Морфометрические характеристики глазного дна как критерии выбора тактики лечения ретинобластомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Исмаилова Джавгарат Магомедрасуловна

• Исмаилова Джавгарат Магомедрасуловна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Исмаилова Джавгарат Магомедрасуловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение, клиническая картина, классификация и

инструментальная диагностика ретинобластомы

1.2 Лечение ретинобластомы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинического материала

2.2. Характеристика клинических групп

2.3. Характеристика методов обследования

2.3.1. Общее офтальмологическое обследование

2.3.2. Ультразвуковое исследование

2.3.3. Спектральная оптическая когерентная томография

2.4. Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Морфометрические параметры сетчатки макулы и ДЗН у детей в норме

3.2. Клинико-морфметрические изменения сетчатки и параметры опухоли на фоне комбинированного лечения

3.3. Клинико-морфометрические изменения сетчатки, хориоидеи и области ДЗН на фоне лечения РБ

3.3.1. Клинико-морфометрические изменения макулярной зоны у больных с РБ на фоне НПХТ

3.3.2. Клинико-морфометрические изменения сетчатки у больных с РБ на фоне НПХТ и локальной химиотерапии

3.3.3. Клинико-морфометрические показатели сетчатки макулярной зоны здоровых глаз при монокулярной форме РБ,

до и после НПХТ

3.3.4. Клинико-морфометрические изменения в области ДЗН у

больных РБ на фоне системной и комбинированной ХТ

3.4. Алгоритм морфометрического обследования пациентов с РБ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

ГФ - гиперрефлективные фокусы

ДЗН - диск зрительного нерва

ЗН - зрительный нерв

ИВХТ - интравитреальная химиотерапия

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно резонансная томография

НПХТ - неоадъювантная полихимиотерапия

ОКТ-ангио - оптическая когерентная томография - ангиография

РБ - ретинобластома

РПЭ - ретинальный пигментный эпителий

СИАХТ - селективная интраартериальная химиотерапия

СОКТ - спектральная оптическая когерентная томография

УЗИ - ультразвуковое исследование

УПК - угол передней камеры

ХТ - химиотерапия

ФТ - фоторецепторы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфометрические характеристики глазного дна как критерии выбора тактики лечения ретинобластомы»

Актуальность темы

Ретинобластома (РБ) - нейроэктодермальная злокачественная опухоль сетчатки, являющаяся одним из наиболее тяжелых заболеваний глаз детей раннего возраста. Частота РБ составляет, по последним данным 1:15 000 -20 000 живых новорожденных, 7000-8000 случаев в год по всему миру [Поляков В.Г., 2004; Саакян С.В., 2005; Kivelä Т., 2009; Dimaras H, 2015; Shields C., 2016; Nummi K., 2019]. РБ передается по аутосомно-доминантному типу наследования и в 40-45 % случаев является наследственной, а в 55-60 % спорадической [Пантелеева О.Г., 1997; Саакян С.В., 2005].

В настоящее время алгоритм комбинированного лечения РБ включает в себя системную (адъювантную и неоадьювантную) и локальную [суперселективную интраартериальную (СИАХТ), интравитреальную (ИВХТ)] химиотерапию. Наряду с этим применяют хирургическое ликвидационное (энуклеацию) и локальное органосохраняющее лечение (разрушающая лазеркоагуляция, транспупиллярная термотерапия, криодеструкция, брахитерапия, наружное облучение глаза и орбиты) [Abramson D.H., 2015; Саакян С.В, Вальский В.В., 2018].

Химиотерапия на сегодняшний день является одним из основных

компонентов лечения РБ. Начиная, с середины с 1990-х годов в клиническую

практику внедрены новые химиотерапевтические препараты (карбоплатин и

др.), что открыло новую эру в лечении РБ [Бровкина А.Ф., 1998]. Доказано,

что карбоплатин в составе неоадъювантной полихимиотерапии (НПХТ)

уменьшает размеры первичной опухоли, что позволяет успешно применять

локальные методы лечения [Саакян С.В., 2002]. Однако системная

полихимиотерапия имеет ряд осложнений, в связи с чем разработаны новые

методы доставки химиопрепаратов к опухолевому очагу. Появление и

внедрение современных методов локального лечения, таких как СИАХТ и

5

ИВХТ, позволили изменить алгоритмы ведения больных с РБ [Shields C.L., 2012; Саакян С.В., 2015г; Francis J.H., 2016].

Однако, несмотря на высокую эффективность, данные методы лечения вызывают осложнения, поражающие внутренние оболочки глаза, что, как правило, влечет за собой потерю зрения [Francis J.H., Brodie S.E., 2017]. Применение химиотерапевтических препаратов помимо ретиноангиопатии, спазма центральной артерии сетчатки, перипапиллярного ретинального отека, также оказывает влияние на диск зрительного нерва (ДЗН) [Said A. M., 2017].

Наряду с общеофтальмологическими инструментальными методами диагностики, в начале XXI века в протокол обследования детей с РБ включили спектральную оптическую когерентную томографию (СОКТ), которая зарекомендовала себя как наиболее чувствительный метод для выявления субклинических морфометрических изменений глазного дна [Berry J.L., 2019]. Однако в настоящее время работы посвященные изучению изменений сетчатки, хориоидеи и области ДЗН методом СОКТ единичные и результаты их противоречивы вследствие включения в исследование небольших когорт больных.

Цель работы. Изучить морфометрические изменения сетчатки, хориоидеи и области ДЗН на фоне комбинированного лечения больных с ретинобластомой для создания персонифицированного подхода к выбору метода лечения.

Задачи

1. Определить морфометрические параметры сетчатки, хориоидеи и ДЗН у детей в норме.

2. Выявить признаки субклинической формы опухоли при диагностике, лечении и последующем наблюдении больных с РБ.

3. Оценить качественные и количественные морфометрические изменения параметров сетчатки в зоне опухолевого роста, возникающие на фоне комбинированного лечения РБ.

4. Выявить качественные и количественные морфометрические изменения интактной сетчатки, хориоидеи и ДЗН, возникающие на фоне комбинированного лечения РБ.

5. Разработать алгоритм морфометрического исследования больных с РБ с целью создания персонифицированного подхода к выбору метода лечения.

Научная новизна

1. Подтверждено, что параметры здоровых парных глаз монокулярной формы РБ детей до 3 лет отличаются от параметров глазного дна здоровых детей старшего возраста.

2. Впервые в России показано и подтверждено, что СОКТ заднего полюса глаза позволяет выявить ранние субклинические формы РБ.

3. Впервые определены морфометрические параметры РБ на фоне комбинированного лечения, в том числе особенности остаточного и скрытого (продолженного) роста опухоли у больных после брахитерапии.

4. Впервые выявлены морфометрические изменения в парных здоровых глазах при монокулярной форме РБ на фоне проведения системной химиотерапии.

5. Впервые проведен анализ и показаны различия в качественных и количественных морфометрических параметрах интактной сетчатки, хориоидеи и ДЗН возникающие на фоне системной и комбинированной химиотерапии.

6. Впервые разработан специальный алгоритм обследования с использованием спектральной оптической когерентной томографии (СОКТ), включающий анализ сетчатки, хориоидеи и ДЗН, направленный на раннюю диагностику РБ, мониторинг в процессе лечения и выявление

хориоретинальных осложнений, вызванных различными методами лечения РБ.

Практическая значимость

1. Составлена нормативная база количественных показателей толщины сетчатки, хориоидеи и ДЗН для детей раннего возраста на аппарате «SOCT Copernicus».

2. Показано, что включение СОКТ в комплекс общеофтальмологической диагностики больных с РБ позволяет выявить субклиническую форму РБ, остаточную опухоль и скрытый (продолженный) рост, что способствует проведению своевременного локального разрушения опухоли.

3. Применение СОКТ в процессе лечения РБ позволяет выявить признаки субклинической хориоретинопатии и оптической нейропатии, что может использоваться как дополнительный метод, отражающий функциональное состояние сетчатки и ДЗН, а также при необходимости назначить сопроводительную терапию.

4. Предложен алгоритм морфометрического обследования больных с РБ, который целесообразно использовать для персонифицированного подхода к выбору метода лечения РБ.

Положения, выносимые на защиту

1. Полученные критерии морфометрических параметров сетчатки в зоне опухолевого поражения позволили оценить результаты различных методов комбинированного лечения РБ для дальнейшего планирования тактики ведения больных.

2. Изучение качественных и количественных морфометрических параметров интактной сетчатки, хориоидеи и ДЗН у больных с РБ позволило выявить начальные субклинические признаки хориоретинопатии и оптической нейропатии на фоне системной химиотерапии.

3. Анализ качественных и количественных морфометрических параметров интактной сетчатки, хориоидеи и ДЗН у больных с РБ позволил выявить признаки хориоретинопатии и оптической нейропатии на фоне комбинированной локальной химиотерапии.

4. Разработан алгоритм обследования больных с РБ с включением СОКТ, который позволил проводить раннюю диагностику субклинических очагов РБ, мониторинг в процессе лечения и оценить хориоретинопатию и оптическую нейропатию, возникающие на фоне комбинированной терапии.

Методология и методы исследования Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Дизайн работы представляет собой проспективное открытое нерандомизированное исследование с использованием клинических, инструментальных и статистических методов исследования.

Внедрение результатов исследования Результаты настоящего исследования внедрены в клиническую практику отдела офтальмоонкологии и радиологии, детского консультативно-поликлинического отделения ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России и используются при обучении клинических ординаторов и врачей факультета усовершенствования кафедры глазных болезней ФДПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова.

Степень достоверности и апробация результатов Степень достоверности проведенных результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований и обследованных больных с использованием современных клинико-инструментальных методов исследования.

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на следующих конференциях: XIV Международная научно-практическая конференция «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии-2016» МНТК «Микрохирургия глаза» (Москва, 2016г), V

9

Междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи (Москва, 2017г.), European Association for Vision and Eye Research (EVER) 20th Annual Meeting (Nice, France 2017).

Апробация диссертационной работы состоялась 5 августа 2020 г. на объединенной научной конференции отделений ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них две статьи в журналах, рецензируемых ВАК и одна статья в зарубежном журнале (SCOPUS). Получен 1 патент РФ на изобретение «Способ прогнозирования состояния зрительных функций у детей при РБ на фоне системной химиотерапии» №2622380 - от 14.06.17. бюл 17. Подана заявка на изобретение №2020130462 от 16.09.2020.

Подготовлено учебно-методическое пособие «Клинико-морфометрические исследования ретинопатии у детей с ретинобластомой на фоне химиотерапии» Москва, 2017г. 17с.

Материал изложен в книге «Офтальмоонкология». Методические рекомендации. Под редакцией В.В. Нероева, С.В. Саакян, И.В. Маева. 2019г. 135 с.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 112 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 3 глав (обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 35 рисунками. Список литературы включает 135 источников (48 - отечественных и 87 - зарубежных).

Диссертация выполнена на базе отдела офтальмоонкологии и радиологии (руководитель - д.м.н., профессор Саакян С.В.) ФГБУ НМИЦ ГБ им. Гельмгольца в период с 2015 по 2020 гг.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клиническая картина и инструментальная диагностика

ретинобластомы.

Ретинобластома (РБ) - злокачественная опухоль сетчатки нейроэктодермального происхождения, являющаяся наиболее распространенной внутриглазной опухолью детского возраста [1, S, 13, 25, 2S, 60, 114,132].

РБ впервые описал Petrus Pawius (Амстердам, 1657 г.). Он выявил у трехлетнего ребенка, прорастание большой опухоли неясного генеза из глаза в орбиту и в мозг. В 1805 г. William Hey ввел термин «fungus haematodes», который длительное время применяли для описания РБ. Первым, кто обозначил РБ как отдельное заболевание, был James Wardrop в 1809 г. Выполняя диссекцию опухоли, James Wardrop обнаружил, что она растет из сетчатки. Его рисунки и описание течения заболевания (прорастание опухоли в зрительный нерв, метастазы) отражают клиническое течение болезни [49].

Среди всех злокачественных опухолей у детей на долю РБ приходится около 3% случаев. Среди всех внутриглазных злокачественных опухолей у детей частота встречаемости РБ достигает 90-95% [27, 45, 93]. Во всем мире ежегодно выявляют около 8000 детей с РБ (1:16000 живых новорожденных в мире) [25, 2S, 45,61, 92,100,112, 114].

Средний возраст детей на момент выявления РБ составляет 24 месяца при монокулярной форме (23,9 месяцев в Индии, 22 месяца в Саудовской Аравии, 26,4 месяцев в Турции) и до года при бинокулярной форме [61, 93, 100]. В европейских странах отмечается более раннее выявление заболевания (на 6-8 месяцев) по сравнению с развивающимися странами, что связанно с этническими и социально-экономическими факторами [33, 90]. В странах Средней Азии и Африки диагностируют высокий уровень смертности при РБ, что обусловлено несвоевременной ранней диагностикой, выявлением

далекозашедших форм при первичном обращении и отсутствием современных медицинских технологий [61, 93].

В 1826г. James Wardrop описал семью, в которой у четверых из семи детей выявлена РБ. Von Graefe в 1868г. предположил, что ретинобластома имеет наследственный характер. К.Н. Ридли в 1904г. представил отчет о пациенте, у которого доказан наследственный характер заболевания [49].

На протяжении ХХ века, когда количество выживших с РБ и их потомков постоянно увеличивалось, проведены дополнительные научные исследования, касающиеся структуры наследственности.

РБ - является прототипом наследственного рака [100 ]. РБ передается по аутосомно-доминантному типу наследования, являясь в 40-45% наследственной и в 55-60% спорадической [27, 78, 85, 89, 91]. В 1971г Knudson A.G. предложил гипотезу «two hit», в которой он описал возникновение двух последовательных мутаций для преобразования нормальной клетки сетчатки в злокачественную. Причиной возникновения РБ является инактивация гена - супрессора опухолевой трансформации РБ, расположенного в проксимальном отделе длинного плеча хромосомы 13q14.1. Первым событием является мутация, приводящая к образованию клетки с повышенным риском возникновения опухоли. Вторая мутация возникает в неповрежденном аллеле гена и приводит к трансформации клетки в раковую [25, 26, 28, 45, 91].

Наследственная форма РБ представляет собой, как правило, мультифокальную опухоль, возникает в более раннем возрасте по сравнению с спорадической формой, может быть выявлена при рождении ребенка, но в основном возникает в возрасте до 1 года. При наследственной форме РБ поражение глаз в 2/3 случаев носит двусторонний характер и в 1/3 -односторонний характер. Наследственный тип РБ обусловлен наличием герминальной мутации в одном из аллелей гена Rbl, передающейся потомству по аутосомно-доминантному типу наследования с варьированием экспрессивности и неполной пенентрантностью.

В связи с тем, что поражаются половые клетки, мишенью возникновения второй мутации могут быть и другие соматические клетки, поэтому увеличивается риск развития вторых злокачественных опухолей, таких как лейомиосаркома, остеосаркома, мелкоклеточный рак легкого, рак половых органов, лимфолейкоз, рак молочной железы [27, 28].

Спорадическая форма РБ проявляется в основном как монолатеральная монофокальная опухоль и диагностируется в более позднем возрасте (после 2 лет) по сравнению с врожденными случаями. Появление спорадической формы РБ обусловленно возникновением мутаций de novo в обоих аллелях гена Rbl только в клетках сетчатки [27, 28].

РБ одинаково часто поражает как мальчиков, так и девочек с небольшим преобладанием мальчиков при спорадических билатеральных формах [12, 28, 53, 92].

В последние десятилетия появились работы, посвященные РБ у детей старшего возраста, когда первые признаки заболевания возникли после 60 месяцев. У детей старшего возраста РБ проявляется как вялотекущий опухолевый процесс нередко с вовлечением переднего отрезка глаза и наличием псевдопреципитатов и псевдогипопиона, с быстрым развитием вторичной глаукомы, отслойки сетчатки, кровоизлияний. Такую клиническую картину расценивается как увеит, несмотря на наличие кальцификатов в строме опухоли. Особенно трудна диагностика РБ в развитой стадии заболевания при полупрозрачных средах, тотальной отслойке сетчатки и наличии кальцификатов, которые являясь патогномоничными для РБ, встречаются и при других заболеваниях, например при ретините Коатса [20, 27, 37, 41,76, 112].

В зависимости от поражения РБ подразделяют на монокулярную,

бинокулярную и трилатеральную (поражение опухолью обоих глаз с

вовлечением в опухолевый процесс шишковидной железы) формы [25, 26,

27, 45, 64]. В зависимости от количества очагов диагностируют солитарный

характер роста с формированием одного узла и мультицентричный (два и

13

больше очагов), по особенностям характера роста РБ делится на три типа -эндофитный, экзофитный и смешанный [8,20, 28, 37].

Клиническая картина РБ отличается значительным разнообразием. По данным отечественных и зарубежных авторов [8, 20, 25, 28, 78, 93] классическим симптомом распространенной, далекозашедшей формы РБ является желтое свечение в области зрачка - лейкокория («амавротический кошачий глаз»).

При локализации опухоли в области желтого пятна рано развивается косоглазие, которое является вторым по распространенности признаком РБ после лейкокории.

Опухоль может развиваться из любого отдела оптической части эмбриональной сетчатки и относится к нейроэктодермальным новообразованиям с признаками эпиндимальной и невральной дифференциации [7, 23]. Ретинобластома лишена стромы, состоит из недиференцированных нейробластических клеток (ретинобластов) с большими гиперхромными ядрами, скудной цитоплазмой, множеством митозов. Гистологически для РБ характерны формирования в виде розеток Флекснера -Винтерштейнера [20, 45].

Опухоль манифестирует в сетчатке и выглядит прозрачной в связи с

чем ее трудно визуализировать. По мере роста РБ приводит к утолщению

сетчатки и постепенно становится серого цвета. Нередко наблюдается

формирование нескольких узлов округлой или овальной формы с нечеткими

границами, различной степенью проминенции (мультицентрический рост). В

дальнейшем опухоль распространяется в стекловидное тело (эндофитно) или

стелится, отслаивая сетчатку в сторону стекловидного тела (экзофитно). При

эндофитном характере роста опухоль растет из внутренних слоев сетчатки в

стекловидное тело и представляет собой бело-серый рыхлый

проминирующий очаг с нечеткими границами и неровной бугристой

поверхностью. Опухоль пронизана собственными новообразованными

сосудами. Этот характер роста сопровождается диссеминацией опухолевых

14

клонов в стекловидное тело в виде «стеариновых капель», которые, оседая в задней и передней камерах, создают картину «псевдогипопиона». В радужной оболочке могут появляться опухолевые узелки «сателлиты», симулирующие иногда воспалительные узелки [20, 37, 43, 93].

При экзофитном характере роста опухоль растет из наружных слоев сетчатки в сторону хориоидеи. По мере роста опухоль отслаивает сетчатку и под ней просматривается очаг бело-серого цвета. При экзофитном характере роста выявляют многочисленные мелкие субретинальные отсевы. Инфильтрируя окружающие ткани, РБ рано прорастает хориоидею, зрительный нерв, склеру. Чаще всего РБ растет за пределы глазного яблока через зрительный нерв и его оболочки интракраниально до хиазмы и через субарахноидальное пространство в мозг. Циркулирующие в субарахноидальной жидкости опухолевые клетки могут переноситься в полость черепа, где они оседают и образуют дочерние узлы (метастазы). Считается, что поражение опухолью хориоидеи является основной причиной гематогенных метастазов при РБ, которые могут быть обнаружены в костях свода и основания черепа, в противоположной орбите и внутренних органах [20, 37, 43, 93].

Крупные очаги опухоли имеют в своей строме участки кальцификатов, которые возникают в результате быстрого роста опухоли с нарушением в ней обменных процессов, приводящих к возникновению некрозов [8, 20, 26].

Для определения тактики лечения детей с РБ проводят офтальмологический осмотр с включением инструментальных методов обследования. Учитывая маленький возраст и беспокойное поведение пациентов, осмотр проводится в условиях медикаментозного сна [21]. В офтальмологический осмотр включены следующие методики: визометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия, тонометрия, гониоскопия, фоторегистрация глазного дна в динамике с использованием ретинальной педиатрической камеры RetCam (Ret Cam Shuttle), ультразвуковое иссследование, компьютерная томография орбит и головного мозга [8, 43].

Получение объективных данных остроты зрения у маленького ребенка является затруднительным. Визометрию проводят с помощью ориентировочных тестов (слежение за предметами на разном расстоянии). У детей более старшего возраста острота зрения определяется по таблицам Сивцева, Орловой, кольцам Ландольта и т.д. [21].

При проведении биомикроскопии с помощью щелевой лампы возможно выявить поражения переднего отрезка глаза, такие как опухолевые отсевы в строме радужки и ее рубеоз, псевдогипопион, паралитический мидриаз, поражение стекловидного тела [20, 48].

Проведение офтальмоскопии позволяет выявить количество очагов, локализацию и определить характер роста. Е.И. Ковалевский (1968г.) впервые описал наиболее ранние признаки и выделил латентную стадию, представляющую собой локальную мутноватость и аспидность сетчатки без четких контуров, слабую различимость или отсутствие видимости через определенную зону сетчатки рельефа сосудистой оболочки, проминенцию сетчатки, отсутствие в локальной зоне сетчатки четкого рефлекса и блеска, нежную радиальную исчерченность вокруг мутноватой зоны сетчатки, формирование очага [20].

Внедрение цифровых технологий в медицинскую практику повысило качество диагностики и лечения различных заболеваний [21]. Благодаря использованию ретинальной педиатрической фундус-камеры RetCam, с применением склерального компрессора, появилась возможность осмотреть глазное дно вплоть до ora serrata и диагностировать преэкваториально расположенные опухолевые узлы [17, 21].

Неоценимое значение в диагностике внутриглазной патологии имеет

ультразвуковое исследование. В последние годы все большее

распространение получают комплексные ультразвуковые диагностические

методики, основанные на совмещении изображений серой шкалы с цветным

допплеровским картированием в реальном масштабе времени и на

количественной оценке ультразвуковых сканограмм объемных образований

16

глазного яблока. Преимуществами данного метода, что особенно ценно в детской практике, являются безопасность, безболезненность, возможность многократного исследования, количественной оценки роста и регрессии опухоли [3, 44, 46].

Обязательным и значимым диагностическим методом исследования РБ является компьютерная томография (КТ) орбит и головного мозга, позволяющая определить кальцификаты в строме опухоли, распространение её за пределы глазного яблока в орбиту и головной мозг. Детям до 1 года показано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ), дающей возможность диагностировать прорастание опухоли по зрительному нерву, в субарахноидальное пространство, головной мозг, а также для оценки состояния шишковидной железы при трилатеральной форме РБ [3, 16, 26].

В настоящее время достигнуты значительные успехи в технологии визуализации сетчатки. Изображения с высоким разрешением позволяют визуализировать детали стекловидного тела, каждого ретинального слоя, хориоидеи и склеры. Спектральная оптическая когерентная томография (СОКТ) в настоящее время является одним из незаменимых методов диагностики патологии сетчатой и сосудистой оболочек глаза [24, 37, 84, 127]. Высокое разрешение современных приборов и глубокое сканирование внутренних оболочек глаза позволяет на микронном уровне выявить доклинические изменения глазного дна [9, 19, 40, 42]. В последние годы с появлением различных модификаций СОКТ стала использоваться в диагностике и мониторинге детей с РБ [24, 36, 37, 54, 59, 62, 71, 87, 96, 99, 104, 125, ].

Наряду с зарубежными исследованиями [54, 59, 62, 71, 87, 96, 99, 104,

125], в отделе офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «МНИЦ ГБ им.

Гельмгольца» метод также нашел свое применение [24, 36, 37, 40, 54, 59, 62,

71, 87, 96, 99, 104, 125], что подтверждено в Федеральных клинических

рекомендациях «Диагностика, мониторинг и лечение детей с

ретинобластомой» (Национальный протокол), утвержденных на заседании

17

президиума Общероссийской общественной организации «Ассоциация врачей-офтальмологов» в 2017 г., и собственными изобретениями [31-33].

Критерием выбора схемы лечения РБ является стадия заболевания [2, 3, 5, 13, 25, 28, 45].

Начиная с 1982 года, повсеместно используется классификация ВОЗ, позволяющая оценить стадию роста РБ по трем основным параметрам (TNM - tumor, nodule, metastases). Классификация TNM/pTNM широко используется в нашей клинике. В настоящее время наряду с TNM классификацией все большее распространение получает ABC -классификация РБ (Международный съезд офтальмоонкологов, Амстердам, 2001), позволяющая определить протокол химиотерапии. Классификации основаны на площади поражения сетчатки опухолью, на наличии субретинальных и интаравитреальных отсевов, а также учитывают наличие регионарного и отдаленного метастазирования.

Международная классификация интраокулярной РБ по системе ABC (Международный съезд офтальмоонкологов, Амстердам, 2001): Группа А: начальные опухоли, отстоящие от макулярной зоны, с проминенцией < 3мм, расположенные в сетчатке, локализованные более чем в 3 мм от фовеа и 1,5 мм от диска зрительного нерва (ДЗН).

Группа В: все опухоли, локализованные в сетчатке и не относящиеся к группе А, наличие субретинального экссудата (без субретинальных отсевов), основание опухоли < 3 мм.

Группа С: локальный субретинальный экссудат или отсевы в стекловидном теле, формирование только субретинальной жидкости > 3 мм и < 6 мм от опухоли, витреальные и субретинальные отсевы < 3 мм от опухоли.

Группа D: диффузный субретинальный экссудат или отсевы, субретинальный экссудат > 6 мм от опухоли, стекловидные и субретинальные отсевы > 3 мм от опухоли.

Группа Е: наличие одного или более неблагоприятных прогностических признаков: заполнение более 2/3 глаза опухолью, опухоль в переднем сегменте глаза или в передних отделах стекловидного тела, опухоль около или в цилиарном теле, неоваскуляризация радужки, неоваскулярная глаукома, кровоизлияния, экзофтальм.

1.2.Лечение ретинобластомы.

При отсутствии лечения РБ приводит к летальному исходу, что обусловлено прорастанием опухоли в головной мозг, а также метастазированием в другие органы [100].

До середины ХХ века энуклеация была единственным возможным методом лечения. По мере улучшения анестезии, после введения хлороформа в качестве общего анестетика энуклеация стала менее травматичной и воспринималась как соответствующее лечение. Все дети с бинокулярной формой заболевания, которые выжили, имели двусторонний анофтальм, а дети с монокулярной формой сохранили один глаз. Энуклеация стала спасать жизни детей, но с выживанием распространилась слепота. В связи с чем, клиницисты стали искать альтернативные методы лечения, которые могли бы вылечить РБ и сохранить, по крайней мере, один глаз при бинокулярной форме опухоли.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Исмаилова Джавгарат Магомедрасуловна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белецкая Л.В., Хасанова Н.Х. Отдаленные результаты лечения ретинобластом у детей // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения: Тезисы Всероссийской конференции/ - Москва. - 1990. -С. 10-12.

2. Белкина Б.М. Клиника, диагностика и лечение ретинобластомы у детей: Дисс.. ..д-ра мед.наук. -Москва, 1993.

3. Белкина Б.М., Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В. Возможности органосохранного лечения ретинобластомы у детей // Вопросы онкологии. -С-П., -1992. -Т 38. -С.1097-1103.

4. Белкина Б.М., Дурнов Л.А., Поляков В.Г., Голдобенко Г.В. и др. Лечебная тактика и результаты комплексного лечения ретинобластомы у детей в распространенных стадиях заболевания // Вопросы онкологии. - 1997. -Т 43. - №4. -С.435-439.

5. Белкина Б.М., Поляков в.Г., Ушакова Т.Л., Дурнов Л.А., и др. Результаты комбинированной лучевой и химиотерапии при местно-распространенной ретинобластоме // Детская хирургия. - 2005. - №5. -С. 11-13.

6. Белкина Б.М., Поляков В.Г., Ушакова Т.Л., Шишков Р.В. Возможности органосохранного лечения местнораспространенной ретинобластомы // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения: Тезисы Всероссийской конференции/ -Москва, 1998. -С. 78-79.

7. Бровкина А.Ф. Современная концепция лечения ретинобластомы // Вестник офтальмологии. -2005. - №2. -С.48-51.

8. Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология // Руководство для врачей. - Москва. -2002. - 424 ^

9. Бровкина А.Ф., Будзинская М.В., Стоюхина А.С., Мусаткина И.В. Гемангиома хориоидеи и возможности ее уточненной диагностики // Вестник офтальмологии. - 2016. - №4. - С. 10-19.

10. Бровкина А.Ф., Макарская Н.Б. Возможности применения лазерного излучения при опухолях органа зрения // Лазеры в онкологии. - Ташкент, 1987. -С.84-87.

11. Бровкина А.Ф., Панова И.Е., Саакян С.В. Офтальмоонкология: новое за два десятилетия // Вестник офтальмологии. - 2014. -Т130. - №6. - С.13-19.

12. Бровкина А.Ф., Пантелеева О.Г. О билатеральной ретинобластоме // Вестник офтальмологии. - 1993. -Т109. - №5. - С.21-23.

13. Бровкина А.Ф., Пантелеева О.Г. Результаты лечения ретинобластомы // Вестник офтальмологии. - 1995. -Т111. - №3. - С.12-14.

14. Бровкина А.Ф., Пантелеева О.Г., Арефьева Ю.А. Ретинобластома орбиты: частота, тактика лечения // Избранные вопросы офтальмологии. -1994. -С. 30-31.

15. Бровкина А.Ф., Саакян С.В. Первый опыт лечения ретинобластомы новой схемой полихимиотерапии // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения: Тезисы Всероссийской конференции. - Москва, -1998. -С. 8485.

16. Вальский В.В. Компьютерная томография в диагностике, планировании и оценке эффективности лечения заболеваний органа зрения: Дисс.д-ра мед.наук. -Москва, -1998.

17. Жаруа А.В. Комбинированное лечение далекозашедших и резистентных форм ретинобластомы: Дисс...канд.мед.наук. -Москва, - 2013. - 150c.

18. Желудкова В.В., Зарубей Г.Д. Отдаленные результаты комплексного лечения ретинобластомы у детей с использованием бета-терапии // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения: Тезисы Всероссийской конференции/ -Москва, -1990. -С. 148-149

19. Катаргина Л.А., Мазанова Е.В., Тарасенков А.О., Рябцев Д.И. Современные методы диагностики глаукомной оптической нейропатии при врожденной глаукоме у детей // Российская педиатрическая офтальмология. -2012. - №1. - С.18-21.

20. Ковалевский Е.И. Детские глазные опухоли / Ковалевский Е.И., Нурмамедов Н.Н., Дурнов Л.А. - Ашхабад, - 1985. - 149 с.

21. Коголева Л.В. Система профилактики и прогнозирования нарушений зрения при ретинопатии недоношенных: Дисс.док.мед.наук. -Москва, -2016. -292 с.

22. Котелянский Э.О. Ретинобластома // Офтальмологический журнал. -Одесса. - 1988. - №1.

23. Куренков В.В. Современные представления о эмбриогенезе глаза// Офтальмология. -2004. -Т 1. -№1. -С.6-16.

24. Нероев В.В., Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Тацков Р.А., Зайцева О.В., Рябина М.В. Первый опыт применения оптической когерентной томографии в диагностике первичной и остаточной ретинобластомы // Вестник офтальмологии. -2012. -№2. - С.8-12.

25. Пантелеева О.Г. Ретинобластома: прогностическая значимость клинических симптомов, эффективность комбинированного лечения / Пантелеева Ольга Геннадьевна. Дисс.канд.мед.наук. -Москва, - 1997. -167 с.

26. Поляков В.Г. Ретинобластома у детей // Энциклопедия клинической онкологии. - Москва, Издательская группа РОНЦ, - 2004. - Глава 5.27.13. -С. 767-771.

27. Саакян С.В. Ранняя диагностика и лечение ретинобластомы / Дис.... д-ра мед.наук. - Москва. - 2002. -259 с.

28. Саакян С.В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение) / Саакян С.В. Москва: Медицина; -2005. - 200с.

29. Саакян С.В., Вальский В.В. Эффективность брахитерапии в комплексном лечении ретинобластомы//Альманах клинической медицины. -2018. -Т 46 №2. -С. 132-136.

30. Саакян С.В., Жаруа А. Результаты лечениярезистентных и далеко зашедших форм ретинобластомы с помощью суперселективной интраартериальной химиотерапии // Онкопедиатрия. -2015. -Т 2 №3. - С. 333-334.

31. Саакян С.В., Катаргина Л.А., Вальский В.В., Пантелеева О.Г., и др. Федеральные клиническое рекомендации «Диагностика, мониторинг и лечение детей с ретинобластомой» // Российская педиатрическая офтальмология. -2015. -№4. -С.43-48.

32. Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Зайцева О.В., Рябина М.В. Способ дифференциальной диагностики различных форм первичной начальной ретинобластомы у детей // Патент на изобретение №216.012.3586 от 20.04.2013.

33. Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Зайцева О.В., Рябина М.В., Тацков Р.А. Способ оценки эффективности комбинированного органосохраняющего лечения первичной начальной ретинобластомы у детей / Патент на изобретение №2486859 от 10.07.2013.

34. Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Исмаилова Д.М. Способ прогнозирования состояния зрительных функций у детей при ретинобластоме на фоне системной химиотерапии.- Патент на изобретение .- №2622380.- от 14.06.17. бюл 17.

35. Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Поляков В.Г., Ушакова Т.Л., Исмаилова Д.М. Оптическая когерентная томография в доклинической диагностике изменений диска зрительного нерва после химиотерапии у детей с ретинобластомой//Российский офтальмологический журнал. - 2020. - Т 13, №2. - С. 53-8.https://doi.org/10.21516/2072-0076-2020-13-2-53-58

36. Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Поляков В.Г., Ушакова Т.Л., Исмаилова Д.М. Макулопатия и хориоретинопатия у детей с ретинобластомой на фоне химиотерапии: клинико-морфометрические исследовании// Российская педиатрическая офтальмология. - 2018. - Т 13, №4. - С.167-175.

37. Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Кричевская Г.И., Слепова О.С. Ретинобластома и «псевдоретинобластома» у детей: клинические, томографические и серологические особенности // Вестник офтальмологии, -2014. -Т 130, №1. - С.18-24.

38. Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Поляков В.Г., Ушакова Т.Л., Исмаилова Д.М. Макулопатия и хориоретинопатия у детей с ретинобластомой на фоне химиотерапии: клинико-морфометрические исследования // Российская педиатрическая офтальмология. -2018. -Т 13, №4. - С. 167-175.

39. Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Поляков В.Г., Ушакова Т.Л., Исмаилова Д.М. Оптическая когерентная томография в доклинической диагностике изменений диска зрительного нерва после химиотерапии у детей с ретинобластомо// Российский офтальмологический журнал. - 2020. - Т 13, №2. - С. 53-58.

40. Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Юровская Н.Н. Дистантная опухолеассоциированная макулопатия при начальной меланоме хориоидеи // Российский офтальмологический журнал. - 2011. -№2. - С. 41-45.

41. Саакян С.В., Пантелеева О.Г. Ретинобластома у детей старшего возраста// Ерошевские чтения, тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 95-летию со дня рождения профессора Т. И. Ерошевского. - 1997. - С. 292-293.

42. Саакян С.В., Пантелеева О.Г., Мякошина Е.Б., Сирмайс О.С. Способ определения стадии оптической нейропатии при эндокринной офтальмопатии с помощью спектральной оптической когерентной томографии //Патент на изобретение № 2535403 от 10.12.2014.

43. Саакян С.В., Тацков Р.А., Мякошина Е.Б. Начальная ретинобластома: Ранняя диагности и комбинированное органосохраняющее лечение // Вестник офтальмологии. -2012. -№2. -С.55-59.

44. Скринник А.В., Смалюх Н.В. Диагностическая ценность акустических исследований при ретинобластоме // Офтальмологический журнал. - Одесса. -1988. -№1. -С.09-11.

45. Ушакова Т.Л. Риск - адаптированная терапия ретинобластомы у детей / Ушакова Татьяна Леонидовна. Дис.... д-ра мед.наук. - Москва, 2011. - 195 с.

46. Фридман Ф.Е., Хватова А.В., Тимакова В.И., Сорокина М.Н. О новых возможностях эхографической диагностики ретинобластом. // Вестник офтальмологии. -Москва, -1977. -№1. -С.65-68.

47. Хорошилова-Маслова И.П., Лепарская Н.Л. Изменения сетчатки при интравитреальном введении антипролиферативного препарата мелфалан в различных концентрациях (эксперементально -морфологическое исследование)// Российский офтальмологический журнал. - 2018. -№1. - С. 36-40.

48. Шульпина Н.Б. Биомикроскопия глаза. -Москва. -1966. - 295 с.

49. Albert D.M. Historic review of retinoblastoma // Ophthalmology. - 1987. Vol. 94. № 6. - P. 654-62.

50. Abramson D.H., Daniels A., Marr B.P., Francis J.H., Brodie S.E., Dunkel I., Gobin Y.P.// Intra-Arterial Chemotherapy (Ophthalmic Artery Chemosurgery) for Group D Retinoblastoma// PLoS One. - 2016. Vol. 11. № 1.

51. Abramson D.H., Dunkel I.J., Brodie S.E., Marr B., Gobin Y.P. Superselective ophthalmic artery chemotherapy as primary treatment for retinoblastoma (chemosurgery)// Ophthalmology. - 2010. Vol. 117. № 8. - P. 1623-1629.

52. Abramson D. H., Ellsworth R. M., Rozakis G.W. Cryotherapy for Retinoblastoma// Arch. Ophthalmol. - 1982. Vol. 100. № 8. - P. 1253-1256.

53. AbramsonD.H., MelsonM.R., Camille S. Visual Fields in Retinoblastoma Survivors// Arch Ophthalmol. - 2004. Vol.122. - P.1324-1330

54. Berry J.L., Cobrinik D., Kim J.W. Detection and intraretinal localization of an "invisible" retinoblastoma using optical coherence tomography// Ocul. Oncol. Pathol. - 2015. Vol. 2 - № 3. - P. 148-152.

55. Bianciotto C., Shields C.L., Iturralde J.C., et al. Fluorescein angiographic findings after intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma// Ophthalmology. -2012.Vol.119. - P. 843-849.

56. Brodie S.E., Munier F,L., Francis J.H., Marr B., Gobin Y.P., Abramson D.H. Persistence of retinal function after intravitrealmelphalan injection for retinoblastoma// Doc Ophthalmol. - 2013.V0l.126 - №1. - P.79-84.

57. Brodie S.E., Paulus Y.M., Patel M., et al. ERG monitoring of retinal function during systemic chemotherapy for retinoblastoma // Br. J. Ophthalmol. - 2012. Vol. 96 - № 6. - P. 877-880.

58. Brodie S.E., Pierre Gobin Y., Dunkel I.J., Kim J.W., Abramson D.H. Persistence ofretinal function after selective ophthalmic artery chemotherapy infusion for retinoblastoma// Doc Ophthalmol. - 2009. Vol.119. - P.13-22.

59. Cao C., Markovitz M., Ferenczy S., et al. Hand-held spectral-domain optical coherence tomography of small macular retinoblastoma in infants before and after chemotherapy // J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. - 2014. Vol. 51 - № 1. - P. 230-234.

60. Delhiwala K.S., Vadakkal I.P., Mulay K., Khetan V., Wick M. // Retinoblastoma: An update. Semin Diagn Pathol. - 2015. - Oct 23.

61. Dimaras H., Corson T.W., Cobrinik D., et al. Retinoblastoma // Nature Reviews Disease .- 2015. Vol.1 - 15021.

62. Do J.L., Do B., Berry J. L. Optical Coherence Tomography for Diagnosis and Management of Retinoblastoma// Advances in ophthalmology and optometry. -2017. Vol. 2 - № 1. - P. 101-118.

63. Eagle R.C., Shields C.L., Bianciotto C., et al. Histopathologic observations after intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma// Arch Ophthalmol. -2011.Vol.129. - P.1416-1421.

64. Faia L. J., Baratz K.H., Bourne W. M. Pineal Cyst Simulating Pinealoblastoma in 11 Children With Retinoblastoma // Arch Ophthalmol. - 2006. Vol. 124 - № 4.

- P.595-597.

65. Francis J.H., Gobin Y.P., Dunkel I.J., et al. Carboplatin +/- topotecan ophthalmic artery chemosurgery for intraocular retinoblastoma // PLoS One. -2013. Vol. 8 - № 8.

66. Francis J.H., Marr B.P., Brodie S.E., et al. Iravitreal melphalan as salvage therapy for refractory retinal and subretinal retinoblastoma // Retin Cases Brief Rep. - 2016. Vol. 10 - № 4. - P.357-360.

67. Francis J.H., Mondesire-Crump I, Marr B.P., Brodie S.E., Abramson D.H. Cytopathological Evaluation of Ocular Surface and Needle Washings Following Intravitreal Melphalan Injections for Retinoblastoma //J Pediatr Ophthalmol Strabismus. - 2016. Vol. 53 - № 2. - P.96-98.

68. Francis J.H., Schaiquevich P., Buitrago E., et al. Local and systemic toxicity of intravitreal melphalan for vitreous seeding in retinoblastoma: a preclinical and clinical study// Ophthalmology. - 2014. Vol.121 - № 9. - P.1810-1817.

69. Francis J.H., et al. Efficacy and Toxicity of Intravitreous Chemotherapy for Retinoblastoma: Four-Year Experience//Ophthalmology. - 2017. Vol. 124 - № 4.

- P.488-495.

70. Fulco E.A., Shields C.L., Bianciotto C.G., Jabbour P., Shields J.A. Singleagent, minimal dose, minimal exposure intraarterial chemotherapy for retinoblastoma in a 4-month-old infant// Retin Cases Brief Rep. - 2013. Vol. 7 -№ 1. - P.23-25.

71. Hasanreisoglu M., Dolz-Marco R., Ferenczy S.R. et al. Spectral domain optical coherence tomography reveals hidden fovea beneath extensive vitreous seeding from retinoblastoma// Retina. - 2015. Vol. 35- № 7. - P. 1486-1487.

72. Hilgartner H.L. Report of a case of double glioma treated with x-ray// Medical Insurance 1902-1903. -18. - P. 322.

73. House J.R. Vascular Findings in a Small Retinoblastoma Tumor Using OCT Angiography// Ophthalmol. Retina. - 2019. Vol.3 - №2. - P. 194-195.

74. Inomata M., Kaneko A., Chemosensetivity profiles of primary and cultured human retinoblastoma cells in a human tumor clonogenic assay// Jpn. J. Cancer Res. -1987. -V78. -P.858-868.

75. Kalle Nummi, Tero T. Kivela. Retinoblastoma in Finland, 1964-2014: incidence and survival//British Journal of Ophthalmology. - 2020. Vol. 105 - №1.

76. Kaliki S., Shields C.L., Gupta A., Mishra D.K., Das C., Say E.A., Shields J.A. Newly diagnosed active retinoblastoma in adults // Retina. - 2015. Vol. 35- № 12.

- P. 2483-2488.

77. Kang N.H., Kim Y.T. Change in subfoveal choroidal thickness incentral serous chorioretinopathy following spontaneous resolution and low-fluence photodynamic therapy. //Eye (Lond). - 2013. Vol.27. - P.387-391.

78. Kitazawa K., Nagata K., Yamanaka Y., Kuwahara Y., Iehara T., Kinoshita S., Sotozono C. Diffuse Anterior Retinoblastoma with Sarcoidosis-Like Nodule // Case Rep Ophthalmol. - 2015. Vol. 6- № 13. - P.443-447.

79. Kivela T. The epidemiological challenge of the most frequent eye cancer: retinoblastoma, an issue of birth and death// Br J Ophthalmol. - 2009. Vol.93. -P.1129-31.

80. Leahey A.A. Cautionary tale: dosing chemotherapy in infants with retinoblastoma// J. Clin. Oncol. - 2012.Vol. 30. - P.1023-1024.

81. Lee H., Proudlock F.A., Gottlob I. Pediatric optical coherence tomography in clinical practice—recent progress// Investig Opthalmology Vis Sci. - 2016. Vol.57

- №9.

82. Liu Q.L., Wang Y.F., Mao G.S., et al. Analysis on the safety of ophthalmic artery cannulation for intra-arterial chemotherapy in 42 patients with intraocular stage retinoblastoma // Zhonghua Er Ke Za Zhi. - 2012. Vol. 50- № 10. - P.793-797.

83. Lommatzch P. Experience with beta-irradiation (106Rh/106Ru) on patients suffering from retinoblastoma (report on 33 patients) // Jpn. J. Ophthalmol. - 1978 Vol. 22. - P. 424-430.

84. Lumbroso B., Rispoli M. ОКТ сетчатки / Под общей редакцией В.В. Нероева. О.В. Зайцевой. - 2012. - 84 с.

85. MacCarthy A., Birch J.M., Draper G.J., et al. Retinoblastoma in Great Britain 1963-2002// Br. J. Ophthalmol. - 2009. Vol. 93 - № 1. - P. 33-37.

86. Magan T., Khoo C.T., Jabbour P.M., Shields C.L. Intraarterial chemotherapy for retinoblastoma in a 2-month-old infant// Retin Cases Brief Rep. - 2016. Vol. 11

- № 1. -P. 24-26.

87. Maidana D.E., Pellegrini M., Shields J.A. et al. Choroidal thickness after intraarterial chemotherapy for retinoblastoma // Retina. - 2014. Vol. 34 - № 10. -P. 2103-2109.

88. Manjandavida F.P., Honavar S.G., Reddy V.A., Khanna R. Management and outcome of retinoblastoma with vitreous seeds // Ophthalmology. - 2014. Vol. 121

- № 2. -P. 517-524.

89. Moreno F., Sinaki B., Fandino A., et al. A population-based study of retinoblastoma incidence and survival in Argentine children // Pediatr. Blood. Cancer // - 2014. Vol. 61. - P. 1610-1615.

90. Munier F.L., Beck-Popovic M., Balmer A., et al. Occurrence of sectoralchoroidal occlusive vasculopathy and retinal arteriolar embolization after superselective ophthalmicartery chemotherapy for advanced intraocular retinoblastoma // Retina - 2011.Vol.31. - P. 566-573.

91. Nichols K.E., Walther S., Chao E., Shields C., Ganguly A. Recent advances in retinoblastoma genetic research // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2009. Vol. 20- № 5.

- P. 351-355.

92. Nummi, K., Kivelä, T. T. Retinoblastoma in Finland, 1964-2014: incidence and survival // British Journal of Ophthalmology, bjophthalmol. -2019. -315744.

93. Raksha Rao, Santosh G. Honavar. Retinoblastoma // Indian J Pediatr. -2017.Vol. 84 - № 12. - P. 937-944.

94. Ramsudha Narala, Jonathan W. Kim, et al. Changes in Retinal Thickness on OCT from Intravitreal Melphalan // Ophthalmol Retina. - 2019. Vol. 3 - № 3. - P. 288-289.

95. Rankin E.M., Pitts J.F. Ophthalmic toxicity during carboplatin therapy// Ann Oncol. - 1993. Vol. 4. - P. 337-338.

96. Rootman D.B., Gonzalez E., Mallipatna A. et al. Hand-held high-resolution spectral domain optical coherence tomography in retinoblastoma: clinical and morphologic considerations // Br. J. Ophthalmol. - 2013. Vol. 97 - № 1. - P. 5965.

97. Saakyan Svetlana, Myakoshina Elena & Ismailova Dzhavgarad. Retinopathy in young retinoblastoma patients receiving a chemotherapy treatment: clinical trials and morphometric analysis// OphthalmicGenetic. - 2019. Vol.40 - №6. - P. 521533. doi: 10.1080/13816810.2019.1711427.

98. Said A. M. A., Elbayomi A. M., Shaat A. A. K. Structural changes of the macula and optic nerve head in the remaining eyes after enucleation for retinoblastoma: an optical coherence tomography study// BMC Ophthalmology. -2017. Vol.17. -P.251.

99. Samara W.A., Pointdujour-Lim R., Say E.A.T. et al. Foveal microanatomy documented by SD-OCT following treatment of advanced retinoblastoma // J AAPOS. - 2015. Vol. 19 -№4. - P. 368-372.

100. Sameh E. Soliman, et al. Genetics and Molecular Diagnostic in Retinoblastoma—An Update // Asia-Pacific Journal of Ophthalmology . - 2017. Vol. 6- № 2. - P. 197-207.

101. Schaiquevich P., Ceciliano A., Millan N., et al. Intra-arterial chemotherapy is more effective than sequential periocular and intravenous chemotherapy as salvage treatment for relapsed retinoblastoma // Pediatr Blood Cancer. - 2013. Vol. 60 -№5. - P. 766-770.

102. Schoenberg M.J. A case of bilateral glioma of the retina apparently arrested in the non -enucleated eye by radium treatment// Arch Ophthalmol. - 1919. Vol. 48. - P. 485-488.

103. Schoenberg M.J. Report on a case of bilateral glioma of the retina, cured in the non-enucleated eye by radium treatment // Arch Ophthalmol. - 1927. Vol.56. -P. 221-228.

104. Seider M.I., Grewal D.S., Mruthyunjaya P. Portable optical coherence tomography detection or confirmation of ophthalmoscopically invisible or indeterminate active retinoblastoma //Ophthalmic surgery Lasers Imaging Retin. -2016. Vol. 47 -№10. - P. 965-968.

105. Shcheglov V.I., Shcheglov D.V., Rybal'chenko S.V., Sklyarova A.I. Ocular complications in patients receiving chemotherapy intraarterially in the complex treatment of brain gliomas of supratentorial localization // Endovascular neuroroentgenosurgery. - 2014. Vol. 3 -№9. - P. 22-27.

106. Shields C.L., Douglass A.M., Beggache M., Say E.A.T., Shields J.A. Intravitreous chemotherapy for active vitreous seeding from retinoblastoma: Outcomes After 192 Consecutive Injections. The 2015 Howard Naquin Lecture// Retina. - 2016. Vol.36 - №6. - P.1184- 1190.

107. Shields C.L., Kaliki S., Al-Dahmash S., et al. Management of advanced retinoblastoma with intravenous chemotherapy then intra-arterial chemotherapy as alternative to enucleation // Retina. - 2013. Vol. 33 -№10. - P. 2103-2109.

108. Shields C.L., Kaliki S., Rojanaporn D., Al-Dahmash S., Bianciotto C.G., Shields J.A. Intravenous and intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: what have we learned // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2012. Vol. 23 -№3. - P. 202-209.

109. Shields C.L., Lally S.E., Leahey A.M., et al. Targeted retinoblastoma management: when to use intravenous, intra-arterial, periocular, and intravitreal chemotherapy // Curr Opin Ophthalmol. - 2014. Vol. 25 -№5. - P. 374-385.

110. Shields C.L., Manjandavida F.P., Lally S.E., et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma in 70 eyes: outcomes based on the international classification ofretinoblastoma // Ophthalmology. - 2014. Vol. 121 -№7. - P. 1453-1460.

111. Shields J.A., Parsons H., Shields C.L., et al. The role of cryotherapy in the management of retinoblastoma // Am. J. Ophthalmol. - 1989. Vol. 108. - P. 260264.

112. Shields J, Shields C. Retinoblastoma: introduction, genetics, clinical features, classification // Atlas of Intraocular Tumors, 3rd ed. Philadelphia: Lippinocott, Wolters Kluwer. - 2016. - P. 311-4.

113. Shields C.L., Shields J.A. Retinoblastoma management: advances in enucleation, intravenous chemoreduction, and intra-arterial chemotherapy //Curr. Opin . Ophthalmol. - 2010. Vol. 21 -№3. - P. 203-212.

114. Shigenobu Suzuki., Akihiro Kaneko. // Management of intraocular retinoblastoma and ocular prognosis. Int J Clin Oncol. - 2004. № 9. - P. 1-6.

115. Schaiquevich P., Buitrago E., Taich P., et al. Pharmacokinetic analysis of melphalan after superselective ophthalmic artery infusion in preclinical models and retinoblastoma patients// Invest Ophthalmol. - 2012. Vol. 53. - P. 4205-4212.

116. Sioufi K., Ferenczy S.C., Leahey A.M., Shields C.L. Optical coherence tomography angiography findings of deep capillary plexus microischemia after intravenous chemotherapy for retinoblastoma//Retina. - 2019. Vol. 39 - №2. P.371-378.

117. Soliman S.E., Hoven V.C., Leslie D., et.al. Optical Coherence Tomographye-Guided Decisions in Retinoblastoma Management// Ophthalmology. - 2017. Vol.124 -№6. P. 859-872

118. Stallard H. B. Radiotherapy of malignant intra-ocular neoplasms // British Journal of Ophthalmology. - 1948. Vol.32 -№9. - P. 618-639.

119. Taich P., Ceciliano A., Buitrago E., et al. Clinical pharmacokinetics of intra-arterial melphalan and topotecan combination in patients with retinoblastoma // Ophthalmology. - 2014. Vol.121 - № 4. - P.889-897.

120. Theriault B.L., Dimaras H., Gallie B.L., et al. The genomic landscape of retinoblastoma: a review // Clin. Experiment Ophthalmol. - 2014. Vol. 42- № 1. -P.33-52.

121. Tse B.C., Steinle J.J., Johnson D., Haik B.G., Wilson M.W. Superselective Intraophthalmic Artery Chemotherapy in a Nonhuman Primate Model: Histopathologic Findings// JAMA Ophthalmol. - 2013. Vol. 131- № 7. - P.903-911.

122. Tsimpida D. A. Thompson A. Liasis et al., Visual outcomes following intraophthalmic artery melphalan for patients with refractory retinoblastoma and age appropriate vision// The British Journal of Ophthalmology. - 2013.Vol. 97. -P. 1464-1470.

123. Turaka K., Shields C.L., Meadows A.T., Leahey A. Secondtmalignant neoplasms following chemoreduction with carboplatin, etoposide, and vincristine in 245 patients with intraocular retinoblastoma //Pediatr Blood Cancer. - 2012. Vol. 59 - № 1. - P. 121-125.

124. Ueda M., Tanabe J., Suzuki T., et al. Conservative therapy for retinoblastoma-effect of melphalan on in vitro electroretinogram//Nippon GankaGakkaiZasshi. -1994. Vol.98. - P. 352-356.

125. Yousef Y.A., Shroff M., Halliday W. et al. Detection of optic nerve disease in retinoblastoma by use of spectral domain optical coherence tomography// J AAPOS.- 2012.Vol. 16- № 5. - P. 481-483.

126. Verhoeff F.H. Glioma retinae treated by x-rays with apparent destruction of the tumor and preservation of vision //Arch Ophthalmol. -192. Vol. 50. - P. 450456.

127. Virgili G., Menchini F., Casazza G., Hogg, R., et al. "Optical coherence tomography (OCT) for detection of macular oedema in patients with diabetic retinopathy" // Cochrane Database Syst Rev. - 2015. Vol. 7- № 1.

128. Weinberg R.A. The retinoblastoma protein and cell cycle control review // Cell. - 1995. Vol. 81- № 3. - P.323-330.

129. Welch J.R., Rao R., GordonP.S., et al. Optical Coherence Tomography of Small Retinoblastoma// Asia Pac J Ophthalmol (Phila). - 2018. Vol. 7- № 5. -P.301-306.

130. Wilson M.W., Haik B.G., Dyer M.A. Superselective intraophthalmic artery chemotherapy: what we do not know// Arch Ophthalmol. - 2011. Vol.129. - 14901491.

131. Wilson M.W., Jackson J.S., Phillips B.X., et al. Real-time ophthalmoscopic findings of super selective intra ophthalmic artery chemotherapy in a nonhuman primate model// Arch Ophthalmol. - 2011.Vol.129. - P. 1458-1465.

132. Wojciech Lubinski.Stanislaw Zaja,czek.,Zbigniew Sych.,Krzysztof Penkala.,Olgierd Palacz.,Jan Lubinski.// Electroretinographic changes in the inner retinal layers of the retained eyes of patients with sporadic unilateral retinoblastoma. Ophthalmic Genetics. - 2002. Vol. 23. № 2. - P. 99-107.

133. Wyse E., Handa J.T., Friedman A.D., Pearl M.S. A review of the literature for intra-arterial chemotherapy used to treat retinoblastoma // Pediatr Radiol. - 2016. Vol. 46- № 9. - P.1223-33.

134. Zlioba A., Peyman G.A., Nikoleit J. Retinal toxicity study of intravitreal carboplatin and iproplatin// Ann Ophthalmol. - 1988.Vol.20. - P. 71-72.

135. Zueva M.V., Tsapenko I.B., Saakyan S.V., Panteleeva O.G., Zharua A.A., Orlovskaya L.S. Evoked potentials of the retina and visual cortex in children with advanced retinoblastoma resistant and after neoadjuvant chemotherapy and superselectiveintraarterial chemotherapy// Vestn.Oftalmol. - 2014. Vol.5. - P.22-29.