КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДАЛЕКОЗАШЕДШИХ И РЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ РЕТИНОБЛАСТОМЫ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат медицинских наук Жаруа, Айхам Абдуль Вахаб

• Жаруа, Айхам Абдуль Вахаб
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Жаруа, Айхам Абдуль Вахаб

Оглавление.

Глава 1.

Список сокращений Введение

Современные подходы к диагностике и лечению ретинобла-стомы (Обзор литературы) 1.1 .Клиника и диагностика ретинобластомы

1.2. Комбинированное лечение ретинобластомы Глава 2. Материал и методы. Собственные исследования.

2.1. Характеристика клинических групп

2.2. Характеристика методов обследования

2.3. Характеристика метода лечения

Глава 3. Результаты собственных исследований и проведенного лечения.

3.1. Ретроспективный анализ больных РБ.

3.2. Результаты лечения больных с РБ методом суперселективной интраартериальной химиотерапии.

3.2.1. Результаты лечения резистентных форм РБ методом суперселективной интраартериальной химиотерапии.

3.2.2. Результаты лечения первичных далекозашедших форм РБ методом суперселективной интраартериальной химиотерапии.

3.3. Сравнительный анализ результатов лечения больных далекозашедшей РБ.

3.4. Морфологическое изучение энуклеированных глаз после СИАХТ.

3.5. Осложнения после СИАХТ и меры их профилактики. Усовершенствование методики СИАХТ.

3.6. Изучение особенностей кровотока орбиты при использовании СИАХТ на основе двухмерных тканевых гистограмм и допплеровского картирования

3.7. Изучение электрогенеза сетчатки до и после СИАХТ

Заключение и обсуждение. Выводы

Практические рекомендации Список литературы

3

10 10 26 41 41 43

52

52

55

55

67 75 79

88 92 113

129

130

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПХТ - адъювантная полихимиотерапия ВГД - внутриглазное давление ГА - глазная артерия Гц - герц

ДЗН - диск зрительного нерва

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗВКП - зрительные вызванные корковые потенциалы

ЗКЦА - задние короткие цилиарные артерии

ИАХТ - интраартериальная химиотерапия

КТ - компьютерная томография

Мкм - микрометры

Мм - миллиметры

Мсек - миллисекунд

мф-ЭРГ - мультифокальная ЭРГ

НПХТ - неоадъювантная полихимиотерапия

НЭ - нейроэпителий

ОКТ - оптическая когерентная томография РБ - ретинобластома

РЭРГ - ритмическая электроретинография

СИАХТ - суперселективная интраартериальная химиотерапия

ТТТ - транспупиллярная термотерапия

ФНО - фотопический негативный ответ

ХТ - химиотерапия

ЦАС - центральная артерия сетчатки

ЦВС - центральная вена сетчатки

ЦДК - центральный допплеровский кровоток центральный допплеровский кровоток

ЭРГ - электроретинография

ЭФИ - электрофизиологические исследования

СУ - неоадъювантная химиотерапия, включающая карбоплатин и винкри-стин

СЮ - правый глаз ОБ - левый глаз

РЭ - диаметр диска зрительного нерва Р1 - пульсационный индекс И - индекс резистентности

УсИав! - конечная диастолическая скорость кровотока Уб}^ - максимальная систолическая скорость кровотока

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДАЛЕКОЗАШЕДШИХ И РЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ РЕТИНОБЛАСТОМЫ»

Введение.

Ретинобластома (РБ) - самая распространенная внутриглазная опухоль у детей, развивающаяся из нейроэктодермы. В последнюю декаду XXI века наблюдается рост частоты РБ в популяции, составляя в настоящее время 1 : 10 ООО - 20 ООО живых новорожденных [1,7,28,41,131].

Несмотря на значительный прогресс в диагностике РБ, внедрение новых высокотехнологичных методов, выявление опухоли на ранних стадиях остается низким, дети обращаются в специализированные центры с далеко-зашедшими стадиями опухолевого процесса, когда общепринятые методы лечения не дают ожидаемого положительного эффекта. В связи с этим ухудшается функциональный и витальный прогноз.

До середины XX века дети, страдающие ретинобластомой, имели мало шансов на выживание. Современное комбинированное лечение РБ позволяет увеличить выживаемость детей с РБ до 95% [4,7,8,9,68,76,151,155]. Усовершенствование лучевых технологий, внедрение новых лекарственных препаратов с различными протоколами лечения сыграли ключевую роль в революционном снижении смертности [7,23,28,76]. Основное направление в современном лечении РБ - органосохраняющее, благодаря которому удается сохранить жизнь детей, глаз, а в ряде случаев и зрение ребенка [8,9,28,41].

Существующие методы лечения РБ, в зависимости от степени поражения органа зрения, подразделяются на ликвидационные и органосохраняю-щие. Обязательным компонентом комбинированного лечения РБ является химиотерапия (ХТ), которую используют на протяжении последних 30 лет [7,23,28]. За это время разработано множество протоколов ХТ. С 1996 года в мировую практику внедрен протокол неоадъювантной ХТ, который позволил резко расширить показания к органосохранняющему лечению [10]. Но увеличение частоты запущенных форм и развитие рефрактерных форм РБ диктует необходимость усовершенствования имеющихся видов ХТ.

Большой интерес заслуживает метод интраартериальной или суперселективной химиотерапии (СИАХТ). Этот метод впервые разработан и предложен в Японии в 1987г [156]. Однако не нашел широкого распространения в мире [123]. Развитие высоких технологий в XXI веке позволило усовершенствовать методику, снизить риск возможных осложнений. Первые публикации с анализом результатов применения суперселективной химиотерапии у детей с запущенными формами ретинобластомы представлены D.H. Abram-son в 2006 году [35].

Опубликованные результаты лечения методом СИАХТ показывают, что он является эффективным при бинокулярных формах РБ со смешанным характером роста (D.H.Abramson, 2006) [35]. Однако до настоящего времени остаются неизученными критерии использования СИАХТ в зависимости от особенностей ангиоархитектоники орбиты, неуточнены показания к проведению этого вида лечения, не изучено состояние зрительной системы и системы кровообращения в магистральных сосудах глаза и орбиты.

Цель исследования: Изучить эффективность суперселективной интраартериальной химиотерапии в системе комбинированного органосохраняю-щего лечения у детей с далекозашедшими и резистентными формами РБ.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный и сравнительный анализ эффективности лечения детей далекозашедшими и резистентными формами РБ.

2. Оценить функциональное состояние зрительной системы больных РБ до и после лечения и на фоне СИАХТ с помощью комплекса электрофизиологических исследований.

3. Оценить влияние интраартериального введения карбоплатина на регионарный глазной кровоток и эходенситометрические показатели до и после СИАХТ на основании комплексного ультразвукового исследования.

4. Оптимизировать методику СИАХТ с учетом особенностей развития сосудов орбиты.

5. Изучить влияние химиопрепаратов на патоморфоз опухоли.

6. Разработать критерии отбора пациентов с РБ для проведения СИАХТ.

Научная новизна:

Впервые в России изучена эффективность СИАХТ и обосновано его использование при ретинобластоме.

Совместно с ангиохирургами модифицирована методика интраартери-ального введения химиопрепарата с учетом индивидуальных особенностей хода интракраниальной порции глазной артерий

Выделены критерии оценки эффективности СИАХТ с помощью доп-плеровских методов и электрофизиологических исследований.

Определены четкие показания и противопоказания для проведения СИАХТ у больных РБ

Практическая значимость. Применение метода суперселективной интраар-териальной химиотерапии расширяет показания к органосохраняющему лечению у детей с далекозашедшими и резистентными формами ретинобласто-мы, что позволяет сохранить глаза, уменьшить инвалидизацию больных, сохранить их адекватное развитие и улучшить социальную адаптацию.

Выполненные исследования доказали необходимость оценки состояния кровотока внутри опухоли, в магистральных сосудах глаза с помощью ультразвуковых допплеровских методов исследования и проведения эходенсито-метрии для определения акустической плотности опухоли до и после СИАХТ.

Показана важность функционального исследования сетчатки при наблюдении за резистентными и далекозашедшими формами РБ для определения показаний и тактики их дальнейшего лечения.

На основании раннее полученных результатов показано, что комбинацию СИАХТ и локального разрушения опухоли необходимо дополнять адь-ювантной полихимиотерапией (АПХТ) с целью профилактики рецидивов и метастазирования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Внедрение системной химиотерапии значительно расширяет возможность органосохраняющего лечения, однако ее применение оказалось малоэффективно в группе больных далекозашедшами и резистентными формами РБ.

2. Усовершенственная методика суперселективного интраартериального введения химиопрепаратов обеспечивает разрушение опухоли, неосложненное течение проводимого лечения и расширяет показания для органосохраняющего лечения РБ.

3. Разработан комплекс клинических и инструментальных методов обследования, который позволяет проводить мониторинг опухолевого процесса у детей до и после лечения.

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в клиническую практику отдела офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «МНИИГБ им. Гельмгольца» Минздрава России и в первом детском нейрохирургическом отделении НИИ нейрохирургии им. H.H. Бурденко. Материалы диссертации включены в тематику лекционных и практических занятий по обучению офтальмологов на сертификационных циклах усовершенствования врачей.

Апробация работы:

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: International Society of Ocular Oncology, XVth Biannual meeting ISOO, 2011, Buenos Aires, Argentina, 2011;

XII научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии», Москва, 2011; XIII научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии», Москва, 2012; 12th EURETINA Congress, Milan, Italy, 2012; V Российском Общенациональном Офтальмологическом Форуме, Москва, 2012.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 в журналах, рецензируемых ВАК.

Работа выполнена в ФГБУ «МНИИГБ им. Гельмгольца» Минздрава России (директор - заслуженный деятель науки РФ, профессор, д.м.н. Нероев В.В.)

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав (обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 162 источника (34 отечественных и 128 зарубежных). Работа иллюстрирована 21 таблицей, 60 рисунками.

Глава 1. Современные подходы к диагностике и лечению ретинобласто-мы ретинобластомы (обзор литературы).

1.1. Клиника и диагностика ретинобластомы.

Ретинобластома (РБ) - нейроэктодермальная злокачественная опухоль сетчатки, являющаяся одним из наиболее тяжелых заболеваний глаз детей младшего возраста. Частота РБ ежегодно возрастает и составляет, по последним данным,1 : 10 ООО - 20 ООО живых новорожденных [1,7,28,41,47,91,131]. Среди всех внутриглазных опухолей у детей частота РБ равна 31,7 - 35% [27], а среди злокачественных внутриглазных опухолей она достигает 90 -95% [4,7,8,9,68,76,151,155] и 1,1 - 4 % от общего числа злокачественных опухолей у детей [27,45,129].

РБ встречается примерно с одинаковой частотой в различных странах, как у мальчиков, так и у девочек, с небольшим преобладанием мальчиков при спорадических билатеральных формах [27]. РБ - заболевание, передающееся по аутосомно-доминатному типу наследования [23,28], являясь в 40% наследственным и в 60% - спорадическим [28].

Установлено, что в последние годы увеличивается как число заболевших в старшем детском возрасте, так и частота врожденных и далекозашед-ших форм [50,64,98]. Снижение онконастороженности среди педиатров и оф-тальмопедиатров, трудности и ошибки в диагностике приводит к выявлению РБ на поздних стадиях и большинство больных обращаются в специализированные центры с далекозашедшей формой РБ. В то же время при своевременном выявлении опухоли и правильном лечении удается сохранить глаза, а выживаемость детей достигает в среднем 95% [4,7,8,9,68,76,151,155].

Клиническая картина РБ изучена тщательно и описана многими авторами [1,4,28,155]. При клиническом осмотре ребенка обращают внимание на внешние признаки, которые могут возникать при РБ - свечение зрачка, косоглазие, отсутствие фиксации предметов (для совсем маленьких детей) и др.

[1]. Наиболее распространенный симптом РБ - свечение зрачка, встречаемый в 45-65% случаев [3,4]. Кроме того, при РБ значительных размеров наблюдаются покраснение глаза (25-35%), паралитический мидриаз, изменение цвета радужки (17-30%), псевдогипопион, отек периорбитальных тканей (510%), повышение внутриглазного давления, буфтальм (10-14%), экзофтальм (2-5%) [27], которые свидетельствуют о далекозашедших стадиях заболевания [23].

РБ в зависимости от поражения делится на монокулярную, бинокулярную и трилатеральную - поражение опухолью обоих глаз с вовлечением шишковидной железы [1,28]. В зависимости от особенностей роста опухоли выделяют экзофитный, эндофитный и смешанный характер роста РБ [30]. Для РБ характерен не только солитарный характер роста с формированием одного узла, но и мультицентричный (два и больше очагов) [27] .

На протяжении последнего 40-летия предложено несколько классификаций РБ. В зарубежной литературе широко используется классификация по Ellsworth, которая носит прогностический характер. Применяя известную классификацию Reese-Ellsworth, 1969, определяются показания к органосо-храняющему лечению и его вид. Эту классификацию ранее широко использовали для определения возможности сохранения глаза, применяя наружное облучение.

Начиная с 1982 года, в практику внедрена классификация ВОЗ, позволяющая оценить стадию роста РБ по трем основным параметрам (TNM - tumor, nodule, metastases). Классификацию TNM/pTNM (ВОЗ 4-е издание, 1997 г.) широко использовали, в том числе в нашей клинике до 2001. Классификация TNM позволяла оценить площадь поражения сетчатки опухолью, учитывает экстраокулярное распространение опухолевого процесса (регионарное и отдаленное метастазирование).

Дооперационная клиническая классификация TNM включает критерий Т (первичная опухоль):

То — первичная опухоль не выявлена;

Ti — опухоль занимает менее 25% сетчатки;

Т2 — опухоль занимает от 25 до 50% сетчатки;

Т3 — опухоль занимает более 50% сетчатки с выходом за ее пределы, но в пределах глаза; Т3а — опухоль занимает более 50% сетчатки и/или имеются отсевы клеток в стекловидном теле; Т3в— опухоль вовлекает зрительный нерв; Т3с — вовлечение передней камеры без или с вовлечением сосудистой оболочки или наличие вторичной глаукомы или наличие вторичной отслойки сетчатки;

Т4 — опухоль выходит за пределы глаза; Т4а — опухоль прорастает зрительный нерв; Т4в - другое экстраокулярное распространение опухоли. Другие пометки для категории Т: m — multiple (множественные опухоли); f — случаи с семейным анамнезом; d — обозначение диффузного вовлечения сетчатки.

Критерий N (регионарные лимфатические узлы):

Nx — отсутствие минимальных требований для оценки регионарных лимфатических узлов; N0 — регионарные лимфатические узлы не поражены; Ni— вовлечены регионарные лимфатические узлы.

Критерий М (отдаленные метастазы):

Мх — отсутствие минимальных требований для оценки отдаленных метастазов; М0 — отсутствие отдаленных метастазов; Mi— наличие отдаленных метастазов.

Послеоперационная патоморфологическая классификация (pTNM). Критерий рТ:

рТо — отсутствие опухоли при гистологическом исследовании;

рТ1> рТ2— соответствует Tt и Т2;

рТ3 — соответствует Т3; рТ3а — соответствует Т3а; рТ3в — прорастание

опухолью зрительного нерва до решетчатой пластинки; рТ3с — опухоль в

передней камере и/или распространение в сосудистую оболочку и/или ин-

12

трасклеральная инвазия;

рТ4 — соответствует Т4; рТ4а — опухоль выходит за решетчатую пластинку без контакта с уровнем резекции зрительного нерва; рТ4в — опухоль на уровне резекции зрительного нерва или другое экстраокулярное распространение; рТх — степень инвазии не может быть установлена.

Критерий рЫ: р1Ч0 — регионарные лимфатические узлы не поражены; р1Ч[ - поражение регионарных лимфатических узлов

Критерий рТ: рМ0 — без отдаленных метастазов; рМ} — имеются отдаленные метастазы.

Стадирование пациентов, вошедших в новое исследование с 2001 г, изменено согласно пятому изданию иллюстрированного руководства по ТЫМ-классификации злокачественных опухолей (2004г)

Данная классификация дает более детальное представление об интрао-кулярном опухолевом процессе, в то же время позволяет оценить экстраокулярное распространение. Детализация интраокулярного распространения является главным отличием от предшествующей классификации. На наш взгляд, в дальнейшем это может сыграть положительную роль в индивидуальном подходе к лечению РБ.

Клиническая классификация ретинобластомы ТЫМ (1С0-0 С69.2).

Тх - оценка первичной опухоли не возможна;

То - первичная опухоль не обнаружена;

Т - первичная опухоль;

Т1 - опухоль, ограниченная сетчаткой; поражение стекловидного тела отсутствует. Отслойка сетчатки не превышает 5мм: Т1а - наибольшая толщина опухоли до 3 мм, причем все очаги расположены не ближе 1,5 мм от диска зрительного нерва или центральной ямки; Т1Ь - опухоль в пределах сетчатки, вне зависимости от локализации или размеров, вплоть до Уг объема глаза, обсеменения стекловидного тела нет. Отслойка сетчатки не превышает 5 мм;

Т2 - опухоль, распространяющаяся на соседние ткани или пространст-

13

ва (в стекловидное тело и субретинально); Т2а - опухоль минимально распространяется на соседние ткани и пространства (в стекловидное тело и субретинально), в которых отсутствуют крупные опухолевые очаги и аваску-лярные зоны (опухолевые отсевы), но имеются кальцинаты, опухоль может выполнять до 2/3 объема глаза; Т2ь - опухоль значительно распространяется на соседние ткани и пространства (в стекловидное тело и субретинально), в которых присутствуют крупные опухолевые очаги и аваскулярные зоны (опухолевые отсевы), возможна полная отслойка сетчатки, опухоль может выполнять до 2/3 объема глаза; Т2с - опухоль заполняет более 2/3 глаза, либо вероятность восстановления зрения отсутствует: глаукома, обусловленная опухолью; поражение переднего отдела глаза; поражение цилиарного тела; гифема; гемофтальм; контакт опухоли с задней капсулой хрусталика; орбитальный целлюлит (выраженный некроз опухоли);

Т3 - опухоль поражает зрительный нерв и/или его оболочки; Т4 - опухоль распространяется за пределы глаза. Критерий № (регионарные лимфатические узлы):

Не — отсутствие минимальных требований для оценки регионарных лимфатических узлов;

N0 — регионарные лимфатические узлы не поражены; N1— вовлечены регионарные лимфатические узлы. Критерий М (отдаленные метастазы):

Мх — отсутствие минимальных требований для оценки отдаленных метастазов;

М0 — отсутствие отдаленных метастазов; М1— наличие отдаленных метастазов. Патоморфологическая классификация рТ: рТх - оценка первичной опухоли не возможна; рТ0 - первичная опухоль не обнаружена;

рТ1 - опухоль, ограниченная в пределах сетчатки, стекловидного тела

14

и субретинального пространства; поражение зрительного нерва и сосудистой оболочки отсутствует;

рТ2- отмечается минимальное поражение зрительного нерва и /или его оболочек: рТ2а - опухоль распространяется по зрительному нерву до решетчатой пластинки, без проникновения сквозь нее; рТ2ь - отмечается очаговое поражение сосудистой оболочки; рТ2с - опухоль распространяется по зрительному нерву вплоть до решетчатой пластинки без проникновения сквозь нее, сочетается с очаговым поражением сосудистой оболочки; рТ3 - отмечается значительное поражение зрительного нерва и /или его оболочек; рТза -опухоль распространяется по зрительному нерву за решетчатую пластинку, но не затрагивает линию резекции; рТзь - отмечается обширное поражение сосудистой оболочки; рТ3с - опухоль распространяется по зрительному нерву за решетчатую пластинку, но не затрагивает линию резекции, сочетается с обширным поражением сосудистой оболочки; рТ4 - опухоль распространяется за пределы глаза: поражение зрительного нерва, включая линию резекции; поражение орбиты; в пределах орбиты с распространением опухоли кпереди и кзади; поражение головного мозга; поражение субарахноидально-го пространства; поражение верхушки орбиты; поражение зрительного нерва до хиазмы; поражение за пределами хиазмы.

Критерий р№ рИ0 — регионарные лимфатические узлы не поражены; рИ] - поражение регионарных лимфатических узлов.

Критерий рМ: рМ0 — без отдаленных метастазов; рМ! — имеются отдаленные метастазы.

Для каждого глаза должна быть определена клиническая стадия, соответственно которой, выбрана адекватная тактика лечения. Наиболее приоритетным является органосохраняющее лечение, целью которого является разрушение опухоли с сохранением зрения [8,25,41, 138]. Данные отечественных и зарубежных исследователей [125,126,136,137,153] свидетельствуют о

расширении возможностей органосохраняющего лечения местнораспростра-

15

ненных интраокулярных РБ.

В настоящее время все большее распространение получает АВС-классификация РБ (Международный съезд офтальмоонкологов, Амстердам, 2001), позволяющая определить протокол ХТ.

Группа А: начальные опухоли, отстоящие от макулярной зоны, с про-миненцией менее 3 мм, расположенные в сетчатке, локализованные более, чем в 3 мм от фовеа и 1,5 мм от диска зрительного нерва (ДЗН).

Группа В: все опухоли, локализованные в сетчатке и не относящиеся к группе А, наличие субретинального экссудата (без субретинальных отсевов), основание опухоли менее 3 мм.

Группа С: локальный субретинальный экссудат или отсевы в стекловидном теле, формирование только субретинальной жидкости более Змм и менее 6 мм от опухоли, витреальные или субретинальные отсевы менее 3 мм от опухоли.

Группа Б: диффузный субретинальный экссудат или отсевы, субретинальный экссудат более 6 мм от опухоли, стекловидные или субретинальные отсевы более 3 мм от опухоли.

Группа Е: наличие одного или более неблагоприятных прогностических признаков (заполнение более 2/3 глаза опухолью, опухоль в переднем сегменте глаза или в передних отделах стекловидного тела, опухоль около или в цилиарном теле, неоваскуляризация радужки, неоваскулярная глаукома, кровоизлияния, некроз опухоли или асептический орбитальный целлю-лит, экзофтальм).

Для определения тактики лечения обследование детей проводят в условиях медикаментозного сна, что позволяет провести полноценный офтальмологический осмотр [10]. В протокол офтальмологического обследования входят общепринятые методики, включающие визометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, тонометрию, гониоскопию, комплексное ультразвуковое

исследование, фоторегистрацию глазного дна в динамике с использованием

16

ретинальной педиатрической камеры (RetCamll / RetCamShuttle) и компьютерную томографию орбит [11]. При биомикроскопическом исследовании с помощью щелевой лампы выявляют поражение переднего отрезка глаза: опухолевые отсевы в строму радужки и ее рубеоз, псевдогипопион, сублюк-сацию хрусталика, степень поражения стекловидного тела [39,62,142]. Кроме того, биомикроскопия и офтальмоскопия позволяют выяснить характер роста опухоли. При экзофитном характере роста опухоль растет в сторону хо-риоидеи. В начальных стадиях поверхность опухоли гладкая, отмечают отслойку сетчатки. При эндофитном характере опухоль растет в стекловидное тело и представляет собой бело-серый рыхлый проминирующий очаг с нечеткими контурами и с неровной, бугристой поверхностью, часто с собственными сосудами. Эндофитный характер роста может подтверждаться наличием опухолевых клонов в виде «стеариновых капель» в передних отделах стекловидного тела. Более крупные очаги имеют в своей строме участки кальцификатов, которые возникают в результате быстрого роста опухоли с нарушением в ней обменных процессов, приводящих к возникновению некрозов. С помощью офтальмоскопии уточняется количество очагов, их локализация при многофокусном поражении глаза [116].

Не во всех случаях прямая и обратная офтальмоскопия позволяет выявить узел РБ периферической локализации, оценить эффективность проводимого лечения. Не так давно в современной педиатрии стали использовать педиатрическую ретинальную фундус-камеру RetCam, которая позволяет осмотреть глазное дно вплоть до ora serata и диагностировать даже самые периферично расположенные узлы опухоли, оценить количество и давность возникновения в стекловидном теле опухолевых клонов [36]. Использование Ret Саш позволяет детально обследовать глазное дно с углом обзора 130° и выявить патологию в недоступных для офтальмоскопии зонах. В настоящее время этот метод широко применяется в диагностике внутриглазных заболеваний, включая и ретинобластому для определения стадии опухолевого про-

17

цесса и визуализации новых очагов РБ, а также для контроля проводимого лечения [150].

Одним из хорошо известных и надежных методов выявления и идентификации опухоли является УЗИ-диагностика, позволящая уточнить параметры опухоли, ее структуру, локолизацию не только при прозрачных средах глаза, но и при гемофтальме, воронкообразной отслойке сетчатки с мутным экссудатом под ней. Неоспоримым преимуществом УЗИ является неинвазив-ность, безопасность, возможность многократного применения, что очень важно для маленьких пациентов [29]. Появление новых ультразвуковых технологий: высокочастотного серошкального сканирования, цветового доп-плеровского картирования (ЦЦК), эходенситометрии заставляет внести коррективы в общеизвестные алгоритмы использования УЗ- исследования у пациентов с РБ [19]. Эходенситометрия позволяет определить акустическую плотность опухоли в условных единицах цифрового анализа ультразвукового изображения на основе двумерных тканевых гистограмм. Ультразвуковая допплерография оценивает центральный допплеровский кровоток (ЦДК) с визуализацией цветовых картограмм потоков в глазной артерии (ГА), центральной артерии сетчатки (ЦАС), центральной вене сетчатки (ЦВС), медиальных и латеральных задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА). Допплеровский спектральный анализ идентифицирует пульсирующий артериальный кровоток и более непрерывный или минимально пульсирующий венозный кровоток. В последние годы появилось множество работ по применению метода в диагностике различной глазной и орбитальной патологии [58]. Однако до настоящего времени анализ регионального глазного кровотока при РБ для оценки эффективности проводимого лечения не проводили.

Обязательным и значимым диагностическим методом исследования РБ

является компьютерная томография орбит и головного мозга, позволяющая

оценить наличие самой опухоли, ее патогномонические признаки, кальцина-

ты, состояние зрительного нерва и ретробульбарного пространства, выявить

18

участки экстрабульбарного роста и роста в ЗН, а также исключить метастатическое поражение головного мозга [11,23,27,28].

Внедрение в клиническую практику метода оптической когерентной томографии (ОКТ), которая широко используется для уточненной диагностики опухолевых (невусов, меланомы, гемангиомы, метастатической карциномы хориоидеи, меланоцитомы и др.) и неопухолевых (возрастной макуляр-ной дегенерации, макулярных разрывов, центральной серозной хориопатии, пигментного ретинита, диабетической макулопатии и др.) заболеваний глазного дна [26,33,88,90,120,132,140], позволило в значительной мере расширить наши знания о механизме и характере опухолевого роста. Учитывая ре-тинальное происхождение РБ, обоснован повышенный интерес к изучению изменений в сетчатке в зоне опухолевого очага на фоне и после проведенного лечения. Однако имеются лишь единичные сообщения о ОКТ-диагностике РБ у детей [94]. До настоящего времени остается недостаточно изученным использование оптической когерентной томографии в оценке эффективности локального лечения ретинобластомы, а также возможности визуализации хо-риоретинальных рубцов и остаточной опухоли после лечения далекозашед-ших и резистентных форм РБ на фоне и после комбинированного лечения.

Развитие и внедрение в офтальмологическую практику электрофизиологических методов исследования позволило не только оценивать функцию зрительного анализатора, но и осуществлять раннюю диагностику интоксикаций, токсического поражения органа зрения, выявлять побочные действия лекарственных препаратов, прогнозировать восстановление зрительных функций под влиянием лечения и в процессе реабилитации.

Электрофизиологические исследования (ЭФИ) служат объективным инструментом ранней и дифференциальной диагностики заболеваний сетчатки и зрительного нерва, помогают прогнозировать и контролировать течение патологического процесса и эффективности терапии. Зная источники генерации биопотенциалов, с помощью ЭРГ можно селективно определять анома-

19

лию фоторецепторов, нейронов внутреннего ядерного слоя и ганглиозных клеток сетчатки [89,111,115].

Стандарты международного общества клинической физиологии зрения (ISCEV) рекомендуют регистрацию 5 видов ганцфельд электроретинограммы (ЭРГ) на короткий стимул (три скотопических и два фотопических), получивших название «стандартных» [111]. К ним относятся палочковый ответ, максимальная ЭРГ, колбочковая ЭРГ и осцилляторные потенциалы (ОП) на одиночные вспышки, ритмическая ЭРГ (или фликер ответ) на прерывистый стимул частотой 30 Гц. Скотопические ответы - палочковая ЭРГ, максимальная ЭРГ (называемая также смешанным палочко-колбочковым ответом) и ОП - последовательно регистрируются в темноте после предварительной 20-минутной темновой адаптации, а два фотопических ответа - колбочковую ЭРГ и РЭРГ на 30 Гц - регистрируют на свету после предварительной 10-минутной световой адаптации.

Яркость вспышки составляет для записи палочкового ответа 0,01 кд*сек*м-2 при минимальном интервале между вспышками 2 сек. Для записи максимальной, колбочковой ЭРГ, ОП и РЭРГ применяют вспышку стандартной яркости 3 кд*сек*м-2 при интервале между вспышками для максимальной и колбочковой ЭРГ соответственно 10 и 0,5 сек, а для ОП при их записи в темноте и на свету 15 и 1,5 сек.

По сравнению с взрослыми, у детей амплитуда волн скотопических ЭРГ несколько меньше, а пиковая латентность длиннее в возрасте менее 6-12 месяцев, а фотопических ЭРГ - в 2-3-месячном возрасте и менее. Темноадап-тированная максимальная ЭРГ на стандартную вспышку у здоровых детей в возрасте менее 6 месяцев может плохо регистрироваться, но ЭРГ на дополнительные яркие вспышки (10-30 кд*сек*м-2) определяются у всех здоровых младенцев. У доношенных младенцев амплитуда ганцфельд ЭРГ наиболее быстро возрастает в течение первых 4-х месяцев жизни, после чего скорость

нарастания ЭРГ замедляется. Средние амплитуды и латентности волн ЭРГ у

20

большинства детей уже к 6-ти месяцам жизни достигают нижней границы взрослой нормы, а к 1 году приближаются к средним взрослым значениям. Однако различные виды ЭРГ развиваются с разной скоростью [16,17]. Ла-тентность стандартной максимальной ЭРГ и колбочковой ЭРГ у младенцев укорачивается с увеличением возраста, но латентность палочкового ответа изменяется незначительно. Палочковые ответы созревают с большей скоростью, чем колбочковые, а периферические и парафовеальные фоторецепторы развиваются с опережением фовеальных колбочек. Из-за движения глаз и плохой фиксации взора запись ЭРГ у детей нестабильна и требуется несколько повторений, чтобы признать сигнал воспроизводимым и выбрать лучший для анализа.

Кроме стандартных видов ЭРГ, сегодня широко применяют оригинальные специализированные методы, к которым относятся в частности, РЭРГ на мелькания стимула различной частоты (от 8 до 40 Гц), и фотопический негативный ответ в колбочковой ЭРГ.

Ритмическую ЭРГ (РЭРГ) в фотопических и скотопических условиях (на световом фоне стандартной яркости и в условиях темновой адаптации) регистрируют на мелькания низкой и высокой частоты с диапазоне от 8 до 40 Гц [18]. При частоте 8 - 10 в ритмическом ответе доминирует вклад активности фоторецепторов, а на частоте 24 Гц максимален вклад биполярных клеток. РЭРГ на 12 Гц является смешанным ответом, зависимым и от фоторецепторов и от биполярных клеток [103,161]. Регистрацию РЭРГ в широком спектре частот применяют для объективной оценки патологии наружной сетчатки и пострецепторных нейронов.

Фотопический негативный ответ (ФНО) - компонент негативной полярности, регистрируемый в колбочковой ганцфельд ЭРГ на короткий стимул на красные вспышки на насыщающем палочки синем фоне [121]. ФНО зависит от активности спайковых нейронов сетчатки, к которым относятся

ганглиозные клетки и некоторые амакриновые клетки, обладающие импульс-

21

ной активностью. ФНО полезен в диагностике глаукомной оптической ней-ропатии, оптическом неврите и патологии зрительного нерва различной этиологии.

Мультифокальная ЭРГ (мф-ЭРГ) является методом тестирования локальной фотопической ретинальной функции в различных участках глазного дна [89]. Данная техника позволяет одновременно записывать-множество локальных ЭРГ и составлять топографическую карту изменений ретинальной активности. Мф-ЭРГ в основном используется для пространственной локализации повреждений сетчатки, поскольку топография изменений сигнала может нести более важную информацию, чем суммарный ответ сетчатки, однако она не может заменить ганцфельд ЭРГ. Типичная форма мф-ЭРГ ответа представляет собой двухфазную волну с негативным начальным отклонением и последующим положительным пиком. Как правило, отмечаеют также второе негативное отклонение. Эти три компонента называют Р1 и N2, соответственно. В генерацию дают вклад те же клетки, которые участвуют в генерации а-волны ганцфельд ЭРГ, а в Р! и N2 доминирует вклад активности клеток, участвующих в генерации Ь-волны светоадаптированной ЭРГ и ос-цилляторных потенциалов, однако происхождение этих потенциалов не идентично. Для обычных клинических исследований, стимул содержит либо 61 или 103 шестиугольников (гексагонов) в общем тестовом поле диаметром 40-50° (20-25° радиус от точки фиксации до края экрана). Выбор количества стимулируемых элементов тестов зависит от баланса между необходимостью хорошего пространственного разрешения (топографической карты мф-ЭРГ) и высокого отношения сигнал-шум. Увеличение количества стимулируемых элементов или уменьшения продолжительности записи будет уменьшать отношение сигнал-шум. Уменьшение количества элементов будет увеличивать отношение сигнал-шум, но уменьшать пространственное разрешение теста. Использование тестов с меньше чем 61 гексагонами (например, с 19 элементами) полезно в ситуациях, требующих быстрой записи, сложности длитель-

22

ной фиксации взора, и особенно, при значительной потере зрения и очень низкой амплитуде локальных ответов, что нередко имеет место при обследовании детей.

Зрительные вызванные корковые потенциалы (ЗВКП) - записанные со скальпа биопотенциалы, возникающие в ответ на световую стимуляцию на фоне суммарной электроэнцефалографической активности зрительной коры [115]. Зрительная кора головного мозга активируется в основном проекциями от центрального поля зрения, поэтому ЗВКП зависят от функциональной целостности центрального зрения на всех уровнях зрительной системы от сетчатки до первичной зрительной коры. Несмотря на то, что ЗВКП отражают активность зрительной системы в пределах 60-120 градусов поля зрения, в топографической проекции сетчатки в зрительной коре доминируют центральные 6-8 градусов при слабом представительстве периферического поля зрения. Следовательно, любые аномалии в макуле, зрительном нерве или в вышележащих структурах, нарушающие центральное зрение, приведут к изменению амплитуды и латентности ЗВКП.

Для записи ЗВКП используют различные варианты хлорсеребряных или золотых чашечных электродов. Стандарты ISCEV включают протокол одноканальной записи ЗВКП от одного активного затылочного электрода для оценки прехиазмальной функции. В исследованиях функции хиазмальных и постхиазмальных зрительных путей рекомендуются дополнительные участки расположения электродов. На голове электроды располагают в соответствии с Международной Системой 10/20. Активный электрод размещается на скальпе в точке Oz и референтный электрод - в Fz. Электрод заземления располагают в индифферентной точке на лбу, vertex (Cz), в области сосцевидного отростка или на мочке уха (Aj или А2). Зрачки не расширяют. Стандартной является монокулярная стимуляция. Второй глаз закрывается непрозрачной повязкой.

18СЕУ-стандарты по ЗВКП включают ЗВКП на реверсивный паттерн (обычно, шахматное поле), ЗВКП на включение-выключение паттерна и ЗВКП на вспышку. Форма ЗВКП зависит от частоты стимуляции. На высоких частотах стимуляции, сигнал становится почти синусоидальным и называется ЗВКП «устойчивого состояния». При низких временных частотах, сигнал состоит из нескольких отдельных отклонений и называется транзиентным ЗВКП. ЗВКП на реверсивные паттерны менее вариабельны, чем другие виды ЗВКП. ЗВКП на включение-выключение паттерна лучше всего подходит для обнаружения симуляции и для его использования у пациентов с нистагмом. ЗВКП на вспышку являются полезными при низкой остроте зрения, плохой коррекции и помутнении оптических сред, когда невозможно применение структурированных стимулов, а также при плохой кооперации пациента (у маленьких детей). Они в меньшей степени зависят от фиксации взора.

Сами по себе ЗВКП не могут служить прогностическим тестом восстановления зрительных функций, так как пациенты даже с отсутствием ЗВКП иногда восстанавливают почти полное зрение и нормальные корковые потенциалы. Однако при сниженных зрительных функциях и нормальных ЗВКП можно ожидать лучший прогноз восстановления зрения. ЗВКП в комбинации с ЭРГ дают ценную информацию в педиатрической офтальмологии, особенно при обследовании детей с нистагмом, которые кажутся не=видящими, но имеют нормальное глазное дно. ЗВКП у детей исследуют также для диагностики причины дисфункции зрительных путей, для объективного подтверждения и ранней количественной оценки степени снижения зрительных функций для своевременного назначения терапии и ослабления долговременных последствий заболевания. Они используются для мониторинга пациентов с риском зрительных осложнений вследствие химиотерапии, чтобы избежать долговременных негативных влияний терапии на развивающуюся нервную систему.

ЗВКП быстро развиваются после рождения, и форма ответов зависит от созревания зрительной лучистости, от анатомического развития макулы, миелинизации волокон зрительного нерва и формирования синапсов в сетчатке [16,17]. При рождении, амплитуда первого позитивного пика ЗВКП и на вспышку и на паттерн мала, а пиковая латентность значительно удлинена. Латентности волн ЗВКП быстро укорачиваются в течение первых 6 мес. жизни и к 1 году достигают взрослых величин. С возрастом форма ЗВКП на любой стимул изменяется от одиночного позитивного пика до негативно-позитивного комплекса, который различается в зрелых ответах на вспышку, включение и реверс паттерна. ЗВКП на вспышку развиваются медленнее, чем ЭРГ, и сначала хорошо различимы только на частоте стимула 1 -2 Гц. К трем месяцам формируется хороший ответ на 4 Гц. Латентность Р100 ЗВКП на реверсирующий паттерн при рождении наиболее значительно удлинена в ответах на стимулы малых размеров. В возрасте 10 недель эти ЗВКП состоят из одной большой, медленной позитивной волны с пиковой латентностью ~150мсек. К 15 неделе латентность ответа сокращается до 120 мсек, а в возрасте 19 недель проявляются четко выраженные два компонента: позитивный и негативный. Наибольшую амплитуду ответа вызывает паттерн с размером ячеек 80 угловых минут в возрасте 10 недель, 40 минут - в возрасте 15 недель и 20 минут - на 19 неделе жизни. ЗВКП на включение-выключение паттерна (onset-offset) до 10 месяцев жизни состоит главным образом из позитивного одиночного пика с латентностью около 150 мсек, негативный компонент становится различимым в возрасте 20 месяцев, а при половой зрелости позитивный ранний компонент расщепляется на две позитивные волны. Зависимые от возраста изменения формы ответа состоят в сокращении латентности и возрастание амплитуды во время раннего постнатального развития и в снижении амплитуды в дальнейшем. Зависимое от возраста укорочение латентности ответов носит экспоненциальный характер. Имеется значительная корреляция между ЗВКП и остротой зрения для латентности ЗВКП на вспышку,

25

включение и реверс паттернов, а также между остротой зрения и амплитудой ответа на включение паттерна.

1.2. Комбинированное лечение ретинобластомы.

Подходы к лечению РБ менялись на протяжении последнего столетия: от удаления пораженного глаза/глаз до способов сохранения «лучшего глаза». В последние годы все большее число исследователей признают, что на современном этапе лечение РБ должно быть комбинированным [2,4, 5, 8, 12, 13, 14, 22, 32, 46, 47, 54,64, 76, 77, 78, 146]. Критерием выбора того или иного метода комплексной терапии ретинобластомы является стадия развития заболевания. В зависимости от стадии РБ определяется тактика комбинированного органосохраняющего лечения. Эффективность проведенного лечения оценивают, выявляя признаки резорбции опухоли, кальцификаты и формирование плоского хориоретинального рубца.

При далекозашедших формах РБ ранее проводили лишь ликвидационную операцию - энуклеацию [36], показаниями к которой является: поражение половины площади сетчатки, переднего отрезка глаза, отсутствие зрительных функций, внутриглазная диссеминация опухолевых клеток, повышение внутриглазного давления, утолщение ЗН на КТ. Формирование экст-рабульбарного узла является показанием для экзентерации орбиты. При своевременно выполненной энуклеации, в комплексе с ПХТ, выживаемость больных, по данным разных авторов, достигает 85 - 95% [3, 23, 39, 80]. Однако удаление глаза не являются гарантией безоблачного будущего ребенка. Приводя к возникновению косметического дефекта и инвалидизируя больного, энуклеация становится пусковым моментом для формирования в дальнейшем комплекса неполноценности у подростка, создает предпосылки для возникновения различных конфликтных ситуаций, затрудняет социализацию в более старшем возрасте [71, 75, 127]. Эти последствия более выражены по-

еле проведенного в детстве облучения орбиты и выраженных костных деформаций лицевого скелета.

В последние два десятилетия философия лечения РБ значительно изменилась и частота энуклеации, по данным многих авторов, в последние годы постепенно снижается [10, 23,46, 145]. Снижение частоты энуклеации возможно только при своевременной диагностике РБ, которая может позволить применить один из органосохраняющих методов лечения.

Однако энуклеация и экзентерация остаются в алгоритме лечения детей с РБ в качестве вынужденного метода для сохранения жизни ребенка при тяжелых формах РБ, неподлежащих органосохраняющему лечению.

К методам локального разрушения относят брахитерапию, лазерную фотокоагуляцию, криодеструкцию.

Брахитерапия является «золотым стандартом» лучевого лечения внутриглазных опухолей. Критериями эффективности принято считать полную или частичную регрессию опухоли и стабильность клинической картины в течение 1 года. Показанием к местному облучению офтальмоаппликатором является наличие единичной опухоли с проминенцией до 6 мм и максимальным диаметром 15 мм. Задний край опухоли должен отстоять от края ДЗН не менее чем на 2 мм. Противопоказанием к проведению брахитерапии является наличие мультифокальной формы опухоли, дистантная диссеминация опухолевых клеток в стекловидное тело, юкстапапиллярная локализация и генерализация процесса [27,28]. Использование брахитерапии при далекозашедших и резистентных формах РБ не всегда дает ожидаемый эффект, так как наличие опухолевых клонов в стекловидном теле и протяженность опухоли более 2/3 глазного яблока не позволяют в полной мере достичь резорбции новообразования.

Не всегда попытки сохранения глаза при лечении РБ ведут к успеху. В некоторых ситуациях неверный протокол системной химиотерапии, несоблюдение его периодичности ведут к тому, что появляются так называемые

27

«резистентные» к лечению формы РБ. После попытки органосохраняющего лечения вероятно возникновение продолженного роста и/или сохранения остаточной активной опухоли, устойчивой к локальной или системной терапии. Клиническая картина «резистентных» к лечению ретинобластом очень вариабельна: выявляются кровоизлияния, кальцинаты разной степени выраженности, отсевы в стекловидное тело, массивная отслойка сетчатки, остаточная опухоль, новые очаги опухоли. Поэтому поиск новых методов лечения резистентных форм РБ является актуальной задачей [36,69,98,102].

До недавнего времени единственным методом лечения далекозашед-ших форм РБ являлась энуклеация, однако с внедрением в протокол лечения детей химиопрепаратов и разных видов локального лечения, появилась возможность проведения попытки органосохраняющего лечения злокачественной формы РБ. Одной из серьезных проблем, лимитирующих эффективность системной полихимиотерапии (ПХТ), является развитие резистентности при длительном ее использование и риск развития побочных эффектов [2,6]. ПХТ как обязательный компонент комбинированного органосохраняющего лечения, позволяющее тормозить пролиферацию опухолевых клеток или необратимо их повреждать проводят всем больным РБ [1,3,4,5,10,28,53,65, 77,78,83,107,108,112,114,126,130,136,146,147,148]. Первое сообщение о применении химиотерапии при ретинобластоме появилось в 1953 г. (Kupfer С.). В 60-е годы с успехом использовали внутримышечное, внутривенное, внут-риартериальное введение третамина в комбинации с лучевой терапией. Терапевтический эффект достигался в 85% случаев [106].

В 70-80 годы прошлого века использовали отечественные препараты проспидин, фопурин, фотрин [31,32]. Авторы наблюдали хороший непосредственный терапевтический эффект при применении его в комплексе с фотокоагуляцией и лучевой терапией. Со временем появились более сильные эффективные цитостатики, такие как винкристин, адриамицин, циклофосфан,

которые на многие годы заняли основные позиции в лечении ретинобласто-

28

мы. Ковалевский Е.И. с соавт., изучив механизм действия винкристина и циклофосфана на энуклеированных глазах, показал, что под воздействием препаратов резко усиливалась деструкция и гибель клеток РБ, снижалась ферментативная активность ядер опухолевых клеток, что свидетельствовало о выраженном цитостатическом действии [20,21].

В 1988 году международным комитетом по изучению ретинобластомы (ИСБ) предложен протокол лечения РБ, включающий в схему лечения вин-кристин и циклофосфан. Эта комбинация, с минимальной интенсивностью побочного действия, применяемая в комбинации с другими видами лечения, показала, что выживаемость пациентов достигает 85 - 95%, снижается риск рецидивов в 2,1 раза, а риск летальности уменьшается в 7,7 раза [23]. Однако, несмотря хорошие результаты, все приведенные выше схемы носили адъю-вантный характер, целью которого является уничтожение микрометастазов после энуклеации, увеличение безрецидивного периода. ПХТ должна быть длительной, что обусловлено гетерогенностью популяции опухолевых клеток, и прерывистой вследствие токсичности химиопрепаратов. Таким образом, адъювантная химиотерапия носит исключительно профилактический характер и не позволяет бороться с первичным опухолевым очагом, что послужило поводом для разработки нового направления в химиотерапии опухолей - неоадъвантной химиотерапии. Задачами НХТ является снижение биологической активности опухоли; уменьшение размеров первичной опухоли [24]. Кроме этого, по последним данным, новые цитостатики предотвращают развитие вторичных опухолей [70,110,117,119,141]. Такими свойствами обладали препараты платины, которые ранее использовали в общей онкологии. Данные литературы свидетельствуют, что их применение вызывало многообразные тяжелые осложнения у детей [84, 87, 105]. В связи с этим, в 90 - е годы был разработан препарат Карбоплатин, специально адаптированный для лечения опухолей у детей. Механизм действия направлен на разрушение

ДНК опухолевой клетки. Вначале он применялся и продолжает использо-

29

ваться в общей онкологии при солидных, нейробластных и других опухолях [34,48]. В 1995 году появились первые обнадеживающие публикации о применении карбоплатина при экстрабульбарном прорастании ретинобластомы [60,67]. С 1996 года показана результативность применения Карбоплатина, заключающася в редукции опухолевого узла внутри глаза, в основном при билатеральных формах РБ.

В настоящей время протокол неоадъювантной ХТ является офицально признанным для использования при локальных формах РБ и модифицируется в зависимости от стадии заболевания. Внедрение метода позволило значительно расширить показание к органосохраняющему лечению РБ и успешно используется в клиниках, занимающихся лечением РБ.

Результаты регрессии опухоли после полихимиотерапии оценивают по следующим критериям:

• полная регрессия соответствует «ответу на лечение: типа I (с образованием на месте всех бывших опухолей кальцинатов) или типу IV (с образованием на месте всех бывшей опухоли плоских хориоретинальных рубцов или аваскулярных линейных белых участков глиоза)»,

• частичная регрессия - «ответу на лечение: типа II и III - не во всех очагах получена регрессия опухоли типа I и/или IV»,

• стабилизация: отсутствие увеличения/распространения опухолей на сетчатке,

• прогрессия: соответствует локальной прогрессии, т.е. повторному разрастанию опухоли на том же месте. [30].

Наряду с несомненным успехом проведения неоадъювантной ХТ, выявлены отрицательные аспекты ее использования: не всегда удается достичь желаемой резорбции узла РБ, развитие резистентности опухоли [24] и ожидаемые осложнения. К ожидаемым осложнениям после НПХТ относят мие-лосупрессию, нейропатию, нефропатию, кардиопатию. Транзиторным, но

психологически неприятным осложнением является аллопеция. Длительное

30

внутривенное введение химиопрепаратов способствует развитию токсических флебитов, а при экстравазации цитостатиков возникают некрозы вплоть до развития контрактур. Очень часто наблюдаются осложнения со стороны ЖКТ: такие как стоматиты, энтериты, колиты, диареи. Однако наиболее распространенным и серьезным как по субъективным, так и по объективным последствиям осложнением является тошнота и рвота [72,100,136]. Лечение и коррекция других осложнений зависит от степени их проявлений. Необходимо помнить, что только гармоничный подбор препаратов и их доз позволит сохранить режим химиотерапии и достигнуть максимального эффекта с ми-нимализацией побочных реакций.

В последние годы за рубежом для снижения числа побочных эффектов применяют методы локальной химиотерапии, которые отличаются от системной минимальным токсическим воздействием на организм, однако данные об ее эффективности противоречивы [95,156]. Имеется несколько зарубежных публикаций, указывающих на наличие локальных побочных эффектов, одним из которых является эмболизация и окклюзия хориоидальных и ретинальных сосудов [95, 97,156]. АЬгагпБоп Б. С соавт. наблюдали эффект при локальном введении карбоплатина в глаз, пораженный ретинобластомой, но при наличии клонов в стекловидное тело химиотерапия оказалась неэффективна, а у 1 больного отметили атрофиюДЗН и снижение зрения [44].

В последнее десятилетие начал широко использоваться мелфалан для интравитреального введения в лечении РБ [36,37,38,81,95,123,129,161]. Мелфалан относится к алкилирующим средствам, фармакологическое действие -противоопухолевое, цитостатическое. Цитостатик алкеран (мелфалан), который ковалентно связывает углеродные промежуточные соединения, образованные из двух бис-2-хлорэтильных групп, с 7-азотом гуанина в ДНК. За счет образования перекрестных сшивок в молекуле ДНК вызывает нарушение деления клеток, приводящее к их гибели, тем самым оказывая противоопухолевый эффект. При лабораторных исследованиях на культуре тканей

31

РБ 1поша1а и Капеко установили, что из 12 применяемых противоопухолевых препаратов клетки РБ наиболее чувствительны к мелфалану [4]. В другом исследовании, в 2004 году, получены первые результаты лечения РБ путём повторных интравитреальных инъекций мелфалана [161]. Позже в своих работах Клуе1а Т. на примере 4 детей (6 глаз) описал методику интравитераль-ного введения 400 мг метатрексата в 0,1 мл физиологического раствора 2 раза в неделю в лечении далекозашедших форм РБ. Оценивали результат лечения каждые 4 недели. В трех глазах отмечали полную кальцинацию очагов, в двух - частичную. В одном глазу - продолженный рост и проведена энуклеация [102]. Однако некоторые авторы указывали на существующую долю риска распространения опухоли за пределы глаза после интравитераль-ных инъекций [134].

Таким образом, локальное введение химиотерапевтических препаратов в лечении РБ нашло свое применение за рубежом, однако в нашей стране до настоящего времени не использовалось.

Первые сведения об интраартериальном введении химиопрепаратов (ИАХТ) появились еще в 1990 г. В общий онкологии у взрослых для лечения опухолей головы, шеи, поджелудочной железы, печени и др. техника ИАХТ использовалась как монотерапия или в сочетании с системной химио- и лучевой терапией до или после хирургического лечения. Так, в 2000 г., Мас1а]е\у1с2 8. с соавт. в своих работах показал, что интраартериальная химиотерапия в лечении больных с мультиформной глиобластомой головного мозга обеспечивает более длительное выживание по сравнению с лучевой терапией [109]. Наряду с положительными результатами при интраартериаль-ной химиотерапии ранней стадии первичной глиобластомы [93], отмечены и недостатки интраартериальной химиотерапии нимустином в лечении глиобластомы [103]. В педиатрической практике метод интраартериальной химиотерапии используется в лечении злокачественных остеосарком в сочетании с

липосомами, эмболизацией перед операциями, антиваскулярным эндотели-

32

альным фактором роста [49]. В случае лечения остеосарком цисплатином отмечали лучший эффект при интраартериальном введении по сравнению с внутривенным [154,160].

Таким образом, в детской онкологии до настоящего времени дискутируется вопрос об эффективности интраартериального или внутривенного введения химиопрепаратов в лечении злокачественных опухолей у детей.

Концепцию интраартериальной химиотерапии для лечения РБ впервые описал Reese A.B. с соавт. более, чем 50 лет назад, предложив вводить алки-лирующий агент триетилен меланамин пункционно в сонную артерию на стороне поражения и добились успеха в лечении 100 глаз [122]. В 1966 г. Kiribuchi показал резорбцию РБ при фронтальном или супраорбитальном артериальном введении 5 - флюорорацила [101]. Позже, в 1990 г. группа японских ученых предложили использовать селективную интраартериальную химиотерапию трансфеморальным внутрисосудистым доступом с дистальной баллонной окклюзией [98]. На первом этапе исследователи апробировали мел фал ан in vitro в сравнении с девятью другими противоопухолевыми препаратами и показали его наибольшую эффективность в разрушении клеток РБ [93]. Затем Kaneko А. использовал 40 мг мелфалана для интраартериального введения в сочетании с гипертермией 6 больных с рецидивом РБ после брахитерапии. Однако отмечены системные осложнения в виде алопеции, поэтому авторами предложено уменьшение дозировки химиопрепарата до 510 мг/м и использование баллонной окклюзии дистального отдела внутренней сонной артерии [156]. Позже, в период между 1989 и 1999 годами, продемонстрированы успешные результаты лечения РБ методом ИАХТ 176 пациентов (551 процедура), при этом зафиксированы побочные эффекты лечения в виде рвоты, повреждения головного мозга и панцитопении [99]. В связи с чем, предпринят поиск новых способов внутриартериального введения препаратов. В 2004 Yamane Т. с соавт. опубликовали результаты успешного

проведения (в 98% случаев) СИАХТ с использованием катетеризации глаз-

зз

ной артерии 187 больных с РБ [161]. Авторы сообщили, что не выявили осложнений, связанных с катетеризацией глазной артерии, таких как кровоизлияние, инсульт или гибель ребенка. Однако рекомендовали проводить процедуру под обязательным контролем анестезиолога с учетом возникновения возможной брадикардии. Их результаты имели важное значение в развитии техники СИАХТ, однако авторами не описаны локальные осложнения, необходимость проведения дополнительного лечения на фоне интраартериально-го введения химиопрепаратов [158].

В 2008 г. Abramson D.H. с соавт. использовали ту же технику СИАХТ, что и Kaneko А., но без применения баллоннй окклюзии дистальной части внутренней сонной артерии. Проводили одну или несколько процедур интра-артериальной химиотерапии 10 детям (10 глаз) с далекозашедшей формой РБ. При этом использовали мелфалан или комбинацию противоопухолевых препаратов (мелфалан, карбоплатин или топотекан). Результаты лечения показали, что 7 глаз сохранены, 2 глаза энуклеированы из-за персистирующей отслойки сетчатки. Патоморфологическое исследование удаленных глаз отметило отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток [36].

В 2010 г. Shields С. с соавт. на базе Wills Eye Institute совместно с Hospital for Neurosurgery (США) применяли метод СИАХТ 11 детям с бинокулярной РБ на фоне системной химиотерапии при отказе родителей от энуклеации. Использовали протокол, состоящий из 3 процедур с введением 5 мг мелфалана. При этом другие методы лечения (брахитерапия, термотерапия, дистанционная телегамматерапия или субтеноновая химиотерапия) не проводили. Из побочных эффектов отметили отек периорбитальных тканей на стороне процедуры, птоз, системную транзиторную цитопению, не требующую гемотрансфузии. Во всех случаях зафиксировано уменьшение размера РБ, отслойки сетчатки и опухолевых клонов [59].

Hadjistilianou Т. с соавт. в своих работах показали собственный опыт

лечения СИАХТ детей с РБ [73,85]. Авторы отметили успешно проведенное

34

лечение с сохранением глаза и формированием хориоретинального рубца и подробно описывают возможные осложнения, которые могут возникнуть после СИАХТ: покраснение и отек век (34,3%), односторонняя аллопеция (3%), снижение зрения, транзиторная нейтропения (3%), ишемическая оптическая нейропатия, макулярные (9,3%), перипапиллярные (3%), витреальные (3%) кровоизлияния, хориоретинальная атрофия (12%). Однако в работе не указаны сравнительные особенности лечения первичных далекозашедших и резистентных форм РБ, не разработан алгоритм включения метода СИАХТ в протокол комбинированного лечения РБ [73].

Lumbroso-Le Rouie L., Desjardins L. предложили новый способ ретроградного интраартериального введения химиопрепаратов через заднюю соединяющую артерию, что позволяет обеспечить прямой доступ к глазной артерии [118]. ч

Метод СИАХТ, по мнению зарубежных авторов, является эффективным в лечении далекозашедших форм РБ при наличии витреальных отсевов опухоли, что позволяет широко их использовать. Однако как метод введения, так и дозировки, препараты, результаты лечения разноречивы, а в нашей стране до настоящего времени метод СИАХТ не применялся.

Рассмотрев все имеющиеся в настоящее время в арсенале офтальмоон-колога методы лечения ретинобластомы, мы должны отметить, что только комплексное рациональное применение всех видов лечения с обязательным включением лекарственной химиотерапии может гарантировать желаемый успех.

Поскольку СИАХТ - относительно молодая процедура, чрезвычайно ценен сравнительный анализ результатов, полученных в различных медицинских центрах стран мира. В настоящее время СИАХТ уже выполняется в 31 стране [37,40,80,134,148,156], включая США, Иран, Сирию, Южную Африку, Аргентину, Англию, Италию, Японию. В нескольких центрах сообщали об

отдельных осложнениях после этой процедуры. Например, в 2-х случаях (из

35

38 катетеризаций на 17 глазах) отмечена обструкция сосудов [134,148]. Некоторые другие осложнения наблюдали только в ранних исследованиях, пока эта техника еще была новой в клинической практике, но в последние годы не отмечено ни одного случая трансфузии, воспаления и нейтропении [95]. Несмотря на множество публикаций по использованию системной химиотерапии для ретинобластомы, на самом деле мало опубликовано информации по связанным с нею системными побочными эффектами [73,123]. Не известна их тяжесть и частота. Часто в публикациях вообще не упоминается зрительный исход, не анализируется важность СИАХТ не только для регрессии опухоли, но и для сохранения зрения. При этом нередко авторы упоминают, что для прогноза исхода терапии важно оценивать шанс спасения не только глаза, но и зрения, и что цель терапии ретинобластомы должна включать попытку сохранить и улучшить зрительные функции [51,106,143]. Однако во многих статьях отсутствует какое-либо упоминание о зрительных функциях.

Прогноз изменения остроты зрения при системной химиотерапии остается противоречивым. Очевидны неблагоприятные эффекты на зрение при вовлечении макулярной области в опухолевый рост [60,62], но масштабы последствий системной химиотерапии в плане потери зрения непонятны. Одни авторы пишут, что макулодистрофия является осложнением химиотерапии [62], другие исследователи отмечают, что удовлетворительные результаты для остроты зрения могут быть получены у большинства пациентов, несмотря на захват центральной ямки [50,78,136]. Некоторые химиотерапевтические средства могут быть более губительными для сетчатки, чем другие, и, следовательно, оказывать большее влияние на зрительные потенциалы, чем другие. Например, при высоких локальных уровнях, карбоплатин может повреждать фоторецепторы и внутренние слои сетчатки, о чем свидетельствует редукция Ь-волны ЭРГ [86]. Точно также, винкристин прерывает синаптиче-скую передачу между фоторецепторами и нейронами второго порядка, что приводит к симптомам, похожим на ночную слепоту [123].

Сохранение глаз и жизней маленьких пациентов - уже достаточно большой успех, но в некоторых случаях происходит также улучшение зрительных функций. Функциональную состоятельность сетчатки после СИАХТ и возможную ретинальную токсичность инфузии оценивали с помощью объективных электрофизиологических исследований (ЭФИ). В большинстве работ использовали электроретинографию по Стандартам международного общества клинической электрофизиологии (ISCEV) [111]. Поскольку весь комплекс стандартных ЭРГ слишком велик, а отведение потенциалов у маленьких детей со значительной потерей зрения сопряжено с большими трудностями, регистрировали выборочно или только колбочковую ЭРГ, или ското-пическую максимальную ЭРГ после сокращенного периода темновой адаптации (5 минут вместо 20), либо фотопическую ритмическую ЭРГ (РЭРГ) на 30-Гц (стандартный фликер-ответ) [35,36, 38,55,80]. Амплитуда ЭРГ оставалась неизмененной после процедуры СИАХТ или даже возрастала в 75-77% случаев [42,80]. По ABC-классификации случаи ретинобластомы с тотальной отслойкой сетчатки (класс Е) признаются самыми неблагоприятными в плане прогноза и раньше подлежали энуклеации. Однако в настоящее время удается сохранить почти 90% таких глаз [40,80] и почти в 10% глаз с обнаруженной до лечения угасающей ЭРГ после процедуры появлялись некоторые зрительные функции.

Группа профессора Abramson D.H. записала 2000 ЭРГ для оценки токсичности этих препаратов. С помощью ЭРГ подбирали наиболее эффективные дозы, а также определяли оптимальные их комбинации.

Наиболее часто проводили регистрацию РЭРГ на мелькания частотой 30-Гц до и после сеансов СИАХТ [55,56]. Около 70% глаз показали стабильную запись ЭРГ до и после лечения, в 20% случаев отмечено улучшение и в 10% ухудшение ответов [35,43,54,55]. В глазах с наличием отслойки сетчатки улучшение ЭРГ обнаружено в 30% случаев.

В работе Швейцарских исследователей [112] улучшение зрительных функций отмечено почти у половины пациентов.

Brodie S.E. и соавторы (2010) [56] до и после суперселективной ИАХТ в течение трех лет регистрировали фотопическую ЭРГ на стандартные стимулы (колбочковую ЭРГ и на 30-Гц) с помощью ERG-jet электрода контактной линзы и электродиагностической системы «Espion-2» с мини-ганцфельд стимулятором. Через 5 минут темновой адаптации записывали также ското-пические ЭРГ (неполной адаптации), амплитуды которых в таких условиях составляли не более 80-90% от скотопических ЭРГ по Стандартам ISCEV. Проанализирована динамика (в течение 7 мес.) ЭРГ для 58 глаз 53 пациентов, леченных СИАХТ (хотя при последней записи были доступны ЭРГ только 15 глаз). У 8 пациентов лечению подлежали оба глаза («тандемная терапия»). По сравнению с данными до лечения, в 17 глазах амплитуда ЭРГ была снижена, в 29 глазах - не изменена и в 12 глазах отмечено улучшение. Таким образом, суперселективная ИАХТ при ретинобластоме совместима с сохранением функции сетчатки, со стабилизацией или улучшением амплитуды разных видов ЭРГ более чем в 2/3 случаев, а электроретинография может служить объективным инструментом мониторинга функции сетчатки для определения ретинальной токсичности внутриартериальной химиотерапии в лечении ретинобластомы у детей раннего возраста.

Анализируя 4-хлетний опыт СИАХТ ретинобластомы (255 сеансов), Gobin Y.P. и соавт. [80] отметили 4 случая аваскулярной ретинопатии с полной потерей зрения, для которых отмечали снижение ЭРГ. Все 4 глаза подлежали энуклеации, но в связи с отказом от удаления глаз, получили несколько сеансов СИАХТ при повышенной дозе. Дозировку агентов авторы рассчитывали в зависимости от возраста, с учетом приблизительного размера глаза и ангиоанатомии [80], что минимизировало ретинальную токсичность, с обязательным объективным ЭРГ контролем отсутствия токсического эффекта каждой дозы и для подбора следующей дозы.

В единичных исследованиях ретинальной функции при ретинобласто-ме регистрировали мультифокальную ЭРГ. С помощью мф-ЭРГ оценивали влияние на зрительные функции системной химиотерапии [55,159]. Некоторые глаза были затем энуклеированы из-за отслойки сетчатки, плохого зрения и диссеминации стекловидного тела. Случаи с отсутствием мф-ЭРГ авторы объясняли атрофией сетчатки, вызванной длительной отслойкой и замещением ретинальной ткани опухолью. Остаточный ответ у части больных гистопатологически коррелировал с частичной сохранностью фоторецепторов и нейронов внутреннего ядерного слоя. В данной работе [55] впервые использовали мф-ЭРГ до и после лечения и предлагали использовать мультифокальную электроретинографию для мониторинга и корректировки лечения. Назначение системной химиотерапии, по мнению этих авторов, должно зависеть от сохраненной функции сетчатки по данным ЭРГ или мф-ЭРГ. Однако следует отметить, что отсутствие четко регистрируемой ЭРГ не обязательно свидетельствует о плохом прогнозе результатов. Таким образом, прогностическая ценность ЭРГ требует дальнейшего тщательного исследования.

В другой работе те же авторы сообщали о результатах стандартной ганцфельд электроретинографии у больных РБ, получивших начальное лечение системной химиотерапией [57,82]. РЭРГ на 30Гц улучшилась во время лечения на всех глазах, значительно - в 6 из 8 глаз. Таким образом, эффективная системная химиотерапия в лечении РБ у детей, которые слишком малы для внутриартериальной химиотерапии, имеет сравнимый с ней эффект на ретинальную функцию. Амплитуда РЭРГ возрастает даже в глазах, где она слабо дифференцировалась до лечения, и может не зависеть от прилегания сетчатки.

Weiss А.Н. и соавт. (2008) [159]. Оценивали корреляцию мф-ЭРГ у детей с Reese-Ellsworth стадией V РБ, записанной до химиотерапии, и данные гистопатологических исследований последующей энуклеации 6 из 8 глаз. Па-

томорфологическое исследование центральной сетчатки выявило атрофию

39

всех ретинальных слоев в 4-х глазах и умеренную атрофию в двух глазах. Амплитуда мф-ЭРГ была исчезающей, умеренно или слабо редуцированной при выявлении соответственно грубой, умеренной или минимальной атрофии наружных слоев сетчатки. При далекозашедшей РБ амплитуда мф-ЭРГ коррелировала с тяжестью поражения структуры сетчатки, выявленной в гистологическом исследовании. В прислоенной сетчатке наличие регистрируемой мф-ЭРГ свидетельствовало о высоком потенциале сохранения зрения. При отслойке сетчатки до химиотерапии, наличие регистрируемой мф-ЭРГ перед химиотерапией указывало на возможность прилегания сетчатки после лечения и сохранение ограниченного зрения. С другой стороны, резко сниженная мф-ЭРГ ассоциируется с серьезным поражением сетчатки, которое может серьезно препятствовать восстановлению зрительных функций.

Анализ литературы показал, что ретинобластома, являясь единственной злокачественной опухолью сетчатки раннего детского возраста, характеризуется многообразием клинических форм, склонностью к быстрому росту, мультицентричному бинокулярному поражению и ведет к определенным трудностям диагностики и лечения [141]. В настоящее время существует много методов исследования РБ, однако в настоящее время не до конца остаются изученными допплерографические признаки первичных далекоза-шедших и резистентных форм РБ, влияние СИАХТ на глазной кровоток и кровоток в сосудах опухоли, изменения электрогенеза сетчатки.

Современная мировая стратегия комбинированного органосохраняю-щего лечения РБ диктует необходимость развития локальных методов введения химиопрепаратов непосредственно к опухоли, что дает возможность попытаться сохранить глаза, даже подлежащие энуклеации. Одним из таких методов является СИАХТ, позволяющий через глазную артерию подвести химиопрепарат внутрь глаза и разрушить опухоль, однако оценку эффективности использования указанной методики до настоящего времени не проводили при далекозашедших и резистентных формах РБ. Анализ литературы,

40

посвященной СИАХТ далекозашедших и резистентных форм РБ показал, что этот метод остается недостаточно разработанным, его потенциальные возможности раскрыты не полностью. Открытым является вопрос о преимуществах и недостатках СИАХТ перед существующими методами лечения рети-нобластомы.

Заключение диссертации по теме «Глазные болезни», Жаруа, Айхам Абдуль Вахаб

Выводы.

1. Сравнительный анализ эффективности органосохраняющего лечения показал, что метод СИАХТ сокращает количество энуклеаций при далекозашедшей формы РБ на 20 % по сравнению с контрольной группой.

2. Доказано, что у детей с РБ происходят селективные изменения амплитуды Ь-волны колбочковой ЭРГ, РЭРГ на 24 Гц, ФНО и Р1 мф-ЭРГ, доказывающие резкую дисфункцию биполярных и ганглиозных клеток, более выраженную в фовеа. Динамические исследования показали, что после СИАХТ происходит улучшение функции центральной сетчатки: возрастание плотности Р1 мф-ЭРГ более значительно при далекозашедшей РБ (в 2,5-3 раза по сравнению с исходным значением).

3. Комплексное ультразвуковое исследование позволило установить отсутствие васкуляризации внутри опухоли и повышение акустической плотности опухоли (в среднем на 55,2 усл.ед), что свидетельствует о резорбции опухоли в ответ на введение химиопрепарата. Показано, что СИАХТ не оказывает негативного влияния на состояние кровотока в сосудах орбиты.

4. Совместно с сосудистыми хирургами усовершенствована методика СИАХТ при нарушении ангиоархитектоники интракраниальной части глазной артерии, что позволило на 10,8% увеличить возможность проведения интраартериальной химиотерапии.

5. Изучение патоморфоза 11 глаз после СИАХТ показало ее положительное влияние на регрессию РБ в 2/3 глаз.

6. Внедрение СИАХТ при далекозашедших и резистентных формах РБ расширяет показания к органосохранному лечение в 1,4 раза. Установлены критерии отбора больных для СИАХТ: возраст не менее 9 мес, большие опухоли с отсутствием вторичной гипертензии и распространения в переднюю камеру.

Практические рекомендации.

1. СИАХТ - междисциплинарный метод лечения, который необходимо проводить совместно с офтальмоонкологами и эндоваскулярными нейрохирургами.

2. Показанием для проведения СИАХТ являются неосложненные формы больших и мультицентричных опухолей, а также резистентные к другим методам химиотерапии и локального разрушения очагов. Противопоказанием для СИАХТ следует признать появление псевдогипопиона и офтальмогипертензии.

3. Мониторинг больных после СИАХТ должен включать ультразвуковые доппле-ровские методы и электрофизиологические методы исследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Жаруа, Айхам Абдуль Вахаб, 2013 год

Список литературы

1. Аветисов Э.С., Ковалевский Е.И., Хватова A.B., // Руководство по детский офтальмологии. М., Медицина, 1987. 440 с.

2. Алексеева Т.А. диагностика и тактика ведения ретинобластом у детей // опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. М., 1990. - С. 55-56.

3. Бархаш С.А., Тринчук В. В., Клиника и лечение органа зрение у детей // опухоли глаза, его придатков и орбиты, 1978. - 232 с.

4. Белкина Б. М. Клиника, диагностика и лечение ретинобластомы у детей. // Дисс. док. мед. наук. М., 1993. 238 с.

5. Боброва Н.Ф., Гавронская Н.М. Первичная хеморедукция у детей с ретиноб-ластомой // Актуальные вопросы офтальмологии: Материалы Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 100-летию Городской Глазной Больницы В.А. и A.A. Алексеевых - МНИИ ГБ.им. Гельмгольца. М., 2000. -Ч 2. - С. 115-116.

6. Бровкина А.Ф. Ретинобластома // наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва (под ред. A.M. Шамшиновой). М., 2001. -С 360-372.

7. Бровкина А.Ф. // Руководство по офтальмоонкологии. М., Медицина, 2002. -421с.

8. Бровкина А.Ф., Пантелеева О.Г. Результаты лечения ретинобластомы. // «Вестник офтальмологии», 1995. - № 3. - С. 12 -14.

9. Бровкина А.Ф., Саакян С.В. Первый опыт лечения ретинобластомы новой схемой полихимиотерапии // Материалы Всероссийской конференции «Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения». М., 1998. - С 84 - 85.

Ю.Бровкина А.Ф., Саакян С.В., Пантелеева О.Г. Лечение ретинобластомы. // Пособие для врачей. М., 1996. - 10 с.

П.Вальский В.В. Компьютерная томография в диагностике, планировании и оценке эффективности лечения заболеваний органа зрения: Дис. д-ра мед. наук. М., 1998. 195 с.

12.Голдобенко, Г.В. Дурное Л.А., Белкина Б.М. и др. Ретинобластома. //Учебник «Детская онкология». М., 2002. Глава 18. - С. 413-438.

13.Дурнов Л.А., Белкина Б.М., Поляков В.Г. и др. Комплексное лечение ретинобластомы у детей // Вестн. Рос. АМН, 1996. - №10. - С.28-33.

14.Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В., Шаров Т.А., Поляков В.Г. и др. совремнные медицинские технологии в онкпедиатрии: органосохранящее лечение при злокачественных солидных опухолях //Казанский. Мед. Журнал, 2000. -Т. 81, №4.-С. 249-253.

15.3алетаев Д.В. Эпигенетическая патология при наследственных и онкозаболеваниях // Проблемы биомедицины на рубеже XXI ВЕКА: Сб. науч. тр. РЕАН - М., 2000. - С. 303-309.

16.3уева М.В. Созревание и пластичность зрительной системы: нейрогенез, си-наптогенез и миелиногенез. I. Сетчатка и ретино-геникулятные проекции // Вестник офтальмологии, 2012а. - Т 128, № 3. - С. 37-41.

17.Зуева М.В. Созревание и пластичность зрительной системы: нейрогенез, си-наптогенез и миелиногенез. II. Зрительная кора и зрительная лучистость // Вестник офтальмологии, 20126. - Т 128, № 4. - С. 70-74.

18.Зуева М.В., Нероев В.В., Цапенко И.В., Сарыгина О.И., Рябина М.В., Грин-ченко М.И., Зайцева С.И. Топографическая диагностика нарушений рети-нальной функции при регматогенной отслойке сетчатки методом ритмической ЭРГ широкого спектра частот // Российский офтальмологический журнал, 2008. -№2.-С. 18-22.

19.Катькова Е.А.Ультразвуковая диагностика объемных процессов органа зрения //1-е издание - М.ЮОО «Фирма СТРОМ», 2011. - 384 с.

20.Ковалевский Е.И., Нурмамедов H.H., Дурнов JI.A. // Детские глазные опухоли М., 1985.- 148 с.

21.Ковалевский Е.И., Фаустов B.C., Белкина Б.М., Новый биохимический тест для ранней дифференциальной диагностики ретинобластом у детей // Вестник офтальмологии, 1973. -№ 2 - С. 30-34.

22.Лобанов Г.В., Голдобенко Г.В. Лучевая терапия двухсторонней ретинобла-стомы// Офтальмол. Журнал, 1988. -№1.-С.15.

23.Пантелеева О.Г. Ретинобластома: прогностическая значимость клинических симптомов, эффективность комбинированного лечения. Дисс. канд. мед. наук. Москва-1997. 165с.

24.Поддубная И.В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей: современное состояние и перспективы // Русский медицинский журнал, 1999. -Т 6,№ 10,-С.621-627.

25.Поляков В.Г. Ретинобластома у детей.// Энциклопедия клинической онкологии. - М., Издательская группа РОНЦ, 2004. - Глава 5.27.13. - С. 767-771.

26.Родин A.C. Биомикроретинометрия. Теоретические основы работы на оптическом когерентном томографе сетчатки и принципы интерпретации томографических изображений // Офтальмология, 2006. - Т 3, № 2. - С.81-87.

27.Саакян C.B. Ранняя диагностика и лечение ретинобластомы. Дисс. док. мед. наук. М., 2002. - 259 с.

28.Саакян C.B. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение) // М.: «Медицина», 2005 - 200с.

29.Тимакова В. И., Фридман Ф.Е., Хватова A.B., Ультразвуковое сканирование при диагностике ретинобластом // Вестник офтальмологии, 1982. - № 5 - С. 71-73.

ЗО.Ушакова Т.Л. Возможности органосохраняющего лечения местнораспрост-раненной одно- и двусторонней ретинобластомы. // Дисс. канд. мед. наук. М.,2002. - 195с.

31 .Харасанян-Тадэ А.А., Шигина Н.А., Шульга Л.В., О реактивных изменениях при криодеструкции внутриглазных опухолей // Актуальные вопросы офтальмологии: Респ. Сб. науч. Тр., М., 1978. - С. 124-127.

32.Хватова А.В., Вайнштейн Е.И., Чернов В.Н., Дмитровская И.П., Желудкова

B.В., Бурдянская Е.И., Сорокина М.Н., Тимакова В.И. Органосохранное лечение ретинобластом //Диагностика и лечение внутриглазных опухолей: Материалы международного симпозиума по офтальмологии. М., 1986. -

C.108-111.

33.Щуко А.Г., Малышева В.В. Оптическая когерентная томография в офтальмологии. - Иркутск, 2005. - 110с.

34.Янкелевич М.Я., Попов А.Ю., Метелица Л.С., Смирнов В.В., Соколова И.Н., Равшанова Р.С., Лебедев В.И., Дурнов Л.А., Менткевич Г.Л. Лечение рецидивной и резистентной опухоли Вильмса: эффективность и токсичность двух режимов интенсивной химиотерапии //Российск. Онкологич. Журнал, 1997. № 3- С. 7-13.

35.Abramson D.H. Chemosurgery for retinoblastoma: what we know after 5 years // Arch. Ophthalmol, 2011. - V 129, N 11. - P. 1492-1494.

36.Abramson D.H., Dunkel I., Brodie S.E. et al. A phase I/II study of direct intraarterial (ophthalmic artery) chemotherapy with melphalan for intraocular retinoblastoma initial results // Ophthalmology, 2008. - V 115, N 8. - P. 1398-1404.

37.Abramson D.H., Dunkel I., Brodie S.E. et al. Superselective ophthalmic artery chemotherapy as primary treatment for retinoblastoma (chemosurgery) // Ophthalmology, 2010. - V 117, N 8. - P. 1623-1629.

38.Abramson D.H., Dunkel I.J., Brodie S.E. et al. Bilateral superselective ophthalmic artery chemotherapy for bilateral retinoblastoma: tandem therapy // Arch. Ophthalmol, 2010. - V 128, N 3. - P. 370-372.

39.Abramson D.H., Frank C. M., Susman M. et al: Presenting signs of Retinoblastoma: J. of Pediatrics, 1998. - V 132. - P 505-508.

40.Abramson D.H., Marr B.P., Dunkel I.J. et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma in eyes with vitreous and/or subretinal seeding // Brit.J. Ophthalmol, 2012.-V 96.-P. 499-502.

41.Abramson D.H., Schefler A.C. Update on retinoblastoma. Retina, 2004. - V 24, N 6. - P.828- 848.

42.Abramson D.H., Dunkel I.J., Brodie S.E. et al. Bilateral superselective ophthalmic artery chemotherapy for bilateral retinoblastoma: tandem therapy.// Arch Ophthalmol, 2010. - V 128, N 3. -P. 370-372.

43.Abramson D.H., Dunkel I.J., Brodie S.E. et al. Superselective ophthalmic artery chemotherapy as primary treatment for retinoblastoma (chemosurgery) // Ophthalmology, 2010. -V 117, N 8. -P. 1623-1629

44.Abramson D.H., Frank C.M., Dunkel I.J. A phase I/II study of subconjunctival carboplatin for intraocular retinoblastoma // Ophthalmology, 1999. -V 106. - P. 1947-1950.

45.Abramson D.H. Retinoblastoma in the 20th century: past success and future challenges. The Weisenfeld Lecture. Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2005. - V 46. -P. 2683-2691.

46.Abramson, D.H., Niksarli K., Ellsworth R.M., Servodido C.A., Changing trends in the management of retinoblastoma: 1951-1965, 1966-1980 // J Pediatr Ophthalmol Strabismus., 1994. -V 31, N1. - P. 32-37.

47.Advani S.H,. Rao S.R., Iyer R.S. et al. Pilot study of sequential combination chemotherapy in advanced and recurrent retinoblastoma // Med. Pediatr. Oncol, 1994. -V 22, N2. -P.125-128.

48.Allen J., Siffert J., Donahue B., Nirenberg A. A phase S study carboplatin combined with hyperfractionated radiotherapy for brainsteem gliomas // Cancer, 1999. V 86, N 6. - P. 1064-1069.

49.Anderson P.M., Pearson M. Novel therapeutic approaches in pediatric and young adult sarcomas // Curr Oncol Rep, 2006. V 8. - P. 310-15.

50.Askin D.F., Neonatal cancer: a clinical perspective// J. Obstet. Gynecal. Neonatal. Nurs, 2000. -V 29, N 4. - P. 423-431.

51 .Balasubramanya R., Pushker N., Bajaj M.S. et al. Visual outcome in macular retinoblastoma treated with primary chemotherapy // Ophthalmologica, 2003. - V 217.-P. 417-421.

52.Bechrakis N.E., Bornfeld N., Schueler A. et al. Clinicopathologic features of retinoblastoma after primary chemoreduction // Arch. Ophthalmol, 1998. - V 116. -P. 887-893.

53.Beck M.N., Balmer A. et al. First-line chemotherapy with local treatment can prevent external-beam irradiation and enucleation in low-stage intraocular retinoblastoma // J. Clin.Oncol., 2000. - V 18, N 15. - P. 2881-2887.

54.Bhisitrul R.B., Mukai S. Emerging chemotherapeutic strategies in the managements of intraocular retinoblastoma // Chemotherapy for retinoblastoma, 1997. -P. 201-215.

55.Brodie S.E., Gobin P.Y., Dunkel L.I., Kim J.W., Abramson D.H. Persistence of retinal function after selective ophthalmic artery chemotherapy infusion for retinoblastoma // Doc. Ophthalmol, 2009. - V 119, N 1. - P. 13-22.

56.Brodie S.E., Gobin Y.P., Магг B.P., Dunkel I., Abramson D.H. ERG Monitoring of retinal function after super-selective intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: 3-year results // ARVO 2010 Abstract 3277/A593.

57.Brodie S.E., Paulus Y.M., Patel M., Gobin Y.P. et al. ERG monitoring of retinal function during systemic chemotherapy for retinoblastoma // Brit. J. Ophthalmol., 2012. - V 96, N 6. - P. 877-880.

58.Byrne S.F., Green R.L. Ultrasound of the eye and orbit. Mosby Inc., Philadelphia, USA, 2002. - 505 p.

59.Carol L., Shields and Jerry A Shields MD. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: the beginning of a long journey Clinical and Experimental // Ophthalmology, 2010. - V 38. - P 638-643.

60.Chan H.S.L., Thorner P.S., Haddad G., Gallie B.L. Effect of chemotherapy on intraocular retinoblastoma // Int. J. Pediatr Hematol. Oncol, 1995. V 2. - P 269281.

61.Demirci H., Shields C.L., Meadows A.T., Shields J.A. Long-term visual outcome following chemoreduction for retinoblastoma // Arch. Ophthalmol, 2005. - V 123. -P. 1525-1530.

62.Der Kinderen D.J., Koten J.N., Van Romunde L.K., Nagelkerke N.J., et. al. Early diagnosis of bilater retinoblastoma reduces death and blindness // Int. J. Cancer, 1989.-V 44, N 1. - P. 35-39

63.Desjardins L., Chefchaouni M.C., Lumbroso L. et al. Functional results after treatment of retinoblastoma // J. AAPOS, 2002. - V 6. - P. 108-111.

64.Desjardins L., Les tumeurs en opthalmo-pediatrie. Diagnostic et strategie thérapeutique// J.Fr Ophthalmol., 2000. - V 23, N 9. - P. 926-939.

65.Desjardins L., Levy C., Lumbroso L., Doz F. et al. Le traitement actuel du retinoblastoma. 153 enfants traits entre 1995 et 1998 // J. Fr. Ophthalmol, 2000. -V 23, N5. - P.475-481.

66.Dimaras H., Mallipatna A.C., Gallie B.L., Chan H.S.L. Chemotherapy focal therapy and beyond the importance of clinical trials and the role of retinoblastoma clinical studies conglomerate // XV th Biannual meeting ISOO 2011.- Abstract book.- P .35.

67.Doz F., Neuenschwander S., Plantaz D. et al. Etoposide and carboplatin in extra ocular retinoblastoma: a study by the société Française D'oncologic Pediatrique // J. Clin. Oncol, 1995. -V 1, N4. - P. 902-909.

68.Draper G. J., Sanders B. M., Kingston J. E., Second primary neoplasms in patients with retinoblastoma // Br. J. Cancer, 1986. -V 53. - P. 661-667.

69.Duangnate Rojanaporn, Kaliki S., Bianciotto C.G., Iturralde J. C., Say E.A., Shields C.L., Intravenous Chemoreduction or Intra-arterial Chemotherapy for Cavitary Retinoblastoma // Arch Ophthalmol, 2012. -V 130, N 5. - P 585-590.

70.Dunkel I.J., Aledo A., Kernan N.A., Kushner B. et al. Successful treatment of metastatic retinoblastoma // Cancer, 2000. - V 89, N 10. - P. 2117-2121.

71.Ek U. Emotional reactions in parents and children after diagnosis and treatment of malignant tumor in the eye // Child. Care. Health. Dev, 2000. -V 26, N5. - P. 415428.

72.English M.W., Skinner R., Pearson A.D., Price L. Dose-related nephrotoxicity of carboplatin in children // Br.J. of Cancer, 1999. - V 81, N2 - P. 336 -341.

73.Francesco S., Mastrangelo D., Luca M.C. et al. Massive anterior chamber involvement in advanced retinoblastoma following intra-arterial chemotherapy // Acta Ophthalmologic^ 2012. -V 90 - P. 249.

74.Francis J.H., Rizzuti A.E., Abramson D.H. Chemotherapy for Retinoblastoma. Losing sight of visual outcome // Retinal Physician. - 2009. - Issue: July 2009 http://www.retinalphysician.com/printarticle.aspx?articleID=103202

75.Franken field P.K. the power of humor and play as nursing interventions for child with cancer: a case report // J. Pediatr. Oncol. Hurs, 1996. -V 13, N 1. - P. 15-20.

76.Friedman D.L., Himelstein B., Shields C.L. et al, Chemoreduction and local ophthalmic therapy for intraocular retinoblastoma.// J Clin Oncol, 2000. -V 18. -P. 12-17.

77.Gallie B.L. et al. Chemotherapy with focal therapy can cure intraocular retinoblastoma without radiotherapy // Arch. Ophthalmol, 1996. -V 114. - P. 1321-1328.

78.Gerinek A. Successful treatment of retinoblastoma // Cesk. Slov. Ophthalmol, 1997.-V 53, N3.-P. 168-173.

79.Ghose S., Nizamuddin S.H., Sethi A. et al. Efficacy of induction chemotherapy in retinoblastoma, alone or combined with other adjuvant modalities // J. Pediatr. Ophthalmol. Strasbimus, 2002. - V 39. - P. 143-150.

80.Gigantelli J.W. Enucleation and retinoblastoma: to what lengths must we go? // Arch. Ophthalmol, 2001. -V 119, N 1.-P.144-145.

81.Gobin Y.P., Dunkel I.J., Marr B.P., et al. Intra-arterial chemotherapy for the management of retinoblastoma: four-year experience. // Arch Ophthalmol, 2011. -V 129, N 6 -P.732-737.

82.Gobin Y.P., Dunkel I.J., Marr B.P. et al. Combined, Sequential Intravenous and Intra-Arterial Chemotherapy (Bridge Chemotherapy) for Young Infants with Retinoblastoma // PLoS ONE, 2012. - V 7, N 9. - P. 322.

83.Gombos D.S., Kelly A., Coen P.G. et al Retinoblastoma treated with primary chemotherapy alone: the significance of tumor size, location and age// Br. J. Ophthalmol, 2002. -V 86.-P. 80-83.

84.Hadjistilanou T., Greco G., Frezzotti R. Recurrent and new tumours during conservative treatment of bilateral retinoblastoma // Ophthalmic. Pediatr. Gent, 1991. -V 12,N2.-P. 79-84.

85.Hadjistilianou T., Francesco S., Venturi C. et al. Direct intra-arterial (ophthalmic artery) chemotherapy with melphalan for advanced intraocular retinoblastoma: the Italian experience// Acta Ophthalmologica, 2010. -V 88 -P. 246.

86.Harbour J.W., Murray T.G., Hamasaki D. et al. Local carboplatin therapy in transgenic murine retinoblastoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 1996. - V 37. -P. 1892-1989.

87.Hathraf P., Kunavisarut S., Chuansumrit A., et al. Chemotherapy in patients with retinoblastoma // J. Med. Assoc. 1993. - V 76, N 2 -P. 85-91.

88.Hee M.R., Izatt J.A., Swanson E.A. et al. Optical coherence tomography of the human retina // Arch. Ophthalmol, 1995. - V 113, No 3. - P.325-332.

89.Hood D.C., Bach M., Brigell M., Keating D., Kondo M., Lyons J.S., Marmor M.F., McCulloch D.L., Palmowski-Wolfe A.M. ISCEV standard for clinical multifocal electroretinography (mfERG) (2011 edition) // Doc. Ophthalmol, 2012. -V 124.-P. 1-13.

90.Huang D., Swanson E.A., Lin C.P. et al. Optical coherence tomography // Science, 1991. - V 254, N 5035. - P. 1178-1181.

91.Ibarra M.C., O'Brein J. M. Is screening for primitive neuroectodermal tumors in petients with unilateral retinoblastoma necessary? // J. AAPOS.- 2000. -V 4, N 1. - P. 54-56.

92.1mbesi F., Marchioni E., Benericetti E. et al. A randomized phase III study: comparison between intravenous and intraarterial ACNU administration in newly diagnosed primary glioblastomas // Anticancer Res., 2006. V 26. - P. 553-558.

93.Inomata M., Kaneko A., Chemosensitivity profiles of primary and cultured human retinoblastoma ceils in a human tumor clonogenic assay // Jpn. J. Cancer Res., 1987.-V 78. -P.858-868.

94.J. Fernando Arevalo Retinal Angiography and Optical Coherence Tomography //Springer, 2009.-P. 369.

95.Jahn C.G., Gobin Y.P., Marr B.P., et al. Enucleation after treatment with intraarterial chemotherapy for retinoblastoma: a report on 10 cases // ISOO meeting, Abstracts book, 2009. - P. 289.

96.Jehanne M., Lumbroso-Le Rouic L., Savignoni A., et al. Analysis of ototoxicity in youngchildren receiving carboplatin in the context of conservative management of unilateral orbilateral retinoblastoma // Pediatr. Blood Cancer, 2009. - V 52, N 5. -P. 637-643.

97. Jonathan Kim, Do H., Egbert P. Enucleated eyes after failed intra-arterial infusion of chemotherapy for unilateral retinoblastoma: histopathologic evaluation of vitreous seeding. // Clin Ophthalmol, 2011. V 5 -P. 1655-1658.

98. Kaneko A., Takayama J., Matsuoka H., et al. Chemothermotherapy was successful in two cases of recurrence of intraocular retinoblastoma after irradiation [in Japanese], Rinsho Ganka, 1990. V 44. - P. 289 -292.

99.Kaneko A. Japanese contributions to ocular oncology // Int J Clin Oncol, 1999. -V4.-P. 321-326.

100. Kingston, J.E., Hungerford J.L., Madreperla S.A. et al. // Results of combined chemotherapy and radiotherapy for advanced intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol, 1996. -V 114. - P. 1339-1343.

101. Kiribuchi M. Retrograde infusion of anti-cancer drugs to ophthalmic artery for intraocular malignant tumors // [in Japanese]. Nippon Ganka Gakkai Zasshi, 1966. -V 70.-P.1829 -1833.

102. Kivela T, Eskelin S, Paloheimo M, Intravitreal Methotrexate for Retinoblastoma // Helsinki, Finland Ophthalmology, 2011. -V 118, N 8. -P. 1689.

103. Kochi M, Kitamura I, Goto T et al. Randomize comparison of intr-arterial versus intravenous infusion of ACNU for newly diagnosed patients with glioblastoma // J Neurooncol, 2000. -V 49. - P. 63-70.

104. Kondo M., Sieving P. Primate photopic sine-wave flicker ERG: vector modelling analysis of component origins using glutamate analogs // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 2001. -V 42. -P. 305-312.

105. Krarup-Hausen A., Rietz B., Krarup C., Heydorn K. et al. Histology and platinum content of sensory ganglia and sural nerves in patients treated with cis-platin and carboplatin: an autopsy study // Neuropathology and applied neurobiology, 1999. -V 25, N 1. - P. 29-40.

106. Kupfer C. Retinoblastoma treated with intravenous nitrogen mustard // Am J Ophthalmol, 1953. -V 36. - P. 1721-1723.

107. Levy C., Doz F., Quintana E. et al. Role of chemotherapy alone or in combination with hyperthermia in the primary treatment of intraocular retinoblastoma: preliminary results // Brit. J. Ophthalmol, 1998. - V. 82. - P. 1154-1158.

108. Lumbroso-Le Rouic L., Levy-Gabriel C., Desjardins L. et al. Conservative treatments of intraocular retinoblastoma // Ophthalmology, 2008. - V 115, N 8. -P. 1405-1410.

109. Madajewicz S, Chowhan N, Tfayli A et al. Therapy for patients with high grade astrocytoma using intraarterial chemotherapy and radiation therapy. // Cancer, 2000. -V 88. -P. 2350-2356.

110. Marec-Berard P., Khelfaoni F., Frappaz D., et al. Prolonged remisson in child with late brain methastasis of retinoblastoma // Arch. Pediatr, 1996. -V 3, N 10.-P. 1001-1005.

111. Marmor M.F., Fulton A.B., Holder G.E., Miyake Y., Brigell M., Bach M. Standard for clinical electroretinography (2008 update) // Doc. Ophthalmol, 2009. -V. 118.-P. 69-77.

112. McDaid C., Hartley S., Bagnall A.M. et al.. Systematic review of effectiveness of different treatments for childhood retinoblastoma // Health Technol. Assess, 2005. - V 9, N 48. -P. 1-145.

113. Munier F.L., Beck-Popovic M., Balmer A. et al. Occurrence of sectoral choroidal occlusive vasculopathy and retinal arteriolar embolization after superse-lective ophthalmic artery chemotherapy for advanced intraocular retinoblastoma // Retina, 2011. -V 31, N 3. -P. 566-573.

114. Murphree A.L., Villablanca J.G., Deegan W.F., 3rd, Sato J.K., et.al. Chemotherapy plus local treatment in the management of intraocular retinoblastoma // Arch. Ophthalmol, 1996. -V 114. - P.1348-1356.

115. Odom J.V., Bach M., Brigell M. et al. Vaegan. ISCEV standard for clinical visual evoked potentials (2009 update) // Doc Ophthalmol, 2010. - V 120. - P. 111-119.

116. Palazzi M., Abramson D.H., Ellsworth R.M. Endophytic vs exophytic unilateral retinoblastoma: is there any real difference? // J Pediatr Ophthalmol Strabismus, 1990. - V 27, N 5. - P. 255-258.

117. Petrilli A.S., Kechichian R., Broniscer A. et al. Activity of intraartrial car-boplatin as a single agent in the treatment of newly diagnosed extremity osteosarcoma // Medical and pediatric Oncology, 1999. -V 33, N 2. - P. 71-75.

118. Pham C.T., Blanc R, Lumbroso-Le Rouic L. et al. Access to the ophthalmic artery by retrograde approach through the posterior communicating artery for intra-arterial chemotherapy of retinoblastoma // Neuroradiology, 2012. -V 54, N8. -P. 845-848.

119. Prados M.D., Warnick R.E., Mack E.E. Intravenous carboplatin for recurrent gliomas // Am. J. Clinical oncology, 1996. -V 19, N 6. - P. 609-612.

120. Puliafito C.A., Hee M.R., Schuman J.S. et al. Optical coherence tomography of ocular diseases.- New Jersey: Slack Incorporated, 1996. - P.339-368.

121. Rangaswamy N.V., Shirato S., Kaneko M. et al. Effects of spectral characteristics of Ganzfeld stimuli on the photopic negative response (PhNR) of the ERG // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 2007. - V 48. - P. 4818-4828.

122. Reese AB, Hyman G, Tapley N, Forrest AW. The treatment of retinoblastoma by X-ray and triethylene melamine. AMA // Arch Ophthalmol, 1958. V 60. -P. 897-906.

123. Ripps H., Carr R.E., Siegel I.M., Greenstein V.C. Functional abnormalities in vincristine-induced night blindness // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 1984. - V 25. - P. 787-794.

124. Rizzuti A.E., Dunkel I.J., Abramson D.H. The adverse events of chemotherapy for retinoblastoma: what are they? Do we know? // Arch. Ophthalmol, 2008. - V 126. - P. 862-865.

125. Rodriguez-Galindo C., Chantada G.L., Haik B.G., et al. Treatment of Retinoblastoma: Current Status and Future Perspectives // Curr Treat Options Neurol, 2007. -V 9, N 4. - P.294-307.

126. Rodriguez-Galindo C., Wilson M.W., Haik B.G., et al C. Treatment of intraocular retinoblastoma with vincristine and carboplatin // J Clin Oncol, 2003. -V 21, N10.-P. 2019-2025.

127. Ross G., Lipper E.G., Abramson D. H. et al. The development of young children with retinoblastoma // Arch. Pediatr. Adolesk. Med. Related articles, books, 2001. -V 155, N 1. - P. 80-83.

128. Schefler A.C., Cicciarelli N., Feuer W. et al. Macular retinoblastoma: evaluation of tumor control, local complications, and visual outcomes for eyes treated with chemotherapy and repetitive foveal laser ablation // Ophthalmology, 2007.-V 114.-P. 162-169.

129. Schefler AC, Abramson DH. Retinoblastoma: what is new in 2007-2008. Curr Opin Ophthalmol, 2008. -VI9 - P. 526 -534.

130. Schiavetti A., Hadjistilianou T., Clerico A. et al. Conservative Therapy In Intraocular Retinoblastoma : Response Recurrence Rate // J. Pediatr.Hematol.Oncol, 2005. -V 27, N 1. - P.3-6.

131. Schueler AO, Fluhs D, Bornfeld N et al. p-Ray Brachytherapy with 106RU plaques for retinoblastoma.// Int. J.Radiation Oncology Biol. Phys, 2006. - V 65,

146

N4.-P. 1213-1221.

132. Schuman J.S., Puliafíto C.A., Fujimoto J.G. Optical coherence tomography of ocular diseases. - Ed.2. - Slack Inc., 2004. - P.714.

133. Shapiro W.R., Green S.B., Burger P.C. et al. A randomized comparison of intra-arterial versus intravenous BCNU, with or without intravenous 5 fluoruracil, for newly diagnosed patients with malignant glioma // J Neurosurg, 1992. V 76 -P. 722-781.

134. Shields C. Retinoblastoma requires strategy Appropriate chemotherapy choice based on understanding of treatment modalities // Ophthalmology times 2011.

135. Shields C.L., Bianciotto C.G., Jabbour P., et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: report No. 2, treatment complications // Arch. Ophthalmol, 2011.-V. 129,N 11.-P. 1407-1415.

136. Shields C.L., De Potter P., Himelstein B.P., et al. Chemoreduction in the initial management of intraocular retinoblastoma. // Arch Ophthalmol, 1996. -V 114.-P. 1330-1338.

137. Shields C.L., Honavar S.G., Meadows A.T., Shields J.A., Demirci H., Na-duvilath T.J. Chemoreduction for unilateral retinoblastoma // Arch. Ophthalmol, 2002.-V 120.-P. 1653-1658.

138. Shields C.L., Mashayekhi A., Demirci H. et al., Practical approach to management of retinoblastoma. // Arch Ophthalmol, 2004. -V 122, N5. - P. 729-735.

139. Shields C.L., Mashayekhi A., Au A.K., et al. The International classification of retinoblastoma predicts chemoreduction success // Ophthalmology, 2006. -V 113, N 12.-P. 2276-2280.

140. Shields C.L., Materin M.A., Shields J.A. Ocular oncology // Optical coherence tomography in retinal diseases / ed. Saxena S., Meredith T.A - New Dehli: Medical Publishers. LTD, 2006. - P.251-269.

141. Shields C.L., Meadows A.T., shields J.A., et al. Chemoreduction for retinoblastoma may prevent intracranial malignancy (trilateral retinoblastoma) // Arch. Ophthamol, 2001. -V 119, N 9. - P. 1269-1272

142. Shields C.L., Overview of retinoblastoma msnegment. // Abstr. Book of X ICOO. - Amesterdam - P. 190-193.

143. Shields C.L., Shields J.A., De Potter P. New treatment modalities for retinoblastoma //Current Opinion Ophthalmol., 1996. -V 7. - P. 20-26

144. Shields C.L., Shields J.A., Needle M. et al. Combined chemoreduction and adjuvant treatment for intraocular retinoblastoma // Ophthalmology, 1997. - V 104.-P. 2101-2111.

145. Shields J.A., Shields C.L., Donaso L.A. et al. Changing concepts in the management of retinoblastoma // Ophthalmic. Surg, 1990. -V 21. - P. 72-76

146. Shields C.L., Mashayekhi A., Cater J., et al. Macular retinoblastoma managed with chemoreduction // Arch Ophthalmol, 2005.-V 123. - P.765-773.

147. Shields C.L., Shields J.A., De Potter P., Needle M. Bilateral macular retinoblastoma managed by chemoreduction and chemothermotherapy //Arch. Ophthalmol, 1996. -V 114. - P. 1426-1427.

148. Shields C.L., Shields J.A., Needle M. et al. Combined chemoreduction and adjuvant treatment for intraocular retinoblastoma // Ophthalmology, 1997. - V 104.-P. 2101-2111.

149. Shields C.L., Ramasubramanian A., Rosenwasser R., Shields J.A. Superse-lective catheterization of the ophthalmic artery for intraarterial chemotherapy for retinoblastoma// Retina.- 2009.-V 29.- P. 1207-1209.

150. Shields C.L., et al., Intra-arterial Chemotherapy for Retinoblastoma: Report No. 1, Control of Retinal Tumors, Subretinal Seeds and Vitreous Seeds. Arch. Ophthalmol, 2011.-V 129,N 11.-P. 1399-1406.

151. Shields, C.L., Meadows A.T., Leahey A.M., et al., Continuing challenges in the management of retinoblastoma with chemotherapy // Retina, 2004, -V 24, N 6. - P. 849-862.

152. Shields C.L., Shields J.A., Baez K., et al. Optic nerve invasion of retinoblastoma // Cancer, 1994. -V 73, N 3. -P. 692-698.

153. Sovinz P., Urban C., Lackner H., et al. Retinoblastoma: a proposal for a multimodal treatment concept for intraocular retinoblastoma in Austria //Klin Wochenschr, 2006. -V 118, N 1-2. - P. 22-30.

154. Stine K.C., Hockenbery M.J., Harrelson J. et al. Systemic doxorubicin and intra-arterial cisplatin presoperative chemotherapy plus postoperative adjuvant chemotherapy in patients with osteosarcoma // Cancer, 1989. -V 2. - P. 1-16.

155. Suzuki S., Kaneko A. Management of intraocular retinoblastoma and ocular prognosis // Int. J. Clin. Oncol., 2004. -V 9. - P 1-6.

156. Suzuki S., A. Kaneko Ocular and systemic prognosis of selective ophthalmic arterial injection for intraocular retinoblastoma //ISOO Meeting Cambridge, UK, - 8-12 September, 2009. - P. 283.

157. Suzuki S., Yamane T., Mohri M., Kaneko A. Selective ophthalmic arterial injection therapy for intraocular retinoblastoma: the long-term prognosis // Ophthalmology, 2011. - V 118, N 10. - P. 2081-2087.

158. The Committee for the National Registry of Retinoblastoma/ Survival rate and risk factors for patients with retinoblastoma in Japan // Jpn. J. Ophthalmol., 1992.-V 36,N2.-P. 121-131.

159. Weiss A.H., Kelly J.P., Kapur R.P., Pendergrass T. Retinal function and corresponding pathology in advanced retinoblastoma // Arch. Ophthalmol, 2008. -V. 126.-P. 1507-1512.

160. Winkler K., Bielack S., Delling G. et al. Effect of intraarterial versus intravenous cisplatin in addition to systemic doxorubicin, high-dose methotrexate, and

149

ifosfamide on histologic tumor response in osteosarcoma (study COSS-86). // Cancer, 1990. -V 66. - P. 1703-1710.

161. Yamane T., Kaneko A., Mohri M. The technique of ophthalmic arterial infusion therapy for patients with intraocular retinoblastoma // Int. J. Clin. Oncol., 2004. -V 9, N 2. - P.69-73.

162. Zueva M., Tsapenko I., Pak N., Vaskov S. What does the flicker ERG reflect in rabbit retina? / Abstracts of 42nd ISCEV Symposium, Puerto-Rico, USA, 2004. - P. 54.