Комплексная эхографическая и допплерометрическая оценка состояния эмбриона и экстраэмбриональных структур у беременных с тромбофилией в первом триместре тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Асриянц Мария Александровна

• Асриянц Мария Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Асриянц Мария Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЭХОГРАФИЧЕСКАЯ И ДОППЛЕРОМЕТРИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ЭМБРИОНА И ЭКСТРАЭМБРИОНАЛЬНЫХ СТРУКТУР У БЕРЕМЕННЫХ С ДИАГНОЗОМ ТРОМБОФИЛИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.Тромбофилия как фактор невынашивания беременности

1.2. Особенности ультразвукового и допплерометрического методов исследования органов репродуктивной системы, эмбриона и экстраэмбриональных структур в ранние сроки гестации

1.2.1. Особенности ультразвукового исследования эмбриона и экстраэмбриональных структур в I триместре беременности

1.2.2. Особенности допплерометрического исследования органов репродуктивной

системы и системы "мать-плацента-плод" в I триместре беременности

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация исследования

2.2. Клиническая характеристика обследованных женщин

2.3. Методы исследования беременных в I триместре

2.3.1. Методы клинического обследования

2.3.2. Ультразвуковые методы исследования эмбриона и экстраэмбриональных структур, допплерометрические методы исследования миометрального и трофобластического кровотоков, объемное исследование кровотока в хорионе в I триместре

2.3.3. Технические средства и методы обработки полученных результатов

исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты ультразвуковых исследований эмбриона и экстраэмбриональных структур

3.2. Результаты допплерометрических исследований миометрального и трофобластического кровотоков и объемная реконструкция хориона

3.3. Клинические примеры

3.4. Разработка алгоритма комплексной эхографической и допплерометрической оценки эмбриона и экстраэмбриональных структур для беременных в I триместре с

диагнозом тромбофилия и оценка его диагностической значимости

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная эхографическая и допплерометрическая оценка состояния эмбриона и экстраэмбриональных структур у беременных с тромбофилией в первом триместре»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Комплексная оценка состояния эмбриона и экстраэмбриональных структур у беременных с тромбофилией актуальна в связи с широкой распространенностью невынашивания беременности (НБ) при наличии тромбофилии [30; 129; 149; 163; 192].

Тромбофилия - это нарушения в системе гемостаза, которые характеризуются повышенной склонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов различного калибра и локализации [54; 97; 167; 180]. Врожденные дефекты гемостаза в популяции наблюдаются у 0,1-0,5% по данным литературы, а среди пациентов с тромбоэмболиями они составляют 1-8% [21; 150; 164; 165; 168]. В настоящее время собрано большое количество клинических данных и анализированы результаты исследований во всем мире, позволяющие доказать, что наследственные тромбофилии (НТ) являются одной из важнейших причин НБ [60; 84; 93; 193]. Основными генетическими дефектами, приводящими к семейным тромбозам, являются мутации в генах протеина С, протеина S, антитромбина III (вместе 5-10% случаев) и мутация Leiden в гене фактора V, мутация MTHFR 1 [1; 141].

Беременность является состоянием, в 5-6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов, что обусловлено состоянием физиологической гиперкоагуляции [25; 171]. При осложненном течении беременности, родов и послеродового периода риск возникновения тромбоэмболических осложнений возрастает [116; 159; 175].

Повышенная свёртываемость крови при беременности направлена на предотвращение патологической кровопотери в родах. Но если у беременной есть дефектный ген гемостаза - НТ, свёртываемость повышается значительно, приводит к образованию тромбов в сосудах плаценты, что влечёт за собой развитие таких осложнений, как угроза прерывания беременности, плацентарная недостаточность (ПН) с задержкой развития плода (ЗРП) и его кислородным голоданием (гипоксией), на фоне тромбофилии часто развивается гестоз с повышением артериального давления (АД), и последующим дородовым кровотечением из-за преждевременной

отслойки нормально расположенной плаценты [7; 8; 171; 182]. В тяжёлых случаях, при выраженном тромбозе сосудов плаценты беременность может закончиться внутриутробной гибелью плода на разных сроках беременности [7; 8; 173; 188; 196].

Подобная ситуация может случиться на всех сроках беременности, но чаще всего в середине I и в начале III триместра. Поскольку в I триместре плацента еще не образовалась, то тромбы возникают в сосудах, которые питают непосредственно плодное яйцо, прикрепленное к стенке матки. В результате эмбрион погибает, происходит выкидыш [93; 122; 160]. Применение современного, безопасного метода исследования, такого как ультразвуковая диагностика (УЗД), позволит в ранние сроки определить неблагоприятные эхографические и допплерометрические признаки [106,149]. Раннее выявление неблагоприятных эхографических и допплерометрических признаков, которые наблюдаются в условиях нарушения кровоснабжения, позволяет своевременно направить беременных с тромбофилией к гематологу для назначения лечения. Данный подход значительно увеличивает благоприятные исходы беременности [30; 149]. Если в анамнезе женщины есть хотя бы одна замершая беременность (именно подтвержденная по результатам ультразвукового исследования (УЗИ)), то необходимо провести анализ системы свертывания крови, оценить полиморфизм генов НТ, при наступлении последующих беременностей необходимо в сроки до 10 недель провести комплексную УЗД. [93; 103; 122; 160; 202]. Определение наиболее информативных неблагоприятных эхографических и допплерометрических признаков послужило поводом для проведения исследования. Их наличие при проведении комплексного УЗИ является показанием для направления беременной к гематологу для назначения антикоагулянтной терапии. Своевременное назначение лечения у беременной с тромбофилией до 10-ти недель позволит увеличить благоприятные исходы беременности, так как именно в этот период происходит активное формирование будущей плаценты.

Степень разработанности проблемы

Опубликовано много научных трудов, в которых описывают эхографические особенности эмбриона и экстраэмбриональных структур как прогностически неблагоприятные признаки для НБ (гипоплазия амниона, гипоплазия и фрагментация хориона, патологическое развитие желточного мешка, брадикардия эмбриона и т.д.) [13; 44; 45; 145] Блинов А.Ю. и соавторы [2016] предлагают сравнивать данные между КТР, СДПЯ, диаметром желточного мешка и ЧСС эмбриона при сроке беременности до 10-и недель, для прогнозирования НБ [13]. УЗИ в В-режиме позволяет выявить только структурные особенности плодного яйца и эмбриона. Особая роль отведена оценке кровотока в маточных артериях при УЗИ в 11-14 недель беременности [39; 64; 88] Исследователи в своих работах с высокой степенью достоверности (р<0,05) описывают увеличение значений индекса резистентности (ИР) и пульсационного индекса (ПИ) у беременных с угрозой НБ по сравнению с нормальным течением беременности [145]. С помощью режима цветового допплеровского картирования (ЦДК), ряд авторов, предлагает изучать внутриплацентарное кровообращение, однако в своих работах они описывают только спектр кровотока, принадлежность сосуда к артериальному или венозному типу [44; 112; 113]. Выявление данных параметров при УЗИ у беременных с НБ, а так же их динамический контроль после начала лечения позволяет оценить эффективность назначенной терапии, по сравнению с начальными показателями [42; 57; 58; 88; 201]. В описанных работах, исследование кровотока в маточных артериях проводят после 10-ой недели беременности, что исключает возможность прогнозирования НБ в более ранние сроки, а оценка кровоснабжения хориона не имеет количественных характеристик, что не позволяет объективно оценивать уровень кровоснабжения.

Цель исследования

Оптимизировать диагностический процесс на основании комплексной эхографической и допплерометрической оценки эмбриона и экстраэмбриональных структур у беременных с тромбофилией с 7-й по 10-ю недели.

Задачи исследования

1. Определить наиболее информативные эхографические и допплерометрические критерии при исследовании эмбриона и экстраэмбриональных структур у беременных с тромбофилией в сроке с 7-й по 10-ю недели, оценить их диагностическую значимость для прогнозирования неблагоприятного исхода.

2. Разработать классификацию типов трофобластического кровотока у беременных с тромбофилией в I триместре и провести сравнительный анализ показателей объемного кровотока в хорионе с разными типами трофобластического кровотока.

3. На основании исходов и течения беременности до 14-ти недель определить наиболее неблагоприятные типы трофобластического кровотока и пороговые значения ИР трофобластического и миометрального кровотоков.

4. Оценить клиническую значимость предложенного диагностического алгоритма на основании анализа исходов беременности до 14-ти недель.

Научная новизна исследования

Впервые предложена классификация типов трофобластического кровотока у беременных с тромбофилией в сроке с 7-й по 10-ю недели в режиме ЦДК. Ранее подобная классификация в литературе не встречалась.

Определены пороговые значения ИР в сосудах трофобласта и миометрия на сроках гестации с 7-й по 10-ю недели у беременных с тромбофилией для прогнозирования НБ. От ранее опубликованных работ исследование

миометрального и трофобластического кровотока отличается тем, что его проводят в более ранние сроки и предложены пороговые значения ИР для прогнозирования НБ [44; 64; 88;113].

Впервые показано, с высокой степенью достоверности (р<0,001), изменение значений ИР миометрального и трофобластического кровотоков до и после начала лечения у беременных с тромбофилией в сроке с 7-й по 10-ю недели, что позволяет использовать данный метод для оценки эффективности лечения. В описанных ранее работах предлагалось оценивать методом допплерометрии эффективность лечения после 11-ти недель. Исследование кровотока в миометрии и хорионе до 10-ти недель позволяет на этапе формирования маточно-плацентарного комплекса выявить нарушения кровоснабжения, назначить терапию и провести ее коррекцию при неэффективности [87; 88; 201].

Теоретическая и практическая значимость работы

Расширены представления о гемодинамических механизмах формирования первичной плацентарной недостаточности у беременных с тромбофилией. Результаты диссертационной работы способствуют повышению числа благоприятных исходов беременностей, и могут быть предложены для практического применения в работе, их можно включать в рабочие программы для подготовки врачей УЗД, акушеров-гинекологов и гематологов, врачей интернов, ординаторов и аспирантов. Предложенный алгоритм комплексной эхографической и допплерометрической оценки состояния эмбриона и экстраэмбриональных структур позволил систематизировать порядок проведения УЗИ у беременных с тромбофилией.

Методология и методы исследования

За основу методологии представленного исследования были взяты работы посвященные изучению влияния НТ на развитие акушерских осложнений [25; 97; 176; 179].

Для выявления характерных особенностей при проведении комплексного УЗИ сравнивали данные (толщину хориона, ЧСС, наличие ретрохориальной гематомы, наличие соответствующего типа трофобластического кровотока, ИР в трофобластическом и миометральном кровотоках), полученные у беременных группы контроля и у беременных с диагнозом тромбофилия без лечения. Для оценки эффективности назначенной терапии проводили сравнение этих признаков до и после назначения лечения. Дополнительно проводился сравнительный анализ показателей объемного кровотока в хорионе с разными типами трофобластического кровотока, для верификации разработанной классификации.

Предмет исследования - комплексная эхографическая и допплерометрическая оценка эмбриона и экстраэмбриональных структур у беременных с тромбофилией в I триместре.

Объект исследования - беременные с диагнозом тромбофилия и беременные с нормальным течением настоящей беременности и благополучным исходом прошлых беременностей.

Работа выполнена в дизайне проспективного исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявлено, что у беременных с тромбофилией эхографические особенности строения эмбриона и экстраэмбриональных структур (гипоплазия хориона и амниона, фрагментация хориона, патологическое развитие желточного мешка и т. д.) встречаются в 4 раза чаще, регистрируются более высокорезистентные показатели трофобластического и миометрального кровотоков (р<0,001) по сравнению с аналогичными показателями у беременных группы контроля. Высокорезистентные показатели миометрального и трофобластического кровотоков являются прогностически неблагоприятными признаками.

2. Разработана классификация типов трофобластического кровотока у беременных с тромбофилией в I триместре. Выделено 4 типа трофобластического кровотока: непрерывный тип, прерывистый тип, одиночные локусы кровотока и отсутствие локусов кровотока в трофобласте. У беременных с тромбофилией чаще

встречается отсутствие локусов кровотока в сосудах трофобласта, что является прогностически неблагоприятным признаком. Количественная верификация предложенной классификации проведена методом объемной эхографии.

3. Доказано, что у беременных с тромбофилией в I триместре значения ИР трофобластического и миометрального кровотоков до и после начала антикоагулянтной терапии достоверно изменяются (р<0,001), это позволяет использовать данный метод для оценки эффективности лечения. Своевременное применение комплексной эхографической и допплерометрической оценки эмбриона и экстраэмбриональных структур, коррекция выявленных нарушений позволит снизить количество ранних акушерских осложнений и увеличит число беременностей с благоприятным исходом.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных результатов подтверждена достаточным объемом клинического материала (обследовано 129 беременных); использованием доступных методов исследования на современном оборудовании (УЗИ с применением дополнительно метода допплерометрии и метода объемной реконструкции); статистическая обработка полученных результатов с применением ROC-анализа, с помощью которого производился расчет чувствительности и специфичности признаков, отражающих информативность каждого критерия.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Представленная диссертационная работа является прикладным исследованием, оценивающим возможности комплексного эхографического и допплерометрического исследования эмбриона и экстраэмбриональных структур в I триместре у беременных с диагнозом тромбофилия для прогнозирования НБ. Основные научные положения диссертации соответствуют п. 1. «Лучевая диагностика: диагностика патологических состояний различных органов и систем человека путем формирования и изучения изображений в различных физических

полях (электромагнитных, корпускулярных, ультразвуковых и др.)» и п. 3. «Область применения: диагностика любых заболеваний», паспорта специальности 14.01.13 «Лучевая диагностика, лучевая терапия (медицинские науки)».

Личное участие соискателя в проведенное исследование

Автором самостоятельно проанализированы 208 источников отечественной и зарубежной литературы. На основании анализа был составлен обзор литературы, сформированы цели и задачи, разработан дизайн исследования. Автором лично выполнены УЗИ 129 беременным с 7-й по 10-ю недели гестации по разработанному алгоритму обследования. Проведена статистическая обработка результатов, сформулированы основные положения и выводы диссертационной работы, даны практические рекомендации, опубликованы тезисы и статьи по теме диссертации, получены патенты на изобретение.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в практику ГБУЗ ДККБ МЗКК Перинатального центра (Акт внедрения от сентября 2017 г.), Перинатального центра ГБУЗ «ККБ № 2» МЗ Краснодарского края (Акт использования от сентября 2017 г.), МБУЗ Родильный дом г. Краснодар (Акт использования от сентября 2017 г.). Полученные результаты исследования включены в лекционный курс и практические занятия по специальности «Ультразвуковая диагностика» на кафедре лучевой диагностики ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России (Акт внедрения от сентября 2017 г.).

Апробация работы

Этический комитет ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации одобрил проведение исследования 27 октября 2017г., протокол № 55.

Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях и съездах: на III Съезде врачей лучевой диагностики Юга России (г. Краснодар, апрель, 2015г.), на Научно-практической конференции по ультразвуковой диагностики (г. Анапа, апрель, 2016), на V Съезде специалистов ультразвуковой диагностики Юга России (20-22 октября 2016 года, Геленджик), на региональной междисциплинарной научно-практической конференции «Новые технологии лучевых методов исследования, интервенционная радиология» (30 июня - 1 июля, Краснодар), на региональной междисциплинарной научно-практической конференции «Актуальные вопросы лучевой диагностики в перинатологии» 13 октября 2017 года, г. Краснодар, на сессии региональной школы РОАГ (г. Краснодар 29 - 30 марта 2018г.), на VI Съезде специалистов УЗД Юга России (18-20 октября 2018 года, Геленджик), кафедральных конференциях (2013-2019).

Диссертация апробирована 27 декабря 2017г. на заседании кафедры лучевой диагностики ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России (протокол № 5).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертационной работы опубликовано 12 научных работ, в том числе 4 в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. По теме диссертации имеется 2 патента на изобретение № 2577759 от 16.02.2016 и №2679293 от 06.02.2019.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 143 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. В диссертации имеются 26 таблиц, 55 рисунков и приложение. Список литературы содержит 208 источников, из которых 153 отечественных и 55 иностранных авторов.

Глава 1. ЭХОГРАФИЧЕСКАЯ И ДОППЛЕРОМЕТРИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ЭМБРИОНА И ЭКСТРАЭМБРИОНАЛЬНЫХ СТРУКТУР У БЕРЕМЕННЫХ С ДИАГНОЗОМ ТРОМБОФИЛИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Тромбофилия как фактор невынашивания беременности

В течение последних 10-ти лет отмечается рост самопроизвольных выкидышей и неразвивающихся беременностей в I триместре [102]. По данным автора Осмоналиевой С.Т. частота данной патологии составляет от 10% до 30% всех диагностируемых беременностей [100].

Если ранее в качестве причин антенатальных потерь, задержки развития плода, раннего развития преэклампсии, привычного невынашивания, гестоза, преждевременной отслойки плаценты, неразвивающейся беременности рассматривались в основном хромосомные, анатомические, эндокринные, инфекционные и иммунные факторы, то, в настоящее время, рядом авторов приобретенные и наследственные дефекты гемостаза выделяются в основную группу причин НБ [60; 84; 93; 108; 109; 163; 193]. По данным Надеева А.П. и соавторов, частота наследственной и приобретенной тромбофилии в популяции у женщин составляет 10-12%, а при привычном НБ достигает 48% [93]. Интерес вызывают тромбофилические осложнения при беременности, которые формируют при нарушенном агрегатном состоянии крови расстройства микроциркуляторного кровотока и гиперкоагуляцию, и приводят к осложненному течению беременности, а именно к первичной и вторичной ПН, синдрому потери плода, гестозу [97; 176; 179]. В результате чего, изучение НТ в современной акушерской науке стало актуально для понимания ее патогенеза в акушерских осложнениях, для усовершенствования диагностических методов и своевременной коррекции данного состояния [35; 193].

Важная роль тромбофилии в развитии акушерской патологии была признана только в ХХ веке [60; 84; 93; 193].

Тромбофилии - состояния, при которых развивается избыточная склонность к тромбообразованию [54; 167; 180]. По данным Пестриковой Т.Ю. и соавторов впервые генетическая причина венозных тромбозов была обнаружена в 1965 г, однако активное изучение НТ началось с конца ХХ - начала XXI [104]. Начальный этап изучения характеризовался накоплением сведений о частотных характеристиках и наиболее неблагоприятных комбинациях генов (ген-генных сочетаниях) [122; 182]. Дисфункция факторов гемостаза, фибринолиза и антикоагуляции обусловлена большим количеством генетических мутаций, определяющих тот или иной вид тромбофилии у пациентов [25; 171]. Определена роль тромбофилии в нарушении процесса имплантации плодного яйца как до появления его при УЗИ, так и на момент визуализации его с помощью эхографии у беременных с НБ. [16; 71; 84; 162]. В настоящее время недостаточно изучены процессы, происходящие в месте имплантации плодного яйца при тромбофилии, которые приводят к нарушению формирования имплантационного ложа на данном этапе. Основными причинами нарушений считают чрезмерную свертываемость крови, нарушение баланса факторов свертываемости, эндотелиопатии, микротромбы и локальные геморрагии [116; 166; 175]. Также отмечено, что нарушения происходят на разных этапах процесса тромбообразования и фибринолиза в зависимости от типа тромбофилии [190]. Одними авторами с большой вероятностью доказано влияние генов ингибитора плазминогена на процесс имплантации, за счет изменения синтеза белка PAI-1, а также роль полиморфизма метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) C677T в развитии гипергомоцистеинемии [27; 95; 104; 161; 186]. Другие источники предоставляют доказательства развития осложнений в акушерской практике уже семью генетически обусловленными формами тромбофилии: дефициты протеина С и S, антитромбина III, резистентность к активированному протромбину С (мутация Лейден), а также мутации гена протромбина G 20210 А и полиморфизм генов ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) и ферментов фолатного цикла [29; 62; 76; 124; 143].

В последние годы интерес ученых сосредоточен на наследственно обусловленных нарушениях гемостаза, тромбофилических состояниях, в том числе, гипергомоцистеинемии - как фактора развития гиперкоагуляции в акушерской

патологии [7; 8; 171; 182]. При этом, по мнению Лариной Т.Н. и соавторов, наиболее частым проявлением тромбофилических состояний является мутация в гене MTHFR, которая ведет к снижению метаболизма и доставки фолиевой кислоты, что обуславливает повышение концентрации гомоцистеина в крови, также угнетает активность антитромбина III, эндогенного гепарина, синтез тромбомодулина, и активирует выработку тромбоксана А2 [61; 75; 157; 208]. Трифонова Е.А., Тапильская Н.И. и соавторы, считают, что эти изменения вызывают микротромбообразование, нарушают кровоснабжение эндометрия и хориона через спиральные артерии, данные процессы приводят к развитию патологии на уровне маточно-плацентарного кровообращения [125; 127]. Повышение уровня гомоцистеина в крови при беременности может быть связано как с генетической предрасположенностью, так и с нарушением режима питания. По данным Зобовой Д.А. и соавторов при наступлении беременности в условиях физиологической нормы концентрация гомоцистеина снижается до 50% от исходного уровня [51]. Данный процесс является адаптационным механизмом, который приводит к усилению маточно-плацентарного кровотока. Однако при наследственной тромбофилии, по мнению Мурашко Л.Е. и соавторов, происходит повышение уровня гомоцистеина, что приводит к развитию осложнений беременности [92]. Исходя из вышеописанного, у исследователей и практикующих врачей появляется огромный интерес в изучении роли гипергомоцистеинемии и дефицита фолата при синдроме потери плода [17; 43; 90; 111; 136].

На данный момент исследован аллельный полиморфизм более 90 генов, относящихся к генной сети патологии беременности. Наибольший интерес представляет изучение полиморфизмов генов гемостаза (FV, FII, FXIII, FGB), генов, влияющих на фолатный статус (MTHFR), генов, принимающих участие в процессах имплантации и плацентации (РА1-1) и генов тромбоцитарных рецепторов (GPIba) [37].

По данным Ярыгина Д.Н. и соавторов, в 63% случаев тромбофилических состояний являются причиной НБ, однако своевременная диагностика дефектов системы свертывания с последующей адекватной терапией в 98% случаев приводит к нормальному вынашиванию беременности [153].

Физиологически протекающая беременность вызывает глубокую перестройку функционирования многих органов и систем. Материнский организм вынужден адаптироваться путем различных перестроек, в первую очередь, в эндокринной системе и в системе комплемента [32; 153]. Перестройка функционирования органов и систем проявляет себя и локальными, и системными изменениями гемостатического и фибринолитического потенциалов крови, протромбогенных эффектах эндотелия кровеносных сосудов [22; 31; 90; 91]. Описанные Андреевой М.Д. локальные механизмы перестройки материнского организма при тромбофилии нарушают процессы инвазии трофобласта в децидуальную оболочку, имплантации, плацентации и дальнейшего функционирования плаценты, что сопровождается нарушением кровотока в системе мать-плацента-плод, определяющим то или иное проявление осложнения беременности: НБ, преэклампсии, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, задержки развития плода (ЗРП) и др.

[7; 8].

По мнению Галайко М.В. и соавторов беременность является тестом на наличие скрытой тромбофилии. При наступлении беременности активируются патологические процессы в системе гемостаза, что приводит к фенотипическому проявлению НТ [32]. Имплантация плодного яйца, инвазия ворсин хориона и формирование маточно-плацентарного комплекса являются сложными процессами, которые нарушаются при наличии генетических дефектов свертывания. При физиологически протекающей беременности происходит локальная активация системы свертывания в маточном сосудистом русле, происходит повышение синтеза фибриногена и других факторов свертывания, параллельно идет снижение уровня естественных ингибиторов свертывания крови. Бицадзе В.О. и соавторы считают, что данные механизмы в условиях физиологической беременности направлены на предотвращение локального кровотечения при дальнейшей инвазии ворсин хориона [11; 12]. Однако, по мнению многих авторов, в условиях проявления тромбофилии у женщин с генетической предрасположенностью, дефекты в системе гемостаза усиливают физиологическую гиперкоагуляцию, активизируют процессы внутрисосудистого тромбообразования с последующим неблагоприятным исходом [7; 8; 37; 188; 196]. А при прогрессировании данной беременности эти процессы

приводят к дальнейшему снижению перфузии плаценты, происходит тромбирование маточно-плацентарных сосудов вплоть до полного прекращения микроциркуляции, что приводит к преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты и антенатальной гибели плода [28; 158; 169; 170; 185; 199]. Процессы гиперкоагуляции при тромбофилии, как генетической, так и приобретенной, нарушают функциональное состояние эндотелия, это приводит к ригидности сосудов и дальнейшему нарушению в функционировании плаценты [93; 103; 122; 159]. По мнению Сафиуллиной С.И. и соавторов, к концу I триместра беременности спиральные артерии при активации вышеописанных процессов теряют эластичность, что приводит к формированию или прогрессированию патологического состояния [114]. Эндотелий играет важную роль в процессах формирования васкуляризации плаценты, его неполноценная функция препятствует нормальному ангиогенеза. Описанные Овчарук Э.А. и соавторами результаты исследования кровотока, в период начала инвазии цитотрофобласта в эндометрий, в зоне имплантации являются подтверждением нарушения функции эндотелия при реализации патологических состояний при НТ [98]. В более поздних исследованиях убедительно доказано, что существует четкая взаимосвязь развития гестационных осложнений и ранних неблагоприятных исходов беременности с нарушениями кровотока в различных уровнях системы мать-плацента-плод, в частности, с высокими показателями ИР в маточных артериях [32; 170]. Недостаточная инвазия цитотрофобласта приводит к формированию неполноценного маточно-плацентарного кровообращения и является одной из причин прерывания беременности в ранние сроки, при пролонгировании беременности в условиях нарушения инвазии трофобласта развиваются акушерские осложнения, такие как ПН, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и др. [31; 134; 135].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Асриянц Мария Александровна, 2019 год

Источник кривой

----ИР трофобласта

-ИР маточной артерии

--ИР аркуатной артерии

— ИР радиарной артерии -Опорная линия

Рисунок 38 - Кривые ROC для индексов резистентности в исследуемых сосудах

На основании полученных пороговых значений по ИР в миометральном кровотоке можно выделить 2 подтипа кровотока - Рисунки 39-44:

1) - низкорезистентный миометральный кровоток: значения ИР в маточных артериях 0,63±0,008; значения ИР в аркуатных артериях 0,53±0,006; значения ИР в радиарных артерия 0,44±0,005.

2) - высокорезистентный миометральный кровоток: значения ИР в маточных артериях 0,82±0,005; значения ИР в аркуатных артериях 0,65±0,003; значения ИР в радиарных артериях 0,55±0,007.

Рисунок 39 - Допплерограмма низкорезистентного кровотока в маточной артерии

Рисунок 40 - Допплерограмма высокорезистентного кровотока в маточной артерии

Рисунок 41 - Допплерограмма низкорезистентного кровотока в аркуатной артерии

Рисунок 42 - Допплерограмма высокорезистентного кровотока в аркуатной

артерии

Рисунок 43 - Допплерограмма низкорезистентного кровотока в радиарной артерии

Рисунок 44 - Допплерограмма высокорезистентного кровотока в радиарной

артерии

На основании полученных пороговых значений по ИР в трофобластическом кровотоке можно выделить 2 подтипа кровотока - Рисунки 45-46:

1) - низкорезистентный трофобластический кровоток: значения ИР в сосудах трофобласта 0,40±0,005.

2) - высокорезистентный трофобластический кровоток: значения ИР в сосудах трофобласта 0,50±0,006.

Рисунок 45 - Допплерограмма низкорезистентного трофобластического кровотока

Рисунок 46 - Допплерограмма высокорезистентного трофобластического

кровотока

Беременные III группы - с высокорезистентными показателями миометрального и трофобластического кровотока, а также с отсутствием кровотока в сосудах трофобласта были направлены на консультацию к гематологу, через 2 недели от начала приема антикоагулянтных препаратов повторно выполнено УЗИ с

ЦДК и определением количественных показателей кровотока в миометрии и трофобласте согласно разработанному алгоритму. Результаты представлены в таблицах 22, 23 и на рисунке 47.

Таблица 22 - Беременные III группы до назначения антикоагулянтной терапии и после по типу трофобластического кровотока_

Типы кровотока Количество беременных III группы

III А п=49 % в III А группе III Б п=49 % в III Б группе

Непрерывный тип кровотока 9 18,4% 30 61,2%

Прерывистый тип кровотока 17 34,7% 13 26,5%

Одиночные локусы кровотока 12 24,5% 3 6,1%

Отсутствие кровотока 11 22,4% 3 6,1%

После назначения антикоагулянтной терапии процент беременных с непрерывным типом трофобластического кровотока увеличился на 42,8%, процент беременных с прерывистым типом кровотока уменьшился на 8,2%, процент беременных с одиночными локусами кровотока уменьшился на 18,4%, процент беременных с отсутствием кровотока уменьшился на 16,3%.

Количество беременных с различными типами кровотока в III группе до и после назначения антикоагулянтной терапии

30

■II Ii ■_

непрерывный тип прерывистый тип одиночные локусы отсутствие кровотока кровотока кровотока кровотока в трофобласте

■ до назначения лечения и после назначения лечения

Рисунок 47 - Количество беременных с разными типами трофобластического кровотока в III клинической группе до и после назначения антикоагулянтной

терапии

35 30 25 20 15 10 5 0

Таблица 23 - Значения ИР миометрального и трофобластического кровотоков у беременных III группы до и после назначения лечения__

Тип сосуда Значение ИР в сосудах Средние показатели (М±2б (CI 95%)) Достоверность тест Уилкоксона (Wilcoxon test)

До лечения А После лечения Б

Маточная артерия 0,835±0,016 0,716±0,020 p<0,001

Аркуатная артерия 0,739±0,016 0,593±0,016 p<0,001

Радиарная артерия 0,656±0,020 0,490±0,018 p<0,001

Сосуды трофобласта 0,533±0,021 0,441±0,016 p<0,001

Данные объемного кровотока в хорионе у беременных III группы до и после приема антикоагулянтной терапии представлены в Таблице 24.

Таблица 24 - Беременные III группы до назначения антикоагулянтной терапии и после по значениям объема хориона и значениям показателей васкуляризации в данном объеме - VI, FI,VFI_

Показатель До лечения После лечения Достоверность, р

объем хориона 10,8 ±3,4* 42,6± 3,4 <0,001

VI 11,6 ±1,3 23,3 ± 2,0 <0,001

FI 37,2± 1,4 42,7± 2,6 0,002

VFI 5,0± 0,6 10,7± 1,0 <0,001

*М±2б (CI 95%)

Из Таблиц 23 и 24 с достоверной разницей (p<0,001) видно, что, после назначения антикоагулянтных препаратов беременным с диагнозом тромбофилия, с высокими значениями миометрального и трофобластического кровотока, показатели значений ИР в маточных, аркуатных, радиарных артериях и в сосудах трофобласта достоверно уменьшились, а значения объема хориона и показатели объемного кровотока достоверно (p<0,05) увеличились.

3.3. Клинические примеры

Приводим клинические примеры пациенток из III группы.

Пример №1

Для проведения УЗИ обратилась беременная женщина в возрасте 30-и лет. Беременность третья, роды третьи, акушерский анамнез не отягощен. До беременности проходила комплексное обследование, и по результатам обнаружена генетическая предрасположенность к наследственной тромбофилии, однако на момент данной беременности изменений в реологических свойствах крови не выявлено. На момент осмотра срок беременности составил 8-9 недель. При оценке трофобластического кровотока в режиме ЦДК определялся непрерывный тип кровотока, при проведении триплексного сканирования Ш=0,40 - Рисунок 48. Женщина не попала в группу риска. Все последующие эхографические и допплерометрические исследования были в пределах нормы, и на 39 неделе гестации родилась девочка весом 3560 г, ростом 56 см, без видимой патологии.

Рисунок 48 - Эхограммы к примеру №1. При ЦДК непрерывный тип трофобластического кровотока. В режиме триплексного сканирования низкорезистентный трофобластический кровоток (ИР-0,40)

Пример №2

Для проведения УЗИ обратилась беременная женщина в возрасте 35-и лет. Беременность вторая, роды первые, акушерский анамнез отягощен (в 2010 году была неразвивающаяся беременность на сроке 5 недель), у пациентки клинический диагноз тромбофилия. На момент осмотра срок беременности составил 8-9 недель. При определении трофобластического кровотока при ЦДК - прерывистый тип

кровотока, при проведении триплексного сканирования Ж=0,53 - Рисунок 49. Женщина попадает в группу риска и ее направили к гематологу, была назначена антикоагулянтная терапия, после чего через 2 недели с момента начала лечения было проведено исследование трофобластического кровотока, и на фоне приема антикоагулянтной терапии Ж составил 0,49. Однако, последующие эхографические и допплерометрические исследования были после 16 недель с периодическим нарушением гемодинамики 1А. На 37 неделе гестации родилась девочка весом 2670 г, ростом 49 см без видимой патологии.

Рисунок 49 - Эхограммы к примеру №2. При ЦДК прерывистый тип трофобластического кровотока. В режиме триплексного сканирования низкорезистентный трофобластический кровоток (ИР-0,53)

Пример №3

Для проведения УЗИ обратилась беременная женщина в возрасте 29-и лет. Беременность третья, роды первые, акушерский анамнез отягощен (в 2011 и 2012 году были неразвивающиеся беременности на сроке 5 и 7 недель), у пациентки имеется клинический диагноз тромбофилия. На момент осмотра срок беременности составил 9 недель. При определении трофобластического кровотока при ЦДК -одиночные локусы кровотока, при проведении триплексного сканирования Ш=0,56 - Рисунок 50, таким образом, женщина попадает в группу риска.

Рисунок 50 - Эхограммы к примеру №3. При ЦДК одиночные локусы трофобластического кровотока. В режиме триплексного сканирования низкорезистентный трофобластический кровоток (ИР-0,58)

Пациентка была направлена к гематологу и была назначена антикоагулянтная терапия, через 2 недели с момента начала лечения повторно было проведено исследование трофобластического кровотока, и на фоне антикоагулянтной терапии Ж составил 0,53. Последующие допплерометрические исследования были с нарушением кровотока сначала в сосудах трофобласта, затем после 16 недель с нарушением гемодинамики II степени. На 26 неделе было зафиксирована антенатальная гибель плода.

Пример №4

Для проведения УЗИ обратилась беременная женщина в возрасте 27-и лет. Беременность пятая, роды вторые, акушерский анамнез отягощен (в 1995 году был аборт на сроке 6 недель, затем, в течении 8 лет, лечилась от бесплодия и в 2004 году наступила беременность, которая перестала развиваться на сроке 15 недель. Далее в 2006 году наступила беременность и родился мальчик в 37 недель весом 2850 г и 52 см, всю эту беременность наблюдалось нарушение гемодинамики !А периодически переходящее во II степень. В 2011 году была неразвивающаяся беременность на сроке 5 недель), у пациентки установлен диагноз тромбофилия. На момент осмотра срок беременности составил 7 недель. При определении трофобластического кровотока при ЦДК - отсутствие локусов кровотока - Рисунок 51, таким образом, женщина попадает в группу риска. Пациентка была направлена к гематологу и была

назначена антикоагулянтная терапия, после чего еще раз было проведено исследование трофобластического кровотока и на фоне антикоагулянтной терапии улучшение кровотока в сосудах трофобласта не наблюдалось. Беременность перестала развиваться на сроке 10 недель.

Рисунок 51 - Эхограмма к примеру №4. При ЦДК отсутствие локусов кровотока в

сосудах трофобласта

3.4. Разработка алгоритма комплексной эхографической и допплерометрической оценки эмбриона и экстраэмбриональных структур для беременных в I триместре с диагнозом тромбофилия и оценка его

диагностической значимости

На сегодняшний день большинство клиницистов считают проблему НБ на ранних сроках вязанную с тромбофилией актуальной и мало изученной. Использование современных лабораторных диагностических методов позволяет выявить причину, однако, для этого требуется определенное время, и используются дорогостоящие методики. Предложенный алгоритм комплексной эхографической и допплерометрической оценки эмбриона и экстраэмбриональных структур для обследования беременных с диагнозом тромбофилия позволит в кратчайшие сроки прогнозировать НБ.

В процессе исследования миометрального и трофобластического кровотока, был разработан протокол комплексного УЗИ в I триместре и внедрен в работу отделения перинатальной диагностики ГБУЗ ДККБ МЗКК Перинатального центра -Рисунок 52.

Для рекомендаций по широкому применению в клинической практике разработанного алгоритма с целью улучшения исходов беременности была определена его диагностическая значимость. Значимость диагностических методов исследования зависит от их чувствительности и специфичности для каждого признака. Для оценки чувствительности и специфичности признаков применялся ROC-анализ. Показателем точности и эффективности УЗ-признака является площадь под кривой ROC (AUC), а также уровень статистической значимости ROC-модели (модель считалась статистически достоверной при p<0,05). Процедура моделирования также включала в себя определение пороговых значений - точек отсечения (xo). Диапазон значений выше или ниже точки отсечения (x>xo), в зависимости от признака, указывает на неблагоприятный исход беременности.

I ЬУ З "ДЕТСКАЯ КРАЕВАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА" N13 КК ОТДЕЛЕНИЕ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ

Ф.И.О., пациента_X« а/к_

Возраст_Дата исследования «_»_20_

Протокол ультразвукового исследования в 1 триместре беременности с ЦДК и определения показателей объемного кровотока

Сканер Toshiba Xario, Toshiba Aplio Первый день последней менструации_Срок беременности_

Вид исследования : TAC, TBC. Визуализация: удовлетворительная, затруднена.

В полости матки визуализируется , не визуализируется_плодное яйцо.

СДПЯ_,КТР плода_мм, что соответствует сроку беременности_ недель.

Сердцебиение плода определяется, не определяется, ЧСС_уд/мин.

Желточный мешок: визуализируется, не визуализируется, диаметр_мм.

Структура желточного мешка_

Амнион: размеры_мм, особенности_Хориальная полость_

Хорион_, преимущественная локализация:_

толщина_мм,

Структура хориона:

При ЦДК: Тип трофобластического кровотока: 1) Непрерывный по всей базальной мембране 2) Прерывистый (локусы в одной из частей базальной мембраны хориона) 3) Одиночные локусы васкуляризации в области базальной мембраны хориона 4) Отсутствие локусов кровотока в сосудах грофобласта

-в сосудах трофобласта МССК_см /сек 1Я-_

-в маточных артериях МССК_см /сек 1Я-_

-в аркуатных артериях МССК_см /сек 1Я-_

-в радиарных артериях МССК_см /сек 1Я-_

Показатели объемного кровотока: объем хориона -_см3, VI_%, Р1_

Состояние стенок матки_

Шейка матки_

Яичники, желтое тело_1Я в сосудах желтого тела_

Особенности_

Заключение:

Рекомендации:

Уз контроль в_недель беременности

Врач Подпись

Данные УЗИ не являются клиническим диагнозом, для интерпретации заключения обратитесь

к лечащему врачу.

Рисунок 52 - Протокол комплексного УЗИ в I триместре

В Таблице 25 собраны данные достоверных признаков, полученные в результате проводимого нами исследования.

Таблица 25 - Чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов всех показателей, полученных при проведении комплексного исследования в I триместре у беременных с диагнозом

Показатель АиС ± S.E. (С1, 95%) Классификатор р Пороговые Чувствитель- Специфич- рру КРУ

значения ность ность

Гематома 0,672 ± 0,062 (0,550; 0,794) Средний 0,007 +/- 57,7 76,7 87,8 38,5

Патология хориона 0,647 ± 0,062 (0,527; 0,768) Средний 0,020 +/- 61,5 68,0 87,5 32,3

Патология желт. мешка 0,572 ± 0,067 (0,441; 0,703) Плохой 0,174 +/- 19,2 98,1 82,4 50,0

Патология амниона 0,568 ± 0,068 (0,454; 0,719) Плохой 0,174 +/- 19,2 98,1 82,8 71,4

ЧСС 0,842 ± 0,060 (0,725; 0,956) Отличный <0,001 <120 100 34,8 100 87,2

Толщина хориона 0,791 ± 0,044 (0,706; 0,866) Хороший <0,001 <8,25 73,8 69,6 31,6 92,5

ИР трофобласта 0,787 ± 0,062 (0,666; 0,908) Хороший <0,001 >0,465 77,8 68,6 30,4 94,6

ИР маточной артерии 0,860 ± 0,041 (0,780; 0,941) Отличный <0,001 >0,775 82,6 74,8 42,2 95,1

ИР аркуатной артерии 0,833 ± 0,051 (0,734; 0,933) Отличный <0,001 >0,625 78,3 73,8 40,0 93,8

ИР радиарной артерии 0,846 ± 0,052 (0,743; 0,949) Отличный <0,001 >0,515 82,6 72,8 40,4 94,9

Непрерывный тип 0,818 ± 0,043 (0,731; 0,886) Отличный <0,001 <0,5 84,6 79,0 56,5 91,4

Прерывистый тип 0,736 ± 0,049 (0,642; 0,817) Хороший <0,001 >0,5 76,9 70,4 45,5 90,5

Одиночные локусы 0,692 ± 0,053 (0,595; 0,778 Средний 0,001 >0,5 69,2 69,1 41,9 87,5

Отсутствие локусов 0,774 ± 0,046 (0,638; 0,849) Хороший <0,001 >0,5 80,8 74,1 50,0 92,3

VI 0,773 ± 0,061 (0,653; 0,893) Хороший <0,001 <17,2 74,8 82,6 41,3 95,0

FI 0,706 ± 0,075 (0,559; 0,852) Хороший 0,002 <32,2 91,3 56,5 59,1 90,4

уи 0,788 ± 0,054 (0,681; 0,895) Хороший <0,001 <7,80 77,7 73,9 42,5 93,0

Согласно полученным данным, приведенным в Таблице 25 для всей выборочной совокупности, наиболее точный прогноз для диагностики НБ дают: высокорезистентные значения ИР в маточных, радиарных и аркуатных артериях, ЧСС эмбриона ниже 120 ударов в минуту. Наиболее точный прогноз для диагностики благоприятного исхода дает наличие непрерывного типа

трофобластического кровотока. Данные показатели относятся к отличному классификатору при оценке диагностической значимости. Наличие прерывистого типа трофобластического кровотока для диагностики благоприятного исхода; отсутствие локусов кровотока, высокорезистентные значения ИР в сосудах трофобласта, показатели ниже пороговых значений объемного кровотока (УШ, VI, FI), недостаточная толщина хориона для диагностики неблагоприятного исхода относятся к хорошему классификатору. Наличие гематомы и патологии в развитии хориона, одиночные локусы трофобластического кровотока относят к среднему классификатору. Патология амниона и патология развития желточного мешка относятся к плохому классификатору. При наличии сочетания признаков, приведенных выше, диагностическая значимость для прогнозирования НБ увеличивается. Учитывая высокую чувствительность и специфичность для описанных признаков, при проведении комплексного УЗИ у беременных в I триместре рекомендовано использовать его для прогнозирования НБ среди беременных в I триместре с диагнозом тромбофилия. Показатели объемного кровотока относят к хорошему классификатору для прогнозирования неблагоприятного исхода беременности, однако, в практической медицине не все кабинеты УЗД оснащены аппаратами с наличием программы для определения объемного кровотока, также это исследование трудоемкое и занимает большое количество времени, поэтому мы рекомендуем для прогноза неблагоприятного исхода беременности использовать данные при исследовании в В-режиме, режиме ЦДК и показатели импульсно-волновой допплерометрии. Данные объемного кровотока мы используем для верификации предложенной классификации типов трофобластического кровотока в режиме ЦДК.

Для оптимизации диагностического процесса у беременных в I триместре с диагнозом тромбофилия было предложено использовать алгоритм комплексной эхографической и допплерометрической оценки эмбриона и экстраэмбриональных структур при постановке на учет в женскую консультацию - Рисунок 53-54.

Комплексная эхографическая и допплерометрическая оценка эмбриона и экстраэмбриональных структур включает:

I — проведение УЗИ в В-режиме: оценка эмбриона и экстраэмбриональных структур и определение ЧСС методом импульсно-волновой допплерометрии.

II — проведение исследования трофобласта в режиме ЦДК для определения типов кровотока в трофобласте. Дополнительно с помощью импульсно-волновой допплерометрии определяют ИР в сосудах трофобласта.

III — с помощью импульсно-волновой допплерометрии определяют значения ИР в маточных, аркуатных и радиарных артериях.

Рисунок 53 - Комплексное УЗИ эмбриона и экстраэмбриональных структур у беременных в I триместре с диагнозом тромбофилия при постановке на учет

При постановке на учет проведение УЗИ в I триместре с применением допплерометрического исследования миометрального и трофобластического кровотока

Беременные с низкорезистентными значениями трофобластического (ИР<0,465) и миометрального кровотока (ИР маточной артерии <0,775, ИР аркуатной артерии <0,625, ИР радиарной артерии <0,515)

Беременные с отсутствием трофобластического кровотока и высокорезистентными значениями трофобластического (ИР>0,465) и миометрального кровотока (ИР маточной артерии >0,775, ИР аркуатной артерии >0,625, ИР радиарной артерии >0,515)

Повторное проведение УЗИ с допплерометрическим исследованием миометрального и трофобластического кровотока через 2 недели с момента назначения лечения

Дальнейшее ведение беременной по стандартному протоколу

Лечение без эффекта

Эффективное лечение

Изменить схему лечения

Продолжить лечение по той же схеме

УЗИ с допплерометрией каждые 2 недели до 14-16 недель

УЗИ с допплерометрией в 20-22 недели

Консультация гематолога с назначением _антикоагулянтной терапии_

Рисунок 54 - Алгоритм комплексной эхографической и допплерометрической оценки эмбриона и экстраэмбриональных структур у беременных в I триместре с

диагнозом тромбофилия

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С каждым годом возрастает актуальность проблемы, связанной с НБ. Значительный процент самопроизвольных выкидышей и неразвивающихся беременностей приходится на I триместр. Многие беременные не успевают встать на учет, и эти беременности остаются неучтенные в основной процент по невынашиванию [6; 18]. В настоящее время существует множество методов диагностики и лечения акушерской патологии. Разработаны новейшие программы для аппаратов УЗД, созданы высокочастотные ультразвуковые датчики, разработаны высокоэффективные препараты, но процент акушерских осложнений на протяжении десятилетий практически не меняется.

При формировании цели исследования брали во внимание необходимость разработки нового алгоритма обследования беременных с диагнозом тромбофилия, начиная с I триместра, на основании предложенного комплексного УЗИ. Метод УЗИ является высокоинформативным для диагностики беременностей на ранних сроках. Сочетание трансвагинальной эхографии, ЦДК, импульсно-волновой допплерометрии позволило обнаружить мелкие сосуды миометрия и трофобласта, оценить качественные и количественные показатели в них, а также оценить гемодинамические нарушения, происходящие в них при наличии диагноза тромбофилия, до и после назначения антикоагулянтных препаратов.

Необходимость совместного решения проблемы невынашивания объединяет усилия лечащего врача, врача УЗД и гематолога. Комплексное УЗИ у беременных в I триместре предназначено для получения максимально полной и объективной информации об эмбрионе и экстраэмбриональных структурах, прогнозирования НБ.

При проведении УЗИ эмбриона и экстраэмбриональных структур в В-режиме в 45,9% встречаются патологии формирования экстраэмбриональных структур у беременных с диагнозом тромбофилия.

При наличии гипоплазии хориона неблагоприятный исход беременности до 14-ти недель наблюдается с чувствительностью 73,8% и специфичностью 69,6%; значение площади под ROC кривой - 0,791±0,044 позволяет отнести гипоплазию хориона к хорошему классификатору, определяется высокая степень достоверности

(р<0,001) в толщине хориона между группами беременных с диагнозом тромбофилия без лечения и группой контроля, и между беременными с тромбофилией без лечения и группой беременных с тромбофилией на фоне лечения. Это позволяет отнести этот признак в категорию значимых для прогнозирования неблагоприятного исхода.

При патологии формирования хориона неблагоприятный исход беременности до 14-ти недель наблюдается с PPV 87,5%, значение площади под ROC кривой -0,647±0,062 позволяет отнести данную патологию к среднему классификатору. Патология хориона является малозначимым признаком для прогнозирования неблагоприятного исхода.

На втором месте, среди патологии экстраэмбриональных структур находится патология желточного мешка. Неблагоприятный исход беременности до 14-ти недель наблюдается с PPV 82,4% при наличии этой патологии, значение площади под ROC кривой - 0,572±0,067 позволяет отнести этот показатель к плохому классификатору, он является неинформативным для прогнозирования неблагоприятного исхода.

На третьем месте находится патология амниотической полости. Неблагоприятный исход беременности до 14-ти недель наблюдается с PPV 82,8% при наличии патологии амниона, значение площади под ROC кривой - 0,568±0,068 позволяет отнести этот показатель к плохому классификатору, он является неинформативным для прогнозирования неблагоприятного исхода.

Патологически развитые экстраэмбриональные структуры являются предпосылками для формирования первичной ПН. У беременных с диагнозом тромбофилия происходят нарушения в процессе формирования экстраэмбриональных структур в условиях недостаточного кровоснабжения имплантационного ложа из сосудов миометрия и эндометрия в период их закладки. В результате чего происходит неполноценная активация пролиферативных и миграционных процессов в эмбриобласте, это приводит к нарушению процесса формирования внезародышевых органов из трех зародышевых листков: желточного мешка, амниона и амниотической оболочки и хориона, что в дальнейшем приводит к НБ.

Ретрохориальные гематомы, в нашем исследовании, встречаются на 92% чаще у беременных с диагнозом тромбофилия, по сравнению с основной группой. Это происходит из-за десинхронизации процессов фибринолиза и фибринообразования в зоне формирования имплантационного ложа у беременных с наличием дефектных генов тромбофилии. Неблагоприятный исход беременности до 14-ти недель при наличии ретрохориальной гематомы наблюдается с PPV 87,8%, значение площади под ROC кривой 0,672±0,062 позволяет отнести этот показатель к среднему классификатору, он является малозначимым для прогнозирования неблагоприятного исхода.

Патологии экстраэмбриональных структур, которые можно обнаружить при проведении исследования в В-режиме, относятся к среднему и плохому классификатору, единичный показатель (гипоплазия хориона) относится к хорошему классификатору. Эхопризнаки, полученные при проведении УЗИ эмбриона и экстраэмбриональных структур в I триместре изолированно в В-режиме малоинформативны для диагностики НБ у пациенток с тромбофилией. УЗИ в В-режиме позволяет выявить структурные особенности плодного яйца и эмбриона, дополнительно допплерометрический метод позволяет оценить функцию формирующейся плаценты на основании исследования трофобластического и миометрального кровотоков. Это послужило поводом для дополнения стандартного УЗИ в I триместре допплерометрическим исследованием в обеих маточных артериях, аркуатных, радиарных артериях, исследованием кровотока в сосудах трофобласта в режиме ЦДК и импульсно-волновой допплерометрии.

При исследовании ЧСС в режиме импульсно-волновой допплерометрии у беременных в I триместре неблагоприятный исход беременности до 14-ти недель наблюдается при пороговом значении ЧСС ниже 120 ударов в минуту с чувствительностью 100% и специфичностью 34,8%, значение площади под ROC кривой - 0,842±0,060 позволяет считать его отличным классификатором, также отмечается высокая степень достоверности (р<0,001) в значениях ЧСС между группами беременных с диагнозом тромбофилия без лечения и группой контроля, и между беременными с тромбофилией без лечения и группой беременных с

тромбофилией на фоне лечения. Этот показатель является высокоинформативным для прогнозирования НБ.

При исследовании в режиме ЦДК зоны миометрия у беременных с диагнозом тромбофилия без лечения визуализация сосудов малого диаметра, а именно радиарных, была не во всех участках среднего слоя, у беременных группы контроля и беременных с тромбофилией на фоне приема антикоагулянтной терапии радиарные сосуды при ЦДК просматривались до базального слоя равномерно. Миометрий у беременных с диагнозом тромбофилия без лечения характеризуется снижением васкуляризации.

При исследовании хориона в режиме ЦДК впервые была предложена классификация трофобластического кровотока: непрерывный тип кровотока, прерывистый тип кровотока, одиночные локусы кровотока по базальной поверхности трофобласта, отсутствие кровотока в сосудах трофобласта. При наличии непрерывного типа трофобластического кровотока можно прогнозировать благоприятный исход беременности до 14-ти недель с чувствительностью 84,6% и специфичностью 79,0%, значение площади под ROC кривой - 0,818±0,043 позволяет считать его отличным классификатором. При наличии прерывистого типа трофобластического кровотока можно прогнозировать благоприятный исход беременности до 14-ти недель с чувствительностью 76,9% и специфичностью 70,4%, значение площади под ROC кривой - 0,736±0,049 позволяет считать его хорошим классификатором. При наличии одиночных локусов трофобластического кровотока можно прогнозировать неблагоприятный исход беременности до 14-ти недель с чувствительностью 69,2% и специфичностью 69,1%, значение площади под ROC кривой - 0,692±0,053 позволяет считать его средним классификатором. При отсутствии локусов трофобластического кровотока можно прогнозировать неблагоприятный исход беременности до 14-ти недель с чувствительностью 80,8% и специфичностью 74,1%, значение площади под ROC кривой - 0,774±0,046 позволяет считать его хорошим классификатором.

У беременных с тромбофилией без лечения отсутствие трофобластического кровотока выявлено у 12,4%, у беременных с тромбофилией на фоне антикоагулянтной терапии (II группа) отсутствие трофобластического кровотока

встречается у 1 (0,78%) беременной, в группе контроля беременных с отсутствием кровотока в хорионе нет. Наличие непрерывного типа трофобластического кровотока на 32% больше в группах контроля и беременных с тромбофилией на фоне антикоагулянтной терапии (I и II группы) по сравнению с беременными с тромбофилией без лечения (III A и IV). Степень кровоснабжения сосудов хориона в I и II клинических группах значительно выше чем в III А и IV группах. При исследовании объемного кровотока с определением количественных показателей с помощью программы VOCAL была доказана высокая степень достоверности по значениям VI, FI, VFI между типами трофобластического кровотока, что позволяет указать на надежность предложенной классификации.

С помощью импульсно-волновой допплерометрии оценили количественный показатель (ИР) в сосудах трофобласта при непрерывном, прерывистом и одиночных локусах кровотока и в в маточных, аркуатных и радиарных артериях.

При значении ИР маточной артерии больше 0,78 можно прогнозировать неблагоприятный исход беременности до 14-ти недель с чувствительностью 82,6% и специфичностью 74,8%, значение площади под ROC кривой - 0,860±0,041 позволяет считать его отличным классификатором. При значении ИР аркуатной артерии больше 0,63 можно прогнозировать неблагоприятный исход беременности до 14-ти недель с чувствительностью 78,3% и специфичностью 73,8%, значение площади под ROC кривой - 0,833±0,051 позволяет считать его отличным классификатором. При значении ИР радиарной артерии больше 0,52 можно прогнозировать неблагоприятный исход беременности до 14-ти недель с чувствительностью 82,6% и специфичностью 72,8%, значение площади под ROC кривой - 0,846±0,052 позволяет считать его отличным классификатором. При значении ИР в сосудах трофобласта больше 0,47 можно прогнозировать неблагоприятный исход беременности до 14-ти недель с чувствительностью 77,8% и специфичностью 68,6%, значение площади под ROC кривой - 0,787±0,062 позволяет считать его хорошим классификатором. Определяется высокая степень достоверности (р<0,001) в значениях ИР во всех миометральных артериях и в сосудах трофобласта между группами беременных с диагнозом тромбофилия без

лечения и группой контроля, и между беременными с тромбофилией без лечения и группой беременных с тромбофилией на фоне лечения.

При исследования миометрального и трофобластического кровотоков в режиме ЦДК, а также в режиме импульсно-волновой допплерометрии получили данные, позволяющие отнести все показатели в исследуемых сосудах к хорошему и отличному классификаторам, что доказывает их высокую значимость для прогнозирования неблагоприятного исхода беременности в I триместре.

При проведении трехмерной реконструкции хориона получили статистически значимые показатели объемного кровотока, которые относят к хорошему классификатору, что позволяет отнести эти признаки к категории значимых для прогнозирования неблагоприятного исхода беременности в I триместре. Однако в практической медицине не все кабинеты УЗД оснащены аппаратами с наличием программы для определения показателей объемного кровотока, также это исследование трудоемкое и занимает большое количество времени, поэтому для прогнозирования неблагоприятного исхода беременности достаточно использовать данные при исследовании в В-режиме, режиме ЦДК и показатели импульсно-волновой допплерометрии. Данные объемного кровотока мы использовали для верификации предложенной классификации типов трофобластического кровотока в режиме ЦДК.

При отсутствии локусов трофобластического кровотока в режиме ЦДК или высокорезистентными значениями трофобластического и миометрального кровотоков, полученными в режиме импульсно-волновой допплерометрии, приоритетными направлениями дальнейшей тактики ведения беременной являлись консультация гематолога, акушера-гинеколога и исследование системы свертывания крови.

Беременные III клинической группы после первичного комплексного УЗИ были направлены на консультацию гематолога для назначения антикоагулянтной терапии, после чего повторно через 2 недели от начала лечения было проведено аналогичное первому комплексное УЗИ. При анализе результатов, полученных при исследовании после назначения антикоагулянтной терапии, были получены достоверные различия (p<0,001) во всех количественных показателях: ИР в

маточных, аркуатных, радиарных артериях и в сосудах трофобласта у беременных до и после назначения антикоагулянтной терапии. Что позволяет предложить использование комплексного УЗИ с применением допплерометрии для оценки эффективности антикоагулянтной терапии.

Полученные данные свидетельствуют о специфических особенностях, которые происходят в миометральном и трофобластическом кровотоках у пациенток с тромбофилией без лечения, у беременных при наступлении беременности на фоне приема антикоагулянтных препаратов, а также изменения этих показателей у беременных с тромбофилией после назначения антикоагулянтных препаратов.

Проанализированы течения беременностей до 14-ти недель. Данные представлены в Таблице 26 и на Рисунке 55.

Таблица 26 - Течение беременности до 14 недель во всех клинических группах

Клинические группы Исходы и течение беременностей до 14 недель

Неразвивающаяся беременность и самопроизвольный выкидыш Прогрессирование беременности с угрозой прерывания до 14 недель Прогрессирование беременности без угрозы прерывания до 14 недель

Абс. % Абс. % Абс. %

I группа(п=33) 0 0 0 0 33 25,6

II группа (п=28) 4 зд 0 0 24 18,6

III группа (п=49) 7 5,4 40 31,0 2 1,6

IV группа(п=19) 15 11,6 3 2,3 1 0,78

Всего 26 20,2 43 33,3 60 46,5

33

¿.ч 11;

1 _

0 4 ш 4

■■ ■■

группа! группа II группа III группа IV

■ неразвивающаяся беременность или самопроизвольный выкидыш до 14 недель

■ прогрессирование беременности до 14 недель с угрозой прерывания и без

Рисунок 55 - Течение настоящей беременности в группах до 14 недель

В I клинической группе прогрессирование беременности без угрозы прерывания наблюдалось у всех женщин. Во II группе прогрессирование беременности без угрозы прерывания наблюдалось у 24 (18,6%) беременных, а у 4 (3,1%) беременных зарегистрирована неразвивающаяся беременность или самопроизвольный выкидыш. В III группе прогрессирование беременности без угрозы прерывания наблюдалось у 2 (1,6%) беременных, с угрозой прерывания наблюдалось у 40 (31,0%), а у 7 (5,4%) беременных зарегистрирован неблагоприятный исход. В IV группе у 15 (11,6%) беременных зарегистрирована неразвивающаяся беременность, так как пациенты отказались от лечения, прогрессирование беременности без угрозы прерывания наблюдалось у 1 (0,78%) беременной, с угрозой прерывания наблюдалось у 3 (2,3%) беременных.

В I и II группах роды в срок у беременных наблюдались благодаря тому, что беременности наступали на фоне благоприятных условий. Во III группе снижение перинатальных потерь добились своевременным применением антикоагулянтной терапии.

В сложившейся демографической ситуации в настоящее время необходимо внедрение новых подходов для диагностики проблем невынашивания. Прежде всего, ставится вопрос о более ранней постановке на учет, что позволит существенно снизить процент развития акушерских осложнений на самых ранних сроках и, как следствие, повысить рождаемость.

Предложенный алгоритм комплексной эхографической и допплерометрической оценки эмбриона и экстраэмбриональных структур у беременных с тромбофилией в I триместре при постановке на учет является высокоинформативным для прогнозирования НБ. Его применение позволяет своевременно направить женщин с тромбофилией на консультацию гематолога для назначения антикоагулянтной терапии, что позволит увеличить число беременностей с благоприятным исходом.

ВЫВОДЫ

1. У беременных с тромбофилией с 7-ой по 10-ю недели наибольшей информативностью в прогнозировании невынашивания беременности является значение частоты сердечных сокращений меньше 120 ударов в минуту (чувствительность 100%, специфичность 34,8%), гипоплазия хориона (чувствительность 73,8%, специфичность 69,6%), отсутствие локусов кровотока в трофобласте (чувствительность 80,8%, специфичность 74,1%); наибольшей информативностью в прогнозировании благоприятного исхода обладает наличие непрерывного типа трофобластического кровотока (чувствительность 84,8%, специфичность 79,0%), наличие прерывистого типа трофобластического кровотока (чувствительность 76,9%, специфичность 70,7%).

2. У беременных с тромбофилией с 7-ой по 10-ю недели наибольшей информативностью в прогнозировании невынашивания беременности обладают: индекс резистентности маточной артерии > 0,78, индекс резистентности аркуатной артерии > 0,63, индекс резистентности радиарной артерии > 0,52, индекс резистентности в сосудах трофобласта > 0,47.

3. Разработана классификация типов трофобластического кровотока в режиме цветового допплеровского картирования у беременных с диагнозом тромбофилия в I триместре. Выделено 4 типа трофобластических кровотока: непрерывный тип, прерывистый тип, одиночные локусы кровотока и отсутствие локусов кровотока в трофобласте. С высокой степенью достоверности (р < 0,001) данная классификация верифицирована методом трехмерной эхографии с определением количественных показателей объемного кровотока сосудов трофобласта.

4. Неблагоприятными прогностическими признаками при исследовании трофобластического и миометрального кровотоков у беременных с тромбофилией с 7-ой по 10-ю недели являются: отсутствие локусов кровотока в сосудах трофобласта и показатели индексов резистентности выше порогового значения (индекс резистентности в сосудах трофобласта > 0,465, индекс резистентности в маточной

артерии > 0,775, индекс резистентности в аркуатной артерии > 0,625, индекс резистентности в радиарной артерии > 0,515).

5. Применение разработанного алгоритма комплексной эхографической и допплерометрической оценки эмбриона и экстраэмбриональных структур у беременных с тромбофилией в I триместре позволило прогнозировать невынашивание беременности и своевременно назначить антикоагулянтную терапию. Это позволило снизить количество неблагоприятных исходов на 11,9 % по сравнению с группой беременных тромбофилией без лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При постановке на учет беременным с тромбофилией в I триместре рекомендуется проводить комплексную эхографическую и допплерометрическую оценку эмбриона и экстраэмбриональных структур.

2. При выявлении прогностически неблагоприятных признаков (отсутствие локусов кровотока в трофобласте, высокорезистентные значения миометрального и трофобластического кровотоков) на этапе проведения первичного комплексного УЗИ, приоритетным направлением является обследование свертывающей системы крови и консультация гематолога.

3. Беременным в I триместре с тромбофилией после назначения антикоагулянтной терапии необходимо повторно провести комплексное УЗИ для оценки эффективности назначенной терапии. При улучшении показателей миометрального и трофобластического кровотоков рекомендовано продолжить лечение по назначенной схеме, при отсутствии эффекта повторно направить беременную на консультацию гематолога для изменения схемы лечения.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ГТ - генетическая тромбофилия

ЗРП - задержка развития плода

ИР (IR) - индекс резистентности

КСК - кривые скоростей кровотока

КТР - копчико -теменной размер

МЦ - менструальный цикл

НБ - невынашивание беременности

НТ - наследственная тромбофилия

ОАА - отягощенный акушерский анамнез

ПИ - пульсационный индекс

ПН - плацентарная недостаточность

СДПЯ - средний диаметр плодного яйца

ТАС - трансабдоминальное сканирование

ТВП - толщина воротникового пространства

ТВС - трансвагинальное сканирование

УЗД -ультразвуковая диагностика

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦДК - цветовое допплеровское картирование

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭДК - энергетическое допплеровское картирование

ALARA - As Low As Reasonably Achievable

ISUOG - International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology FI - индекс потока

MTHFR (МТГФР) - метилентетрагидрофолатредуктаза ROC - Receiver operating characteristic

VI - индекс васкуляризации VFI - индекс перфузии

VOCAL - Virtual Organ Computer-aided AnaLysis

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамчик, А. С. Генетические факторы риска тромбофилии у женщин репродуктивного возраста в Краснодарском крае / А. С. Адамчик, Д. И. Панченко // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2015. - № 1. - С. 59 - 62.

2. Адамян, Л. В. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. Клинические рекомендации МЗ РФ. / Л. В. Адамян, Н. В. Артымук, Т. Е. Белокриницкая [и др.] - М., 2016. - С. 1 - 34.

3. Аканова, С. Н. Особенности развития плода у беременных различного возраста по данным УЗИ-диагностики / С. Н. Аканова, Д. А. Ким, А. А. Стародумова // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2015. - № 2. -С. 65.

4. Александрова, Н. В. Пренатальный скрининг в 1-м триместре беременности, наступившей после использования вспомогательных репродуктивных технологий / Н. В. Александрова, О. А. Доронина, О. Р. Баев, Т. Ю. Иванец // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 57 - 61.

5. Амирасланова, М. М. Роль дефицита 21-гидроксилазы в генезе врожденной дисфункции коры надпочечников / М. М. Амирасланова, Н. Ф. Мамедова, Е. А. Соснова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. - № 10 (105). - С. 112 - 117.

6. Андреева, Е. С. Особенности течения беременности и состояние плода у пациенток с угрозой прерывания в I триместре, осложнившейся отслойкой хориона / Е. С. Андреева, Е. А. Степанькова // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2010. - № 4. - С. 11 - 13.

7. Андреева, М. Д. Клиническое значение определения маркеров тромбофилии у пациенток с осложненным течением беременности в анамнезе / М. Д. Андреева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - Т. 64, № 2. - С. 13 - 17.

8. Андреева, М.Д. Маркеры тромбофилии у пациенток с осложненным течением беременности в анамнезе и тромбофилией / М.Д. Андреева // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2015. - № 1. - С. 63 - 67.

9. Атавова, Н. М. Особенности формирования плаценты у первобеременных позднего репродуктивного возраста / Н. М. Атавова, Н. С. Омаров // Вестник Дагестанской государственной медицинской академии. - 2014. - № 3 (12). - С. 41 -44.

10. Ахмедова, Ш. У. Патогенетические аспекты нарушений менструальной функции у женщин с ожирением (обзор литературы) / Ш. У. Ахмедова, Д. Ш. Садыкова // Международный эндокринологический журнал. - 2016. - № 8 (80). - С. 73 - 79.

11. Бицадзе, В. О. Тромбоэмболические осложнения, связанные с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. Синдром гиперстимуляции яичников / В. О. Бицадзе, С. В. Акиньшина, М. Д. Андреева, А. Д. Макацария // Практическая медицина. - 2013. - № 7 (76). - С. 20 - 31.

12. Бицадзе, В. О. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности / В. О. Бицадзе А. Д. Макацария, Д. Х. Хизроева [и др.] // Практическая медицина. - 2012. - № 5 (60). - С. 22 - 28.

13. Блинов, А. Ю. Основы ультразвуковой фетометрии : учеб. пособие / А. Ю. Блинов, М. В. Медведев, О. И. Козлова. - 3-е изд., доп. - М. : Реал Тайм, 2016. - 168 с.

14. Блок, Б. Цветной атлас ультразвуковых исследований / Б. Блок; пер. с англ.; под общ. ред. проф. В. В Митькова. - М. : МЕДпресс-информ, 2013. - 328 с.

15. Блют, Э. И. Ультразвуковая диагностика. Практическое решение клинических проблем / Э. И. Блют; пер. с англ. - М. : Мед. лит, 2014. - Т. 3 192 с.

16. Бойкова, Ю. В. Возможности эхографии в выявлении патологической инвазии трофобласта / Ю. В. Бойкова, Э. А. Илиева, Н. Е. Кан, Е. А. Кулабухова, А. И. Гус // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 12. - С. 82 - 86.

17. Боровикова, А. В. Роль генетических факторов в развитии привычного невынашивания / А. В. Боровикова, А. А. Нагимтаева, Б. О. Камалиева, Г. Ж. Абильдинова // Вестник Сургутского государственного университета. Медицина. -2013. - № 4 (18). - С. 19 - 24.

18. Боровкова, Е. И. Самопроизвольный выкидыш: состояние изученности вопроса / Е. И. Боровкова, И. В. Мартынова // Исследования и практика в медицине.

- 2014. - № 1. - С. 52 - 56.

19. Буланов, М. Н. Ультразвуковая гинекология: курс лекций. В двух частях. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : Видар - М, 2014. - Ч. 2. - 520 с.

20. Булганина, О. В. Основные факторы риска нарушений менструальной функции гипоталамического генеза у девочек-подростков / О. В. Булганина, Е. Е. Григорьева // Вестник Российского университета дружбу народов. Серия: Медицина.

- 2012. - № 5. - С. 377 - 383.

21. Булиева, Н. Б. Влияние полиморфных вариантом генов фолатного цикла на течение беременности / Н. Б. Булиева, Н. М. Черменева // Гематология и трансфузиология. - 2012. - Т. 57, № 3. - С. 33 - 34.

22. Буштырева, И. О. Гемостаз у пациенток с ретрохориальной гематомой / И. О. Буштырева, Н. Б. Кузнецова, А. А. Каплина [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2016. - Т. 10, № 2. - С. 16 - 22.

23. Буштырева, И. О. Роль генетических полиморфизмов, ассоциированных с нарушением фолатного цикла и риском развития тромбофилии, в генезе ретрохориальной гематомы в I триместре беременности / И. О. Буштырева, Н. Б. Кузнецова, Е. И. Пелогеина // Современные технологии медицины. - 2015. - Т. 7, № 3. - С. 84 - 89.

24. Быстрицкая, Т. С. Прогнозирование плацентарной недостаточности у беременных с нарушением становления менструальной функции в пубертатном периоде / Т. С. Быстрицкая, Н. Н. Штель, Д. С. Лысяк // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2011. - № 42. - С. 55 - 59.

25. Васильев, С. А. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика / С. А. Васильев, В. Л. Виноградов, А. Н. Смирнов, Е. П. Погорельская, М. Л. Маркова // Русский медицинский журнал. - 2013. - Т. 21, № 17.

- С. 896 - 901.

26. Ведищев, С. И. Медико-социальные аспекты невынашивания беременности / С. И. Ведищев, Э. М. Османов, Е. В. Жернаков [и др.] // Научные ведомости

Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. - Т. 12, № 16 (111). - С. 171 - 174.

27. Венцкивская, И. Б. Прогнозирование невынашивания беременности при сочетании генетически детерминированной тромбофилии и антифосфолипидного синдрома / И. Б. Венцкивская, Е. М. Прощенко, А. С. Загородняя // Здоровье женщины. - 2015. - № 1 (97). - С. 83 - 86.

28. Волкова, А. С. Тромбофилии в клинической практике акушера - гинеколога / А. С. Волкова, Е. А. Круглова, А. А. Кузьмин [и др.] // Медицина и образование в Сибири. - 2014. - № 3. - С. 79.

29. Воронин, К. В. Ассоциация первичных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности / К. В. Воронин, Т. А. Лоскутова, Н. В. Давиденко, Н. В. Крячкова // Таврический медико-биологический вестник. - 2013. - Т. 16. - № 2 (62). - С. 15 - 18.

30. Воронцова, Н. А. Алгоритм ультразвукового исследования с применением компрессионной соноэластографии в диагностике эктопической беременности / Н. А. Воронцова, В. Е. Гажонова, И. С. Белозерова [и др.] // Практическая медицина. -2014. - № 3 (79). - С. 125 - 129.

31. Газиева, И. А. Особенности функционального состояния эндотелия в первом триместре беременности в зависимости от ее исхода / И. А. Газиева // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2014. - № 3 (49). - С. 113 - 115.

32. Галайко, М. В. Тромбофилия и беременность / М. В. Галайко, О. В. Рыбина, М. С. Литвиненко [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2017. - № 10 (3). - С. 409 -422.

33. Генетически детерминированные тромбофилии: теория и практика / под ред. О. П. Ковтун. - Екатеринбург : Уральский государственный медицинский университет, 2013. - 229 с.

34. Герасимова, Л. И. Комплексная терапия в профилактике первичной плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода / Л. И. Герасимова, Э. Н. Васильева, Т. Г. Денисова, Г. Л. Драндров // Практическая медицина. - 2011. -№ 6 (54). - С. 42 - 44.

35. Глотов, А. С. Подходы к диагностике и профилактике осложнений у беременных с наследственными формами тромбофилии / А. С. Глотов, Е. С. Вашукова, М. С. Зайнулина, В. С. Баранов // Лабораторная служба. - 2014. - № 1. - С. 23 - 28.

36. Гориков, И. Н. Ультразвуковые признаки первичной плацентарной недостаточности и системный воспалительный ответ при гриппе А (Н3№) у женщин в первом триместре беременности / И. Н. Гориков, М. Т. Луценко, И. А. Андриевская // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2016. - № 59. - С. 44 - 48.

37. Гриневич, Т. Н. Прогнозирование вероятности гиперкоагуляционного состояния во время беременности путем анализа генетического статуса женщин с привычным невынашиванием беременности / Т. Н. Гриневич, С. А. Ляликов, Т. Л. Степуро // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. -2016. - № 4 (56). - С. 50 - 54.

38. Громова, А. М. Динамика изменений кровотока в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном бассейнах при преэклампсии / А. М. Громова, В. К. Лихачев, Л. Н. Добровольская, В. Б. Мартыненко, О. Г. Макаров // Мир медицины и биологии.

- 2011. - № 2. - С. 111 - 114.

39. Грызунова, Е. М. Состояние гемодинамики в системе «Мать - плацента - плод» у курящих беременных / Е. М. Грызунова, С. Л. Совершаева, А. Г. Соловьев [и др.] // Экология человека. - 2016. - № 9. - С. 15 - 20.

40. Гус, А. И. Значение современных трехмерных эхографических технологий в диагностике врожденных обструктивных уропатий у плода / А. И. Гус, К. В. Костюков // Журнал акушерства и женских болезней. - 2014. - Т. 63, № 1. - С. 50 - 51.

41. Джабиева, А. А. Исходы беременности и родов у женщин с угрозой прерывания в I триместре / А. А. Джабиева, А. В. Джабиев, И. М. Ордиянц // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2012. - № 6. - С. 66

- 77.

42. Джобава, Э. М. Дисфункция эндотелия и система гемостаза в группах риска по развитию акушерской патологии. Системный подход к диагностике и терапии / Э. М. Джобава, К. Р. Некрасова, Д. П. Артизанова [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - Т. 7. - № 1. - С. 45 - 55.

43. Дубоссарская, З. М. Опыт ведения беременности у женщин с невынашиванием беременности в условиях тромбофилии / З. М. Дубоссарская, Ю. М. Дука // Здоровье женщины. - 2014. - № 8 (94). - С. 85 - 88.

44. Елекенова, А. Б. Ультразвуковая диагностика в ранние сроки беременности (обзор литературы) / А. Б. Елекенова, Т. М. Шишкина // Вестник Алматинского государственного института усовершенствования врачей. - 2011. - № 3. - С. 6 - 7.

45. Емельяненко, Е. С. «Черный ящик» неразвивающейся беременности ранних сроков / Е. С. Емельяненко, А. Ю. Блинов, Т. М. Волковская // Пренатальная диагностика. - 2017. - Т. 16, № 2. - С. 151 - 156.

46. Енькова, Е. В. Допплерометрия в первом триместре как прогноз течения второй половины беременности / Е. В. Енькова, В. А. Грибанова, Е. В. Воронина, Т. Г. Черниченко // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2012. - Т. 11, № 1. - С. 99 - 100.

47. Жанабекова, А. К. Особенности ультразвукового исследования гинекологических заболеваний / А. К. Жанабекова // Вестник Казахского Национального медицинского университета. - 2014. - № 2 (4). - С. 98 - 100.

48. Зайнетдинова, Л. Ф. Сравнительная характеристика анамнестических данных женщин с разными формами неразвивающейся беременности / Л. Ф. Зайнетдинова, Е. Л. Куренков, Г. Р. Нигаметзянова // Человек. Спорт. Медицина. - 2015. - № 2. - С. 52 - 57.

49. Замалеева, Р. С. Использование показателей биохимического скрининга I триместра у беременных, пульсационного импульса маточных артерий для формирования группы риска по задержке развития плода / Р. С. Замалеева, Н. А. Черепанова, Д. В. Фризин, А. В. Фризина // Медицинский совет. - 2017. - № 2. - С. 52 - 56.

50. Захарова, Н. Н. Синдром поликистозных яичников / Н. Н. Захарова, С. А. Дворянский // Вятский медицинский вестник. - 2010. - № 2. - С. 3 - 8.

51. Зобова, Д. А. Роль гомоцистеина в патогенезе некоторых заболеваний / Д. А. Зобова, С. А. Козлов // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2016. - № 3 (39). - С. 132 - 144.

52. Ишутина, Т. М. Инструментальные методы диагностики эктопической беременности / Т. М. Ишутина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. -№ 5. - С. 77 - 86.

53. Калиновская, И. В. Особенности ультразвуковой картины структур эмбриона, плодного яйца и хориона у беременных с плацентарной дисфункцией / И. В. Калиновская, А. О. Биволариу // Наука и современное общество: взаимодействие и развитие. - 2016. - № 1 (3). - С. 21 - 25.

54. Канева, Ф. М. Особенности состояния гемостаза у женщин с невынашиванием беременности / Ф. М. Канева, А. Л. Фролов, В. Г. Ахметова, Э. К. Хуснутдинова, А. Ж. Гильманов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 8. - С. 37 - 41.

55. Каплан, Ю. Д. Сравнительный анализ методов диагностики состояния шейки матки во время беременности / Ю. Д. Каплан, Т. Н. Захаренкова // Проблемы здоровья и экологии. - 2017. - № 1 (51). - С. 6 - 13.

56. Каптильный, В. А. Влияние бактериальных факторов на нарушение маточно-плацентарной перфузии / В. А. Каптильный, М. В. Беришвили, И. М. Красильщиков, Д. В. Лысцев // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2016. - № 2. - С. 5 - 14.

57. Каптильный, В. А. Нарушения маточно-плацентарной перфузии как предиктор инфекционного осложнения беременности / В. А. Каптильный, М. В. Беришвили, И. М. Красильщиков // Интерактивная наука. - 2016. - № 1. - С. 33 - 41.

58. Каптильный, В. А. Прогностическое значение изолированного нарушения маточно-плацентарной перфузии при беременности / В. А. Каптильный // Архив акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева. - 2015. - № 2. - С. 19 - 25.

59. Каретникова, Н. А. Современные возможности пренатальной диагностики при увеличении толщины воротникового пространства у плода / Н. А. Каретникова, А. Н. Екимов, Е. Е. Баранова, В. А. Бахарев, Д. Ю. Трофимов, А. И. Гус // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 2. - С. 70 - 76.

60. Клепикова, А. А. Тромбофилия и исходы беременности / А. А. Клепикова, О. С. Золотых, З. П. Евсеева [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2011. - № 6. -С. 846 - 850.

61. Ковалева, Ю. В. Ретрохориальная гематома. Вопросы этиопатогенеза, диагностики и терапии / Ю. В. Ковалева // Журнал акушерства и женских болезней.

- 2013. - № 4. - С. 37 - 47.

62. Колосков, А. В. Тромботические и геморрагические риски у беременных женщин / А. В. Колосков, О. А. Батурина, А. А. Лыщев [и др.] // Российский биомедицинский журнал. - 2013. - № 4 (14). - С. 880 - 890.

63. Кривоносова, Н. В. Возможности ультразвуковой диагностики в оценке функциональной активности желтого тела при невынашивании беременности / Н. В. Кривоносова, А. В. Поморцев, О. В. Астафьева [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2010. - № 6. - С. 61 - 64.

64. Крюкова, Н. И. Диагностические возможности расширенного ультразвукового исследования в 1 триместре у беременных старшего репродуктивного возраста / Н. И. Крюкова, В. А. Кулавский, А. А. Крюков // Мать и дитя в Кузбассе. - 2014. - № 2 (57). - С. 71 - 74.

65. Крюкова, Н. И. Раннее прогнозирование фетоплацентарной недостаточности у беременных позднего репродуктивного возраста / Н. И. Крюкова, В. А. Кулавский, А. А. Крюков, Е. В. Кулавский // Мать и дитя в Кузбассе. - 2012. - Спецвыпуск № 1.

- С. 44 - 48.

66. Крюкова, Н. И. Прогнозирование и ранняя диагностика фетоплацентарной недостаточности у женщин позднего репродуктивного возраста / Н. И. Крюкова, В. А. Кулавский, А. А. Крюков, А. Л. Фролов // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - Т. 13, № 4. - С. 45 - 48.

67. Кудашов, А. А. Оценка результатов первого и второго этапов комплексного скрининга у беременных с невынашиванием в анамнезе / А. А. Кудашов, М. В. Ишкова, В. Д. Усанов, А. Ф. Штах // Вестник Пензенского государственного университета. - 2016. - № 2 (14). - С. 51 - 56.

68. Кузнецов, М. И. Гиперэхогенный "фокус" на амниотической оболочке -вероятный прогностический маркер плацентарной дисфункции / М. И. Кузнецов, Е. М. Кузнецова, К. А. Силаев // Пренатальная диагностика. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 329

- 331.

69. Кузнецова, И. В. Внутриматочные гематомы как причина осложненного течения беременности / И. В. Кузнецова // Медицинский совет. - 2016. - № 17. - С. 114 - 118.

70. Кузнецова, И. В. Проблема тонкого эндометрия и возможные пути ее решения / И. В. Кузнецова, Н. С. Землина, Т. Н. Рашидов, М. А. Коваленко // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - № 1 (5). - С. 42 - 49.

71. Кунешко Н. Ф. Значение генетической и приобретенной форм тромбофилии в патогенезе задержки внутриутробного роста плода / Н. Ф. Кунешко // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2016. - № 3. - С. 86 - 93.

72. Курцер, М. А. Неимунная водянка плода: диагностика и тактика. / М. А. Курцер, В. А. Гнетецкая, О. Л. Мальмберг [и др.] // Акушерство и гинекология. -2009. - №2. - С. 37-40.

73. Кухарчик, Ю. В. Современные методы диагностики невынашивания беременности ранних сроков / Ю. В. Кухарчик, Л. В. Гутикова // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2012. - № 4 (40). - С. 23 - 25.

74. Ланкина, Л. Ш. Особенности маточной гемодинамики при формировании ретрохориальной гематомы в I триместре беременности / Л. Ш. Ланкина, Н. Ф. Хворостухина // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2016. - № 2. - С. 229 -230.

75. Ларина, Т. Н. Анализ заболеваемости беременных женщин Приамурья с учетом полиморфизма гена MTHFR / Т. Н. Ларина, С. В. Супрун, В. К. Козлов [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - № 3. - С. 43 - 46.

76. Логинова, Е. А. Генетические нарушения в системе гемостаза и их влияние на вынашивание беременности / Е. А. Логинова, Е. А. Мамаева // Сборник конференций НИЦ Социосфера. - 2015. - № 19. - С. 93 - 95.

77. Луценко, Н. С. Особенности маточной ангиоархитектоники при лейомиоме матки / Н. С. Луценко, Н. С. Олейник, И. А. Евтерева [и др.] // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2015. - Т. 14, № 3. - С. 44 - 49.

78. Лучевая диагностика в педиатрии : нац. рук. / гл. ред. тома А. Ю. Васильев; гл. ред. серии С. К. Терновой - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 364 с.

79. Лучевая диагностика и терапия в акушерстве и гинекологии : нац. рук. / гл. ред. тома Л. В. Адамян / ред. В. Н. Демидов, А. И. Гус, И. С. Обельчак. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2012. - 656 с.

80. Лютая, Е. Д. Воспроизводимость оценки толщины воротникового пространства плода с помощью нового полуавтоматического измерения при скрининговом ультразвуковом исследовании в 11-14 недель беременности / Е. Д. Лютая, Н. А. Алтынник, У. А. Струпенева // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2012. - № 3 (43). - С. 94 - 96.

81. Магаева, Ф. Ю. Эффективность эхографии и допплерометрии в диагностике плацентарной недостаточности у беременных с бактериальным вагинозом / Ф. Ю. Магаева, Л. В. Майсурадзе // Кубанский научный медицинский вестник. - 2015. - № 3. - С. 72 - 77.

82. Макаров, И. О. Ультразвуковая диагностика при бесплодии / И. О. Макаров, Т. В. Овсянникова, Т. В. Шеманаева, И. А. Куликов, Т. Д. Гуриев // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - № 2. - С. 20 - 22.

83. Макаров, И. О. 3D-узи в норме и при изменениях шейки матки / И. О. Макаров, Т. В. Овсянникова, Т. В. Шеманаева [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - № 2. - С. 23 - 26.

84. Макацария, А. Д. Нарушения гемостаза и массивные послеродовые кровотечения / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе, А. Л. Мищенко // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2014. - № 2 (8). - С. 17 - 26.

85. Малыгина, Г. Б. Беременность в аномальной матке: «Парадоксы» ранних сроков / Г. Б. Малыгина, Е. Ю. Репалова, Н. М. Паначева // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2011. - № 5. - С. 85 - 91.

86. Мархабуллина, Д. Ш. Допплерометрия сосудов матки - метод оценки пролиферативной активности миоматозных узлов / Д. Ш. Мархабуллина, А. А. Хасанов // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2015. - № 3. - С. 8 - 13.

87. Медведев, Б. И. Особенности маточно-плацентарного кровообращения в ранние сроки беременности, осложнившейся при дальнейшем течении преэклампсией / Б. И. Медведев, Е. Г. Сюндюкова, С. Л. Сашенков, М. С. Кирсанов // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - Т. 14, № 2. - С. 52 - 56.

88. Медведев, М. В. Допплеровское исследование маточных артерий в 11-14 недель беременности как составной компонент комбинированной оценки риска преэклампсии и задержки роста плода / М. В. Медведев, П. В. Князев // Пренатальная диагностика. - 2014. - Т. 13, № 2. - С. 109 - 117.

89. Молдавская, А. А. Современные методы исследования эмбриона человека / А. А. Молдавская, А. В. Горбунов, А. А. Калаев [и др.] // Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. - 2014. - № 1. - С. 87 - 89.

90. Момот, А. П. Тромбофилии и факторы риска - что общего? / А. П. Момот, И. Ю. Кудинова, Н. В. Максимова [и др.] // Кровь. - 2014. - № 2. - С. 10 -16.

91. Момот, А. П. Фибринолитическая активность крови на разных сроках физиологически протекающей беременности / А. П. Момот, И. А. Тараненко, Л. П. Цывкина [и др.] // Журнал медицинский алфавит. - 2014. - Т. 2, № 12. - С. 20 - 25.

92. Мурашко, Л. Е. Содержание гомоцистеина, фолатов и витамина В12 в крови беременных с преэклампсией / Л. Е. Мурашко, Л. З. Файзуллин, Ф. С. Бадоева // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 4 (1). - С. 22 - 25.

93. Надеев, А. П. Патоморфологические изменения и экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста в плаценте при наследственной тромбофилии / А. П. Надеев, А. Н. Дробинская, В. А. Жукова [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2014. - Т. 34, № 2. - С. 66 - 71.

94. Назарова, Л. А. Влияние цветового допплеровского картирования на развитие плодов и плацент (экспериментальное исследование) / Л. А. Назарова, Т. Ю. Зырянова, Е. В. Базиян [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. -№ 5. - С. 30 - 34.

95. Нестерова, Э. А. Роль родительско-плодовой тромбофилии в формировании тяжелых форм плацентарной недостаточности / Э. А. Нестерова, Н. В. Путилова // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 12. - С. 5 - 9.

96. Никифоровский, Н. К. Исходы беременности при отслойке хориона с формированием внутриматочной гематомы / Н. К. Никифоровский, Е. А. Степанькова, Е. С. Андреева // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2011. - № 5. - С. 46 - 51.

97. Новикова, В. А. Особенности течения беременности в различные её триместры при тромбофилиях / В. А. Новикова, К. А. Акопова, К. В. Филина [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 5. - С. 109 - 111.

98. Овчарук, Э. А. Оценка секреторной функции эндометрия при бесплодии / Э. А. Овчарук, К. А. Хадарцева // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - № 1. - С. 75 - 76.

99. Озерская, И. А. Эхография в гинекологии / И. А. Озерская. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Видар-М, 2013. - 564 с.

100. Осмоналиева, С. Т. Самопроизвольные выкидыши: клинико-морфологические аспекты (обзор литературы) / С. Т. Осмоналиева // Вестник Кыргызской государственной медицинской академии им. И. К. Ахунбаева. - 2013. - № 2. - С. 104 - 108.

101. Падруль, М. М. Совершенствование системы пренатальной диагностики в г. Перми / М. М. Падруль, А. А. Олина, Г. К. Садыкова // Пермский медицинский журнал. - 2014. - № 1. - С. 129 - 133.

102. Парсаданян, Н. Г. Уровень свободной эмбриональной ДНК у пациентки с привычным выкидышем и тяжелой плацентарной недостаточностью / Н. Г. Парсаданян, Е. С. Шубина, Н. К. Тетруашвили [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 4. - С. 90 - 94.

103. Передеряева, Е. Б. Роль тромбофилии в патогенезе осложнений беременности у женщин с метаболическим синдромом / Е. Б. Передеряева, Т. Б. Пшеничникова, А. Д. Макацария // Практическая медицина. - 2013. - № 7 (76). - С. 32 - 41.

104. Пестрикова, Т. Ю. Наследственные формы тромбофилий у пациенток с бесплодием, вступающих в программу ВРТ / Т. Ю. Пестрикова, Я. П. Порубова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - № 1. - С. 119 - 122.

105. Поморцев, А. В. Информационная значимость параметров ультразвукового исследования плода и экстраэмбриональных структур с 8-й по 11-ю неделю беременности / А. В. Поморцев, Ю. Ю. Дьяченко, В. В. Лашевич // Лучевая диагностика и терапия. - 2017. - № 1. - С. 75 - 81.

106. Поморцев, А. В. Оценка эффективности ультразвуковой диагностики в прогнозировании исхода беременности при невынашивании / А. В. Поморцев, Н. В.

Кривоносова, О. В. Астафьева [и др.] // Кубанский медицинский вестник. - 2010. - № 6 (120). - С. 124 - 129.

107. Прибушеня, О. В. Допплерометрия маточных артерий и измерение длины шейки матки в I триместре при одноплодной и многоплодной беременности / О. В. Прибушеня, Т. В. Лемешвская, М. Г. Дувакина // Пренатальная диагностика. - 2014.

- Т. 13, № 4. - С. 305 - 312.

108. Прилепская, В. Н. Беременность и ожирение: возможности применения ксеникала / В. Н. Прилепская, Е. В. Цаллагова // Фарматека. - 2010. - № 9. - С. 38 -42.

109. Путилова, Н. В. Скрининговая диагностика патологии гемостаза, ассоциированной с тромбофилией, у пациенток акушерского профиля / Н. В. Путилова // Гемостаз и реология. - 2014. - № 2 (58). - С. 53 - 56.

110. Радзинский, В. Е. Неразвивающаяся беременность / В. Е. Радзинский, В. И. Димитрова, И. Ю. Майскова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 170 с.

111. Рапильбекова, Г. К. Генетический полиморфизм метилентетрагидрофолатредуктазы, гипергомоцистеинемия и дефицит фолата как факторы риска развития синдрома потери плода / Г. К. Рапильбекова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - № 3. - С. 75 - 78.

112. Савельева, Г. М. Оценка кровотока в системе мать-плацента-плод в ранние сроки беременности и внутриматочного кровообращения в прегравидарном периоде / Г. М. Савельева, О. Б. Панина, Е. Ю. Бугеренко [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - № 1. - С. 73 - 79.

113. Савельева, Г. М. Прогностическая значимость нарушения маточно-плацентарного кровообращения в I триместре беременности у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом / Г. М. Савельева, Е. Ю. Бугеренко, О. Б. Панина // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2013. - № 7. - С. 4 - 8.

114. Сафиуллина, С. И. Современное представление о тактике ведения беременности у пациенток с антифосфолипидным синдромом / С. И. Сафиуллина, Л. К. Бомбина, Г. О. Кливленд // Практическая медицина. - 2013. - № 1. - 2 (69). - С. 138

- 140.

115. Серова, О. Ф. Морфофункциональное состояние тонкого эндометрия и

возможности его коррекции / О. Ф. Серова, Л. В. Седая, Н. В. Шутикова [и др.] // Медицинский алфавит. - 2015. - Т. 2, № 14. - С. 10 - 15.

116. Сидельникова, В. М. Невынашивание беременности : рук. для практ. врачей / В. М. Сидельникова, Г. Т. Сухих. - М. : МИА, 2010. - 534 с.

117. Сидорова, И. С. Методы исследования шейки матки у беременных женщин / И. С. Сидорова, Д. А. Атабиева // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. -№ 2. - С. 15 - 19.

118. Смит, Н. Ч. Ультразвуковая диагностика в акушерстве и гинекологии понятным языком / Н. Ч. Смит, Э. П. М. Смит; пер. с англ.; под ред. А. И. Гуса. - М. : Практическая медицина, 2014. - 304 с.

119. Соловова, Л. Д. Комплексный подход к лечению угрожающего прерывания беременности с ретрохориальными гематомами : дис. ... канд. мед. наук.- Самара, 2014. - 190 с.

120. Соловова, Л. Д. Ретрохориальная гематома: принципы комплексной терапии / Л. Д. Соловова, О. И. Линева, Ю. А. Артюх [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - № 4. - С. 104 - 108.

121. Соловова, Л. Д. Ультразвуковая характеристика желтого тела при угрозе прерывания беременности / Л. Д. Соловова, Н. Г. Прокопович, Н. П. Портянникова // Инновационные технологии в акушерстве и гинекологии: междисциплинарное взаимодействие в сохранении репродуктивного здоровья: сборник научных трудов, посвященный 40-летию образования кафедры акушерства и гинекологии № 2 Самарского государственного медицинского университета. - Самара, 2014. - С. 72 -74.

122. Спирин, А. В. Генетически детерменированные тромбофилии в акушерстве / А. В. Спирин // Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. - 2014. -№ 3. - С. 84 - 85.

123. Стрижаков, А. Н. Особенности течения беременности в первом триместре после ВРТ у женщин с генетической тромбофилией и хронической формой ДВС-синдрома / А. Н. Стрижаков, Е. Г. Пицхелаури, Н. А. Богачева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2013. - № 5. - С. 5 - 10.

124. Стулёва, Н. С. Беременность и роды после экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона у женщины с многократными неудачами эко в анамнезе и с сочетанной формой тромбофилии (циркуляцией антифосфолипидных антител и генетической тромбофилией) / Н. С. Стулёва // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2015. - № 4. - С. 31- 35.

125. Тапильская, Н. И. Устранение дефицита фолатов - основная стратегия коррекции гомоцистеинзависимой эндотелиальной дисфункции / Н. И. Тапильская, С. Н. Гайдуков // Гинекология. - 2013. - № 3. - С. 70 - 74.

126. Торчинов, А. М. Беременность малого срока и ретрохориальная гематома: диагностика, лечение и прогнозы на современном этапе развития акушерства (обзор литературы) / А. М. Торчинов, М. М. Умаханова, Г. Л. Доронин, М. Г. Рон // Молодой ученый. - 2013. - № 4 (51). - С. 659 - 662.

127. Трифонова, Е. А. Гомоцистеин, полиморфизмы гена MTHFR и осложнения беременности / Е. А. Трифонова, Т. В. Габидулина, Т. А. Агаркова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 2. - С. 8 - 15.

128. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике : рук. для врачей / под ред. А. Д. Макацария. - М. : МИА, 2011. - 1056 с.

129. Тухбатуллин, М. Г. Современные ультразвуковые технологии в клинической практике / М. Г. Тухбатуллин, И. М. Алиева // Практическая медицина. - 2012. - № 5 (60). - С. 30 - 35.

130. Узлова, Т. В. Иммунологическое бесплодие: проблемы и возможности / Т. В. Узлова, Е. К. Лейхнер, О. В. Маркина // Человек. Спорт. Медицина. - 2011. - № 26 (243). - С. 100 - 103.

131. Ультразвуковая диагностика заболеваний внутренних органов и поверхностно расположенных структур / под ред. В. А. Сандрикова, Е. П. Фисенко. - 1-е изд. - М. : СТРОМ, 2013. - 288 с.

132. Ушаков, Ф. Б. Диагностика пороков сердца на 11-13 неделе беременности / Ф. Б. Ушаков // Журнал акушерства и женских болезней. - 2014. - № 1. - С. 64.

133. Ушаков, Ф. Б. 3D-визуализация в 11-13 недель / Ф. Б. Ушаков // Журнал акушерства и женских болезней. - 2014. - № 1. - С. 62 - 63.

134. Фомина, М. П. Особенности объёмного плацентарного кровотока при аномальном прикреплении пуповины / М. П. Фомина // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2013. - № 1. - С. 56 - 63.

135. Фомина, М. П. 3D-допплерометрия плацентарного кровотока в прогнозировании неразвивающейся беременности / М. П. Фомина // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия : Медицина. - 2013. - № 5. - С. 44

- 50.

136. Фролов, А. Л. Генетические факторы тромбофилии и состояние системы гемостаза у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность / А. Л. Фролов В. А. Кулавский, Ф. М. Канева, А. Ж. Гильманов // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - Т. 14, № 4. - С. 24 - 28.

137. Хайрутдинова, М. Р. Вопросы ведения пациентов с овариальными образованиями / М. Р. Хайрутдинова, Л. Д. Эгамбердиева // Практическая медицина.

- 2015. - Т. 1, № 4 - 1 (89). - С. 191 - 196.

138. Хачкурузов, С. Г. Ультразвуковое исследование при беременности раннего срока / С. Г. Хачкурузов. - М. : МЕДпресс-информ, 2013. - 6-е изд. - 248 с.

139. Хлевная, Л. А. Омфалоцеле, или заблудившаяся во времени эмбриональная физиологическая грыжа / Л. А. Хлевная, Т. В. Лысенко, К. В. Алехин, Л. Н. Головаха // Пренатальная диагностика. - 2016. - Т. 15, № 1. - С. 83 - 84.

140. Хофер, М. Ультразвуковая диагностика. Базовый курс / М. Хофер; пер. с нем.