инфекция была обнаружена у 85 (57,4%>) пациенток, моноинфекция - у 63 (42,6%). Из 121 мужчины микст-инфекция была у 81 (66,9%), а моноинфекция - у 40 (33,1%). Следует отметить, что у женщин отмечается высокая частота ассоциации генитального герпеса с ВПЧ (38,8%) и кандидами (28,2%), а у мужчин - с хла-мидиями (33,3%) и ВПЧ (28,4%).

При хламидиозе характерным является повышение общего количества патологических форм сперматозоидов, а при микоплазменной инфекции снижается концентрация сперматозоидов, повышается количество клеток с аморфной головкой, аномалией жгутика и гетероаксильностью, что приводит к нарушению генеративной функции у мужчин [Абудуев Н.К., 2001].

Длительная персистенция этих микроорганизмов утяжеляет клиническое течение заболевания, приводит к хроническим воспалительным заболеваниям урогенитального тракта, снижает положительный исход лечения и определяет разработку дифференцированного подхода в комплексной терапии рецидивирующего генитального герпеса, осложненного микст-инфекцией [Кучерский В.М., Бондаренко В.М., 2002].

Из 269 обследованных пациентов у 190 (71,0%) были выявлены воспалительные заболевания урогенитального тракта. Из 148 обследованных пациенток у 114 была сопутствующая урогенитальная патология: вульвовагиниты у 113 (59,7%>), цервициты у 39 (20,8%), аднекситы у 27 (14.3%), эндометриты у 11 (5,2%).Из 148 обследованных женщин отягощенный акушерский анамнез был у 36: бесплодие - у 2 пациенток, преждевременные аборты в первом триместре беременности - у 12, «замершая» беременность - у 11, преждевременные роды в сроки 28-30 недель - у 8 женщин. Дисциркуляторные маточные кровотечения наблюдались у 5 пациенток. Нарушение менструального цикла было у 17 женщин, эрозия шейки матки - у 18 пациенток

Особую опасность представляет герпетический эндометрит, который, как правило, развивается у пациенток страдающих атипичными или бессимптомными формами генитального герпеса и обусловлен длительной его перси-стенцией в эндометрии. За последние годы появились отдельные работы, в которых анализируется роль ВПГ в генезе хронических воспалительных заболеваний урогенитального тракта у женщин и у мужчин. У больных хроническим эндометритом, преимущественно при вирусно-бактериальных ассоциациях, наиболее значительными клиническими признаками заболевания являются межменструальные кровянистые выделения, маточные кровотечения, вульводиния, привычное невынашивание беременности [Марченко JI.A., Лушкова И.П., 2004].

Развитие привычного выкидыша обусловлено нарушениями во всех ведущих системах жизнеобеспечения и поэтому основная роль в развитии этого патологического состояния принадлежит инфекции, а его реализация осуществляется при участии иммунной системы и системы гомеостаза [Демидова Е.М., 1993].

Из 73 мужчин с сопутствующей урогенитальной патологией выявлены: баланиты у 24 (32,6%), баланопоститы у 22 (30.2%), уретриты у 15 (20,9%) , простатиты у 12 (16,3%).

Для изучения клинической эффективности и безопасности нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона при эпизодическом лечении рецидивирующего генитального герпеса нами было проведено двойное слепое плацебо контролируемого исследование. В процессе которого было сформировано 5 групп по 20 человек в каждой, равнозначных по полу, возрасту, клиническому диагнозу, которые отличались друг от друга методом терапии. Ни врач, ни пациент не знали в процессе терапии, какой препарат получал больной.

Препарат назначался 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов в течение 10 дней, у женщин - вагинально, у мужчин - ректально; одновременно со свечами назначался препарат Ацикловир в таблетках по схеме эпизодического лечения (по 0,2 г 5 раз в день в течение 5 дней).

Для определения оценки эффективности лечения новым комплексным препаратом рекомбинантного альфа-2 интерферона в группах использовалась трехбалльная система, при помощи которой оценивались жалобы и симптомы заболевания, выраженные в баллах от 0 до 2 в зависимости от степени выраженности того или иного симптома до лечения (1 визит), в процессе лечения на пятый, одиннадцатый день (2 и 3 визиты) и по окончании лечения через месяц (4 визит). На каждого пациента была составлена индивидуальная карта, в которой отмечались все 4 визита, далее карты были объединены в сводные таблицы по динамике жалоб и симптомов в группах. В начале исследования проводилась оценка жалоб и симптомов на фоне терапии и по ее окончании у пациенток 1, 2 и 3 групп.

При сравнении полученных данных пациентов, выраженных в баллах, во время первого визита достоверных отличий в группах не было (р>0,05). Далее во время второго визита симптомы пациентов 2 группы (рекомбинантный альфа-2 интерферон -500 ООО ЕД) достоверно были менее выражены по сравнению с пациентами 1 и 3 групп (р<0,05); соответственно эффект от терапии был более выражен у пациенток 2 группы (рекомбинантный альфа-2 интерферон -500 000 ЕД). Во время третьего визита симптомы пациентов 2 группы (рекомбинантный альфа-2 интерферон -500 000 ЕД) достоверно были менее выражены по сравнению с пациентами 1 и 3 групп (р<0,05), поэтому эффект от терапии был более выражен у пациенток 2 группы. Во время четвертого визита у пациентов 1 и 2 группы симптомы достоверно были менее выражены по сравнению с 3 группой (р<0,05).

При статистической обработке данных симптомов, выраженных в баллах, при сравнении первых и вторых визитов пациентов 4 и 5 групп достоверных отличий между симптомами в группах не выявлено (р>0,05). При сравнении аналогичным образом третьих и четвертых визитов наблюдались достоверные отличия (р=0,01), соответственно симптомы заболевания во время этих визитов были достоверно меньше в 4 группе пациентов по сравнению с 5 группой.

В ходе клинического изучения клинических проявлений на 5 день лечения больных генитальным герпесом (по данным клиники и количественной оценки динамики жалоб и симптомов) выявлена положительная динамика разрешения симптомов заболевания. Среднее значение показателей по всем группам значительно ниже по сравнению с 1 визитом, что свидетельствует об эффективности лечения.

Таким образом, при сравнительном изучении клинической эффективности и безопасности нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона при различных режимах дозирования у исследуемой группы больных выявлено, что наиболее значимые результаты лечения получены на 11 день наблюдения за больными. Так, при клинической оценке эффективности лечения достоверно наилучшие результаты среди женщин отмечены во 2 группе, получавшей препарат по 500 ООО ЕД (2,14±0,91) по сравнению с 1 группой, получавшей препарат по 250 000ЕД (6,17±1,7) и плацебо (9,35±1,92) (р<0,05). Сравнительный анализ клинической оценки эффективности лечения показал, что достоверно наилучшие результаты среди мужчин получены в 4 группе пациентов, получавших препарат по 1 ООО ООО ЕД (3,53±0,96) по сравнению с плацебо (7,47±1,24) (р<0,05). Через 1 месяц наблюдения произошло выздоровление во всех опытных группах.

При оценке безопасности нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона ни у одного больного в наблюдаемых группах не было отклонения от нормы лабораторных показателей (клинический анализ крови, биохимия крови, клинический анализ мочи), а также не зарегистрированы неблагоприятные или серьезные неблагоприятные явления.

Другим показателем эффективности лечения является также изменение характера рецидива у больных генитальным герпесом. Установлено, что длительность течения рецидива у женщин на фоне терапии достоверно сократилась в первой группе - с 10,65±1,41 до 7,4±0,85, или в 1,4 раза; во второй группе - с 12,4±1,42 до 4,95±0,27, или в 2,5 раза (р<0,05), а в третьей группе достоверных отличий в длительности рецидива не было (р > 0,05).

У мужчин длительность течения рецидива на фоне терапии достоверно сократилась в 4 группе - с 13,9±1,41 до 6,95±0,84, или в 2 раза (р<0,05). В 3 группе достоверных отличий в длительности течения рецидива не было (р>0,05).

На основании изучения терапевтической эффективности и переносимости нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона получены убедительные доказательства его безопасности, клинической эффективности при различных дозах и способах введения (вагинальном, ректальном) в виде свечей у женщин и мужчин, что позволяет его рекомендовать в клинической практике при лечении рецидивов генитального герпеса.

Проведенное нами двойное слепое рандомизированное исследование показало высокую эффективность и безопасность нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона у больных генитальным герпесом по данным ближайших результатов лечения. В сроки наблюдения за 100 больными от одного месяца до года у 82-х больных, несмотря на сокращение длительности течения рецидива, их число оставалось прежним. Это и явилось обоснованием для изучения эффективности профилактической терапии новым комплексным препаратом рекомбинантного альфа-2 интерферона у больных со среднетяжелой и тяжелой формами генитального герпеса в сочетании с микст - инфекцией. ч

Мы изучили эффективность профилактической терапии новым комплексным препаратом рекомбинантного альфа-2 интерферона у больных со сред-нетяжелой и тяжелой формами генитального герпеса в сочетании с микст-инфекцией

В исследование было включено 60 пациенток - женщин с верифицированным тяжелым и среднетяжелым течением генитального герпеса. При кли-нико-лабораторном обследовании пациенток выявлено, что чаще всего гени-тальный герпес сочетается с папилломавирусной инфекцией (22%), урогени-тальным кандидозом (16%).

На основании клинико-лабораторного обследования выявлено, что из 60 исследуемых пациенток генитальный герпес у 23 протекал в среднетяжелой форме с частотой от 4 до 6 рецидивов в год. У 37 пациенток наблюдалась тяжелая форма заболевания с количеством рецидивов 7 и более. В группе наблюдаемых больных длительность обострений у 2 (3,3%) составляла от 3 до 5 дней, у 22 (36,6%) - от 5 до 10 дней, у 29 (48,3%) пациенток - 10-20 дней и у 7 (11,6%) больных - 20 дней и более. Обращает на себя внимание тот факт, что у 60 пациенток со среднетяжелым и тяжелым течением генитального герпеса рецидивы длительностью, а от 10 до 20 дней составляли 48,3%.

При обследовании 60 женщин у 24 (39,1%) клинические проявления генитального герпеса носили атипичный характер и характеризовались проявлением одного из симптомов заболевания (вульводинией, чувством жжения, зудом, ограниченной гиперемией кожи или слизистой, дизурией и т.д.). Важной клинической характеристикой течения генитального герпеса в сочетании с микст-инфекцией у наблюдаемой группы женщин являются выявленные хронические воспалительные заболевания урогенитального тракта.

Лечение пациенток проводилось поэтапно, на втором этапе осуществлялась терапия сопутствующей микст-инфекции согласно протоколам ведения больных ИППП (Гладько В.В. с соавт., 2004).

Таким образом, были сформированы следующие группы:

Первая группа (30 женщин) на первом этапе получала Ацикловир по 0,2 г 5 раз в день 5 дней + рекомбинантный альфа-2 интерферон по 500 ООО ME 2 раза в день вагинально 10 дней. На втором этапе - рекомбинантный альфа-2 интерферон по 500 000 ME 2 раза в день, 3 раза в неделю, через день вагинально 5 месяцев.

Вторая группа (30 женщин) на первом этапе получала Ацикловир по 0,2 5 раз в день 5 дней. На втором этапе - Ацикловир 400 мг 2 раза в день ежедневно 5 месяцев.

Оценка эффективности лечения проводилась по тем же критериям, как и в группах с моноинфекцией (по динамике жалоб и симптомов) по балльной системе, а также в сроки через 5 дней и далее ежемесячно, всего 7 визитов.

Количество возникающих рецидивов является основным показателем тяжести течения генитального герпеса. До лечения у пациенток первой группы (рекомбинантный альфа-2 интерферон) количество рецидивов составляло 8,3±0,5 в год, на фоне терапии количество рецидивов составляло 0,2±0,1 и после ее окончания количество рецидивов составляло 1,7±0,25, и количество рецидивов в год снизилось в 4,8 раза (р<0,05).

У пациенток 2 группы до лечения количество рецидивов составляло 7,8±0,46 в год, на фоне терапии количество рецидивов достоверно снизилось до 0,37±0,14, после ее окончания количество рецидивов увеличилось до 3,2±0,21, и количество рецидивов в год снизилось в 2,4 раза (р<0,05).

Длительность рецидива на фоне проводимой профилактической терапии статистически достоверно уменьшилась в обеих группах, только в 1 группе -с 15,1±1,09 дня до 2,9±0,14 дня (в 5,1 раза) (р<0,05), во 2 группе - с 14,9±1,04 дня до 6,1±0,77 дня (в 2,4 раза) (р<0,05).

При анализе полученных результатов выявлено, что на фоне терапии у пациенток 1 группы (рекомбинантный альфа-2 интерферон) стойкая ремиссия была у 86,7% пациенток, у пациенток 2 группы (Ацикловир) стойкая ремиссия была у 76,7% пациенток. Полученные в этих группах результаты были достоверно сравнимы между собой (р>0,05).

Эффективность лечения у женщин урогенитального хламидиоза составила 85,6%, урогенитального кандидоза - 87,5%, микоплазмоза - 80%, остроконечных кондилом - 81,9%.

Аналогичным образом было проведено исследование у 42 мужчин с тяжелым и среднетяжелым течением генитального герпеса.

По тяжести течения заболевания из 42 мужчин генитальный герпес у 17 протекал в среднетяжелой форме с частотой от 4 до 6 рецидивов в год и у 25 наблюдалась тяжелая форма заболевания с количеством рецидивов 7 и более раз в год. В группе наблюдаемых больных длительность обострений у 4 (9,6%) больных составляла от 3 до 5 дней, у 17 (40,4%) пациентов - от 5 до 10 дней, у 19 (45,2%) пациентов - 10-20 дней и у 2 (4,8%) больных - 20 дней и более.

Обращает на себя внимание тот факт, что у 19 пациентов (45,2%) со среднетяжелым и тяжелым течением генитального герпеса длительность рецидива составляла от 10 до 20 дней.

Клинические проявления генитального герпеса у 16 (39,1%) больных носили атипичный характер. Особенностью течения генитального герпеса у наблюдаемой группы больных являются выявленные сопутствующие хронические воспалительные заболевания урогенитального тракта (баланиты, бала-нопоститы, уретриты, простатиты). Учитывая тот факт, что наличие смешанной инфекции может определять латентное, субклиническое или хроническое течение инфекций с периодической активацией, одновременно все пациенты были пролечены от сопутствующих бактериальных инфекций по общепринятым схемам.

Пациенты были разделены на 2 группы, которые были идентичны по полу, возрасту, характеру клинических проявлений, степени тяжести и частоте рецидивов генитального герпеса.

1 группа (22 человека) на первом этапе получала Ацикловир по 0,2 г 5 раз в день 5 дней + рекомбинантный альфа-2 интерферон по 1 ООО ООО ME 2 раза в день ректально 10 дней.

На втором этапе - рекомбинантный альфа-2 интерферон по 500 ООО ME 2 раза в день , 3 раза в неделю, через день ректально 5 месяцев.

2 группа (30 человек) на первом этапе получала Ацикловир по 0,2 г 5 раз в день 5 дней.

На втором этапе - Ацикловир 400 мг 2 раза в день ежедневно 5 месяцев.

При статистической обработке данных симптомов, выраженных в баллах, при оценке первых и вторых визитов у пациентов 1 и 2 и групп достоверных отличий не выявлено (р > 0,05), т.е. симптомы заболевания были одинаковые во всех группах.

При сравнении аналогичным образом последующих третьих визитов 1 и 2 групп пациентов симптомы заболевания, выраженные в баллах, достоверно были меньше у пациентов 1 группы (р <0,03).

Во время всех последующих визитов симптомы у пациентов 1 группы были достоверно ниже, чем у пациентов 2 группы (р <0,05).

При статистической обработке симптомов интоксикации, таких как слабость, температура и головная боль, выраженных в баллах, у пациентов 1 группы эти симптомы были достоверно меньше, чем у пациентов 2 группы, начиная со второго визита (р <0,05).

Количество возникающих рецидивов является основным показателем тяжести течения генитального герпеса. До лечения у пациентов 1 группы количество рецидивов составляло 9,1±0,68 в год, на фоне терапии новым комплексным препаратом рекомбинантного альфа-2 интерферонаом их количество снизилось до 0,14±0,06 и после ее окончания составляло 1,14±0,11. Таким образом, количество рецидивов в год достоверно снизилось в 7,9 раз (р<0,001).

У мужчин 2 группы до лечения количество рецидивов составляло 9,2±0,41 в год, на фоне терапии их количество достоверно снизилось до 0,2±0,09 (р<0,0001). После ее окончания количество рецидивов увеличилось до 3,2±0,18, а количество рецидивов в год достоверно снизилось в 2,9 раз (р<0,001).

Длительность рецидива на фоне проводимой профилактической терапии статистически достоверно уменьшилась в обеих группах, только в 1 группе -с 11,9±1,14 дня до 2,3±0,34 дня (в 5,2 раза) (р<0,05), во 2 группе - с 9,5±0,67 дня до 5,4±0,67 дня (в 1,8 раза) (р<0,05).

При анализе полученных результатов лечения выявлено, что на фоне терапии у пациентов 1 группы (рекомбинантный альфа-2 интерферон) стойкая ремиссия была у 81,9% пациентов, у пациентов 2 группы (Ацикловир) стойкая ремиссия была у 75% пациентов. Полученные в этих группах результаты были достоверно сравнимы между собой (р>0,05). После окончания профилактической терапии в 1 группе стойкая ремиссия была у 63,6% пациентов. У пациентов 2 группы рецидивы возникли у всех пациентов, за исключением одного.

Эффективность лечения урогенитального хламидиоза у мужчин 1 группы (рекомбинантный альфа-2 интерферон) составила 62,5%, урогенитального кандидоза - 100%, микоплазменных инфекций - 80%, остроконечных кондилом - 16,7%.

Эффективность лечения урогенитального хламидиоза у мужчин 2 группы (Ацикловир) составила 42,9%, урогенитального кандидоза - 33,3%, мико-плазмоза - 50%, остроконечных кондилом - 16,7%.

С целью изучения характера взаимоотношений в системе «вирус-клетка» нами было проведено субмикроскопическое изучение ВПГ в инфицированных вирусом эпителиоцитах слизистой эпителия у больных РГГ при рецидивах заболевания, особенно при средней и тяжелой степени тяжести, влияния альфа-2 интерферона на ультраструктуру и морфогенез вируса в инфицированной клетке в ходе профилактической терапии.

При электронномикроскопическом исследовании изучен жизненный цикл ВПГ у больных РГГ. Показано, что в инфицированной клетке до лечения выявляются скопления вирионов, которые состоят из 4 основных компонентов - сердцевины, тегумента, капсида и оболочки. При ультраструктурном анализе серийных срезов больных до лечения в эпителии инфицированной клетки при обострении генитального герпеса ВПГ проходит полный жизненный цикл. Показано, что В-капсиды проникает в клетку непосредственно через плазматическую мембрану. Вирусная оболочка и плазматическая мембрана сливаются с помощью специализированных гликопротеинов - белков слияния, затем В- или С-капсиды входят в ядро (нуклеоплазму) эпидермоци-та через поры ядерной оболочки. Зрелые С-капсиды проходят через внутреннюю ядерную мембрану и покрываются липидной оболочкой, выходя во внеклеточное пространство как зрелые вирионы. При этом эпителиоциты, в которых проходит жизненный цикл ВПГ ( В- капсиды с большой сердцевиной, В- капсиды с уменьшенным диаметром внутреннего листка, С- капсиды.), сохраняют свою жизнеспособность, о чем свидетельствует присутствие всех цитоплазматических структур клетки. В ходе профилактической комбинированной терапии наблюдается элиминация ВПГ: в цитоплазме эпителиоцитов выявляются единичные В- и С-капсиды, а во внеклеточном пространстве -единичные вирионы ВПГ, что является морфологическим доказательством эффективности терапии.

Таким образом, доказана лечебная, профилактическая эффективность и безопасность нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона при эпизодическом и профилактическом лечении больных генитальным герпесом. Установлен его высокий клинический эффект при комбинированной терапии рецидивирующего генитального герпеса в сочетании с микст-инфекцией тяжелой и среднетяжелой форм, который максимально выражен при длительном применении нового комплексного препарата рекомбинантного альфа-2 интерферона не менее 5 месяцев и характеризуется стойкой клинической ремиссией у женщин в 86,7%, у мужчин - в 81,9% случаев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Егорова, Юлия Сергеевна, 2005 год

1. Абашин В.Г., Берлеев И.В., Пушкарев А.С. Профилактика и лечение герпеса у женщин // Воен. мед. журн. 2003. №10. С. 45-52.

2. Абудуев Н.К. Влияние урогенитальной хламидийной и микоплазменной инфекции на генеративную функцию мужчин: Автореф.дисс. . канд.мед.наук. М., 2001. 31с.

3. Алимбарова И.М., Гараев М.М., Лабораторные методы диагностики гер-песвирусных инфекций. // Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций. М., 2004. С. 123-130.

4. Алкеева А.Б. Особенности иммунных нарушений при рецидивирующей вирусной инфекции Herpes simplex и сравнительная оценка эффективности различных методов терапии: Автореф.дисс. . канд.мед.наук. М., 1992. 18с.

5. Аляутдина Р.Н. Фармакология. М.: Медицина, 2004, 583 с.

6. Баринский И.Ф., Лазаренко А.А., Давыдова А.А. с соавт. // Мат. 8 Все-росс. съезда эпидемиологиов, микробиологов и паразитологов. 26-28 марта 2002 г. В 4 томах. М.: РОСИНЭКС, 2002, Т.1, С. 143.

7. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребенюк В.Н. Герпесэтология, диагностика, лечение). М.: Медицина, 1986, 272 с.

8. Борисенко JI.K. Сравнительная терапевтическая и профилактическая эффективность алпизарина и ацикловира у больных рецидивирующим герпесом: Автореф. дисс. . канд.мед.наук. М., 1998, 20 с.

9. Борисова A.M., Алкеева А.Б., Саидов М.З. с соавт. Роль системы естественной цитотоксичности в иммунопатогенезе рецидивирующей герпетической инфекции и влияние иммуномодуляторов на клинико иммунологический статус//Иммунология. 1991. № 6. С.60-63.

10. Бушуева Е.Н. Факторы вирулентности условно-патогенной микрофлоры при урогенитальных инфекциях // Мат. 8 Всеросс.съезда эпидемиологов, миробиологов и паразитологов. 26-28 марта 2002. Т.1. С. 146.

11. Н.Владимирова Е.В. Эффективность фамцикловира в лечении рецидиви-рующегогениального герпеса: Автореф.дисс. . канд.мед. наук. М., 1998. 20 с.

12. Галеева Н.Т. Применение Виферона в акушерстве // Тезисы докладов II Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». М., 1995., С. 313.

13. Гладько В.В. с соавт. Протоколы ведения больных инфекциями, передаваемыми половым путем, для дерматовенерологической службы вооруженных сил .//Методические рекомендации. М., 2004., 125с.

14. Гладько О.В. Оптимизация терапии рецидивирующего генитального герпеса герпеса: Автореф. дисс. . канд.мед.наук. Санкт-Петербург,2003. 22 с.

15. Глинских Н.П. Герпесвирусы человека. // В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997. С. 32-57.

16. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция. М.: Мед. книга, 2001. 84 с.

17. Гребенюк В.Н. Рецидивирующий генитальный герпес. Клиника, особенности иммунореактивности, лечение: Автореф .дисс. . докт. мед.наук. М., 1983.22 с.

18. Гребенюк В.Н., Дмитриев Г.А. с соавт. Герпетический уретрит у мужчин. //Вестн.дерматол.венерол. № 4. 1986. С. 52-55.

19. Губанова Е.И. Клинико-эпидемиологические аспекты и методы патогене- -тической терапии генитального рецидивирующего герпеса: Автореф.дисс. . канд.мед.наук. М., 2000. 22 с.

20. Демидова Е.М. Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика). Автореф. дис. . докт. мед. наук. -М.-1993.-42с.

21. Дробышева Н.Н. Комплексная терапия и роль корреляционных констант компонентов иммунной системы у больных рецидивирующим герпесом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М.,2003. 18 с.

22. Дубенский В.В. Клинико-эпидемиологические и иммунологические аспекты генитального герпеса // Международный научно-практический журнал. 2001. №3. С. 3-9.

23. Егорова Н.Б., Ефремова В.Н., Курбатова Е.А., Кузьмина JI.A. Итоги экспериментального и клинического изучения поликомпонентной вакцины из антигенов условно-патогенных микроорганизмов // Журн.микробиол. 1997. №6. С. 96-100.

24. Ершов Ф.И. Противовирусные средства // Клиническая фармакология и терапия. 1995. № 4. С. 72-75.

25. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина., 1996. 239 с.

26. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях // Цитокины и воспаление. Т.З, №1, 2004. С. 3-6.

27. Зудин А.Б. Оптимизация этиологического лечения и профилактики рецидивирующего генитального герпеса: Автореф. дисс. . канд. мед. наук.-М.,2000. 14 с.

28. Исаков В.А., Аспель Ю.В. Иммунопатогенез и лечение генитального герпеса и хламидиоза // Руководство для врачей. СПб., 1999.

29. Исаков В.А., Сафронова М.М. Клиника и лечение генитального герпеса. СПб., 1997. С. 33.

30. Исаков В.А., Сафронова М.М., Семенова А.Е.с соавт. Медико-социальное значение и современная терапия генитального герпеса // Int. J. on Immunorehabilitation. 1996. № 2. С. 11-26.

31. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность //Клин. Лаб. Диагн. 1998. № 11. С. 2132.

32. Киселев В.И., Дмитриев Г. А., Латыпова М.Ф. Полимеразная цепная реакция в диагностике урогенитальных инфекций // Пособие для врачей., М.-2004.

33. Климова P.P., Масалова О.В., Семенова Т.Б. с соавт. Детекция антигена вируса простого герпеса 1 и 2 типа при помощи моноклональных антител в клинических образцах // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1999. № 6. С. 76-80.

34. Корсунская И.М., Халдин А.А. Герпетическая инфекция: простой и опоясывающий генитальный герпес. М., 2003.

35. Кубанова А.А., Масюкова С.А., Федоров СМ. с соавт. Клинико-лабораторная оценка эффективности фамцикловира при рецидивирующем генитальном герпесе //Тез.докл.научн.-практ.конф., посвящ.75-летию ЦКВИ. М, 1996. С.55-56.

36. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Зудин А.Б., Кузовкова Т.В. Генитальный герпес. Екатеринбург, 2001.

37. Курбатова Е.А. Разработка поликомпонентной вакцины из антигенов условно-патогенных микроорганизмов: Автореф.дисс. . докт.мед.наук. М., 1997. 50 с.

38. Кучерский В.М., Бондаренко В.М., Егорова Н.Б. с соавт. Иммунотерапия хронических урогенитальных инфекций с помощью вакцины ВП-4 // Мат.8 Всеросс.съезда эпидемиологов, миробиологов и паразитологов. 2628 марта 2002. Т.2. С. 191-192.

39. Марченко JT.A, Генитальная герпетическая инфекция у женщин (клиника, диагностика, лечение): Автореф.дисс. . докт.мед.наук. М., 1997.

40. Марченко JI.A., Лушкова И.П. Генитальный герпес и его влияние на репродуктивное здоровье женщины // Качество жизни. Медицина. 2004. №3. С. 39-43.

41. Марченко Л.А., Шуршалина А.В. Обоснование принципов современной терапии генитального герпеса // Гинекология. 2000. Т.2. №3. С. 15.

42. Масюкова С.А., Владимирова Е.В., Гладько О.В. Перспективы и возможности профилактической терапии генитального герпеса // Cosilium medicum. 2003. Т.5. №3.

43. Масюкова С.А., Владимирова Е.В., Покровская С.Б. Противовирусная терапия при генитальном герпесе.//МРЖ. 2000. Т.8. №15-16. С. 654-655.

44. Наби-Заде К.Т. Комплексная противовирусная и иммунозаместительная терапия сочетанной герпетической инфекции: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2003. 19 с.

45. Наумкина Е.В., Рудаков Н.В., Белкина В.Т, Иванова В.И. Микробиологическая характеристика урогенитальных оппортунистических инфекций // Мат.8 Всеросс.съезда эпидемиологов, миробиологов и паразитологов. 2628 марта. 2002. Т. 1. С. 210-211.

46. Никитина Е.Б. Комплексное лечение больных рецидивирующим гени-тальным герпесом и оценка эффективности методов лабораторной диагностики герпетической инфекции: Автореф. дисс. . канд.мед.наук. М., 2001.22 с.

47. Приходько А.В., Водопьянов С.О. Возможная роль сочетания возбудителей в случае инфицирования урогенитального тракта трихомонадами и гарднереллами // Мат.8 Всеросс.съезда эпидемиологов, миробиологов и паразитологов. 26-28 марта 2002. Т.1. С. 231-232.

48. Самгин М.А., Халдин А.А Фамвир: два подхода к терапии простого герпеса // Вестник дерматологии и венерологии. 2000. №3. С. 40-42.

49. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес дерматологические аспекты. М., 2002.

50. Самгин М.А., Халдин А.А. Эффективность терапии рецидивирующего герпеса ридостином и вифероном // II Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 1995. С. 312.

51. Семенов Б.Ф., Егорова Н.Б., Семенова И.Б., Курбатова Е.А. Терапевтические вакцины // Российские медицинские вести. 2000. №3. С. 26-32.

52. Семенова Т.Б. Герпетическая вакцина и иммуномодуляторы в противоре-цидивном лечении генитального герпеса. //Актуальные проблемы герпес-вирусных инфекций. М., 2004., С. 58-70.

53. Семенова Т.Б. Рецидивирующий генитальный герпес. Клиника, диагностика и лечение: Автореф. дисс. . докт.мед.наук. М., 2000. С.2-15.

54. Сухих Г.Т., Ванько JI.B., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. Н.Новгород, 1997. 220 с.

55. Сухих Г.Т., Марченко JI.A., Шуршалина А.В. Состояние иммунной системы при генитальном герпесе // Проблемы репродукции. 2000. №6.

56. Тутушкина Т.В., Шульженко А.Е.Кагоцел в терапии генитальной формы хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции. // Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций. М., 2004. С. 123-130.

57. Халдин А.А Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 2000. 47 с.

58. Халдин А.А., Малиновская В.В. Виферон в терапии простого герпеса // VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2000. С. 224.

59. Хахалин JI.H., Соловьева Е.В. Герпесвирусные заболевания человека // Клин.фарм.и терап. 1998. Т.7. № 1. С. 72-76.

60. Хорошилова Н.В., Сетдикова Н.Х., Трофимова Е.И. Особенности иммунного статуса у больных с хронической вирусной инфекций //Рус журн. ВИЧ/СПИД и родств. проб. 1998. № 2. С. 34-35.

61. Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Козлов И.Г. CD-маркеры в практике клинико-диагностических лабораторий //Клин. Лаб. Диагн. 1999. №6. С. 25-32

62. Шуршалина А.В. Оптимизация методов лечения генитального герпеса у женщин вне беременности: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2001. 24 с.

63. Anderson B.J. The effectiveness of valacyclovir in preventing reactivation ofherpes gladiatorum in wrestlers // Clin.J.Sport.Med. 1999. № 9. P. 86-90.

64. Baraz L., Khazanov E., Condiotti R. et al. Natural killer (NK) cells prevent virus production in cell culture // Bone-Marrow-Transplant. 1999. V.24. № 2. P.79-89.

65. Batterson W., Roizman B. Characterisation of the herpes simplex virion-associated factor, responsible for the induction of a genes. J.Virol, 1983; 46: 371-377

66. Bernstein D.I. Potential for immunotherapy in the treament of herprsvirus infection // Herpes. 2001. V.8. №1. P.8-11.

67. Brugha R. Genital herpes infection: a revew // Int.J.Epidemiol. 1997. №4. P.115.

68. Chatis P.P, Miller C.H. Successful treatment with foscarnet of an acyclovir-resistant mucocutaneus infection with herpes simplex virus in patient with AIDS // № Engl Med. 1989. P.297-300.

69. Chiasi H., Kaiwar R., Nesbum AB., et.al. Expression of seven herpes simplex virus 1 glicoproteins (gB, gC, gD, gG, gH, and gl): comparative protection against lathal challenge in mice. J.Virol., 1994; 68: 2118-2126).

70. Corey L. The medical importance of genital herpes simplex infection. Recommendations from IHMF Management Strategies Workshop. France. 1997.

71. Corey L., Wald A., Sacks S.L. et al. New development in the biology of genital herpes. In: Clinical Management of Herpes Virus Infections. Amsterdam, the Netherlands //IOS Press. 1995. P.43-53.

72. Cowan F.M., Johnson A.M., Ashley R. et al. Relationship between antibodies to herpes simplex virus (HSV) and symptoms of HSV infection // J.Infect.Dis. 1996. V.174. №3. P.470-475.

73. Daheshia М., Feldman L.T, Rouse B.T. Herpes simplex virus latency and the immune response // Curr.Opin.Microbiol. 1998. V.I. № 4. P.3-5.

74. Darby G. Acyclovir- and beyond // J.Int.Med.Res. 1994.

75. Elliott G., O'Hare P. Herpes simplex virus type 1 tegument protein VP22 induces the stabilisation and hyperacetylation on microtubules. J Virol 1998; 72: 6448-6455

76. Frah K., Ahn H., Djaballah P., Semp'e P., van Endert P., Tamp'e R., Peterson P., Yang Y. A viral inhibitor of peptide transporters for antigen presentation. Nature 1995; 375: 415-418.

77. Gyotoku Т., Ono F., Aurelian L. Development of YSV-specific CD4+ Thl responses and CD8+ cytotoxic lymphocytes with antiviral activity by vaccination with the HSV-2 mutant ICP 10 Delta PK // Vaccine. 2002. V.20. №21-22. P.2796-2807.

78. Hanon E, Meyer G, Vanderlasschen A, Deassy-Doyze C.et.al. Attachment but not penetration of bovine herpesvirus 1 is necessary to induse apoptosis in target cells. J.Virol, 1998; 72: 7368-7641

79. He J., Ichimura H., Iida Т., Kobayashi K. Kinetics of cytokine production in the cornea and trigeminal ganglion of C57B/6 mice after corneal HSV-1 infection //J. Interferon Cytokine Res. 1999. V.19. P.609-615

80. Heiligenhaus A., Bauer D., Zeng M. CD4+ T-cells type 1 and type 2 cytokines in the HSV-1 infected cornea //Clin. Exp. Ophthalmol. 1999. V.237. P.399-406.

81. Hill E., Hunter G., Ellis M. In vitro nd in vivo characterization of herpes simplex virus clinical isilates recovered from patients infected with HIV. Antim-icrob Agents Chemother., 1991; 35: 2322-2328

82. Holberg-Petersen M., Bukholm G. Human interferon reduces surface expression but not total production of herpes simplex virus glycoproteins gC and gE in heterologous hamster cells // J. Interferon Cytokine Res. 1996. V.16. №9. P.17-24.

83. Holland L., Anderson K., Shipman C. Viral DNA synthesis is required for the efficient expression of specific herpes simplex virus type 1 mRNA species. Virology 1980; 101: 10-24

84. Horwitz E. Pisanty S., Czerninski R. et al. Clinical evaluation of a novel liposomal carrier for acyclovir in the topical treatment of recurrent herpes labialis // Oral. Surg. Oral .Med. Oral .Pathol. Oral .Radiol .Endod. 1999. P.700.

85. Kesson A.M. Use of aciclovir in herpes simplex virus infections // J.Paediatr.Child-Health. 1998. V.34. №1. P.9-13.

86. Koelle D.M., Corey L., Burke R.L. et al. Antigenic specificities of human CD4+ T-cell clones recovered from recurrent genital herpes simplex virus type 2 lesions // J. Immunol. 1995. V.32. №2. P.345-347.

87. Kohl S., Sigouroudinia M., Engleman E.G. Adhesion defects of antibodymedi-ated target cell binding of neonatal natural killer cells // Pediatr-Res. 1999. V.46. №6. P.755.

88. Le Blanc R.A., Pesnicak L., Cabral E.S. Lack of interleukine-6 enhances susceptibility to infection but does not after latency or reactivation of herpes simplex inIL-6 knockout mice //J. Virol. 1999. V.73. P.8145-8151.

89. Leung D.T., Sacks S.L. Current Recommendations for the Treatment of Genital Herpes // Drags 2000/ Dec:60(6). P. 1329-1352.

90. Lewandowski G., Hobbs M., Geller A. Evidence that deficient IFN-gamma production is a biological basis of herpes simplex virus type-2 neurovirulence //J. Neuroimmunol. 1998. V.I. №2. P.66-75.

91. Little S., Jofie J., Courtney R., Schaffer p. A virion associated glycoprotein essential foe infectivity of herpes simplex virus. Virol. 1981; 115: 149-160

92. Malkin J.E. Natural hisory of HSV1 and HSV2 transmission modes and epidemiology consequences of HSV infection on HIV infection. Prevention // Ann.Dermatol.Venerol. 2002. V.129. P.571-576.

93. Martin L. Orofacial herpes and other localizations (genital herpes and neonatal herpes excluded//Ann. Dermatol. Venerol. 2002. V.129. P.494-506.

94. Morgan C., Rose H., Holden M., Jones E. Electron microscopic observation os herpes simplex virus. E.Exp.Med. 1959; 110: 643-656

95. Morrison L.A. Vaccines against genital herpes: progress and limitations // Drugs. 2002. V.62. №8. P.l 119-1129.

96. Nasemann Т., Wassilew S.W. Vaccination for herpes simplex genitalis // BritJ. Vener. Dis. 1991. V.55. №2. P.121-122.

97. Nicola N.A. Guidebook to Cytokines and their receptors. Oxford, 1994.

98. Ojala PM, Sodeik B, Ebersold MW, Kutay U, Helenius A. Herpes simplex virus type 1 entry into host cells: reconstitution of capsid binding and uncoating at the nuclear pore complex in vitro. Mol Cell Biol. 2000 Jul;20(13):4922-31

99. Oppenheim J.J., Ruscetti F.W. Medical Immunology. Eds D.P. Stites et al. London, 1997.

100. Panet A., Falk H. Inhibition by interferon of ytrpes simplex virus thymidine kinase and DNA polymerase in infected and biochemically transformed cells. J Gen Virol 1983; 64: 1999-2000

101. Parker A.,Craig J., Collins P., Oliver N., Smith I. Acyclovir-resistent herpes simplex virus infection due to altered DNA polymerase. Lancet, 1987; ii: 1461

102. Pereira L.,Wolf M., Fenwick M., Roizman B. Regulation of herpesvirus mac-romolecular synthesis. Properies of a polypeptides made in HSV-1 and HSV-2 infected cells. Virology; 1977; : 733-749

103. Perry СМ., Wagstaff A.J. Famciclovir. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infections // Drugs. 1995. V.50. №2. P.369-415.

104. Preston V., Coates A., Rixon F. Identification and characterization of herpessimplex virus gene product required for encapculation of virus DNA. J.Virol.1983; 45: 1056-1064

105. Prevelige P., King J. Assembly of bacteriophage p22: a model for ds-DNA virus assembly. Progr.Med.Virol. 1993; 40: 206-221

106. Rosenthal K., Killins J., Hodnichak C.et.al. Mild acidic pH inhibition of the major parthway of herpes simplex virus entry into Hep-2 cells. J.Gen.Virol. 1989; 70: 857-867

107. Shimeld C, Whiteland J.L., Williams N.A. Cytokine production in the nervous system of mice during acute and latent infection with herpes simplex virus type 1 //J. Gen. Virol. 1997. V.12. P.3317-3325.

108. Singh A.K., Sidhu G.S., Friedman R.M. Mechanism of enhancement of the antiviral action of interferon against herpes simplex virus // J.Interferon Cytokine Res. 1996. V. 16. №9. P.25-31.

109. Smith J.R., Hugh J.F. Human herpesvirus vaccines: the current status of vaccine development // Herpes. 1997. №4. P.55-61.

110. Soul-Lawton J., Saber E., Absolute bioavailability and metabolic disposition of valaciclovir following oral administration // Antimicrob agents Chemother. 1995. V.39.P.2759-2764.

111. Talaat A.M., Lions R., Johnston S.A. A combination vaccine confers full protection against co-infections with influenza, herpes simplex and respiratory synscytial viruses // Vaccine. 2001. V.12. №3-4. P.538-544.

112. Vere Hodge R.A. Famciclovir and penciclovir. The mode of action of famciclovir including its conversion to penciclovir // Antiviral. Chem. Chemother. 1993. №4. P.67-84.

113. Whitley R.J. Herpes simplex virus // In: Fields Virology. Philadelphia, Raven Publishers, 1996. P.2297-2342.