РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНЫЙ КАНДИДОЗ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, доктор медицинских наук Байрамова, Гюльдана Рауфовна

• Байрамова, Гюльдана Рауфовна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Байрамова, Гюльдана Рауфовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РЕЦИДИВИРУЮЩЕМ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОМ КАНДИДОЗЕ (обзор литературы)

1.1. Эпидемиология РВВК

1.2. Факторы риска развития РВВК

1.3. Этиология и патогенез РВВК

1.4. Состояние иммунитета при РВВК

1.5. Характеристика клинических проявлений РВВК

1.6. Лабораторная диагностика РВВК

1.7. Лечение РВВК

1.8. Профилактика РВВК

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Методы лечения пациенток с РВВК

2.4. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА III. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОГО КАНДИДОЗА В

СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ

3.1. Эпидемиологический анализ РВВК в современных условиях

3.2. Клинико-лабораторные характеристики пациенток с РВВК

3.2.1. Данные анамнеза

3.2.2. Данные объективного обследования

ГЛАВА IV. МИКРОЭКОЛОГИЯ ВЛАГАЛИЩА У ЖЕНЩИН С РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНЫМ КАНДИДОЗОМ

4.1. Особенности микроскопии вагинального мазка у женщин с РВВК

4.2. Результаты культурального исследования вагинального отделяемого у

женщин с РВВК

4.3. Оценка сопутствующей микрофлоры влагалища у женщин с РВВК

4.4. Чувствительность выявленных штаммов грибов к антимикотическим средствам

ГЛАВА V. СОСТОЯНИЕ ИММУНИТЕТА У ЖЕНЩИН С РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНЫМ КАНДИДОЗОМ

5.1. Основные показатели системного и локального иммунитета у пациенток с РВВК

5.2. Состояние локального иммунитета при сочетании РВВК с бактериальной и вирусной инфекцией

5.3. Соотношение ИФНу/IL-lO во влагалищном отделяемом у пациенток с РВВК различной степени тяжести

5.4. Исследование профиля мРНК генов цитокинов во влагалищном отделяемом у пациенток с РВВК методом ОТ-ПЦР

ГЛАВА VI. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОГО КАНДИДОЗА С ПРИМЕНЕНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ АНТИМИКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

6.1. Общие принципы лечения РВВК

6.2. Эффективность лечения РВВК препаратами, содержащими флуконазол

6.3. Эффективность лечения РВВК препаратами, содержащими итраконазол

6.4. Эффективность комбинированной терапии РВВК препаратами, содержащими кетоконазол и флуконазол

6.5. Эффективность терапии РВВК препаратом, содержащим флуконазол, с последующим назначением препарата интерферона

6.6. Оценка показателей локального иммунитета после проведения

терапии ВВК

ГЛАВА VII. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБЭ - ацетобелый эпителий

АМ - антимикотики

БВ - бактериальный вагиноз

ВВК - вульвовагинальный кандидоз

ВМК - внутриматочная контрацепция

ВПГ - вирус простого герпеса

ГК - гормональная контрацепция

ЗТ - зона трансформации

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем ИФА — иммунофермантный анализ

КЛДФ - каноническая линейная дискриминантная функция

КОЕ — колонийобразующая единица

КОК - комбинированная оральная контрацепция

М - мозайка

МПК - минимальная подавляющая концентрация

МПЭ - многослойный плоский эпителий

НЗТ — нормальная зона трансформации

НПО — наружные половые органы

ОК - остроконечные кондиломы

ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции

ОТ — ПЦР-полимеразная цепная реакция методом обратной

транскрипции

ОШ - отношение шансов

П - пунктация

ПВИ - паппиломавирусная инфекция

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ГЩР - полимеразно-цепная реакция

РВВК — рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз

РКИ - рандомизированные контролируемые исследования

РНК - рибонуклеиновая кислота

УПМ - условно-патогенные микроорганизмы

ЦЭ - цилиндрический эпителий

ШМ - шейка матки

CD (Leukocyte antigen) - лейкоцитарный антиген

CIN (cervical intraepitelialneoplasia) - ЦИН (цервикальная интраэпителиальная неоплазия)

IgA - иммуноглобулин А IL (interleukin) - ИЛ (интерлейкин)

IL2RA (interleukin 2 receptor alpha) - интерлейкин 2 рецептор альфа IFN (interferon) - ИФН (интерферон)

FOXP3 (forkhead box РЗ) - Т-клеточный транскрипционный фактор GATA (GATA binding protein) - Т-клеточный транскрипционный фактор GNLY (granulysin) - гранулизин

LIF (leukemia inhibitory factor) - фактор ингибирующий лейкемию

RORC2 (retinoic acid-related orphan receptor variant 2) - Т-клеточный

транскрипционный фактор

ТВХ21 (T-box 21) - Т-клеточный транскрипционный фактор

TGF (transforming growth factor) - трансформирующий фактор роста

TLR (toll-like receptor) - толллайк рецепторы

TNF (tumor necrosis factor) - ФНО (фактор некроза опухоли)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНЫЙ КАНДИДОЗ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В структуре акушерско-гинекологической заболеваемости инфекционные процессы занимают одно из ведущих мест, являясь причиной различных нарушений репродуктивной системы, приводящих к бесплодию, невынашиванию беременности, акушерской патологии [28, 38]. Кандидозная инфекция занимает особое место в структуре инфекционной патологии, ввиду ее высокой распространенности и повреждающего действия не только на половую систему, но и на органы и системы организма в целом [76, 110, 117]. В этой связи к изучению ее различных аспектов приковано внимание врачей различных специальностей.

Применительно к акушерско-гинекологической практике особую значимость приобретает рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз (РВВК), как часть большой недостаточно изученной проблемы, имеющей не только медицинское, но и социальное значение [15, 34, 184, 235, 230, 238, 257].

Отсутствуют научно обоснованные данные об эпидемиологических особенностях вульвовагинального кандидоза (ВВК) для нашей страны о распространенности РВВК, факторах риска его развития в популяции российских женщин, частоте заболеваний у женщин различного возраста.

Не уточнены микробиологические особенности заболевания, обусловленного Candida не-albicans видами, не изучены особенности клинического течения ВВК, обусловленные различными видами возбудителя [126, 141, 142].

Дискутабельным остается вопрос о роли иммунной системы при РВВК. Ряд авторов полагают, что диссеминация кандидозной инфекции в организме происходит на фоне изменения иммунной системы [ 57, 59, 70, 180], однако детального изучения состояния системного и локального иммунитета при РВВК не проведено. Некоторые исследователи [19, 84, 181, 217] более значимыми для возникновения рецидивов кандидозной инфекции считают

факторы местного иммунитета. Это свидетельствует о разноречивости данных, как о системном, так и локальном иммунитете при кандидозной инфекции в целом РВВК, в частности.

В ряде исследований показано, что женщины с генитальными инфекциями относятся к группе риска развития патологии шейки матки [60, 66, 83]. Это же относится к кандидозной инфекции, однако причинно-следственная связь между процессами, происходящими во влагалище и их влиянием на шеечный эпителий не установлена [23, 95].

В течение последних двух десятилетий накоплен значительный опыт лечения РВВК, создано множество фармакологических средств направленного действия, но, несмотря на это, частота рецидивов заболевания остается высокой, а принципы противорецидивной терапии четко не определны [10, 14, 17, 18, 114, 116] .

Таким образом, в целом не решен ряд важных вопросов, касающихся эпидемиологии, патогенеза, диагностики, терапии, клинико-микробиологических, морфологических, иммунологических аспектов РВВК, которые исследовались в основном фрагментарно. Комплексный подход к изучению этих вопросов позволит раскрыть новые грани патогенетических особенностей заболевания и разработать современную тактику диагностики и лечения рецидивирующего ВВК с акцентом на его профилактику.

Цель исследования: Повышение эффективности лечения, пациенток с РВВК, разработанного на основе изучения клинических, микробиологических, морфологических и иммунологических особенностей заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемиологические особенности и факторы риска РВВК.

2. Изучить клинические особенности состояния нижнего отдела половых путей у женщин с РВВК.

3. Оценить состояние микробиоценоза влагалища при РВВК с определением видовой структуры возбудителей.

4. Изучить состояние общего и локального иммунитета у женщин с РВВК, определить их роль в патогенезе и в прогнозе рецидивирования заболевания.

5. Разработать принципы этиопатогенетической терапии РВВК, оценить ее эффективность, проанализировать причины неэффективности лечения.

6. Разработать алгоритм диагностики и лечения РВВК.

Научная новизна На обширном клиническом материале изучены эпидемиологические особенности РВВК: возрастные, социальные аспекты, особенности репродуктивного поведения женщин. Определены факторы риска развития данного заболевания. Показано, что РВВК характеризуется выраженными воспалительными и морфофункциональными изменениями в нижних отделах половых путей с формированием очаговых дистрофических изменений эпителия шейки матки, которые можно рассматривать в качестве преморбидного фона для развития патологии шейки матки. Выявлены видовые особенности структуры возбудителей РВВК с преобладанием С. albicans штаммов, преимущественно чувствительных к современным антимикотикам. Не чувствительные к современной терапии штаммы относятся к С. не-albicans видам, однако, определенная in vitro чувствительность гриба не всегда является предиктором клинической эффективности лечения РВВК.

Показано, что в патогенезе РВВК существенную роль играет изменение локального иммунитета, заключающееся в повышении уровней провоспалительных цитокинов (IL-6, IFN-y, TNF-a) и снижении уровня противовоспалительного цитокина IL-10 при отсутствии достоверных изменений показателей системного иммунитета. Выявлен иммунологический маркер тяжести течения РВВК и частоты рецидивов заболевания.

Впервые применен метод ОТ-ПЦР для определения уровня экспрессии мРНК широкого спектра генов про- и противовоспалительных цитокинов в

клетках слизистой влагалища у женщин с РВВК. Разработана математическая модель, позволяющая объективно диагностировать наличие локальной воспалительной реакции по профилю экспрессии мРНК генов цитокинов. Установлен прогностический маркер тяжести течения РВВК на основе оценки соотношения про- и противовоспалительных цитокинов в вагинальном содержимом у пациенток с РВВК.

Определена клинико-микробиологическая эффективность и частота рецидивов при применении традиционных и комбинированных методов лечения РВВК, проанализированы возможные причины случаев неэффективного лечения. Показано, что сочетанное применение системного антимикотика флуконазола и локально - интерферона является патогенетически обоснованным и позволяет сократить частоту рецидивов заболевания по сравнению с традиционными методами терапии РВВК.

Практическая значимость Выявлены факторы риска рецидивирующего течения ВВК, усовершенствованы критерии диагностики данного заболевания, состоящие в применении комплексного подхода с включением как культурального метода, так и современной ПЦР диагностики в режиме реального времени, позволяющий изучить спектр сопутствующих инфекций. Важным для клинической практики является доказательство нецелесообразности определения чувствительности грибов С. albicans к антимикотическим средствам. Установлена тесная взаимосвязь клинических, цитологических и морфологических изменений структур нижнего отдела половых путей, включая шеечный эпителий с последующим формированием различной патологии шейки матки. Показана целесообразность и прогностическая значимость оценки состояния локального иммунитета у пациенток с РВВК.

Предложен способ диагностики локальной воспалительной реакции при РВВК по уровню экспрессии мРНК генов иммунной системы. Выявлены прогностические маркеры высокого риска рецидивирования процесса и обоснована необходимость включения в комплекс лечения препаратов

интерферона, что повышает эффективность лечения РВВК. Вместе с тем, применение системной иммуномодулирующей терапии у пациенток с РВВК нецелесообразно. На основании полученных результатов были разработаны принципы и алгоритм ведения пациенток с РВВК, предложены наиболее рациональные методы терапии, направленные на снижение частоты рецидивов заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. РВВК встречается у каждой пятой пациентки с вульвовагинальным кандидозом, преимущественно раннего репродуктивного возраста, имеющих факторы риска в виде сахарного диабета, патологии щитовидной железы, частой заболеваемости гриппом и ОРВИ, при бессистемном применении антибиотиков и антимикотических средств, а также отсутствии адекватной противорецидивной терапии.

2. РВВК характеризуется воспалительными изменениями в нижних отделах половых путей; сопровождается дизурическими расстройствами (у каждой третьей пациентки), психосоматическими нарушениями и эмоциональной лабильностью у большинства пациенток (68,5%). Характерной особенностью РВВК является наличие очаговых дистрофических изменений в эпителии нижнего отдела половых путей с формированием патологии шейки матки, включая CIN (преимущественно легкой степени) - у каждой пятой пациентки.

3. Основным возбудителем РВВК является С. albicans (88%) в виде монокультуры, подавляющее большинство штаммов которой (98%) чувствительны к современным антимикотикам. Candida не-albicans виды, среди которых чаще всего выявляется С. glabrata, занимают небольшой удельный вес среди возбудителей РВВК и чувствительны к тем же антимикотикам в 38% наблюдений. Характерным является сочетание РВВК с вирусной инфекцией - у трети пациенток.

4. В развитии РВВК существенную роль играет изменение локального иммунитета: повышение уровней провоспалительных цитокинов (IL-6, IFN-y,

TNF-a) и снижение уровня противовоспалительного цитокина IL-10. Соотношение IFN-y/IL-10 является маркером тяжести течения РВВК и частоты рецидивов заболевания.

5. Все современные антимикотики высокоэффективны на этапе лечения эпизода обострения РВВК (95-97%). Сочетанное применение системного антимикотика (флуконазол) с препаратом интерферона (генферон) интравагинально является наиболее патогенетически обоснованным и эффективным, позволяя сократить частоту рецидивов заболевания в 2-4 раза по сравнению с другими методами терапии, что коррелирует с более выраженной положительной динамикой содержания цитокинов в вагинальных смывах.

Апробация диссертации

Основные положения работы доложены на X, XI, XII, XIII Всероссийских научных форумах «Мать и Дитя» (Москва, 2009, 2010, 2011, 2012), на Междисциплинарном микологическом форуме (Москва, 2009), на 4 Регионарном научном форуме по вопросам акушерства, гинекологии и перинатологии «Дитя и мама» (Самара, 2009), на IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010), на I Общероссийской научно-практической конференции «Здоровье женщины» (Москва, 2010), на III Междисциплинарной научно-практической конференции «Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинико-лабораторная диагностика и терапия» (Москва, 2010), на XXIII Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2010), на V региональной научно-практической конференции «Основные мероприятия и пути снижения материнской смертности в Сибирском федеральном округе в рамках национального проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2011), на Всероссийских конгрессах «Амбулаторно-поликлиническая практика -новые перспективы, «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы (Москва, 2010, 2011), а также на World Congress of Sexually

Transmitted Infections and AIDS 12th IUSTI (Индия, 2011), на научно-практической конференции «Сохранение репродуктивного здоровья женского населения. Амбулаторно-поликлиническая помощь» (Краснодар, 2012).

Обсуждение диссертации состоялось на конференции сотрудников научно-поликлинического отделения от 07 ноября 2012г., заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России от 19 ноября 2012г и Ученом совете Центра от 04 декабря 2012г.

Внедрение результатов работы в практику

Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе научно-поликлинического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Материалы диссертации используются в лекционном материале при обучении клинических ординаторов, аспирантов, повышении квалификации врачей, на семинарах, симпозиумах, форумах.

Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликованы 62 научные работы, в том числе 17 статей в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 221 страницах компьютерного текста. Работа состоит из введения, 7 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, клиническая характеристика обследованных женщин, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 63 таблицами и 9 рисунками. Список литературы включает 321 работу цитируемых авторов, из них - 107 на русском языке, 214 - на иностранных языках.

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РЕЦИДИВИРУЮЩЕМ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОМ КАНДИДОЗЕ

(обзор литературы)

На протяжении последних десятилетий наблюдаются изменения в структуре современной инфекционной патологии [46, 53, 64, 136]. Возросла заболеваемость оппортунистическими инфекциями, среди которых ведущую роль играют условно-патогенные грибы рода Candida, которые часто выделяются с поверхности кожных покровов и слизистых оболочек человека [26,36, 100, 101, 128].

Под названием «молочница» кандидоз известен еще со времен Гиппократа. Первые сведения о заболеваниях, вызванных дрожжеподобными грибами, в отечественной литературе относятся к концу 18-го века. В зависимости от вида возбудителя заболевания, вызываемые грибами, называли монилиозы, левурозы, эндомикозы и др. В 1939 году на 3-ем Международном Конгрессе микробиологов австралийский исследователь Вергхоут предложил принять термин Candida для возбудителей микозов [65].

1.1. Эпидемиология рецидивирующего вульвовагинального кандидоза

Изучение эпидемиологической ситуации в нашей стране и за рубежом свидетельствует о высокой социальной значимости кандидозной инфекции, так как она играет существенную роль в развитии воспалительных процессов нижнего отдела гениталий, невынашивания беременности, преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела [12, 38, 48, 61, 62, 91, 103, 112, 159].

Заболеваемость вульвовагинальным кандидозом за последние 20 лет резко возросла. В настоящее время она занимает второе место после бактериального вагиноза [30, 31, 35, 118, 268]. Данные ряда авторов свидетельствуют о том, что ВВК является одной из наиболее

распространенных причин обращения пациенток к гинекологу и занимает первое место в структуре вагинитов [42, 43, 45, 146, 271]. По данным различных авторов [1, 93, 104, 281, 195] от 15 до 40% инфекционных поражений вульвы и влагалища обусловлены грибковой инфекцией. Около 75% женщин страдают данным заболеванием, по крайней мере, один раз в течение жизни, 40-45% пациенток на протяжении своей жизни переносят два эпизода заболевания или более. 10-20% женщин являются бессимптомными носителями грибов, при этом грибы чаще всего локализуются во влагалище; у беременных женщин колонизация влагалища грибами может достигать 40% [27, 80, 91, 318]. По данным Wilson С. [319] примерно 75% женского населения США переносят как минимум один эпизод кандидозного вульвовагинита в репродуктивном возрасте. От 40% до 50% женщин имеют рецидивы вульвовагинита, а у 5-8% заболевание переходит в хроническую форму.

Распространенность рецидивирующих форм кандидоза в мире составляет около 3 миллионов случаев в год и увеличилась по сравнению с предыдущими годами [201, 207, 210]. Ожидается, что заболеваемость вульвовагинальным кандидозом будет возрастать и далее в связи с ростом инфицирования Candida не-albicans (резистентных к большинству противогрибковых препаратов), а также вследствие развития резистентности к противогрибковым препаратам [76, 107, 245].

Интересны данные Российского интерактивного Интернет-опроса женщин, больных ВВК: 36,2% из 2108 респондентов сообщили о продолжительности заболевания ВВК менее 1 года, 44,2% - от 1 до 5 лет и 19,6% - более 5 лет. Продолжительность заболевания положительно коррелировала с частотой обострения [71].

Следует отметить, что у ВИЧ-инфицированных женщин выявлялся высокий риск колонизации влагалища грибами Candida spp. и развития ВВК в связи с низким количеством лимфоцитов CD4 и высокой вирусной нагрузкой [137, 168, 174, 206, 208, 219].

Как известно, беременные женщины более восприимчивы к колонизации влагалища дрожжеподобными грибами и инфекциям, вызываемым ими. При этом, наиболее высокая степень колонизации отмечается в последнем триместре беременности и у первородящих [250]. Авторы определили распространенность отдельных видов дрожжеподобных грибов у 493 беременных женщин по микроскопии мазков влагалищного отделяемого, а также их чувствительности к современным противогрибковым препаратам. Грибы рода Candida были выделены у 28% из них (Candida albicans 90,4%; Candida glabrata 6,3%; Candida parapsilosis 1,1%, Candida kefyr 1,1%; неидентифицированные виды у 1,1% женщин).

Распространенность вульвовагинального кандидоза неодинакова в разных возрастных группах. Проведенные исследования показали, что чаще ВВК страдают женщины в возрасте от 21 до 40 лет, т.е. наиболее трудоспособная часть общества, что еще раз свидетельствует о высокой социальной значимости данной проблемы [21, 56, 81, 246]. У девочек до менархе и у женщин в постменопаузе заболевание встречается реже [147, 185].

Большинство исследователей считают, что истинная заболеваемость вульвовагинальным кандидозом не известна из-за высокого процента самолечения пациенток [67, 265]. Были представлены данные о значительно более высокой распространенности вульвовагинального кандидоза при сплошном обследовании, чем при анализе данных, регистрируемых в гинекологических клиниках [79, 138].

1.2. Факторы риска развития рецидивирующего вульвовагинального кандидоза

Основными факторами риска развития ВВК по данным различных авторов являются беременность, использование средств контрацепции, антибиотиков и сахарный диабет [92, 240, 261, 273, 305, 310, 313]. Однако у большинства женщин с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом

(РВВК) не удается выявить четкого предрасполагающего фактора возникновения.

Известно, что во время беременности отмечается повышенная чувствительность слизистой оболочки влагалища к Candida spp., выражающаяся в увеличении случаев бессимптомного носительства грибов и клинических проявлений вульвовагинита. Частота вульвовагинального кандидоза среди беременных пациенток возрастает в 3-4 раза по сравнению с небеременными и составляет 30-40%, а перед родами достигает 44,4% случаев [4, 48, 85, 222, 306]. Показана прямая связь между сроком беременности и частотой возникновения вульвовагинального кандидоза: чем больше срок беременности, тем чаще диагностируется ВВК [48].

Babic М. и соавт. [126] провели обследование 447 женщин, которые были разделены на 2 группы: 203 беременные женщины в 3 триместре беременности и 244 небеременных женщин детородного возраста. Пациенткам обеих групп определяли частоту выделения грибов рода Candida методом микроскопии мазков влагалищного отделяемого и культуральным методом. Показана высокая частота выявления грибов у беременных женщин по сравнению с не беременными (40,9% против 23,0% в группе контроля). Согласно полученным результатам, беременность играет значимую роль в развитии вульвовагинального кандидоза.

Высокая частота возникновения ВВК в период гестации обусловлена рядом факторов: накоплением гликогена в эпителиальных клетках влагалища; иммуносупрессорным действием высокого уровня прогестерона и др. [27, 61]. ВВК является частой причиной осложнений со стороны матери, плода и новорожденного: угроза прерывания беременности, самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, хориоамнионит, несвоевременное излитие околоплодных вод, рождение детей с малой массой тела и/или признаками внутриутробной инфекции, в послеродовом периоде -раневая инфекция, субинволюция матки, эндометрит, пеленочный дерматит у новорожденных и др. [48, 169, 189, 253, 266, 267]. Беременные и родильницы

с ВВК могут быть источником как внутриутробного, так и постнатального инфицирования новорожденных, частота кандидоза среди которых за последние 20 лет возросла с 1,9 до 15,6% [12]. Частота грибковых поражений у новорожденных с очень низкой массой тела составляет 2,0-4,5%, а летальность - от 25 до 50% [48, 194, 320].

При изучении роли грибковой инфекции в структуре причин смерти плодов, новорожденных и детей было установлено, что из 350 произвольно выбранных протоколов вскрытия в 35 (10%) случаях причиной гибели являлись изменения, вызванные грибами рода Candida. Из них в 14 (4%) случаях было выявлено интра- и антенатальное инфицирование [12]. По данным Буровой С.А. [11] прогнозировать возникновение или обострение ВВК в преддверии родов возможно у женщин, имевших эпизоды заболевания до беременности, перенесших различные инфекции, передаваемые половым путем, и получавших по их поводу специфическую антимикробную терапию в I и во II триместрах настоящей беременности.

Известно, что сахарный диабет является фактором риска инфекционных заболеваний, в том числе грибковых инфекций. Так, Higa М. [197] представил анализ клинической эпидемиологии грибковых инфекций у пациенток с сахарным диабетом. Показано, что у пациенток с сахарным диабетом часто встречается онихомикоз, кандидоз слизистой полости рта и вульвовагинальный кандидоз. Другими авторами продемонстрировано, что гипергликемия является фактором риска развития ВВК, резистентного к антимикотическим средствам [310, 313]. Была отмечена значимая корреляция между средними уровнями глюкозы в плазме крови натощак и частотой выявления грибов рода Candida при микробиологических методах исследования.

Следует отметить, что у пациенток выявляются несколько факторов риска развития ВВК, в частности, это относится к беременным с сахарным диабетом, в том числе с гестационным сахарным диабетом, что оправдывает

проведение рутинного скрининга на вульвовагинальный кандидоз у данного контингента женщин, независимо от наличия симптомов заболевания [236].

Одним из значимых факторов, предрасполагающих к развитию вульвовагинального кандидоза, также является гормональная контрацепция. Несмотря на то, что более высокая заболеваемость ВВК ассоциируется с использованием разных средств контрацепции, выделяют, прежде всего, пероральные гормональные контрацептивы, преимущественно препараты первого поколения с высоким содержанием эстрогенов [7, 193]. Внутриматочные средства в большей степени ассоциируются с бактериальными инфекциями, чем с вульвовагинальным кандидозом, особенно по сравнению с гормональными контрацептивами. Спермициды, в частности ноноксинол, используемые в сочетании с диафрагмой, также считаются фактором риска [178]. Предраспологающими факторами к развитию заболевания могут быть также ношение синтетической облегающей одежды, ожирение, несоблюдение гигиенических условий, жаркий климат, а также использование гигиенических прокладок и употребление продуктов с повышенным содержанием лактобацилл [39, 41, 237]. В то же время рядом авторов подчеркивается противоречивость полученных данных в отношении вышеперечисленных факторов риска развития ВВК [178].

Известно, что бессистемное применение антибактериальных препаратов могут быть одним из основных факторов риска развития ВВК наряду с гормональными контрацептивами [316]. Было показано, что после антибиотикотерапии инфекции, передаваемых половым путем (ИППП), вульвовагинальный кандидоз диагностируется в 5,3-14,4% наблюдений [22, 261].

Считается, что вульвовагинальный кандидоз (ВВК) часто развивается после системной антибиотикотерапии, однако, эта связь была продемонстрирована в небольшом числе исследований. В одном из них провели оценку влияния краткосрочного курса перорального антибиотика на

развитие ВВК [164]. В исследование было включено восемьдесят женщин (44 использовали антибиотикотерапию, 36 - контрольная группа); у 14 из 79 женщин (95% ДИ, 0,11 - 0,28) в начале исследования были определены положительные вагинальные культуры Candida без каких-либо клинических проявлений. У 10 из 27 женщин (95% ДИ, 0,22 - 0,56) в группе антибиотикотерапии были выделены положительные культуры Candida. Для сравнения, в контрольной группе положительные культуры Candida были определены только у 3 из 27 женщин (95% ДИ, 0,04 - 0,28) (относительный риск, 3,33; величина р = 0,03). В то же время у 6 из 27 женщин (95% ДИ, 0,11 - 0,41) в группе антибиотикотерапии были зарегистрированы клинически выраженные формы ВВК, но в группе контроля ни у одной из женщин (95% ДИ, 0 - 0,12) вульвовагинальные симптомы не определялись (р = 0,02). В этом исследовании было показано, что короткие курсы пероральной антибиотикотерапии, по-видимому, повышают распространенность бессимптомной колонизации влагалища грибами Candida и клинически выраженных форм ВВК.

Кроме того, выявлено, что повсеместное использование противогрибковых препаратов азолового ряда безрецептурного отпуска может привести к повышению частоты выявления резистентных к лечению видов Candida, таких как Candida glabrata [142, 196].

В настоящее время ВВК не относят к заболеваниям, передаваемым половым путем. Несмотря на то, что наиболее высокая заболеваемость ВВК отмечается с началом половой жизни и годами ее наибольшей активности, число эпизодов вульвовагинального кандидоза не зависит ни от числа половых партнеров (мужчин), ни от частоты коитусов [95]. Вместе с тем, элиминация Candida spp. в полости рта и на слизистой полового члена партнера приводит к меньшей частоте рецидивов ВВК [24]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что Candida передается половым путем при аногенитальных и, особенно, орогенитальных половых контактах [143, 312]. ВВК (клинически выраженные или бессимптомные

формы) часто диагностировался в у женщин, имевших половые отношения с другими женщинами (18,4%) [315].

Исследования, проведенные в Швеции, охватывающее 219 сексуально активных женщин, показали, что в 42% случаях по данным клинико-лабораторных исследований был диагнострован ВВК [312]. При этом положительные результаты культурального исследования и наличие в анамнезе рецидивирующего ВВК ассоциировались у данного контингента женщин с болью в области вульвы при половых контактах и с орогенитальными контактами.

Таким образом, значение полового пути передачи при вагинальном кандидозе невелико, хотя его возможность не отрицается.

В большинстве случаев вульвовагинальный кандидоз является эндогенной оппортунистической инфекцией. Грибы Candida spp., могут обитать в кишечнике, полости рта, на коже или во внешней среде; входят в состав нормальной микрофлоры влагалища и 10-20% женщин являются кандидоносителями. Критериями кандидоносительства является отсутствие жалоб и клинических проявлений заболевания, и выявление дрожжеподобных грибов в низком титре (<103 КОЕ/мл). Однако под воздействием определенных экзо- и эндогенных факторов кандидоносительство может переходить в клинически выраженную форму и вызывать заболевание.

К неблагоприятным экзогенным факторам следует отнести постоянную травматизацию кожи и слизистых оболочек, плохую вентиляцию помещений, недостаточную освещенность, повышение влажности и температуры воздуха, которые способствует усиленному потоотделению и мацерации покровных тканей. Некоторые химические вещества, особенно сахара, являются прекрасной средой для развития дрожжеподобных грибов и кожного кандидоза. В связи с этим кожный кандидоз у работников кондитерских фабрик, поваров можно рассматривать как профессиональное заболевание.

Эндогенные факторы включают в себя следующие состояния:

- физиологические (новорождённость, грудной возраст, беременность, недостаточное питание, родовые травмы, несовершенство клеточного иммунитета в грудном и снижение его в престарелом возрасте);

- болезни обмена веществ и эндокринопатии;

- истощающие заболевания (болезни крови, неоплазии, авитаминоз, хронические инфекции и др.);

- иммунодефицитные состояния;

- медикаментозные факторы (контрацептивные средства, антибиотики широкого спектра действия, иммунодепрессанты, цитостатики, кортикостероиды, лучевая терапия);

- оперативные вмешательства

Особенно неблагоприятно одновременное сочетание нескольких факторов, приводящих к ослаблению защитных сил организма, что благоприятствует диссеминации условно-патогенных возбудителей [3, 32, 190, 198].

Среди множества состояний, предрасполагающих к кандидозу, расстройствам иммунной системы уделяют наибольшее внимание [5, 24, 44]. Несостоятельность специфического клеточного иммунитета, дисфункция и дефицит Т-лимфоцитов, осуществляющих контроль за В-клетками, приводит к снижению А - основного защитного компонента слизистых оболочек, неполноценности фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов [50, 148, 182, 201, 203]. Таким образом, вульвовагинальный кандидоз как заболевание развивается в основном, в иммунокомпрометированном макроорганизме. Факторы, приводящие к развитию ВВК, особенно к его рецидивирующей форме течения, многообразны, и трудно выделить один превалирующий фактор.

1.3. Этиология и патогенез рецидивирующего вульвовагинального кандидоза

По данным многих авторов наиболее частым возбудителем ВВК является С. albicans (76-89%) [49, 67, 213, 249, 251]. Так, Fan SR и соавт. (2008) [176] при анализе 1 070 случаев ВВК у китайских женщин выявили, что Candida albicans был выделен в 89,5% случаев, Candida glabrata - в 7,9%, Candida tropicalis — в 0,9%, Saccharomyces cerevisiae — в 0,7%, Candida parapsilosis - в 0,6%, Candida famata - в 0,2% и Candida krusei - в 0,1%) случаев.

В последние годы наблюдается повышение частоты инфекций, вызываемых грибами видов не-albicans, среди которых превалирует С. glabrata [292]. В исследовании в период с 2000 по 2004 год было проанализировано 10 463 влагалищных мазков, среди которых грибы видов Candida не-albicans были обнаружены в 12,1% случаев, среди них преобладали С.glabrata и Saccharomyces cerevisiae [109]. Вместе с тем, французские исследователи подвергли сомнению эти данные, продемонстрировав отсутствие изменения в соотношении возбудителей (С. albicans и С. не-albicans) [272]. Следует отметить, что в некоторых африканских и азиатских странах среди С.не-albicans видов чаще встречается С. glabrata, на долю которой приходится до 30-37% всех видов Candida [111, 170, 174, 247]. Кроме того, показано, что C.glabrata независимо от расы и нации чаще выделяется у ВИЧ-инфицированных, среди пациенток с декомпенсированным сахарным диабетом и в постменопаузе, а также часто протекает в хронической рецидивирующей форме. Согласно результатам ряда исследователей [211] было показано, что in vitro и in vivo, различные виды С. не-albicans, высеваемые из нижних отделов половых путей женщин, существенно различаются по вирулентности и способности к колонизации влагалища, а также чувствительности к противогрибковым препаратам. Поэтому оправдана идентификация видов вагинальных изолятов Candida, а также оценка их патогенности и восприимчивости к противогрибковым

препаратам. Другими исследователями выявлено сочетание различных видов Candida. Большинство случаев смешанных Candida-инфекций было вызвано комбинацией Candida albicans с Candida glabrata. Candida-инфекции, вызываемые двумя или большим числом видов Candida, были диагностированы у 10,3% пациентов [200].

Анализ данных в России за последние 10 лет показал, что ведущим возбудителем ВВК является С.albicans (78%-90%) [2, 33, 47, 56]. Показано, что среди кандидозов различной локализации, в том числе и вульвовагинального кандидоза, C.albicans выявлялся в 76,1%, на втором месте - C.glabrata - 5,3%, затем следует C.krusei - 3,4%, С.parapsilosis - 3,1% [107, 278].

Среди видов С. не-albicans С. tropicalis чаще занимает третье место [75, 78]. Грибы С. tropicalis уступают в патогенности только С. albicans и наиболее близки к данному виду. Среди видов Candida, выделяемых со слизистых оболочек, на долю С. tropicalis приходится до 6-7% при исследовании мазков из полости рта и до 2-3% при исследовании содержимого кишечника. Культуры С. tropicalis получены примерно в 5% случаев выделения Candida spp. из влагалища. Описаны случаи передачи С. tropicalis с последующим развитием глубокого кандидоза через руки медицинского персонала и инструменты. Также известны факты загрязнения парентеральных растворов с последующим развитием диссеминированного кандидоза [264, 298]. Удельный вес всех случаев поверхностного кандидоза, вызванного С. tropicalis, невелик. Однако данный вид гриба имеет большое значение в развитии глубокого инвазивного и диссеминированного кандидоза. С. tropicalis вызывает около 10-20% случаев кандидемии и диссеминированного кандидоза. Грибы С. tropicalis чувствительны к большинству антимикотических препаратов, но в МПК, превышающих таковые для С. albicans.

Candida parapsilosis занимает третье-четвертое место по частоте выделения от больных различными формами кандидозов. С. parapsilosis

может входить в состав микрофлоры пищеварительного тракта человека. Из влагалища данный вид выделяют довольно редко, от 1 до 6% по данным различных авторов [283, 284]. Грибы вида Candida parapsilosis чувствительны к современным антимикотикам, с МПК, превышающим таковые для С. albicans в 4-8 раз.

Следующие 4 вида - С. krusei, С. kefyr, С. guilliermondii и С. lusitaniae обусловливают незначительный процент заболеваемости кандидозом. От больных с вульвовагинальным кандидозом указанные виды высеваются реже.

Род Candida относится к семейству Cryptococcaceae. Микроорганизмы, объединенные в род Candida, представляют собой дрожжевые грибы. Морфологически грибы являются одноклеточными организмами. Клетки гриба имеют круглую или овальную форму, размеры которых варьируют от 1,5 до 10 мкм. Они обитают (сапрофитируют) как в окружающей среде (в воздухе, почве, на овощах, фруктах, кондитерских изделиях и т.д.), так и на поверхности кожных покровов и слизистых оболочках здорового человека, являясь представителем нормальной микрофлоры кишечника, слизистой оболочки рта, половых органов. Так, носительство грибов рода Candida на слизистой оболочке рта имеют около 50% клинических здоровых лиц. Кроме того, небольшое количество дрожжевых клеток также может быть обнаружено в кишечнике (от 100 до 1000 на 1г каловой массы) в норме у здоровых женщин [73].

Дрожжевая клетка (бластоспора) имеет типичное для грибов этого рода строение: многослойную клеточную стенку, цитоплазматическую мембрану, цитоплазму с включением гликогенов и большого количества рибосом, центральную и несколько мелких вакуолей, крупное ядро [54]. Строение клеточной стенки гриба имеет немаловажное значение т.к. она активно участвует в клеточном метаболизме, содержит полисахариды, которые обладают антигенными свойствами. Маннанопротеины клеточной стенки грибов Candida spp. играют основную роль в процессах колонизации, адгезии

и инвазии грибов этого рода [120, 259]. Грибы Candida диморфны, т.к. способны существовать в виде бластоспор, а также псевдомицелия (удлиненные клетки, возникшие в процессе почкования, выглядят в виде нитей) и/или мицелия (группа или масса грибных нитей), которые могут прорастать эпителиальную клетку до ядра, вызывая разряжение цитоплазмы, разрушение ядра и гибель клетки [24, 36, 54, 129, 228].

Патогенез ВВК достаточно сложен и существенная роль в его развитии принадлежит факторам патогенности, к которым отнесены некоторые ферменты и эндотоксины (протеазы, фосфолипазы, эластазы) Candida spp. Кроме того, причиной развития заболевания являются особенности резистентности организма хозяина, в связи с чем, ВВК чаще возникает на фоне состояний, изменяющих сопротивляемость макрооргнизма: иммунодефицитные состояния, психоэмоциональные стрессы, прием лекарственных средств, экстрагенитальные состояния [20, 77, 213, 254]. Особое значение в данных условиях приобретают воспалительные заболевания половых органов [226]. По данным ряда авторов, при рецидивирующем вульвовагинальном кандидозе патология эндокринной системы (сахарный диабет 1 и 2 типа, заболевания щитовидной железы) обнаружена более чем у 50% женщин [161].

Известно, что слизистая оболочка влагалища обладает способностью присоединять к своей поверхности различные микроорганизмы. При этом рецепторы клеток эпителия соединяются с адгезинами грибов. Следует отметить, что на функцию вагинальных эпителиоцитов влияют эстрогены, которые усиливают адгезию грибов. Кроме того, показано, что у женщин, которые используют контрацептивы (преимущественно с высоким содержанием эстрогенов), изменяется толерантность к глюкозе, что создает предпосылки для развития кандидаинфекции [53]. Известно, что прогестерон также стимулирует адгезию грибов к эпителию гениталий. Более того, клетки дрожжей имеют рецепторы, распознающие половые гормоны.

Первый этап инфекционного процесса - адгезия возникает вследствие специфического взаимодействия адгезинов гриба и комплементарных им рецепторов эпителиоцитов влаглища, далее происходит колонизация слизистых оболочек грибами. Известно, что способность грибов рода Candida к адгезии варьирует в пределах рода, различна у отдельных штаммов грибов. Существуют естественные препятствующие процессу адгезии механизмы защиты: физиологическая бактериальная нормобиота, низкий рН вагинального секрета [54]. Важно отметить, что дисбактериоз и нарушение защитной системы поверхности слизистой оболочки и кожи облегчает прикрепление (адгезию) гриба к эпителиоцитам и проникновение его через эпителиальный барьер [19, 40, 177, 205]. Следующим важным этапом патоморфогенеза является инвазия грибов в толщу эпителия и возникновение при этом тканевых реакций, что осуществляется благодаря механическим и ферментным факторам [57]. Инвазии препятствует усиленная дескавамация эпителия и внедрение в эпителий нейтрофильных гранулоцитов, которые образуют скопления вокруг клеток гриба.

При проникновении грибов в ткани организма решающую роль в развитии воспалительного процесса играют нейтрофилы [97, 98, 153]. Внутри нейтрофилов погибают 50-58% клеток С. albicans, в моноцитах - около 50% [94]. Фунгицидное действие нейтрофилов реализуется за счет окислительного' киллинга (накопление супероксидного кислорода), катионных белков, блокирующих ферментные системы возбудителя [163]. Фунгистатический эффект оказывает и лактоферрин лизосом [122, 299, 221, 311]. Макрофаги также потенциально способны к уничтожению условно-патогенных грибов [54, 140]. Следует отметить, что из всех дрожжевых грибов Candida albicans обладает наибольшей частотой инвазии в ткани, а так как для инвазии необходима адгезия, это может объяснить относительно высокую патогенность этого вида гриба [302].

1.4. Состояние иммунитета при РВВК

Вульвовагинальный кандидоз как заболевание по праву называется оппортунистической инфекцией, поражающей только

иммунокомпрометированный макроорганизм. Основной причиной рецидивирования вульвовагинального кандидоза, по современным данным, считается состояние организма больной, прежде всего - особенности защитной системы влагалища, т.е. местного иммунитета. До настоящего времени данная система не подвергалась тщательному исследованию, и лишь в последние годы стали появляться работы на эту тему. Рядом авторов показано, что преобладающим механизмом защиты организма хозяина от кандида-инфекций слизистых оболочек является клеточно-опосредованный иммунитет [165, 167, 179,181, 285]. В исследованиях на животных моделях и в клинических исследованиях, проводившихся в течение двадцати лет, было определено отсутствие защитной роли приобретенного иммунитета в отношении ВВК. Более того, до сих пор неизвестны естественные защитные механизмы и факторы, связанные с чувствительностью инфекционных агентов. Известно, что клинические проявления ВВК коррелируют с нейтрофильной инфильтрацией стенки влагалища и его колонизацией грибами. Некоторые исследователи считают, что развитие ВВК связано не с предполагавшейся ранее недостаточностью приобретенного иммунного ответа, а с наличием агрессивного врожденного иммунного ответа [182,309].

Защита макроорганизма от кандидной инфекции основывается на естественных факторах, которые присутствуют постоянно вне зависимости от инфекции и возбудителя и специфических факторов иммунитета, которые направлены на элиминацию возбудителя и вырабатываются в ответ на его появление. К естественным факторам можно отнести разницу в физиологических условиях и в целом неблагоприятную для грибов среду организма, конкуренцию с клетками микрофлоры и тканями макроорганизма, целостность барьеров кожи и слизистых. Кроме того, макроорганизм располагает рядом циркулирующих в крови и секретируемых на поверхность

кожи и слизистых противомикробных и противогрибковых факторов. К ним относят трансферрин и лактоферрин, лизоцим, церулоплазмин, белки острой фазы, маннозосвязывающий протеин и другие [220]. Дефицит некоторых из этих факторов, особенно нарушение барьера наружных покровов, исчезновение конкурирующей микрофлоры и недостаточность трансферрина, сами по себе предрасполагают к развитию кандидоза. Однако действительно эффективная защита организма обеспечивается только средствами иммунной системы.

Макрофаги и нейтрофилы выполняют основную работу по избавлению макроорганизма от Candida spp. [106, 215, 225]. Адгезия клеток гриба к фагоцитам может осуществляться непосредственно только у макрофагов за счет рецепторов на их поверхности, или опосредованно, как у нейтрофилов и других клеток, с участием опсонинов: антител или факторов комплемента [113]. Непосредственное распознавание осуществляется, в основном, за счет маннозосвязывающего рецептора, расположенного на макрофагах [24, 106].

Ведущая роль в реализации регуляторных иммунологических эффектов в настоящее время отводится цитокинам. Их значение в иммунопатогенезе инфекций, вызванных грибами рода Candida, до сих пор не изучено. Поэтому цитокины находятся в центре внимания современной клинической иммунологии. Интерлейкины и другие цитокины включаются во все этапы различных форм системного и локального иммунологического ответа, в том числе и на воспалительные антигены. Такими этапами являются: распознавание антигенов, активация антигенпрезентирующих клеток, миграция иммунокомпетентных клеток к участку развития воспаления, генерация практически всех клонов цитотоксических клеток и др. [321]. Установление природы структуры, механизмов действия многих цитокинов открыло возможности для их широкого применения в практической медицине в плане диагностики и лечения заболеваний. Данные последних лет говорят о цитокинах, как о единой системе регуляции клеток организма полипептидными молекулами [286].

Действие цитокинов реализуется по сетевому принципу, т.е. передаваемая клеткой информация содержится не в индивидуальном пептиде, а в наборе регуляторных цитокинов [243]. При этом цитокины действуют в отношениях синергизма или антагонизма каскадно, индуцируют выработку друг друга, трансформируют экспрессию рецепторов к собственным и другим медиаторам.

Активация иммунного ответа макрофагами осуществляется за счет ряда синтезируемых ими цитокинов: IL-1, IL-6, ГМ-КСФ и TNFa, являющихся ростовыми факторами и активаторами для многих популяций клеток, в т.ч. самих макрофагов, и стимулирующих индукцию различных цитокинов и белков острой фазы [123, 125, 127]. В регуляции иммунного ответа ключевыми считаются два цитокина - IL-10 и IL-12. Доказана способность макрофагального IL-12 к активации Thl звена клеточного иммунитета и NK-клеток, что за счет индукции IFN-y усиливает фунгицидную активность фагоцитов.

Следует отметить, что важен баланс провоспалительных и иммуносупрессорных цитокинов. Провоспалительные цитокины обеспечивают развитие и полноценное функционирование всех стадий иммунных реакций против Candida spp., а противовоспалительные цитокины сдерживают чрезмерную активность воспалительного процесса и не дают ему перейти в разряд патологических.

1.5. Характеристика клинических проявлений РВВК

Клиническая картина вульвовагинального кандидоза различна и зависит от ряда факторов, в том числе и от вида возбудителя [157]. В исследованиях Grigoriou О. и совт. (2006) [248] было показано, что клинически выраженные эпизоды ВВК у пациенток были выявлены в 12,1% случаев. Candida albicans выделена у 80,2% пациенток, а грибы С. не-albicans видов - у 19,8% женщин. Наиболее частыми симптомами ВВК были зуд (85,9%), влагалищные выделения (66,1%), вульвовагинальный дискомфорт

(31,1%) и диспареуния (5,0%). Выявлена положительная корреляция между репродуктивным возрастом, беременностью, сахарным диабетом, использованием контрацептивов и недавним приемом антибиотиков с частотой выделения С. albicans и других видов Candida. Было показано, что такие симптомы как дискомфорт в области влагалища и вульвы и диспареуния значимо коррелировали с частотой выделения грибов видов Candida не-albicans. Общая частота рецидивов составляла 8,5%. Отмечена положительная корреляция рецидивов ВВК с инфекциями, вызываемыми Candida не-albicans видами возбудителя.

Известно, что С. albicans является возбудителем большинства случаев кандидозного вульвовагинита (около 90% наблюдений). Для данного возбудителя характерны спорадические эпизоды заболевания с разной степенью выраженности клинических проявлений. Нередко заболевание возникает у практически здоровых женщин без каких-либо четко определяемых предрасполагающих факторов.

В работе Spinillo А. и соавт. (2003) [282] были отмечены особенности течения вульвовагинитов, вызванных С. glabrata. Соотношение между С. albicans и С. glabrata как возбудителей заболевания составило 10:1 у женщин детородного возраста и 3:1 у женщин в постменопаузальном периоде. Эти показатели объясняются стимулирующим действием эстрогенов на рост и адгезию С. albicans к клеткам влагалищного эпителия. В данном исследовании С. glabrata наиболее часто выделялась у ВИЧ-позитивных женщин. Также определялось рецидивирующее течение вульвовагинитов, вызванных С. glabrata, что было обусловлено неэффективностью проводимого лечения вследствие устойчивости микроорганизма к применяемым в исследовании антимикотическим препаратам азолового ряда. В клинической картине вульвовагинитов, вызванных С. glabrata, чаще отмечались жалобы на болезненность во время половых контактов, но значительно реже - на зуд.

Другим часто выделяемым не-albicans видом является С. kefur (около 5%). По данным отечественных авторов, в клинической картине заболевания,

вызванного данным возбудителем, преобладают жалобы на зуд в области наружных половых органов, творожистые или белые сливкообразные выделения, слабо выраженные гиперемия и отечность слизистой оболочки вульвы и влагалища.

В соответствии с МКБ-10 кандидоз органов мочеполовой системы рассматривается в рубрике «В 37 Кандидоз» и не относится к ИППП: В 37.3 Кандидоз вульвы и вагины В 37.4 Кандидоз других урогенитальных локализаций В 37.9 Кандидоз неуточнённый

В зависимости от клинических проявлений, микробиологических характеристик, факторов организма и ответа на лечение ВВК можно подразделить нанеосложненный и осложненный [320]: Неосложненный ВВК (острый ВВК) - диагностируется при наличии всех критериев:

- спорадический или нечастый ВВК;

- легкий или среднетяжелый ВВК;

- вызванный С. albicans;

- у пациенток с нормальным иммунитетом;

Осложненный ВВК - диагностируется при наличии хотя бы одного критерия:

- рецидивирующий ВВК (ставят в тех случаях, когда в течение 1 года регистрируется 4 или более клинически выраженных эпизодов вульвовагинального кандидоза);

- тяжелое течение ВВК;

- кандидоз, вызванный С. не-albicans видами;

- у пациенток со сниженным иммунитетом (например, в случаях декомпенсированного сахарного диабета, лечения глюкокортикоидами, беременности).

Выделяют также кандидоносительство, для которого характерны отсутствие жалоб больных и выраженной клинической картины заболевания.

Однако при микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища обнаруживаются в небольшом количестве почкующиеся формы дрожжевых грибов при отсутствии в большинстве случаев псевдомицелия. Однако следует учитывать, что кандидоносительство в определенных условиях может переходить в клинически выраженную форму. Кроме того, нельзя исключить возможность передачи дрожжевых грибов от матери к плоду, возможность инфицирования полового партнера, диссеминацию кандидозной инфекции из влагалища в другие органы [51, 87, 280].

Показано, что у 50% женщин с РВВК симптомы заболевания появляются вновь в интервале от нескольких дней до 3 месяцев после успешного излечения эпизода ВВК.

Данные ряда авторов свидетельствуют о том, что рецидивы ВВК, как правило, вызываются одним и тем же штаммом гриба. Причину РВВК склонны объяснять состоянием организма больной, в частности, особенностями защитной системы влагалища. Частые рецидивы заболевания могут наблюдаться при нарушении местных иммунных механизмов. Кроме того, данные различных авторов свидетельствуют о том, что крайне редко удается выявить одну причину, приводящую к стойкому рецидивированию .патологического процесса. Как правило, это сочетание нескольких предраспологающих факторов (сахарный диабет, применение иммуносупрессоров, антибиотиков, применение гормональных препаратов, присоединение заболеваний вирусной этиологии и т.д.) [235, 248]. Важно отметить, что нередко острый кандидоз может перейти в РВВК при неправильной тактике лечения и назначении терапии без предварительной лабораторной диагностики, а также вследствие широкого распространения самолечения в последние годы [289, 291].

Следует отметить, что существует 2 основных механизма возникновения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза: реинфекция влагалища и рецидив, связанный с неполной элиминацией возбудителя. Исследования, проведенные в настоящее время, опровергают теорию

возможности реинфекции влагалища Candida из желудочно-кишечного тракта или других источников, например, эндометрия [100, 172]. Показано, что у 25-50% женщин с РВВК получены отрицательные результаты культурального исследования влагалищного отделяемого на грибы на протяжении 4-6 недель, что не согласуется с предположением о реинфекции влагалища штаммами дрожжевых грибов, обитающих в желудочно-кишечном тракте. Получены также данные о том, что эндометрий не может служить резервуаром инфицирования Candida. Однако данные других исследователей опровергают эту точку зрения [93, 130].

Клиническая картина при РВВК характеризуется меньшей распространенностью поражений, менее интенсивной гиперемией и отечностью; влагалищные выделения менее обильные или могут отсутствовать. На коже и слизистых оболочках половых органов преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофии тканей. Кроме того, процесс может распространяться и на перианальную область, а также на внутреннюю поверхность бедер. Как правило, симптомы заболевания стремительно развиваются за неделю до менструации и несколько стихают во время менструации [66, 188].

1.6. Лабораторная диагностика РВВК

Основными методами диагностики вульвовагинального кандидоза являются микробиологические методы исследования: микроскопический и культуральный.

Простым методом выявления грибов при данном заболевании является микроскопическое исследование вагинального мазка, окрашенного по Граму. Микроскопическое исследование является наиболее доступным методом диагностики ВВК, легко выполнимым в амбулаторно-поликлинических условиях. Соскобы выполняют стерильным тампоном или петлей. Традиционно, материал рекомендуют собирать с задней или боковых стенок влагалища, но, по данным некоторых исследований, наиболее

информативными оказываются соскобы с переднего свода влагалища. Для микроскопии используют неокрашенные препараты (материал, растертый в капле физиологического раствора) или окрашенные метиленовым синим, по Граму, Романовскому-Гимзе. Положительные результаты микроскопии соответствуют превышению содержания грибов в материале 103- 104 КОЕ/мл. Mylonas I. и соавт. (2011) [232] показали, что микроскопия имеет высокую чувствительность (65-85%) и специфичность (100%) и является наиболее эффективным методом диагностики, четко коррелируя с симптомами вульвовагинального кандидоза. В то же время, микроскопия вагинального мазка не позволяет проводить видовую идентификацию возбудителя грибов рода Candida [229, 233, 239, 308].

Параллельно с микроскопическим метом исследования при рецидивирующем вульвовавгниальном кандидозе необходимо проведение культуральной диагностики (посева вагинального отделяемого). Этот метод позволяет установить причину заболевания, определить вид гриба, дать его количественную оценку, а также определить, к каким противогрибковым препаратам чувствителен выделенный возбудитель. Культуральное исследование является методом выбора и при контроле эффективности лечения [154].

Посев и выделение культуры рекомендуется примененять в следующих случаях: для подтверждения диагноза при отрицательных результатах микроскопии и наличии типичных симптомов заболевания; для видовой идентификации возбудителя, для определения его чувствительности к антимикотикам [3, 6, 155, 239, 307].

При микроскопии культуры, выросшей на стандартных средах, многие дрожжевые грибы выглядят одинаково, как округлые или вытянутые почкующиеся клетки. Чтобы стимулировать образование специфических репродуктивных структур (конидий) или элементов мицелия (псевдогиф), применяют специальные питательные среды. Морфологические исследования применяют не всегда, но, как правило, после проведения

проростковой пробы и биохимических тестов. До настоящего времени биохимическая идентификация несовершенна и требует дальнейшего усовершенствования.

В настоящее время использую среды «CandiSelect» (BioRad), «Albicans ID2» (BioMerieux) для идентификации Candida albicans и видов не - albicans. На эти хромогенные среды можно сразу помещать патологический материал. Candida albicans образуют голубые колонии, остальные дрожжевые грибы -колонии других цветовых оттенков или неокрашенные колонии. Хромогенные среды превосходят ростковую пробу и могут с успехом заменять ее, поскольку объединяют как среду для выделения первичной культуры, так и среду для предварительной видовой идентификации. Так, Babic M. и соавт. показана корреляция между микроскопическим и культуральным методами исследования (40,9% и 46,8% соответственно) [126]. При проведении проспективного сравнительного исследования с участием 181 женщины в возрасте старше 18 лет с диагностированным кандидозным вульвовагинитом, была отмечена корреляция между клиническими характеристиками заболевания и результатами микробиологических методов исследования: прямая микроскопия и бактериологический посев на вагинальную микрофлору. При микроскопическом исследовании влагалищного отделяемого, грибы Candida (бластоконидии, псевдогифы или псевдомицелии) были определены в 60,8% случаев (110 женщин), а положительные культуры Candida были выделены в 51,9% случаев (94 пациента) [149].

Наряду с традиционными методами диагностики кандидозной инфекции слизистых оболочек в последние годы стали применять генотехнологии, в том числе - полимеразную цепную реакцию в реальном времени (ПЦР-РВ) [115, 158]. Вместе с тем, в международные рекомендации (CDC рекомендации - центр по контролю и профилактики заболеваний, передаваемых половым путем, 2010) ПЦР-РВ не вошел как обязательный метод лабораторной диагностики ВВК [320].

Техническая простота выполнения полимеразной цепной реакции, надежность и низкая себестоимость стали основными причинами, определившими широкое внедрение этого лабораторного метода в различные области здравоохранения в последние годы. Однако в настоящее время становится очевидной необходимость дальнейшего развития метода ПЦР в направлении количественного определения ДНК и РНК различных возбудителей. Для выявления продуктов амплификации в режиме реального времени применяют различные методы, в частности выщепление 5 концевой метки. Основным отличием этого метода от классической ПЦР является возможность количественного определения ДНК/РНК возбудителя в исследуемом материале, отсутствие стадии электрофореза, менее строгие требования к организации ПЦР-лаборатории, а также возможность автоматической регистрации и интерпретации полученных результатов для определения С. albicans [8, 68].

При проведении расширенной кольпоскопии у пациенток с признаками ВВК выявляются изменения эпителия, характерные для воспалительного процесса: отек шейки матки, ткань экзоцервикса становится рыхлой, с легко кровоточащими сосудами, которые нередко могут быть увеличенными. При пробе Шиллера наблюдаются мелкоточечные вкрапления в виде «манной крупы», часто с выраженным сосудистым рисунком, также могут наблюдаться немые йоднегативные участки. Кроме того, при данном методе исследования представляется возможным диагностировать субъективно бессимптомные формы вульвовагинального кандидоза.

Несомненно, и то, что кольпоскопическая картина шейки матки и влагалища может зависеть не только от характера возбудителя, но и от фазы менструального цикла, гормональной насыщенности организма, стадии воспалительного процесса, возраста пациентки и т.д.

Исследования, проведенные Жорж О.Н. и соавт. (2008) [23], показали, что генитальные инфеции - РВВК и бактериальный вагиноз встречаются у 66% больных с патологией шейки матки. При этом у 30% женщин с РВВК

кольпоскопическая картина характеризуется плоским ацетобелым эпителием, мозаикой, пунктацией и тонкой лейкоплакией в пределах зоны трансформации. У пациенток с РВВК авторы в 14% случаев выявили CIN I степени, у 8,5% пациенток - CIN II-III степени, плоскоклеточную карциному in situ и высокодифференцированный плоскоклеточый рак с микроинвазией -в 2,8% соответственно. При цитологическом исследовании обнаруживали различные формы метаплазий воспалительного характера и склонность к диспластическим процессам при сочетании РВВК с бактериальным вагинозом. Эти данные согласуются с мнением других авторов [96, 277], в исследованиях которых показано, что женщины с генитальными инфекциями относятся к группе риска развития патологии шейки матки, в т.ч. CIN и рака шейки матки. Так, инфицированность Candida ассоциирована с CIN I. Вместе с тем, данные литературы о прогностическом значении генитальной инфекции, в частности вульвовагинального кандидоза в развитии патологии шейки матки не однозначны, и причинно-следственная связь между вульвовагинальным кандидозом и патологией шейки матки остается еще малоизученной.

1.7. Лечение РВВК

Лечение вульвовагинального кандидоза, особенно его хронических форм, представляет значительные трудности ввиду резистентности к проводимой терапии и склонности к рецидивам [175, 269, 287, 290, 300, 301].

Следует подчеркнуть, что терапия данного заболевания должна быть комплексной, поэтапной, включать не только терапию, направленную на гибель клеток гриба, но и ликвидацию предрасполагающих факторов и лечение заболеваний, которые сопутствуют ВВК [13, 14, 279]. Вероятно, такой комплексный подход поможет не только излечить эпизод ВВК, но также снизить и, возможно, предотвратить число повторных эпизодов заболевания ВВК [162, 239]. Основной задачей терапии вульвовагинального

кандидоза является устранение этиологических и патогенетических факторов возникновения инфекции.

Этиотропная терапия - применение противогрибковых препаратов -имеет целью удаление (эрадикацию) возбудителя - инфекционного агента.

В настоящее время существует большое разнообразие противогрибковых препаратов для лечения вульвовагинального кандидоза. Препараты выпускают в различных лекарственных формах (глобули, свечи, таблетки, кремы и т.д.) и предназначены для локального и /или системного применения [6, 55, 99, 108, 234].

Существует два основных метода этиотропной терапии: системная и местная.

Преимуществом местных препаратов является то, что они практически не всасываются и, поэтому, безопасны, создают высокую концентрацию антимикотика на слизистой оболочке, обеспечивают быстрое уменьшение клинических симптомов, не имеют системного воздействия на организм, в связи с чем могут применяться во время беременности. В то же время, применение локальных противогрибковых препаратов может вызвать побочные эффекты в виде местного раздражения [25, 320]; масляная основа кремов и свечей способна повредить латексную структуру барьерных контрацептивов (презервативов и диафрагм), и, соответственно, снизить их противозачаточный эффект. Кроме того, курс лечения препаратами локального действия при неосложненном (остром) ВВК в большинстве случаев длится в среднем семь дней, что по своей эффективности сопоставимо с однократным приемом флуконазола [193, 186, 231].

Перечисленные недостатки местных противогрибковых средств предопределяют актуальность системной терапии [270, 276, 295]. Преимуществом системных антимикотиков является распределение во многие органы и ткани, а, следовательно, воздействие на возбудителя при любой локализации. Кроме того, одним из важных преимуществ системных

препаратов является удобство назначения по сравнению с вагинальными местными формами, что отмечается многими авторами [164, 275, 166].

По механизму действия большинство антимикотиков направлено против эргостерола, компонента клеточной стенки грибов. Эргостерол считается одним из важнейших компонентов клеточной мембраны грибов, по структуре и функции сопоставимых с холестеролом человека. Он обеспечивает целостность и текучесть мембраны, ее барьерную функцию и деятельность ассоциированных с мембраной ферментов. Снижение удельного веса эргостерола приводит к фунгистатическому эффекту, поскольку он необходим для построения мембран дочерней клетки и для работ, связанных с синтезом ферментов, которые образуют материал новых клеток [35, 69, 74]. Значительная нехватка эргостерола или его разрушение при непосредственной связи с противогрибковыми препаратами приводят к фунгицидному эффекту из-за дестабилизации мембраны, нарушения градиента ионов и, в конечном счете, образования пор в мембране и потере компонентов цитоплазмы [88].

Полиеновые антибиотики непосредственно связываются с эргостеролом, нарушая оболочку клетки гриба , а препараты, принадлежащие к классам азолов, аллиламинов, морфолинов и тиокарбаматов подавляют синтез эргостерола.

Наибольшее число современных антимикотиков относится к ингибиторам биосинтеза эргостерола.

В настоящее время вопрос о необходимости определения чувствительности к антимикотика остается неоднозначным и дискутабельным [105, 204].

Так, в одном из исследований [314] пациенткам с клинически выраженными проявлениями ВВК проводилось лечение флуконазолом, после чего оценивались микологические и клинические исходы. При определении чувствительности в условиях in vitro не было выявлено резистентности возбудителя к флуконазолу, в то время как, у девяти пациенток (20,5%), не

было достигнуто микологического излечения. Эти данные согласуются с исследованиями Jacqueline M. Achkar и соавт. (2010г.) [110], где показано, что чувствительность in vitro не надежно отражает чувствительность in vivo и клинический ответ на проводимую терапию, поэтому не является обязательным диагностическим тестом, даже при рецидивирующем ВВК. Феномен разной чувствительности in vivo и in vitro может отчасти объясняться синергизмом флуконазола и органических кислот в норме присутствующих во влагалище [280]. Таким образом, данные о чувствительности in vitro не позволяют точно предсказать успешное лечение кандида инфекции, а данные об устойчивости не всегда соответствуют неэффективности лечения системными препаратами.

В 2009, 2010 и 2011 гг. соответственно были обновлены и опубликованы клинические рекомендации американского общества инфекционных болезней (IDSА) (2009 г.) [239], Центра по контролю и профилактике заболеваний, передающиеся половым путем (MMWR) (2010 г.) [320] и рекомендаций по ведению больных с патологическими выделениями из влагалища Международного Агентства по борьбе с распространением инфекций, передающихся половым путем совместно с ВОЗ (IUSTI/WHO) (2011 г.) [172]. Для лечения неосложненного ВВК используются антимикотические препараты локально и системно. По рекомендациям CDC (2010 г.) [320] локально используют такие препараты как бутоконазол, клотримазол, миконазол, тиоконазол, нистатин, терконазол; системно флуконазол в дозе 150 мг. однократно.

По рекомендациям IUSTI/WHO (2011 г.) [172] при лечении неосложненного ВВК используются пероральные антимикотические системные средства, которые включают флуконазол 150 мг однократно, перорально или итраконазол 200 мг два раза в день в течение одного дня. Внутривагинальное лечение включает клотримазол, вагинальные таблетки, 500 мг однократно или 200 мг один раз в день ежедневно в течение 3 дней,

миконазол, вагинальные свечи, 1200 мг, однократно или 400 мг один раз в день ежедневно в течение 3 дней, эконазол, вагинальное кольцо, 150 мг однократно.

Согласно международным рекомендациям, терапия неосложненного ВВК препаратами азолового ряда, независимо от способа их применения (системно или местно), позволяет уменьшить клинические симптомы ВВК при отрицательных результатах бактериологического исследования после окончания курса терапии у 80-90% пациенток.

Поскольку локальные и системные антимикотики продемонстрировали схожую эффективность в лечении неосложненного ВВК, оба варианта терапии получили в рекомендациях уровень доказательности AI (доказательства получены посредством метаанализа данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Эффективность терапии при неосложненном ВВК препаратами локального или системного действия составляет по данным международных рекомендаций 80-90%.

Для лечения РВВК рекомендована тактика купирования обострения заболевания с применением местнодействующих или системных антимикотиков с последующим курсом длительной супрессивной терапии. Для достижения клинического и микологического эффекта в этом случае целесообразен более длительный режим применения антимикотических средств: 7-14 дней для локального их использования или 3 дозы флюконазола 150 мг внутрь через 3 дня (1-ый, 4 и 7 день) с целью попытки достигнуть микологической ремиссии до начала поддерживающей супрессивной терапии, которая проводится сразу после завершения начального курса. Схема супрессивного лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза: флуконазол по 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев позволяет контролировать симптомы у более 90% пациентов, при этом частота рецидивов на фоне приема препарата составляет менее 10% [239]. Показано, что длительный период полу выведения из тканей вагины флуконазола позволяет поддерживать минимальную ингибирующую концентрацию большинства штаммов С.albicans на 96 часов (4 дня),

последующие 3 дня - постантифунгицидный эффект позволяет предотвратить рост оставшихся дрожжевых грибов [82, 150, 214].

При тяжелом течении ВВК (выраженная эритема вульвы, отек, экскориации, трещины слизистой) короткие курсы локальной антимикотической терапии или однократный прием флюконазола имеют слабый клинический эффект. В этих случаях может быть рекомендован 7-14-дневный курс локальной терапии антимикотиками [218] или флюконазол в дозе 150 мг дважды внутрь с интервалом в 72 часа. В рекомендациях IDS А [239] системный антимикотик флуконазол в дозе 150 мг используется трижды (1, 3, 7 день) или локальные антимикотические препараты в течение 7 дней.

ВВК, вызванный С. нQ-albicans видами труднее поддается лечению. Возможно применение борной кислоты по 600 мг в желатиновых капсулах, которая вводится интравагинально 1 раз в день в течение 2 недель [296]. Клиническая эффективность и частота микологической эрадикации при использовании этой схемы составляют около 70% [131]. Альтернативой может служить использование 17% крема флуцитозина в качестве монопрепарата или в сочетании с 3% кремом амфотерицина В в течение 14 дней [239]. Но, к сожалению, борная кислота в желатиновых капсулах, крем флуцитозин в настоящее время в России не зарегистрированы.

Во время беременности согласно рекомендациям CDC (2010) [320] целесообразно использование местных антимикотических средств в течение 7 дней. При сниженной чувствительности к местным азолам - IUSTI/WHO (2011) [172] рекомендуют использование локально препарата нистатин 100 тыс. Ед по 1-2 суппозитория на ночь в течение 14 дней.

Наряду с традиционными антимикотическими средствами по данным ряда авторов в лечении ВВК используются немидекаментозные средства которые также обладают противогрибковой активностью, в частности прополис [119].

Патогенетические основы развития кандидозного вульвовагинита,

рассмотренные ранее, являются основанием для включения в состав комплексной терапии иммуномодулирующих методов терапии [9, 37, 52, 72].

Достаточно часто наряду с традиционно используемыми антимикотическими препаратами применяются различные иммунотропные лекарственные средства. Данные Низаевой А.Р. [58] продемонстрировали, что применение иммуномодуляторов позволяет снизить частоту рецидивов ВВК в 1,8-3,2 раза.

Лечение при кандидоносительстве не назначается (10-25% населения являются транзиторными носителями Candida в полости рта, 65-80%) - в кишечнике, 17% - в детрите гастродунальных язв). Однако при наличии предрасполагающих факторов (беременности, инвазивных вмешательствах (медицинском аборте, диагностических выскабливаниях), применении иммуносупрессивной терапии) целесообразно назначение

профилактического (превентивного) лечения с целью предотвращения перехода кандидоносительства в клинически выраженную форму заболевания [65, 66].

1.8 Профилактика РВВК

Учитывая то, что кандидозная инфекция способствует не только развитию яркой клинической картины заболевания, но и может приводить к развитию ряда серьезных как акушерских, так и гинекологических осложнений, своевременная диагностика и лечение данного заболевания должны быть реальной профилактикой этих осложнений.

Безусловно этому должны способствовать профилактические меры: своевременное выявление факторов риска развития ВВК и лечение сопутствующей патологии (сахарного диабета, патологии щитовидной железы, инфекций, передаваемых половым путем); отказ от нерациональной и массивной антибиотикотерапии, осторожное применение цитостатиков, глюкокортикоидов; сокращение возможностей инфицирования грибами, особенно новорожденных; настороженность в отношении возможного

развития ВВК у всех больных с пониженной иммунологической реактивностью организма; применение наиболее современных и эффективных средств противогрибковой терапии.

В последние годы рядом исследователей предпринимались попытки применения вакцин против Candida с целью профилактики развития рецидивов ВВК у мышей [183, 227]. Однако не было получено однозначных обнадеживающих результатов, что требует проведение дальнейшего исследования.

В заключение следует отметить, что многие вопросы, связанные с РВВК, остаются на сегодняшний день неясными: особенности клинических проявлений РВВК, молекулярно-биологические, иммунологические аспекты данной проблемы, не определены наиболее эффективные схемы терапии РВВК. Дальнейшее изучение клинико-микробиологических, иммунологических, морфологических и других особенностей РВВК необходимо для оптимизации тактики ведения пациенток с данным заболеванием и проведения профилактических мероприятий.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Байрамова, Гюльдана Рауфовна

выводы

1. Рецидивирующий вульвовагинальный каидидоз занимает значительное место в структуре ВВК, составляя 17,3%- Заболевание встречается преимущественно у женщин раннего репродуктивного возраста (54,6%), одинаково часто у городских и сельских жительниц и не зависит от особенностей менструальной и репродуктивной функции женщин (р>0,05).

2. К факторам риска развития рецидивирующего вульвовагинального кандидоза относятся эндокринные заболевания: сахарный диабет (OR 7,7 (3,2-18,3, р<0,0001), патология щитовидной железы (OR 8,6, (4,3-17,5, р<0,0001), частые вирусные заболевания (грипп и ОРВИ) (OR 7,9 (3,9-16,4, р< 0,0001 и OR 14,2 (4,4-45,7, р<0,0001), длительный прием антибиотиков (OR 5,0 (1,5-16,9, р = 0,0001). Клинически значимым является бессистемное применение антимикотиков и отсутствие адекватной противорецидивной терапии (27,7%).

3. Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз характеризуется воспалительными изменениями в органах нижнего отдела половых путей; у 50,6% пациенток морфологически верифицирован хронический цервицит, на фоне которого формируется патология шейки матки в виде: гипер- и паракератоза (17,0%), железисто-фиброзных полипов (6,8%), плоской кондиломы (5,7%), CIN I - у 13,6%, CIN II -3,4%, CIN III - у 1,7% пациенток.

4. Наиболее частым возбудителем рецидивирующего вульвовагинального кандидоза является вид Candida albicans (88,4%), штаммы которого в 97,7% случаев чувствительны к современным антимикотическим препаратам (итраконазолу, флуконазолу, кетоконазолу и миконазолу). Среди С. не-albicans видов к этим же препаратам чувствительны 38,2% возбудителей. Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз протекает преимущественно на фоне вирусной инфекции - у каждой третьей пациентки (37,7%).

5. При исследовании системного иммунитета у пациенток с РВВК не было выявлено статистически достоверных различий в сравнении с контрольной группой. В вагинальном отделяемом отмечено повышение уровней провоспалительных цитокинов IFN-y, THF-a и IL-6 и снижение уровня противовоспалительного цитокина IL-10. Степень изменения содержания IFN-y и IL-10 отражает тяжесть течения РВВК: при редких рецидивах соотношение IFN-y /IL-10 не превышает 2,8; при 4 рецидивах в год - 9,3; при 5-8 - 15,0; при 8 и более - свыше 25.

6. Рецидивы ВВК сопровождаются изменениями экспрессии мРНК генов иммунного ответа в клетках вагинального отделяемого: повышением IL1B, IL8, TLR4, CD69 - в 4-5 раз, ILIO, CD45, TLR2 - в 3 раза и снижением IL12A, IL18, GATA3, RORC2, CD68 в 3-8 раз, по сравнению с контрольной группой, что позволяет использовать данные маркеры для объективной диагностики локальной воспалительной реакции при чувствительности метода 95% и специфичности - 92,5%.

7. Клинико-микробиологическая эффективность 1 этапа этиотропного лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза высока и составляет 95-97% для пациенток всех подгрупп (р>0,05). Частота рецидивов заболевания различается в зависимости от метода терапии и составляет: 18,2%) - при применении флуконазола, 11,4% - итраконазола, 8,9% - при сочетанном использовании флуконазола и кетоконазола. Минимальная частота рецидивов - 4,4% отмечена при сочетанной терапии флуконазолом и генфероном (р<0,05).

8. Наиболее значимые изменения показателей локального иммунитета в вагинальном отделяемом пациенток с РВВК в течение 12 месяцев от начала терапии обнаружены при сочетанной терапии флуконазолом и генфероном: достоверное снижение уровней провоспалительных цитокинов IFN-y, THF-a и IL-6 и повышение уровня противовоспалительного цитокина IL-10 (Р<0,05).

9. Большинство случаев рецидивирования вульвовагинального кандидоза (15%) ассоциировано с видом С.albicans; у 6,2% женщин - с С. не-albicans видами; у 9,4% - со сменой возбудителя. У 12,5% пациенток отмечена связь рецидивирования вульвовагинального кандидоза с наличием сопутствующей вирусной и бактериальной инфекции влагалища. Чувствительность грибов к антимикотическим препаратам in vitro не всегда является предиктором клинической эффективности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В России рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз (4 и более эпизодов в течение одного года), встречается у 17,3% женщин репродуктивного возраста. К факторам риска РВВК следует относить эндокринные заболевания (сахарный диабет, патология щитовидной железы), вирусные инфекции (частые грипп, ОРВИ), бессистемный прием антибиотиков и антимикотиков, отсутствие адекватной противорецидивной терапии.

2. Наиболее частым возбудителем кандидозной инфекции является С. albicans (88,4%), который чувствителен к современным антимикотикам. Определение чувствительности к антимикотическим средствам перед началом лечения нецелесообразно при наличии как С. albicans, так и С. не-albicans видов возбудителя, ввиду того, что исход терапии не зависит от чувствительности in vitro.

3. К клиническим особенностям РВВК в отличие от остроговульвовагинального кандидоза, относится стертая клиническая симптоматика без характерных жалоб и симптомов заболевания. Хронический воспалительный процесс во влагалище нередко сочетается с патологическими процессамишейки матки, от хронических цервицитов до CIN, что определяет необходимость проведения цитологического контроля и адекватного лечения.

4. Рецидивирующему вульвовагинальному кандидозу нередко сопутствует герпесвирусная и паппиломавирусная инфекция, что определяет целесообразность, помимо микробиологического обследования (микроскопии мазка по Граму и культурального исследования), применение полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

5. Пациенткам с сочетанием кандидозной и вирусной инфекции рекомендуется проводить оценку локального иммунитета путем определения соотношения уровней цитокинов IFN-y/IL-10 в вагинальном отделяемом.

Значение показателя более 9 свидетельствует о неблагоприятном прогнозе в отношении рецидивирования вульвовагинального кандидоза.

6. Пациенткам с высоким риском рецидивирования заболевания (IFN-y/IL-10>9) и/или наличием сопутствующей генитальной вирусной инфекции целесообразна комплексная профилактика: флуконазол 150 мг в 1-ый день менструального цикла - 6 месяцев и генферон интравагинально на протяжении 10 дней до менструации в течение 3 менструальных циклов. Системная иммуномодулирующая терапия у пациенток с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом не показана.

7. При выявлении С. albicans вида возбудителя рекомендовано назначение одного из современных системных антимикотиков (флуконазол, итраконазол) с последующей противорецидивной терапией. При выявлении С. не-albicans видов необходимо назначение комбинированной антимикотической терапии (флуконазол перорально и кетоконазол интравагинально).

8. Контроль излеченности после первого этапа терапии проводитсячерез 14 дней, в дальнейшем - через 2, 6, 12 месяцев от начала лечения. Критерии излеченности: отрицательные результаты микробиологических исследований, исключающих наличие дрожжевых грибови отсутствие воспалительных изменений нижнего отдела половых путей. Дополнительным критерием излеченности может служить нормализация соотношения про-и противовоспалительных цитокинов (IFN-y/IL-10)< 2,8.

9. При наличии сопутствующей патологии шейки матки в дальнейшем показано соответствующее лечение в зависимости от результатов комплексного обследования, включающего цитологический, кольпоскопический, морфологический методы исследования.

10. При диагностике и лечении РВВК целесообразно использовать разработанный нами алгоритм лечения (см. рисунок 6).

Гинекологический осмотр, микроскопия мазка по Граму. посев вагинального отделяемого. ПЦР в режиме реального временя (выявление соответствующей бактериальной и вирусной ннфекцяк) Расширенная кольпоскопкя Цитологическое исследование

Оценка экспрессии Ш/СОМ, 1110/И18. ТЦМ/вАТАЗ ♦

Нет локальной воспалительной реакции 5

Локальны воспалительна» реакция I

Выявление СапЗД (моноинфекция)

Прицельная биопеня шейкм матки (по показаниям)

Системные аитимикотики (флуконазол. итракомамл) I

Выявление Сап

I

Сочетаиная терапия с учетом выявленных возбудителей т

Контроль лечения через 10-14 дней от начала терапии Е

Оценка риска рецидива по соотношению (РНу /11-10 X низкии

Лечение не эффективно

Системные аитимикотики в сочетании с локальным индуктором интерферона

Системные аитимикотики Или в сочетании с локальным их приМСЙи^м Системные аитимикотики в сочетании с локальным индуктором интерферона

Контроль через 16.12 месяцев

Рисунок 9. Алгоритм ведения пациенток с РВВК

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Байрамова, Гюльдана Рауфовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анкирская A.C. Исследование биоматериала при инфекциях женских половых органов. Методики клинических лабораторных исследований: Справочное пособие. - М.: Лабора, 2009. - 73 С.

2. Анкирская A.C., Муравьева В.В. Лабораторная диагностика оппортунистических инфекций влагалища // Concilium medicum. - 2005. -С. 51-64.

3. Аравийский P.A., Климко H.H., Васильева Н.В. Диагностика микозов. -СПб, 2004.- 185 С.

4. Аржанова О.Н. Применение Пимафуцина в комплексной терапии кандидозного вульвовагинита у беременных / О.Н. Аржанова, A.M. Савичева, П.Г. Цыбульская // Акушерство и гинекология. - 2004. - №2. -С. 54 - 55.

5. Ахматова Н.К., Киселевский М.В. Врожденный иммунитет: противоопухолевый и противоинфекционный. - М.: Практическая медицина, 2008. - 256 С.

6. Байдуйсенова А.У. Устойчивость к противогрибковым препаратам Candida spp./ А.У.Байдуйсенова, Г.К. Аскарова, А.Т. Карибаева // Проблемы медицинской микологии. - 2008. - Т. 10., № 2. - С. 26.

7. Баранов И.И. Экология влагалища и воспалительные заболевания половых органов //Гинекология. - 2010. - Т. 12., №3. - С. 4 - 6.

8. Биоценоз влагалища с точки зрения количественной ПЦР: что есть норма? /Е.С. Ворошилина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - №1. - С. 57 - 65.

9. Боровиков И.О. Прегравидарная подготовка женщин с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом с использованием топической иммуномодулирующей терапии // Российский вестник акушера - гинеколога. -2007. - № 6. - С.- 59 - 64.

10. Бурова С.А. Лечение рецидивирующих кандидозных вульвовагинитов // Современная микология в России: тез. докл. I съезда микологов.- М.,

2002. - С. 390.

11. Бурова С.А. Новое в терапии грибковых инфекций кожи // Успехи медицинской микологии: материалы I всероссийского конгресса по медицинской микологии. - М.: Национальная академия микологии. -

2003.-Т. 2.-С. 23.

12. Буслаева Г.Н. Современные возможности терапии тяжелых микозов у детей раннего возраста // Фарматека. - 2005. - № 9. - С. 18 - 24.

13. Вагинальный кандидоз. Современный подход к решению проблемы / О.Ф. Серова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2006. - Т.5., № 3. - С. 67 - 72.

14. Возможности лечения хронического рецидивирующего кандидозного вульвовагинита / О.Ф. Серова [и др.] // Российский вестник акушера -гинеколога. - 2008. - № 1. - С. 68 - 71.

15. Воронина В.Р. Хронический кандидоз кожи и слизистых / В.Р. Воронина, Ю.С. Смолкин, A.A. Чебуркин // ВДВ. - 2004. - № 1. - С. 46 -49.

16. Генферон в терапии плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени / В.Н. Прилепская [и др.] // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2008. - №2. - С. 14-21.

17. Гомберг М.А., Соловьев А.М. Алгоритмы диагностики и лечения наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем // Трудный пациент. - 2004. - Т.2., №5. - С. 3 - 8.

18. Диагностика и лечение бактериального вагиноза и урогенитального кандидоза: учебное пособие / Н.М. Подзолкова [и др.]. - М.: РМАПО, 2003. - 53 С.

19. Доброхотова Ю.Э., Затикян Н.Г. Микроэкология и защитные механизмы влагалища // ОРЖИН. - 2007. - №2. - С. 11 - 12.

20. Доброхотова Ю.Э., Затикян Н.Г. Современные представления о механизмах развития дисбиоза влагалища // ОРЖИН. - 2008. - №1. -С.7 - 9.

21. Дробкова В.А. Биологические особенности грибов рода Candida, изолируемых из вагинального биотопа женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2010. - 22 С.

22. Дядькин В.Ю., Глузгольд И.З., Халевина Е.И. Опыт применения Флюмикана в терапии больных вагинальным кандидозом // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2005. - Т.4., № 5-6. - С. 116-119.

23. Жорж О.Н., Мирзабалаева А.К. Состояние эпителия шейки матки при хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий и бактериальном вагинозе // Проблемы медицинской микологии. - 2008. - Том 10., № 2. -С. 42.

24. Закиева В.А. Комплексное лечение рецидивирующих вульвовагинальных кандидозов с использованием иммуномодулирующей терапии: Дис. ... канд. мед. наук. - Краснодар. -2006. - 276 С.

25. Изучение эффективности и безопасности препарата «Ливарол», вагинальные суппозитории, в купировании рецидива хронического рецидивирующего кандидоза гениталий, обусловленного не-albicans Candida spp. / H.H. Климко [и др.]. - СПб. 2007. - 16 С.

26. Кандидоз органов пищеварения и слизистых оболочек / Н.Б. Губергриц [и др.] // Украинский журнал дерматологии и венерологии. - 2005. -№ 3 .- С. 44 - 50.

27. Карапетян Т.Э., Тютюнник B.JI. Современные аспекты лечения кандидозного вульвовагинита // Русский медицинский журнал. - 2004. -Т. 12., № 13.-С. 33 - 35.

28. Касабулатов Н.М. Вагинальный кандидоз // Русский медицинский журнал. - 2003. - № 17. - С.16 - 19.

29. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. - СПб.: Фолиант, 2008. -552 С.

30. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. - М.: МИА, 2012. - 364 С.

31. Кира Е.Ф., Муслимова С.З. Неспецифический вагинит и его влияние на репродуктивное здоровье женщины//Проблемы репродукции. - 2008. -№5. - С. 8 - 14.

32. Кисина В.И. Комбинированная терапия смешанных инфекций влагалища // Consilium medicum. - 2003. - Т. 5., № 7. - С. 388 - 391.

33. Кисина В.И. Оптимизация подходов к лечению кандидоза вульвы и влагалища // Клиническая дерматология и венерология. - 2010. - №2. -С. 96- 102.

34. Кисина В.И. Первичный и рецидивирующий кандидозный вульвовагинит: патогенез, терапия, профилактика // Гинекология. -2003.-Т. 5., №5.-С. 185 - 187.

35. Кисина В.И., Забиров К.И. Урогенитальные инфекции у женщин: клиника, диагностика, лечение. - М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - 280 С.

36. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: руководство для врачей. -М., 2007.-335 С.

37. Клинико-иммунологическая эффективность лечения рецидивирующих форм вульвовагинального кандидоза с системным применением генферона / Р.А. Ханферян [и др.] //Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2008. - № 3. - С. 12

38. Колбин A.C. Кандидоз у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении / A.C. Колбин, Н.П. Шабалов, H.H. Климко // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2005. -№7.-С. 189- 196.

39. Краснопольский В.И. Лечение и профилактика хронического вагинального кандидоза на фоне инфекций, передающихся половым путем / В.И. Краснопольский, О.Ф.Серова, Н.В. Зароченцева // Российский вестник акушера - гинеколога. - 2003. - №6. - С. 54 - 57.

40. Кремлева Е.А., Черкасов C.B. Продукция цитокинов вагинальными эпителиоцитами в процессе взаимодействия с доминантными и ассоциативными микросимбионтами // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2012. - №4. - С. 114 - 118.

41. Кузьмин В.Н. Новые подходы к лечению кандидозного вульвовагинита // Гинекология. - 2008. - Т. 10., №1. - С. 14 - 18.

42. Кулаков В.И. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / В.И.Кулаков, В.Н.Прилепская, В.Е. Радзинский. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 .- 1056 С.

43. Кунгуров Н.В. Современные представления о лечении урогенитального кандидоза / Н.В.Кунгуров, Н.М. Герасимова, И.Ф. Вишневская // Лечащий врач. - 2004.- №6. - С. 22 - 24.

44. Лебедева Т.Н. Иммунитет при кандидозе (обзор) // Проблемы медицинской микологии. - 2004. -N 4. - С. 8 - 16.

45. Леуш С.С. Особенности клинического течения и лечения различных форм урогенитального кандидоза / С.С. Леуш, Г.Ф. Рощина, О.Ф. Полтавцева // Укра'шський журнал дерматологи, венерологи, косметологи. - 2003. - № 2 (9). - С. 72 - 75.

46. Липова Е.В., Витвицкая Ю.Г. Особенности клинического течения урогенитальных инфекций женщин на современном этапе // Вестник последипломного медицинского образования. - 2009. - №1. - С. 15 - 16.

47. Макаров Т.О., Шешукова H.A. Вагинальный кандидоз. Возможности лекарственной терапии // Акушерство, гинекология, репродукция.-2012.- Т. 6.,№ 1.-С. 16- 19.

48. Мальбахова Е.Т. Клиническое течение и особенности местного иммунитета при вульвовагинальном кандидозе у беременных: Дис. ... канд.мед.наук.- М., 2009. - 128 С.

49. Манухин И.Б., Захарова Т.П. Опыт клинического применения препарата «Румикоз» в лечении острого кандидозного вульвовагинита //Гинекология. - 2004. - Т.6., №1. - С. 19 - 22.

50. Манько В. М., Девришов Д. А. Иммунология. - М.: Агровет, 2011. -751 С.

51. Масюкова С.А. Глубокий кандидоз - актуальность и перспективы проблемы / С.А. Масюкова, М.В. Устинов, И.В. Ильина // Русский медицинский журн. - 2004. - Т. 12., № 4.- С. 189 - 195.

52. Медицинский озон в лечении хронических цервицитов у женщин репродуктивного возраста / Т.А. Федорова [и др.] // Нижегородский медицинский журнал. Озонотерапия (приложение) // Озон в биологии и медицине: материалы V Всероссийской научно-практической конференции. - Нижний Новгород, 2003. - С. 117 - 118.

53. Мирзабалаева А.К. Инфекционные вульвовагиниты: клиническая проблема и пути ее решения // Акушерство и гинекология. - 2005. -№6.-С. 51 -55.

54. Мирзабалаева А.К. Кандидозный вульвовагинит у беременных женщин: современные подходы к лечению // Гинекология. - 2005. -Т.7. - №4 - С. 236-240

55. Михайлов A.B. Фармакотерапия вульвовагинального кандидоза с позиций фармакоэпидемиологии и доказательной медицины / A.B. Михайлов, О.В. Решетько, К. А. Луцевич // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2007. - Т.9., № 1. - С. 34-47.

56. Мониторинг видового состава и чувствительности к антимикотикам дрожжеподобных грибов, выделенных из влагалища женщин репродуктивного возраста / A.C. Анкирская [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2006. - Т.8., № 1. -С. 87-95.

57. Некоторые аспекты иммунного ответа клеток слизистой оболочки влагалища при хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий у женщин / Н.В. Шабашова [и др.] // Проблемы медицинской микологии. - 2006. - № 2. - С. 97 - 98.

58. Низаева А.Р. Комплексная терапия хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза с применением иммунокоррекции: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Уфа, 2007. - 23 С.

59. Новиков Д.К. Грибковая иммунопатология: иммунодефицита и аллергия / Д.К. Новиков, Ю.В. Сергеев, П.Д. Новиков / Успехи медицинской микологии: материалы I Всероссийского конгресса по медицинской микологии. - М.: Национальная академия микологии. -2003.-Т. 1.-С. 202-204.

60. Новое в кольпоскопии / С.И. Роговская [и др.] // DATA. - 2011. - №3. -С. 10- 11.

61. Орджоникидзе Н.В. Вульвовагинальный кандидоз в акушерской практике // Гинекология. - 2004. - Т. 6., №4. - С. 14 - 16.

62. Особенности клиники и лечения вагинального кандидоза у беременных в зависимости от вида грибов рода Candida / А.Ф. Куперт [и др.] // Гинекология. - 2004. - Т. 6., №4. - С. 31.

63. Пекарев О.Г., Киселева Т.В. Новые возможности терапии кандидозного вульвовагинита препаратом «Ливарол» // Гинекология. - 2004. - Т.6., №4. - С.191 - 194.

64. Петерсен Э.Э. Инфекции в акушерстве и гинекологии. - М.: МЕДпресс - информ, 2007. - 352 С.

65. Прилепская В.Н. Вульвовагинальный кандидоз: современные методы лечения // Практическая гинекология / Под ред. В.И. Кулакова,

B.Н. Прилепской. - М.: МЕДпресс - информ, 2006. - 412 С.

66. Прилепская В.Н. Патология шейки матки и генитальные инфекции. -М.: МЕДпресс - информ, 2008. - 384 С.

67. Прилепская В.Н. Вульвовагинальный кандидоз: новые критерии и международные рекомендации для врача клинициста, основанные на принципах доказательной медицины // Доктор. Ру. - 2011. - № 9 (68). -

C.2 - 7.

68. Применение теста Фемофлор для оценки микробиоценоза влагалища / Е.В. Шипицына [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. -2009.-№3.-С. 38-44.

69. Рациональная антимикробная фармакотерапия: руководство для практикующих врачей / Под ред. В.П. Яковлева, C.B. Яковлева. - М: Литера, 2003.

70. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение: Дис. ... докт. мед.наук. - М., 2003.-279 С.

71. Романовская Т.А. Современная практика и вопросы стандартизации терапии вульвовагинального кандидоза // Гинекология. - 2004. - Т. 6., № 1.-С. 14-17.

72. Романовская Т.А., Сергеев Ю.В. Хронический вагинальный кандидоз: новые возможности терапии // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2005. - №1. - С. 25 - 27.

73. Савичева А.М. Диагностика и лечение урогенитального кандидоза // Трудный пациент. - 2006. - Т. 9., № 4. - С. 28 - 33.

74. Семенов Н.С. Фармакотерапия кандидозного вульвовагинита / Н.С. Семенов, А.И. Ищенко, P.A. Чилова P.A. // Акушерство и гинекология. -2008. - №6-С. 11 - 13.

75. Сергеев А.Ю. Эволюция антимикотиков и революции в терапии микозов / Успехи медицинской микологии: материалы I Всероссийского конгресса по медицинской микологии. - М.: Национальная Академия Микологии, 2003. - Т. 1. - С. 11.

76. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции: руководство для врачей. - М.: Бином-пресс, 2003. - 440 С.

77. Сергеев Ю.В., Новиков П.Д. Грибковая иммунопатология: иммунодефицита и аллергия // Успехи медицинской микологии: материалы I Всероссийского конгресса по медицинской микологии. -М.: Национальная Академия Микологии, 2003. - Т. 1. - С. 202.

78. Сергеев Ю.В., Романовская Т.А. Местная терапия кандидных вульвовагинитов // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10., № 7 (151).-С. 351 -352.

79. Сергеев Ю.В. Фармакотерапия микозов / Ю.В.Сергеев, Б.И. Шпигель, А.Ю. Сергеев. - М.: Медицина для всех. - 2003. - 200 С.

80. Серов В.Н., Тютюнник B.JI. Вульвовагинальный кандидоз: особенности течения и принципы лечения // Фарматека. - 2005. - № 15 (110).-С.38 -43.

81. Сидорова И.С. Микробиоценоз половых путей женщин репродуктивного возраста//Акушерство и гинекология. - 2005. - №2. -С. 7 - 9.

82. Сметник В.П. Опыт применения микофлюкана (флуконазола) для лечения кандидозного вульвовагинита / В. П. Сметник, JI.A. Марченко, Г.Е. Чернуха//Лечащий врач. - 2004. - № 2. - С. 10 - 14.

83. Современные технологии в лечении больных с хроническим цервицитом / Т.А. Федорова [и др.] // Генитальные инфекции и патология шейки матки: сб. тезисов. - М., 2004. - С. 83.

84. Состояние локального иммунитета при хроническом рецидивирующем вульвовагинальном кандидозе / О.В. Бурменская [и др.] //Акушерство и гинекология. - 2011. - № 1. - С.52 - 56.

85. Тактика врача при урогениальном кандидозе у беременных и кандидозе кожи и слизистых у новорожденных детей (терапевтические и профилактические аспекты) / Н.М. Герасимова [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. - № 3. - С. 68 - 73.

86. Тихомиров А.Л. Основные принципы лечения кандидозного вульвовагинита // Consilium medicum. - 2006. - Т. 8., № 6. - С. 58 - 62.

87. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Пробиотики в комплексном лечении кандидозного вульвовагинита // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2007. - №4. - С. 13 - 17.

88. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И., Рациональная терапия кандидозного вульвовагиита // Трудный пациент. - 2007. - Т. 5., № 9. - С. 19 - 24.

89. Ткаченко Jl.В., Жукова С.И. Преимущества комбинированной терапии хронического рецидивирующего вульвовагинита // Гинекология. -2000. - Т.7., №2. - С. 121 - 123.

90. Торчинов A.M., Мазуркевич М.В. Смешанные урогенитальные инфекции у женщин: диагностика и комплексная терапия // Consilium medicum. - 2008. - Т. 10., №6. - С. 23 - 26.

91. Тютюнник В.Л. Вагинальный кандидоз у беременных: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение // Фарматека. - 2003. - № 11.

92. Тютюнник В.Л., Карапетян Т.Э. Современные аспекты в лечении вульвовагинального кандидоза // Русский медицинский журнал. - 2004. -№13.-С. 752- 754.

93. Урогенитальные инфекции, обусловленные условно - патогенной биотой у женщин репродуктивного возраста (клинико-лабораторная диагностика) / Е.В. Липова [и др.]. - М., 2009. - 43 С.

94. Уткин Е.В. Вагинальный кандидоз: методические рекомендации. -Кемерово, 2005.

95. Фадина Ю.П. Особенности кандидоза гениталий у женщин репродуктивного возраста, использующих гормональную контрацепцию: Дис. ... канд. мед. наук. - СПб. 2009. - 144 С.

96. Чигринец О.В. Этиологические и патогенетические аспекты, оптимизация диагностики и терапии хронических цервицитов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2004. - 25 С.

97. Шабашова Н. В. Иммунодефицита при хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек // Проблемы медицинской микологии. - 2009. -Т. 11., №1. - С. 3 - 10.

98. Шабашова Н. В., Фролова Е. К. Особенности иммунитета слизистых оболочек полости рта и женской половой сферы при кандидозе // Проблемы медицинской микологии. - 2005. - Т.7., №2. - С. 70.

99. Шахова Н.М., Денисенко И.П. Оценка эффективности препарата «Ливарол» для лечения кандидозного вульвовагинита // Гинекология. -2005.- Т. 7.,№ 1. -С.34-37.

100. Шевяков М.А. Клиника, диагностика и лечение кандидоза органов пищеварения // Терапевтический архив. - 2003. - № 11. - С. 77 - 79.

101. Шевяков М.А., Мирзабалаева А.К. Диагностика и лечение кандидоза слизистых оболочек пищеварительного и урогенитального тракта // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. - Т. 47., №4. - С. 24 - 28.

102. Шелковая Н.Г. Вульвовагинальный кандидоз: современный взгляд на проблему //Новости медицины и фармации. - 2008. - Т. 252., №15. -С. 12 - 16.

103. Шишлова С.А. Микроэкологические нарушения кишечника и состояние иммунитета у детей, реконвалесцентов острых респираторных инфекций, пути их коррекции: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2006. - 24 С.

104. Этиологическая структура и резистентность возбудителей воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / Г.В. Ершов [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2004. - Т. 6., N 2 .- С. 201 - 203.

105. Этиология вагинального кандидоза и проблема устойчивости к антимикотикам / В.Е. Маликов [и др.] // Контрацепция и здоровье женщины.- 2002. - №1. - С. 9 - 16.

106. Ярилин A.A. Иммунология: учебник. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -752 С.

107. In vitro активность флуконазола и вориконазола в отношении более 10000 штаммов дрожжей. Результаты 5-летнего проспективного исследования ARTEMISK Disk в России / A.B. Веселов [и др.] //

Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2008. -Т. 10., №4.-С. 345 - 354.

108. A novel intravaginal delivery system for itraconazole: in vitro and in vivo evaluation / N.B. Dobaria [et al.] // Curr. Drug Deliv. - 2009. - Vol.6, N 2. -P. 151-158.

109. A 5-year (2000-2004) epidemiological survey of Candida and non-Candida yeast species causing vulvovaginal candidiasis in Graz, Austria / A. Paulitsch [et al.] // Mycoses. - 2006. -Vol.49., N 6. - P. 471 - 475.

110. Achkar J.M., Fries B.C. Candida infections of the genitourinary tract. // Clin. Microbiol. Rev. - 2010. - Vol.23., N 2. - P. 253 - 273.

111. Ahmad A., Khan A.U. Prevalence of Candida species and potential risk factors for vulvovaginal candidiasis in Aligarh, India // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2009. - Vol.144., N 1. - P. 68 - 71.

112. Akinbiyi A.A. Prevalence of Candida albicans and bacterial vaginosis in asymptomatic pregnant women in South Yorkshire, United Kingdom. Outcome of a prospective study/ A.A.Akinbiyi, R. Watson, P. Feyi-Waboso // Arch. Gynecol. Obstet. 2008. - Vol.278., N 5. - P. 463 - 466.

113. Akira S. Pathogen recognition and innate immunity/ S.Akira, S. Uematsu, O.Takeuchi // Cell. 2006. - Vol. 124., №4. - P. 783 - 801.

114. Alternative therapies in women with chronic vaginitis / P. Nyirjesy [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol.117., N 4. - P. 856 - 861.

115. Alves I.A., Identification by PCR and antifungal susceptibility of vaginal clinical Candida spp. Isolates / I. A. Alves,F.P. Camargo, L.S. Goulart // Rev. Soc. Bras. Med. Trop. - 2010. - Vol.43., N 5. - P. 575 - 579.

116. Analysis of the diagnosis and treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis in 80 cases / X.R.Yuan [et al.] // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.- 2010. -Bd.30 (10). - S. 2413 - 2414.

117. Anderson M.R. Evaluation of vaginal complaints /M.R.Anderson, K. Klink, A. Cohrssen // J. Am. Med. Assoc.- 2004. - Vol. 291., №11.- P. 1368 - 1379.

118. An epidemiological survey of bacterial vaginosis, vulvovaginal candidiasis and trichomoniasis in the Tibetan area of Sichuan Province, China / Q. Dai [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2010. - Vol.150., N 2. -P. 207 - 209.

119. Antifungal Activity of Brazilian Propolis Microparticles against Yeasts Isolated from Vulvovaginal Candidiasis / K.F. Dota [et al.] // Evid. Based Complement. Alternat. Med. - 2011. - Vol. 2011. - P. 953 - 958.

120. Antifungal and antitumor activities of a monoclonal antibody directed against a stress mannoprotein of Candida albicans / M.J. Omaetxebarria [et al.] // Curr. Molec. Med. (Hilversum). - 2005. - Vol.5., N 4. - P. 393 - 401.

121. Antifungal susceptibilities of Candida species causing vulvovaginitis and epidemiology of recurrent cases / S.S. Richter [et al.] // J. Clin. Microbiol.-2005. - Vol.43., N 5. - P. 2155 - 2162.

122. Antimicrobial components of vaginal fluid / E.V. Valore [et al.] // J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 187. - P. 561 - 568.

123. Ashman R., Papadimitriou J. Production and function of cytokines in natural and acquired immunity to Candida albicans infection // Microbiol. Rev. -2005. - Vol.59., № 4. - P. 646 - 672.

124. Assessment of in vitro biofilm formation by Candida species isolates from vulvovaginal candidiasis and ultrastructural characteristics / L.C. Paiva [et al.] // Micron. - 2012. - Vol. 43., N 2-3. - P. 497 - 502.

125. Association between mannose-binding lectin and interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms and recurrent vulvovaginal candidiasis / M.D. Wojitani [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol.285., N 1. -P. 149- 153.

126. Babic M., Hukic M. Candida albicans and non-albicans species as etiological agent of vaginitis in pregnant and non-pregnant women // Bosn. J. Basic Med. Sci. - 2010. - Vol.10., N 1. - P. 89 - 97.

127. Barton G.M., Kagan J.C. A cell biological view of Toll-like receptor function: regulation through compartmentalization // Nature reviews. Immunology. -2009. - Vol. 9., № 8. - P. 535 - 542.

128. Bertholf M.E., Stafford M.J. Colonization of Candida albicans in vagina, rectum, and mouth // J. Fam. Pract. - 2003. - Vol.16., № 5. - P. 919 - 924.

129. Biofilm formation in clinical Candida isolates and its association with virulence / F. Hasan [et al.] // Microb. Infect. - 2009. - Vol. 11. - P. 753 -761.

130. Bodey G. Candidiasis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. New York: Raven Press, 2003. - 420 P.

131. Boric acid for recurrent vulvovaginal candidiasis: the clinical evidence / C. Iavazzo [et al.] // J. Womens Health. - 2011. - Vol.20., N 8. - P. 1245 -1255.

132. Buscemi L. Study of acute vulvovaginitis in sexually active adult women, with special reference to candidosis, in patients of the Francisco J. Muniz Infectious Diseases Hospital / L.Buscemi, A. Arechavala, R. Negroni // Rev. Iberoam. Micol.- 2004. - Vol.21., N 4. - P. 177 - 181.

133. Bykov V.L. Histopathology of human vaginal candidosis // Mycoses. - 2002. -Vol.35., N3-4.-P. 77- 82.

134. Candida albicans and bacterial vaginosis can coexist on Pap smears / Q. Wei [et al.] // Acta Cytol. - 2012. - Vol.56, N 5. - P. 515 - 519.

135. Candida glabrata: an emergent opportunist in vulvovaginitis. / R Buitron Garcia-Figueroa [et al.] // Cir. Ciruj. 2009. - Vol.77, N 6. - P. 423 - 427.

136. Candida Infections of the Genitourinary Tract Jacqueline / M. Achkar [et al.] // Clin. Microb. Rev. - 2010. - Vol. 4. - P. 253 - 273.

137. Candida species isolated from the vaginal mucosa of HIV-infected women in Salvador, Bahia, Brazil / P.M. Oliveira [et al.] // Braz. J. Infect. Dis. -

2011.- Vol. 15, N3.-P. 239-244.

138. Candidal vulvovaginitis: an epidemiological survey among immigrant prostitutes / F. Bellitti [et al.] // Infez. Med. - 2002. - Vol.10, N 1. - P. 31 -36.

139. Candidiasis - do we need to fight or to tolerate the Candida fungus? / M. Raska [et al.] // Folia microbiologica. - 2007. - Vol. 52, №3. - P. 297 - 312.

140. Cassone A. Anticandidal immunity and vaginitis: novel opportunities for immune intervention / A. Cassone, F. De Bernardis, G. Santoni // Infect. Immun. - 2007. - Vol. 75, №10. - P. 4675 - 4686.

141. Causes of chronic vaginitis: analysis of a prospective database of affected women / P. Nyirjesy [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol.108, N 5. -P. 1185 - 1191.

142. Challenor R. A case series of the management of symptomatic azole-resistant candida / R.Challenor, S. Pinsent, R. Ekanayaka // Int J STD AIDS. -

2012. - Vol.23, N 5. - P. 375 - 376.

143. Characterization of Candida parapsilosis infection of an in vitro reconstituted human oral epithelium / S. Silva [et al.] // Eur. J. Oral Sci. -2009. - Vol.117, N 6. -. P. 669 - 675.

144. Chronic fungal vaginitis: the value of cultures / P. Nyirjesy [et al.] // Am. J. Obstet. Gynec. - 2005. - Vol.173, 3 Pt. 1. - P. 820 - 823.

145. Clinical characteristics of vulvovaginal candidiasis and antifungal susceptibilities of Candida species isolates among patients in southern China from 2003 to 2006 / S.R. Fan [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2008. -Vol. 34, N4. - P. 561 - 566.

146. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America / P. Pappas [et al.] // Clinical Infect. Dis. - 2009. - Vol.48., № 5. - P. 503 - 535.

147. Comparison of clinical and microbiological features of vulvovaginitis in prepubertal and pubertal girls / A.E. Yilmaz [et al.] // J. Formos Med. Assoc. -2012. - Vol. 111., N 7. - P. 392 - 396.

148. Comparison of yeast-like fungi clinical isolates identification with classic microbiological methods and MALDI-TOF spectrometry / G.T. Sukhikh [et al.] // Mycoses: Diagnosis, Therapy and Prophylaxis of Fungal Diseases. -2012. -Vol.55., N4. - P. 83 - 84.

149. Correlation between clinical characteristics and mycological tests in the vulvovaginitis by Candida / R. Buitrón Garcia [et al.] // Ginecol. Obstet. Mex. - 2007. - Vol.75., N 2. - P. 68 - 72.

150. Correlation in vitro itraconazole and fluconazole susceptibility with clinical outcome for patients with vulvovaginal candidiasis / M. Costa [et al.] // J. Mycopathol. - 2004. - Vol. 157. - P. 43 - 47.

151. Correlation of Candida species and symptoms among patients with vulvovaginal candidiasis in Maringá, Paraná, Brazil / M.E. Lopes Consolara [et al.] // Rev. Iberoam. Micol. - 2004. - Vol.21., N 4. - P. 202 - 205.

152. Couper K. N.. IL-10: the master regulator of immunity to infection / K.N. Couper, D.G. Blount, E.M. Riley // J. Immunology. - 2008. - Vol. 180., № 9.-P. 5771 - 5777.

153. Cummins J.E. Jr., Doncel G.F. Biomarkers of cervicovaginal inflammation for the assessment of microbicide safety // Sexually transmitted diseases. -2009. - Vol. 36., №3 (Suppl.). - P. S84 - S91.

154. Current possibilities for diagnosis of vulvovaginal infection / J. Masata [et al.] // Ceska Gynekol. - 2010. - Vol.75., N 2. - P. 111 - 117.

155. Dan M, Leshem Y, Yeshaya A. Performance of a rapid yeast test in detecting Candida spp. in the vagina // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2010. - Vol.67, N 1.-P. 52 - 55.

156. Davis J.D, Harper A.L. Treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis // Am. Fam. Physician. - 2011. - Vol.83, N 12. - P. 1482 - 1484.

157. Demirezen S, Beksac M.S. Relationship between the morphology of Candida cells and vaginal discharge // New Microbiologica. - 2004. - Vol. 27, N2. P. - 173 - 176.

158. d'Enfert C. Bioluminescent fungi for real-time monitoring of fungal infections / C.dEnfert, A.Vecchiarelli, A.J. Brown // Virulence.- 2010. -Vol.1, N3,- P. 174- 176.

159. Deng Q.S, Yang H.X. Vulvovaginal candidiasis in pregnant women with impaired tolerance for glucose // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2007. -Bd.42,N6.-S. 374-376.

160. Deregulated production of protective cytokines in response to mucocutaneous candidiasis / D. Lilie [et al.] // Infect. And Immun. - 2003. -Vol.71, №10. - P. 5690 - 5699.

161. Dismukes W.E. Clinical Mycology/ W.E.Dismukes, P.G. Pappas, J.D. Sobel. - Oxford, 2003. - P. 151 - 153.

162. Donders G.G. Management of recurrent vulvovaginal candidosis as a chronic illness/ G.G.Donders, G. Bellen, W. Mendling // Gynecol. Obstet. Invest. - 2010. -Vol.70, N 4 - P. 306 - 321.

163. Doumas S. Anti-Inflammatory and antimicrobial roles of secretory leukocyte protease inhibitor / S.Doumas, A. Kolokotronis, P. Stefanopoulos // Infect. Immun. -2005. - Vol.73, N 3. -. P. 1271 - 1274.

164. Effect of antibiotics on vulvovaginal candidiasis: a Metro Net study / J. Xu [et al.] // J. Am. Board Fam. Med. - 2008. - Vol. 21, N 4. - P. 261 - 268.

165. Effect of Candidate Vaginally-Applied Microbicide Compounds on Recognition of Antigen by CD4+ and CD8 / G.N. Milligan [et al.] // Biol. Reproduction. - 2004. - Vol. 71. - P. 1638 - 1645.

166. Efficacy of fluconazole and nystatin in the treatment of vaginal Candida species./ HP Martins [et al.] // Acta Derm. Venereol. - 2012. - Vol.92., N 1. -P. 78 - 82.

167. Efficiency of lyticase (bacterial enzyme) in experimental candidal vaginitis in mice / N.P. Sachivkina [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2010. - Vol.149., N6. - P. 727 - 730.

168. Ellerbrock T. Genital tract infections in HIV-infected women / In Abstracts of the 1st HIV Infection in Women Conference / T.Ellerbrock, T. Wright, R.Rice. - Washington DC, 2005. - P. 86.

169. Empiric antifungal therapy and outcomes in extremely low birth weight infants with invasive candidiasis / R.G. Greenberg [et al.] // J. Pediatr. -2012.-Vol. 161.-P. 264-269.

170. Epidemiological survey of vulvovaginal candidosis in Sfax, Tunisia / I. Amouri [et al.] // Mycoses. - 2011. - Vol.54, N 5. - P. 499 - 505.

171. Establishing and sustaining a healthy vaginal environment: analysis of data from a randomized trial of periodic presumptive treatment for vaginal infections / J.E. Balkus [et al.] // J. Infect. Dis. - 2011. - Vol.204., N 2. -P. 323 - 326.

172. European Guideline on the Management of Vaginal Discharge / J. Sherrard [et al.]. IUSTI/WHO, 2011.

173. Evaluation of sexual function in Brazilian women with recurrent vulvovaginal candidiasis and localized provoked vulvodynia / P.C. Giraldo [et al.] // J. Sex. Med. - 2012. - Vol.9., N3. - P. 805 - 811.

174. Evolution of antifungal susceptibility among Candida species isolates recovered from human immunodeficiency Virus-infected women receiving

fluconazole prophylaxis / J.A.Vazquez [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2001. -Vol.33, №7. -P. 1069- 1075.

175. Fan S.R, Liu X.P. In vitro fluconazole and nystatin susceptibility and clinical outcome in complicated vulvovaginal candidosis // Mycoses. - 2011. -Vol.54, N6.-P. 501 - 505.

176. Fan S.R. Clinical characteristics of vulvovaginal candidiasis and antifungal susceptibilities of Candida species isolates among patients in southern China from 2003 to 2006 / S.R.Fan, X.P. Liu , J.W. Li // J. Obstet. Gynaecol. Res. -2008. - Vol. 34, N4. - P. 561 - 566.

177. Farage M.A, Maibach H.I. Morphology and physiological changes of genital skin and mucosa // Current problems in dermatology. - 2011.-Vol. 40.-P. 9- 19.

178. Farage M.A, Stadler A. Risk factors for recurrent, vulvovaginal candidiasis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 192. - P. 981 - 982.

179. Fazeli A. Characterization of Toll-like receptors in the female reproductive tract in humans / A.Fazeli, C. Bruce, D.O. Anumba // Human Reproduction. - 2005. - Vol. 20, № 5. - P. 1372 - 1378.

180. Fidel P. L. Jr. History and update on host defense against vaginal candidiasis // Am. J. Reproduction. Immunology. - 2007. - Vol.57, N 1. - P. 2 - 12.

181. Fidel P. L. Jr. Immunity in vaginal candidiasis // Curr. Opin. Infect. Dis. -2005.-Vol. 18.-P. 107- 111.

182. Fidel P. L. Jr. Immunity to Candida // Oral Dis. - 2002. - Vol. 8 (Suppl. 2). -P. 69-75.

183. Fidel P. L. Jr., Cutler J.E. Prospects for development of a vaccine to prevent and control vaginal candidiasis // Curr. Infect. Dis. Rep. - 2011. - Vol.13, N 1. - P. 102 - 107.

184. Fischer G. Chronic vulvovaginal candidiasis: what we know and what we have yet to learn. // Australia's J. Dermatol. - 2012. - Vol.53., N 4. - P. 247 -254.

185. Fischer G., Bradford J. Vulvovaginal candidiasis in postmenopausal women: the role of hormone replacement therapy // J. Low Genit. Tract. Dis. - 2011. -Vol.15., N4-P. 263 -267.

186. Fluconasol susceptibility of vaginal isolates obtained from women with complicated Candida vaginitis: clinical implications / J.D. Sobel [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - T.47., № 1. - P. 34 - 38.

187. Fluconazole - resistant Candida albicans vulvovaginitis / D. Marchaim [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol.120., N 6.-. P. 1407 - 1414.

188. Fong I.W. The rectal carriage of yeast in patients with vaginal candidiasis // Clin. Invest. Med. - 2004. - Vol.17., N 5. - P. 426 - 431.

189. Frequency of vaginal candidiasis in pregnant women attending routine antenatal clinic / N. Parveen [et al.] // J. Coll. Physicians Surg. - 2008. -Vol.18., N3. - P. 154- 157.

190. Gardnerella, Trichomonas vaginalis, Candida, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in the genital discharge of symptomatic fertile and asymptomatic infertile women / E. Casari [et al.] // The New Microbiologica. - 2010. - Vol.33., №1. - P. 69 - 76.

191. Genital candidosis in heterosexual couples / C. Lisboa [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. - 2011. - Vol.25., N 2. - P. 145-151.

192. Geuenich H.H., Muller H.E. Comparative clinical, microbiologic and serologic studies of the incidence of genital and paragenital infections inprostitutes and women with mainly monogamous relations // Gesundheitswesen. - 2003. - Bd. 55, №11. - S. 567 - 576.

193. Guidelines for Treatment of Candidiasis / P.G. Pappas [et al.] // Clinical. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 38. - P. 161 - 189.

194. Hacimustafaoglu M, Celebi S. Candida infections in non-neutropenic children after the neonatal period // Expert Rev. Anti Infect. Ther. - 2011. -Vol.9, N 10. - P. 923 -940.

195. Hainer B.L, Gibson M.V. Vaginitis: diagnosis and treatment // Am. Fam. Physician. -2011. - Vol.83, N7. - P. 807- 815.

196. Hettiarachchi N. Prevalence and management of non-albicans vaginal candidiasis / N.Hettiarachchi, H.R.Ashbee, J.D.Wilson J.D // Sex. Transm. Infect. - 2010. - Vol.86, N 2. - P. 99 - 100.

197. Higa M. Clinical epidemiology of fungal infection in diabetes // Nihon Rinsho. - 2008. - Vol.66, N 12. - P. 2239 - 2244.

198. Higher-risk behavioral practices associated with bacterial vaginosis compared with vaginal candidiasis / C.S. Bradshaw [et al.] // Obstet. Gynecol.- 2005. - Vol.106, N 1. - P. 105 - 114.

199. Human Beta-defenses: Differential Activity against Candidal Species and Regulation by Candida albicans / Z. Feng [et al.] // J. Dent. Res. - 2005. -Vol.84, N5.-P. 445 -450.

200. Identification of Candida species associated with vulvovaginal candidiasis by multiplex PCR / R.M. Mahmoudi [et al.] // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. -2012.-Vol. 2012.

201. IgA, IgE and IgG subclasses to Candida albicans in serum and vaginal fluid from patients with vulvovaginal candidiasis / R.J.V. de Carvalho [et al.] // Revista Da Associacao Medica Brasileira. - 2003. - Bd.49, N 4,- S. 434 -438.

202. Ilkit M, Guzel A.B. The epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of vulvovaginal candidosis: a mycological perspective // Crit. Rev. Microbiol. -2011. - Vol.37, N 3. - P. 250 - 261.

203. Immunohistochemical study of in vivo and in vitro IgA coating of Candida species in vulvovaginal candidiasis / K. Bohler [et al.] // Genitourin. Med. -2004. - Vol.70., № 3. - P. 182 - 186.

204. Impact of fluconazole prophylaxis on incidence and outcome of invasive candidiasis in a neonatal intensive care unit / C.M. Healy [et al.] // J. Pediatr. -2005. - Vol. 147. - P. 166- 171.

205. Impact of pH on the antifungal susceptibility of vaginal Candida albicans / W. Liu [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2011. - Vol.114., N 3,- P. 278 -280.

206. Incident and persistent vulvovaginal candidiasis among human immunodeficiency virus-infected women: Risk factors and severity / A. Duerr [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol.101., N 3. - P. 548 - 556.

207. Individualized decreasing-dose maintenance fluconazole regimen for recurrent vulvovaginal candidiasis (ReCiDiF trial) / G. Donders [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 199. - P. 613.el - 613.e9.

208. Interventions for prevention and treatment of vulvovaginal candidiasis in women with HIV infection / A. Ray [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. 2011. - Vol.10., N8:-CD008739.

209. Jiang L. Summary of the national seminar on diagnosis and treatment of female vulvar-vaginal diseases / L.Jiang, J.L.Wang , L. Zhu // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2008. - Bd.43., N 7. - S. 483 - 485.

210. Kavishvar A., Shuckla P.K. Candidacidal activity of a monoclonal antibody that binds with glycosyl moieties of proteins of Candida albicans // Med. Mycol. - 2006.- Vol.44., N 2 -. P. 159 - 167.

211. Kennedy M.A., Sobel J.D. Vulvovaginal Candidiasis Caused by Non-albicans Candida Species: New Insights // Curr. Infect. Dis. Rep. - 2010. -Vol.12., N6.-. P. 465-470.

212. Khan F, Baqai R. In vitro antifungal sensitivity of fluconazole, clotrimazole and nystatin against vaginal candidiasis in females of childbearing age // J. Ayub. Med Coll. Abbottabad. - 2010. - Vol.22, N 4. - P. 197 - 200.

213. Lack of Candida africana and Candida dubliniensis in vaginal Candida albicans isolates in Turkey using HWP1 gene polymorphisms / R. Gumral [et al.] // Mycopathol. - 2011. - Vol.172, N 1. - P. 73 - 76.

214. Lattif A.A. Molecular typing and in vitro fluconazole susceptibility of Candida species isolated from diabetic and nondiabetic women with vulvovaginal candidiasis in India // J. Microbiol. Immunol. Infect. - 2011. -Vol.44, N3.-P. 166- 171.

215. LeBlanc D. M. Role for dendritic cells in immunoregulation during experimental vaginal candidiasis / D.M, M.M. Barousse, P.L. Jr. Fidel // Infection and immunity.- 2006. - Vol.74, № 6. - P. 3213 - 3221.

216. Ledger W.J, Witkin S.S. Vulvovaginal infections. Washington: Asm-Press, 2007. - 130 P.

217. Local and systemic cytokine levels in relation to changes in vaginal flora / S.R. Hedges [et al.] // J. Infect. Dis. - 2006. - Vol.193, № 4. - P. 556 - 562.

218. Local treatment of vulvovaginal candidosis: general and practical considerations / J. das Neves [et al.] // Drugs. - 2008. - Vol.68, N 13. -P. 1787- 1802.

219. Longitudinal study of mucosal Candida species colonization and candidiasis among human immunodeficiency virus (HlV)-seropositive and at-risk HIVseronegative women / S.E. Ohmit [et al.] // J. Infect. Dis. - 2003. - Vol.188, N 1. -P. 118 - 127.

220. Mannose-binding lectin gene polymorphism, vulvovaginal candidiasis, and bacterial vaginosis / P.C. Giraldo [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2007. -Vol.109, N 5. - P. 1123 - 1128.

221. Manual of clinical microbiology / Ed. P.R. Murray [et al.] Washington D.C.:

ASM Press, 2003.

222. Mardth P-A. Facts and myths on recurrent vulvovaginal Candidosis: a review on epidemiology, clinical manifestations, diagnosis, pathogenesis and therapy // Int. J. STD AIDS. - 2002. - Vol. 13. - P. 522-539.

223. Mashburn J. Etiology, diagnosis, and management of vaginitis // Journal of midwifery & women's health. - 2006. - Vol. 51., № 6. - P. 423-430.

224. Mashburn J. Vaginal infections update. // J Midwifery Women's Health. -2012. - Vol.57., N 6. - P. 629-634.

225. Mechanism of extracellular release of human neutrophil calprotectin complex / A. Voganatsi [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2001. - Vol.70., N 1. -P. 130- 134.

226. Mendling W. Vaginose, vaginitis, zervizitis und salpingitis. - Springer, 2007. - P. 11-12.

227. Mestecky J. Immunologic uniqueness of the genital tract: challenge for vaccine development / J. Mestecky, Z. Moldoveanu , M.W.Russell // Am. J. Reproduction. Immunology. - 2005. - Vol.53., N 5. - P. 208 - 214.

228. Microbes on the human vaginal epithelium / R. W. Hyman [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol.102., № 22. - P. 7952 - 7957.

229. Microsatellite analysis of Candida isolates from recurrent vulvovaginal candidiasis / I. Amouri [et al.] // J. Med. Microbiology. - 2012. - Vol. 61(Pt. 8). - P. 1091 - 1096.

230. Moreira D., Paula C.R. Vulvovaginal candidiasis // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2006. - Vol.92., N 3. - P. 266 - 267.

231. Moudgal V., Sobel J. Antifungals to treat Candida Albicans // Expert Opin. Pharmacother. - 2010. - Vol.11., N 12. - P. 2037 - 2048.

232. Mylonas I., Bergauer F. Diagnosis of vaginal discharge by wet mount microscopy: a simple and underrated method // Obstet. Gynecol. Surv. -2011. - Vol.66., N 6. - P. 359 - 368.

233. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests; Approved Standard -Eight Edition // NCCLS Document M2-A8. - 2003. - Vol.23, N 1.

234. Nedorost Cutaneous hypersensitivity to Candida albicans in idiopathic vulvodynia / M. Haydee [et al.] // Contact. Dermatitis. 2005. - Vol.53, N 4. -P. 214-218.

235. Nyirjesy P, Sobel J.D. Vulvovaginal candidiasis // Obstet. Gynecol. Clin. N. Am. - 2003. - Vol. 30. - P. 671 - 684.

236. Occurrence of fungal infections in pregnant women and non-pregnant women with diabetes and without diabetes / D. Nowakowska [et al.] // Ginekol Pol. - 2009. - Bd.80, N 3. - S. 207 - 212.

237. Ogunshe A.A, Soaps and germicides as adjunct topical antimycotic agents on candida species implicated in vulvovaginal candidasis / A.A.Ogunshe, O.A. Omotoso, T.M. Akindele // East Afr. J. Public Health. - 2011. - Vol.8, N 2. -P. 112 - 118.

238. Ono F, Yasumoto S. Genital candidiasis // Nihon Rinsho. - 2009. - Vol.67, N 1 -P. 157- 161.

239. Pappas P. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: update by the Infectious Diseases Society of America // Clinical. Infect. Dis. - 2009. - Vol.48. - P. 503 - 535.

240. Pathak D. Prevalences of and risk factors for vulvar diseases in Nepal: a hospital-based study / D.Pathak, S. Agrawal, T.K. Dhali // Int. J. Dermatology. - 2011. - Vol.50, N 2. - P. 161 - 167.

241. Patient preferences and treatment safety for uncomplicated vulvovaginal candidiasis in primary health care / I. Del-Cura González [et al.] // BMC Public Health. -2011. - Vol. 11. - P. 63.

242. Pitsouni E. Itraconazole vs fluconazole for the treatment of uncomplicated acute vaginal and vulvovaginal candidiasis in nonpregnant women: a

metaanalysis of randomized controlled trials / E.Pitsouni, C. Iavazzo , M.E. Falagas // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol.198., № 2. - P. 153 - 160.

243. Plant production of anti-p-glucan antibodies for immunotherapy of fungal infections in humans / C. Capodicasa [et al.] // Plant. Biotechnology. J. -2011. - Vol.9., N 7. - P. 776 - 787.

244. Practices of Lebanese gynecologists regarding treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis / S.M. Adib [et al.] // N. Am. J. Med. Sci. - 2011. -Vol.3., N9. - P. 406-410.

245. Premenstrual vaginal colonization of Candida and symptoms of vaginitis / C.J. Watson [et.al.] // J. Med. Microbiology. - 2012. - Vol. 61(Pt. 11). -P. 1580- 1583.

246. Prevalence and determinants of lower reproductive tract infections among women aged 25 - 54 years in Beijing / C.Y. Xu [et al.] // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2010. - Bd.31., N 2. - S. 138- 141.

247. Prevalence and risk factors for vaginal candidiasis among women seeking primary care for genital infections in Dar es Salaam, Tanzania / L.A. Namkinga [et al.] // East Afr. Med. J. - 2005. - Vol.82., N3,- P. 138 -143.

248. Prevalence of clinical vaginal candidiasis in a university hospital and possible risk factors / O. Grigoriou [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reproduction. Biol. -2006. - Vol.126., N 1. - P. 121 - 125.

249. Prevalence of specific and phylogenetically closely related genotypes in the population of Candida albicans associated with genital candidiasis in China. / SH Ge [et al.] // Fungal Genet Biol. - 2012. - Vol.49., N 1. - P. 86 - 93.

250. Prevalence of vaginal candidiasis in pregnant women. Identification of yeasts and susceptibility to antifungal agents / M. Garcia Heredia [et al.] // Rev. Argent Microbiol. - 2006. - Vol.38., N 1.-. P. 9 - 12.

251. Property differences among the four major Candida albicans strain clades / D.M. MacCallum [et al.] // Eukaryot. Cell. - 2009. - Vol. 8. - P. 373 - 387.

252. Prospective study of vaginal bacterial flora and other risk factors for vulvovaginal candidiasis / R.S. McClelland [et al.] // J. Infect. Dis. - 2009. -Vol. 199. - P. 1883 - 1890.

253. Protocol for a randomized controlled trial of treatment of asymptomatic candidiasis for the prevention of preterm birth / C.L. Roberts [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2011. - Vol. 11. - P. 19.

254. Psychological factors associated with recurrent vaginal candidiasis: Apreliminary study / G. Irving [et al.] // J. Sex. Transmití. Infec. - 2004. -Vol.74., №5. - P. 334 - 338.

255. Quan M. Vaginitis: diagnosis and management // Postgrad Med. -2010. -Vol.122, N6. -. P. 117- 127.

256. Rapid identification of drug resistant Candida species causing recurrent vulvovaginal candidiasis / K. Diba [et al.] // Med. My col. J. - 2012. -Vol.53, N3.-P. 193 - 198.

257. Reccurent vulvovaginal candidiasis: prevalens antifungal susceptibility patterns and genotyping of different species / S. Asticcioli [et al.] // Clinical. Microbial. Infect. - 2004. - Vol. 10 (Suppl. 3). - P. 266.

258. Recurrent vulvovaginal candidosis: focus on the vulva / F.C. Beikert [et al.] // Mycoses. - 2011. - Vol. 54, N 6. - P. e807 - e810.

259. Relation between recurrent vulvovaginal candidiasis, vaginal concentrations of mannose-binding lectin, and a mannose-binding lectin gene polymorphism in Latvian women / O. Babula [et al.] // Clinical. Infect. Dis. -2003. - Vol.37, N 5. - P. 733 - 777.

260. Relationship between recurrent vulvovaginal candidosis and immune mediators in vaginal fluid / T.M. Weissenbacher [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2009. - Vol. 144. - P. 59 - 63.

261. Relative risk of vaginal candidiasis after use of antibiotics compared with antidepressants in women: postmarketing surveillance data in England / L. Wilton [et al.] // Drug. Saf. - 2003. - Vol. 26. - P. 589 - 597.

262. Repeated vulvovaginal fungal infections cause persistent pain in a mouse model of vulvodynia / M.A. Farmer [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2011. -Vol. 3.,N 101. -P. 91.

263. Retzer D.R. Chronic vulvovaginal candidosis // N. Engl. J. Med. - 2004. -Vol.351., N 24. - P. 2554 - 2556.

264. Richardson M., Rautemaa R. How the host fights against Candida infections. // Front. Biosci. - 2009. - Vol. 14. - P. 4363 - 4375.

265. Risk factors for recurrent vulvovaginal candidiasis in women receiving maintenance antifungal therapy: results of a prospective cohort study / D.A. Patel [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 190. - P. 644 -653.

266. Risk factors for recurrent vulvovaginal candidiasis. / S Jankovic [et al.] // Vojnosanit Pregl. - 2010. - Vol.67., N 10. - P. 819 - 824.

267. Risk factors for reproductive tract infections among married women in rural areas of Anhui Province, China / X.J. Zhang [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2009. - Vol.147., N2. -. P. 187 - 191.

268. Rivers C.A. Prevalence of bacterial vaginosis and vulvovaginal candidiasis mixed infection in a southeastern American STD clinic / C.A. Rivers, O.O. Adaramola, J.R. Schwebke // Sex. Transm. Dis. - 2011. - Vol.38., N 7. -. P. 672 - 674.

269. Say P.J., Jacyntho C. Difficult-to-manage vaginitis // Clin. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 48., № 4. - P. 753 - 768.

270. Sekhavat L. Oral fluconazole 150mg single dose versus intra-vaginal clotrimazole treatment of acute vulvovaginal candidiasis / L.Sekhavat,

A.Tabatabaii, F.Z. Tezerjani // J. Infect. Public Health. - 2011. - Vol.4, N 4. -P. 195 - 199.

271. Self-elimination of risk factors for recurrent vaginal candidosis / G.G. Donders [et al.] // Mycoses. - 2009. - Vol. 54. - P. 39 - 45.

272. Senterre J.M. Vulvovaginalcandidiasis: prevalence of different Candida species in the Liege region / J.M. Senterre, M.Carpentier, J.M. Foidart // Rev. Med. Liege. - 2005. - Vol.60, N 11. - P. 882 - 884.

273. Severe vulvovaginitis as a presenting problem of type 2 diabetes in adolescent girls: a case series / J. Curran [et al.] // Pediatrics. - 2011. -Vol.27, N 4. - P. el081 - el085.

274. Sexually transmitted infections, bacterial vaginosis, and candidiasis in women of reproductive age in rural Northeast Brazil: a population-based study / F.A. Oliva // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. - 2007. - Vol. 102, N 6 -. P. 751 - 756.

275. Shahid Z, Sobel J.D. Reduced fluconazole susceptibility of Candida albicans isolates in women with recurrent vulvovaginalcandidiasis: effects of long-term fluconazole therapy // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2009. -Vol.64,N3.-P. 354- 356.

276. Shokri H. Antifungal efficacy of propolis against fluconazole-resistant Candida glabrata isolates obtained from women with recurrent vulvovaginal candidiasis / H.Shokri, A.R. Khosravi, R. Yalfani // Int. J. Gynaecol. Obstet. -2011. - Vol. 114, N2. - P. 158 - 159.

277. Sitheeque M.A.M, Samaranayake L.P. Chronic hyperplastic candidosis/candidiasis (candidal leukoplakia) // Crit. Rev. Oral Biol. Med. -2003.-Vol. 14.-P. 253 - 267.

278. Sivasubramanian G, Sobel J.D. Refractory urinary tract and vulvovaginal infection caused by Candida krusei // Int. Urogynecol. J. Pelvic loor Dysfunct. - 2009. - Vol. 20. - P. 1379 - 1381.

279. Sobel J.D. Management of Recurrent Vulvovaginal Candidiasis: Unresolved Issues // Curr. Infect. Dis. Rep. - 2006. - Vol. 8. - P. 481 - 486.

280. Sobel J.D. Recurrent vulvovaginal candidiasis advanses in patogenesis and treatment // 3rd Trends in Medical Mycology. - Turin, 2007.

281. Sobel J.D. Vulvovaginal candidosis // Lancet. - 2007. - Vol. 369. - P. 1961 -1971.

282. Spinillo A. Recurrent vulvuvaginal candidiasis: results of control study of sexual transmission and intestinal reservoir / A.Spinillo, E. Carrata , G. Pizzoli // J. Reproduction. Med. - 2002. - Vol. 37. - P. 343 - 347.

283. Stamm W.E. Evaluating Guidelines // Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 44. -P. 775 - 776.

284. Stock I. Fungal diseases of vulva and vagina caused by Candida species // Med. Monatsschr. Pharm. - 2010. - Vol.33., N 9. - P. 324 - 333.

285. Study of local immunity of lower genital tract infections / D. Zhang [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2009. - Bd.44., N 1. - S. 13 - 15.

286. Tasic S., Miladinovic-Tasic N. Immunopathogenesis of recurrent genital candidosis in women // Med. Pregl. 2009. - Vol. 62, N 9-10. - P. 427 - 433.

287. The effect of antifungal treatment on the vaginal flora of women with vulvovaginal yeast infection with or without bacterial vaginosis /G. Donders [et al.] // Eur. J. Clinical Microbiology Infect. Dis. - 2011. - Vol.30., N 1. -P. 59 - 63.

288. The epidemiology of Candida species associated with vulvovaginal candidiasis in an Iranian patient population / R.M. Mahmoudi [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2011. - Vol.155., N 2. -. P. 199 - 203.

289. The epidemiology of mycotic vulvovaginitis and the use of antifungal agents in suspected mycotic vulvovaginitis and its implications for clinical practice / S.T. Jackson [et al.] // West Indian Med. J. - 2005. - Vol.54., N 3. -. P. 192 - 195.

290. The etiologic diversity of vaginitis / J.M. Bohbot [et al.] // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2012. - Vol.40, N 10. - P. 578 - 581.

291. The recurrent vulvovaginal candidiasis: proposal of a personalized therapeutic protocol / F. Murina [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol.

2011. -P. 1 -4.

292. Tietz H.J. Candida glabrata: pathogenicity and therapy update // Hautarzt. -

2012. - Vol.63, N 11. - P. 868 - 871.

293. Treatment for recurrent vulvovaginal candidiasis (thrush) (Protocol) / G.Cook [et al.] // The Cochrane Library. 2011. № 5. http://www.thecochrane library.com.

294. Treatment of asymptomatic vaginal candidiasis in pregnancy to prevent preterm birth: an open-label pilot randomized controlled trial / C.L. Roberts [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2011. - Vol. 11. - P. 18.

295. Treatment of chronic recurrent vulvovaginal candidosis with fluconazole /1. Borisov [et al.] // Akush. Ginekol. (Sofiia). - 2005. - Bd. 44 (2). - S. 17 - 20.

296. Treatment of vaginitis caused by Candida glabrata: use of topical boric acid and flucytosine / J. D. Sobel [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. -Vol.189, N5. - P. 1297- 1300.

297. Trends in frequency and in vitro antifungal susceptibility patterns of Candida isolates from women attending the STD outpatients clinic of a tertiary care hospital in Northern Italy during the years 2002-2007 / S. Asticcioli [et al.] // New Microbiol. - 2009. - Vol.32, N 2. - P. 199 - 204.

298. Tripathi N. Treatment and prophylaxis of invasive candidiasis / N.Tripathi, K. Watt K, D.K. Jk. Benjamin // Seminars Perinatology. - 2012. - Vol. 36. -P. 416-423.

299. Ultrastructural effects of antimicrobial peptides from bovine lactoferrin on the membranes of Candida albicans and Escherichia coli. / M.I.A.van der Kraan [et al.] // Peptides. - 2005. - Vol.26, N 9. -. P.1537 - 1542.

300. Usage of antifungal drugs for therapy of genital Candida infections, purchased as over-the-counter products or by prescription: 2. Factors that

may have influenced the marked changes in sales volumes during the 1990s / M. Per-Anders [et al.] // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 12. -P. 99- 108.

301. Use of Dermasilk briefs in recurrent vulvovaginal candidosis: safety and effectiveness / A. D'Antuono [et al.] // Mycoses. - 2012. - Vol.55., N 3. -P. e85 - e89.

302. Vaginal and oral epithelial cell anti-Candida activity / F. Nomanbhoy [et al.] // Infect. Immun. - 2002. - Vol. 33. - P. 7081 - 7088.

303. Vaginal douching in Cambodian women: its prevalence and association with vaginal candidiasis / L.S. Heng [et al.] // J. Epidemiology. - 2010. - Vol.20., N1.-. P. 70-76.

304. Vaginal flora alterations and clinical symptoms in low-risk pregnant women / F. Gondo [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2011. - Vol.7., N 3. - P. 158 -162.

305. Vaginal flora changes on Pap smears after insertion of levonorgestrel -releasing intrauterine device / G.G. Donders [et al.] // Contraception. - 2011. -Vol.83., N4. -.P. 352 - 356.

306. Vaginal microbial flora and outcome of pregnancy / L. Donati [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2010. - Vol. 281., № 4. - P. 589 - 600.

307. Vaginal microbiome of reproductive-age women /J. Ravel [et al.] // Proc.Nat. Acad. Sei. USA. - 2011. - Vol. 108 (Suppl. 1). - P. 4680 - 4687.

308. Vaginal microbiota of women with frequent vulvovaginal candidiasis / X. Zhou [et al.] // Infect. Immun. - 2009. - Vol. 77. - P. 4130 - 4135.

309. Vaginal yeast colonisation, prevalence of vaginitis, and associated local immunity in adolescents/ M.M. Barousse [et al.] // Sex. Transm. Infect. -2004. - Vol. 80. - P. 48 - 53.

310. Valuation of vulvovaginal symptoms and Candida colonization in women with type 2 diabetes mellitus treated with canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor / P Nyirjesy [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. -2012. - Vol.28., N 7. - P. 1173 - 1178.

311. Viejo-Díaz M. Effects of human lactoferrin on the cytoplasmic membrane of Candida albicans cells related with its candid acidal activity / M.Viejo-Diaz ,M.T. Andres, J.F. Fierro // FEMS Immunology. Med. Microb. - 2004. -Vol.42, N 2. -P.181 - 185.

312. Vulvovaginal candida in a young sexually active population: prevalence and association with oro-genital sex and frequent pain at intercourse / E. Rylander [et al.] // Sex.Transm.Infect. - 2004. - Vol. 80. - P. 54 - 57.

313. Vulvovaginal candidiasis and its related factors in diabetic women / O.T. Malazy [et al.] // Taiwan J. Obstet. Gynecol. - 2007. -Vol.46, N 4. -P. 399 - 404.

314. Vulvovaginal candidiasis in a Flemish patient population / M.M. De Vos [et al.]//Clin. Microbiol. Infect. - 2005. - Vol.11, N 12. - P. 1005 - 1011.

315. Vulvovaginal candidiasis in women who have sex with women / J.V. Bailey [et al.] // Sex. Transm. Dis. - 2008. - Vol.35, N 6. - P. 533 - 536.

316. Vulvovaginal candidiasis: clinical manifestation, risk factors, management algorithm / L. Eckert [et al.] // Obstet. Ginecol. -. 2003. - Vol. 92, N 5. -P. 757 - 765.

317. Watson C, Pirotta M. Recurrent vulvovaginal candidiasis - current management // Aust. Fam. Physician. - 2011. - Vol.40, N 3. - P. 149 - 151.

318. Wenjin Q, Yifu S. Epidemiological study on vaginal Candida glabrata isolated from pregnant women // Scand. J. Infect. Dis. - 2006. - Vol.38, N 1. - P. 49 - 54.

319. Wilson C. Reccurent vulvovaginitis candidiasis: an overview of traditional and alternative therapies // Adv. Nurse Pract. - 2005. - Vol.13, N 5. - P. 24 -29.

320. Workowski K.A, Berman S. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines // MMWR. 2010. - Vol.59, N 12. - P. 1 - 110.

321. Yano J, Noverr M.C, Fidel P.L.Jr. Cytokines in the host response to Candida vaginitis: Identifying a role for non-classical immune mediators, S100 alarmins//Cytokine. - 2012.-Vol.58, N 1.-P. 118- 128.