Селективная интраартериальная химиотерапия при лечении детей с интраокулярной ретинобластомой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Погребняков, Игорь Владимирович

• Погребняков, Игорь Владимирович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Погребняков, Игорь Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 5 ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ИНТРАОКУЛЯРНОЙ

РЕТИНОБЛАСТОМОЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология ретинобластомы

1.2 Классификация интраокулярной ретинобластомы

1.3 Основные подходы к лечению детей с интраокулярной ретинобластомой

1.4 Селективная интраартериальная химиотерапия (СИАХТ) при лечении детей с интраокулярной ретинобластомой

1.4.1 Методологические основы СИАХТ

1.4.2 Возможности СИАХТ при лечении детей с интраокулярной ретинобластомой

1.5 Технические особенности проведения процедуры СИАХТ

1.5.1 Влияние анатомии сосудов и гемодинамического распределения кровотока на выбор технологии СИАХТ

1.5.2 Изменения гемодинамических и респираторных показателей во время проведения процедуры СИАХТ

1.5.3 Осложнения СИАХТ у детей с интраокулярной ретинобластомой

1.6 Резюме 34 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика клинического материала

2.2 Распределение больных/глаз в зависимости от предшествующего лечения

2.2.1 Характеристика клинической группы предлеченных пациентов

2.2.2 Характеристика группы первичной локальной СИАХТ

2.3 Технические особенности проведения процедуры СИАХТ

2.3.1 Диагностический этап СИАХТ

2.3.2 Лечебный этап СИАХТ

2.4 Методы обследования больных до и после процедуры СИАХТ

2.5 Оценка эффективности и переносимости лечения

2.6 Статистическая обработка данных 50 ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ РЕНТГЕНАНАТОМИЧЕСКОГО АРТЕРИАЛЬНОГО КРОВОСНАБЖЕНИЯ ГЛАЗА И ИХ ВЛИЯНИЕ

НА ТЕХНИКУ ПРОВЕДЕНИЯ СИАХТ

3.1 Технические особенности проведения СИАХТ в зависимости от анатомического артериального кровоснабжения глаза

3.2 Основные причины, препятствующие проведению СИАХТ в инраоперационном периоде

3.3 Лучевая нагрузка

3.4 Резюме 63 ГЛАВА 4. АНАЛИЗ НЕПОСРЕДСТВЕННОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПОСЛЕ СИАХТ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРОВОДИМОГО ЛЕЧЕНИЯ

4.1 Оценка непосредственной эффективности в группе у предлеченных пациентов

4.1.1 Оценка непосредственной эффективности в подгруппе СИАХТ+СХТ

у предлеченных пациентов при сочетанной терапии

4.1.2 Оценка непосредственной эффективности в подгруппе СИАХТ без параллельного проведения СХТ у предлеченных пациентов

4.1.3 Оценка непосредственной эффективности в общей группе у предлеченных пациентов

4.2 Оценка непосредственной эффективности в группе первичной локальной СИАХТ

4.3 Резюме 85 ГЛАВА 5. ПРИЧИНЫ ОСЛОЖНЕНИЙ, ИХ ХАРАКТЕР И ЧАСТОТА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ СЕЛЕКТИВНОЙ ИНТРААРТЕРИАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ 87 5.1 Группа интраоперационных осложнений

5.2 Группа общих осложнений

5.3 Группа локальных осложнений

5.3.1 Внеглазные проявления

5.3.2 Внутриглазные проявления

5.4 Резюме 94 ГЛАВА 6. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

6.1 Отдаленные результаты в группе у предлеченных пациентов

6.2 Отдаленные результаты в группе первичной локальной СИАХТ

6.3 Резюме 104 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 105 ВЫВОДЫ 114 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 116 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 117 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Селективная интраартериальная химиотерапия при лечении детей с интраокулярной ретинобластомой»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ И СТЕПЕНЬ ЕЕ РАЗРАБОТАННОСТИ

Ретинобластома (РБ) - злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения оптической части сетчатки. Ее удельный вес составляет от 2,5 до 4% от всех новообразований детского возраста и 11% от всех опухолей у детей первого года жизни [6]. Среди всех внутриглазных злокачественных опухолей у детей частота РБ достигает 90-95 % [5,7].

Лечение интраокулярной ретинобластомы является непростой задачей, требующей от врача-онколога мультидисциплинарного персонализированного подхода, сочетающего в себе лекарственные, хирургические и лучевые методы [10,11,15,16]. Анализ результатов различных научных исследований показывает, что данная проблема не является окончательно решенной, что дает основание считать изучение данного вопроса актуальным.

Современная концепция лечения ретинобластомы у детей в качестве основной задачи предусматривает не только спасение жизни ребенка, но и сохранение глазного яблока как функционирующего органа. Обнадеживающие результаты для решения данной задачи продемонстрировала целенаправленная доставка химиопрепарата в глаз в виде селективной интраартериальной химиотерапии (СИАХТ) [24,70,117,130]. Применение данного метода лечения позволяет уменьшить концентрацию химиопрепарата в системном кровотоке, тем самым снижая токсичность и минимизируя побочные эффекты (нейтропению, анемию, развитие вторичных опухолей). Сокращение системной абсорбции делает возможным подведение высоких доз химиопрепарата непосредственно к опухоли, улучшая его биодоступность [50].

Работы зарубежных авторов показывают, что данный способ лечения обеспечивает повышение выживаемости, увеличение количества сохраненных глаз и улучшение качества жизни [24,50,117]. Вместе с тем, единой точки зрения о возможностях и роли СИАХТ при мультидисциплинарном подходе к лечению ретинобластомы у детей нет. В частности, ряд авторов считает возможным

использование СИАХТ при ретинобластоме в качестве монохимиотерапии [90,124], в то время как существует и противоположная позиция, доказывающая необходимость использования данного метода в качестве одного из компонентов сочетанной химиотерапии[50,91].

В работах, посвященных лечению ретинобластомы у детей с применением СИАХТ, основное внимание авторов концентрируется на непосредственных и отдаленных результатах лечения [19,50,113]. При этом упускаются вопросы технологического характера, которые напрямую коррелируют с эффективностью каждой процедуры и лечения в целом. В частности, нет систематизированных сведений о рентгеноанатомических особенностях кровоснабжения глаз и орбиты у детей раннего возраста, в то время как данный фактор является основой для обеспечения максимальной эффективности СИАХТ. До настоящего времени не определен оптимальный дифференцированный подход к рентгенохирургической технике и выбору способа инфузии в зависимости от различных вариантов гемодинамического распределения кровотока в магистральных сосудах глаза и орбиты.

Таким образом, применение СИАХТ в лечении детей с ретинобластомой представляет собой сложную междисциплинарную медицинскую проблему, многие аспекты которой на сегодняшний день остаются дискутабельными и нерешенными, что и предопределило целесообразность настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов органосохраняющего лечения детей с интраокулярной ретинобластомой путем дифференцированного подхода к выбору рентгеноэндоваскулярных технологий при селективной интраартериальной химиотерапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить рентгеноанатомические особенности артериального кровоснабжения глаза и орбиты у детей раннего возраста по данным диагностической ангиографии.

2. Определить оптимальные способы интраартериального введения химиопрепарата в пораженный глаз в зависимости от особенностей его кровоснабжения.

3. Оценить непосредственную эффективность селективной интраартериальной химиотерапии в зависимости от способа доставки химиопрепарата.

4. Сравнить эффективность селективной интраартериальной химиотерапии в зависимости от предшествующего лечения.

5. Установить причины осложнений, их характер и частоту при проведении селективной интраартериальной химиотерапии.

6. Сформулировать оптимальный алгоритм проведения процедуры селективной интраартериальной химиотерапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Работа является первым обобщающим научным трудом, направленным на изучение результатов СИАХТ в зависимости от кровоснабжения глаза и способов доставки препарата при интраартериальной химиотерапии. Впервые на основе диагностической ангиографии изучены и систематизированы рентгеноанатомические особенности артериального кровоснабжения глаза и области орбиты у детей раннего возраста.

Определены технические особенности проведения СИАХТ и основные показания к выбору различных способов интрартериальной инфузии с учетом вариантной анатомии кровотока.

Проведен сравнительный анализ непосредственной и отдаленной эффективности применяемых методик доставки химиопрепарата к сетчатке глаза.

Выявлены основные причины осложнений при проведении СИАХТ и определены возможные пути их профилактики. Оптимизирована методика введения химиопрепаратов СИАХТ с учетом особенностей ангиоархитектоники глазной артерии с целью уменьшения осложнений внутриартериальной инфузии.

Определено место методики СИАХТ в разработке оптимальной программы органосохраняющего лечения ИОРБ.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Выполненное исследование позволило определить поэтапный алгоритм проведения селективной интраартериальной химиотерапии (СИАХТ) в зависимости от различных вариантов артериального кровоснабжения глаза и орбиты, что влияет на повышение непосредственной эффективности каждой процедуры, снижение количества возможных осложнений и улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения детей с интраокулярной ретинобластомой. Установлено, что при отсутствии или неполном контрастировании глазной артерии необходимо ангиографическое исследование бассейна наружной сонной артерии с целью выявления конкурентного кровотока.

Установленные рентгеноанатомические особенности кровоснабжения глаз и орбиты послужат основой для базовой подготовки интервенционных радиологов к проведению рентгеноэндоваскулярных вмешательств. СИАХТ включена во внутренний протокол лечения интраокулярной ретинобластомы групп «С» и «Б» НИИ ДОГ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н.Блохина» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Основой методологии диссертационной работы стали данные обследования и лечения 110 детей (129 глаз), находившихся на лечении в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н.Блохина» Министерства Здравоохранения Российской Федерации с диагнозом одно- и двухсторонней ретинобластомой с февраля 2011 по январь 2017 года. Все пациенты в зависимости от предшествующего лечения были разделены на 2 группы: в 1 группу предлеченных пациентов вошло 99 детей/116 глаз, которым ранее оказывали комбинированное органосохраняющее лечение, включающее СХТ, ИВХТ, ЛТ и локальное воздействие ФокТ (БТ, ТТТ, лазерокоагуляция,

криодеструкция), однако, несмотря на него, сохранялись признаки активной опухолевой ткани либо отмечался продолженный рост опухоли и/или формирование новых очагов, по поводу чего принималось решение о проведении регионарной химиотерапии в виде СИАХТ; во 2 группу включено 11 пациентов/13 глаз с первично выявленной одно- и двухсторонней формой РБ, которым первым этапом лечения проводили локальную СИАХТ.

В ходе исследования всем пациентам на основе полученных диагностических ангиоартериограмм производился углубленный анализ рентгеноанатомических особенностей артериального кровоснабжения глаза и орбиты для последующего проведения СИАХТ. На основе полученных данных для проведения лечебного этапа СИАХТ применялись следующие методики доставки химиопрепарата: 1) микрокатетерная техника (выполнено 245 процедур; 80,85% наблюдений); 2) микробаллонная техника (было выполнено 58 процедур; 19,15% наблюдений).

Динамическое наблюдение включало полное клинико-инструментальное офтальмологическое обследование через 3 — 4 недели после проведения курса СИАХТ. Производилась оценка эффективности лечения в группах в зависимости от способа доставки химиопрепарата с последующим анализом непосредственных и отдаленных результатов. Анализ результатов исследования проводился в соответствии со стандартными алгоритмами вариационной статистики с помощью пакета программ Statistics 10.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. По данным селективной ангиографии артериальное кровоснабжение глаз у детей раннего возраста имеет вариабельный характер и осуществляется за счет глазной артерии в 64,8% случаев, за счет конкурентного кровотока из альтернативных источников НСА в 16,1%. В 1,7% случаев диагностическая ангиография не позволяет установить единственный источник кровоснабжения глаза за счет наличия рассыпного типа кровоснабжения из мелких ветвей НСА.

2. Современные рентгеноэндоваскулярные технологические приемы позволяют обеспечить проведение СИАХТ независимо от вариантов

кровоснабжения глаз. При анализе непосредственной эффективности с применением различных способов доставки химиопрепарата длительная инфузия в глазную артерию демонстрирует лучшие результаты сравнительно с альтернативными способами введения лекарства через коллатеральные источники НСА или при принудительном кратковременном перераспределении кровотока с помощью микробаллона.

3. В группе пациентов с предшествующим лечением при СИАХТ с параллельным проведением СХТ удается добиться лучших результатов общего ответа в ранние сроки. Применение СИАХТ в качестве первичной локальной терапии демонстрирует высокую эффективность метода при оценке непосредственных и отдаленных результатов. Различные технологии доставки химиопрепарата к сетчатке глаза при СИАХТ не приводят к значительной разнице в отдаленных результатах лечения.

ВНЕДРЕНИЕ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты проведенного исследования используются в практической работе лаборатории рентгенохирургических методов диагностики и лечения НИИ Клинической и экспериментальной радиологии, отделения опухолей головы и шеи НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, а так же на кафедре лучевой диагностики и медицинской физики, кафедре детской онкологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России при последипломной подготовке специалистов по разделу «интервенционная радиология» и «детская онкология».

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 5 в рецензируемых научных журналах, включенных в перечень ВАК при Минобрнауки России.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Всероссийском форуме с международным участием "Радиология 2016» в рамках «IX Научно-практической конференции интервенционных онкорадиологов» (Москва,2016); VI Съезде Российского научного общества интервенционных кардиоангиологов Москва, 2017); конференции «Интервенционная радиология в онкологии»

(Ростов-на-Дону, 2017); Конгрессе Российского Общества рентгенологов и радиологов (Москва, 2017); I Всероссийском конгрессе РАТРО «Новые технологии в лучевой терапии и ядерной медицине. Перспективы развития» (Сочи, 2017); Всероссийской конференции онкологов Забайкальского края, посвящённой 70-летию работы онкологической службы Забайкальского края (Чита, 2017); I Всероссийском научно-образовательном конгрессе с международным участием «Онкорадиология, лучевая диагностика и терапия» (Москва, 2018).

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ИНТРАОКУЛЯРНОЙ РЕТИНОБЛАСТОМОЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РЕТИНОБЛАСТОМЫ

Ретинобластома (РБ) - злокачественная опухоль оптической части сетчатки нейроэктодермального происхождения. Ее удельный вес составляет от 2,5 до 4% от всех новообразований детского возраста и 11% от всех опухолей у детей первого года жизни [6]. В структуре заболеваемости злокачественными образованиями детей в неонатальном периоде ретинобластома по данным зарубежных авторов составляет от 2,5% до 16,7% [18,73,83], по данным отечественных - 3,0 - 4,5% [5]. Среди всех внутриглазных опухолей у детей частота РБ достигает 31,7 - 35,0 %, а среди злокачественных - 90-95 % [5,7].

В России удельный вес в структуре солидных новообразований у детей ретинобластома составляет 7,5%. Среди онкологических заболеваний в педиатрии на неё приходится 2,3-4,5%, что составляет не более 11% от всех новообразований у детей первого года жизни. Удельный вес РБ среди внутриглазных злокачественных опухолей у детей достигает 85-90%. Семейные случаи РБ выявляются в более раннем возрасте, чем спорадические. Двусторонние случаи практически не выявляются у детей старше 3-х лет [3].

РБ имеет распространение по всему миру. Ежегодно выявляется от 5000 до 9000 детей с РБ [73,74,127,129]. Ежегодная заболеваемость в среднем в мире составляет 3,5 на 1 миллион детей в возрасте до 15 лет, а в возрасте до 5 лет - 11,8 на 1 миллион детей. Максимальный уровень заболеваемости приходится на первый год жизни и составляет от 44, 2 до 67, 9 на 1 млн. новорожденных детей в Европе [83]. В Российской федерации РБ выявляется в 66,4% случаев в течение первых двух лет жизни, у 77 % пациентов заболевание диагностируется в возрасте до 3-х лет; у 92,5% - до 5 лет [5].

Успехи в лечении РБ во многом определяет уровень технологического развития медицины. Так, если выживаемость детей с РБ в США и развитых странах, таких как Великобритания, Австралия и Канада, превышает 96% [47], то

в развивающихся странах показатель смертности достигает 50% -90% [27]. Несмотря на это ретинобластома остается злокачественным образованием у детей с самыми высокими показателями выживания в 21 -м веке, относя его к высоко курабельным [18,25,35,60,61]. В США пятилетняя выживаемость пациентов с РБ (2003 - 2009 гг.) составляет 99% (99,8% для монолатеральной формы, 97,6% для билатеральной формы), более 90% сохраняют зрение хотя бы на одном глазу [18,19,25]. В РФ пятилетняя выживаемость данных пациентов составляет 98,6% и 94,5% при односторонней и двусторонней формах соответственно [6].

1.2. КЛАССИФИКАЦИЯ ИНТРАОКУЛЯРНОЙ РЕТИНОБЛАСТОМЫ

Сегодня в работе врача-офтальмолога для определения возможности органосохраняющего лечения с учетом современных методов широкое распространение получила Международная Система Классификации Интраокулярной Ретинобластомы АВС, предложенная в Амстердаме в 2001 году, которая основана на локализации и степени распространения внутриглазной опухоли.

КЛАССИФИКАЦИЯ АВС (АМСТЕРДАМ, 2001)

Группа А. Маленькие интраретинальные опухоли, не распространяющиеся на центральную ямку сетчатки и диск зрительного нерва

• Все опухоли размером 3 мм и менее (в самом большом измерении), ограниченные сетчаткой.

• Все опухоли, расположенные минимум в 3 мм от центральной ямки и минимум в 1,5 мм от диска зрительного нерва.

Группа В. Все остальные отдельно лежащие опухоли, ограниченные сетчаткой

• Все опухоли, ограниченные сетчаткой, но не вошедшие в Группу А

• Связанная с опухолью жидкость в субретинальном пространстве, менее чем в 3 мм от опухоли, отсутствие субретинальных отсевов опухоли

Группа С. Отдельные локализованные опухоли с минимальным обсеменением субретинального пространства или стекловидного тела

• Отдельно лежащие (дискретные) опухоли

• Жидкость в субретинальном пространстве, наблюдавшаяся ранее или имеющаяся на данный момент, занимающая до У площади сетчатки, без признаков обсеменения

• Возможно наличие прилежащего к опухолевым очагам обсеменения стекловидного тела

• Местное субретинальное обсеменение менее чем в 3 мм (2ДД) от очага опухоли

Группа Б. Диффузно-распространенная опухоль со значительным обсеменением субретинального пространства или стекловидного тела

• Массивная (-ые) или диффузно распространенная (-ые) опухоль (-ли)

• Жидкость в субретинальном пространстве, наблюдавшаяся ранее или имеющаяся на данный момент, вплоть до полной отслойки сетчатки, без признаков обсеменения

• Диффузное или массивное обсеменение стекловидного тела в виде «сальных» отсевов или аваскулярных опухолевых масс

• Диффузное обсеменение субретинального пространства, включая субретинальные бляшки или опухолевые узелки

Группа Е. Наличие какого - либо из следующих факторов неблагоприятного прогноза

• Опухоль, прилежащая к хрусталику

• Опухоль, лежащая кпереди от передней поверхности стекловидного тела, захватывающая цилиарное тело или передний сегмент глазного яблока

• Диффузная инфильтративная ретинобластома

• Неоваскулярная глаукома

• непрозрачные преломляющие среды в связи с кровоизлиянием (гемофтальм, гифема),

• Некроз опухоли с асептическим целлюлитом орбиты

• Фтизис глазного яблока

• опухоль занимает более 2/3 глазного яблока, опухоль достигает хрусталика, расположена в или у цилиарного тела, в переднем отрезке; вторичная глаукома, орбитальный целлюлит, субатрофия глазного яблока.

При стадировании пациентов так же используется современная классификация ТЫМН злокачественных опухолей (2017 г.), 8-е издание, Ретинобластома (ICD-O С69.2) и Стадийная классификация (Reesе-EПsworth). При возникновении билатеральных опухолей поражение каждого глаза классифицируется отдельно. Классификация не применима при полной спонтанной регрессии опухоли. Должно быть гистологическое подтверждение диагноза при энуклеации.

1.3. ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ДЕТЕЙ С ИНТРАОКУЛЯРНОЙ

РЕТИНОБЛАСТОМОЙ

До внедрения в 1996 году в мировую практику протокола неоадъювантной химиотерапии, позволившего резко расширить показания к органосохраняющему лечению, практически единственными методами лечения детей с интраокулярной РБ являлись энуклеация и дистанционная лучевая терапия. [1,4, 6, 93,88]

Энуклеация всё еще остается актуальным методом лечения детей с запущенными (при наличии вторичной глаукомы, вторичного увеита, гемофтальма, тотальной отслойки сетчатки, мультифокальном росте опухоли), резистентными и рецидивными формами заболевания, когда консервативные мероприятия неэффективны. Следует указать, что помимо вызываемых негативных физиологических и психологических эффектов, энуклеация может осложняться развитием хронических местных негативных реакций, в том числе связанных с орбитальной эндоимплантацией: истончением конъюнктивы (3,28,3%), конъюнктивальными кистами (3,2-6,0%), реакцией окружающих тканей на инородное тело(5,4%), выделениями из орбиты (6,0-21,0%), симпблефароном (3,0%), дефицитом конъюнктивы (10,0%), птозом (10,5-23,5%), постоянной болью (2,0-6,0%), дислокацией имплантата и/или его миграцией (11,0%), эрозией (0,8 -36,8%), первичной или вторичной инфекцией (0,4-5,8%) и экструзией имплантата (1,9-50,0%) [26,40,41,43,59,64,72,82,95,119].

Внедрение дистанционной лучевой терапии в протокол лечения ретинобластомы позволило обеспечить сохранение глазного яблока в 60% случаев [12]. Лучевая терапия при ретинобластоме является компонентом комплексного лечения, включающего хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию и фотокоагуляцию. Однако, как и хирургическое лечение, дистанционная лучевая терапия может сопровождаться развитием значимых побочных эффектов, таких как ксерофтальмия, катаракта (до 50%), ретинопатия и кератопатия (17%), а также приводить к нарушению развития мягких и костных тканей орбиты и, зачастую, к потере зрения [12-14]. Наряду с этим, проведение дистанционной лучевой терапии способствует развитию вторичных злокачественных новообразований орбиты. [17,103,105].

Несмотря на приведенные выше недостатки, в последнее время вновь наблюдается повышенный интерес к лучевой терапии. Это стало возможным благодаря появлению новых методик, которые позволяют сконцентрировать и направить более высокие дозы облучения в пределах опухоли при минимальном воздействии на окружающие здоровые ткани. К ним относятся интенсивно-модулированная лучевая терапия, стереотаксическая конформная лучевая терапия (SCR), объемно-модулированная дуговая терапия, протонная терапия и винтовая томотерапия[45].

Брахитерапия (БТ) является методом контактного локального облучения опухоли c использованием радиоактивных пластинок, которые подводятся к склере под проекцию основания РБ. Используются аппликаторы 125 I и аппликаторы рутений-106 (106 Ru) + родий-106 (106 Rо)[10,11,15,39]. Данный метод применяется как при первичных, так и при рецидивных интраокулярных формах РБ, однако его применение ограничено размерами опухоли и наличием опухолевых отсевов - показаниями служат единичные опухоли диаметром менее 18 мм и толщиной меньше 10 мм, при этом диск зрительного нерва должен быть свободен, а также должны отсутствовать опухолевые отсевы в стекловидном теле.

В последнее десятилетие на смену высокотравматичным и органоуносящим методикам пришло органосохраняющее лечение, которое включает в себя

комбинацию хирургических, лекарственных и лучевых методов [10,11,15,16]. С начала 90-х гг. XX века для достижения редукции опухоли внутри глаза, предотвращения её экстраокулярного распространения и подготовки к локальным видам лечения стали широко использовать в качестве первой линии системную неоадъювантую СХТ. Хорошо зарекомендовал себя режим винкристин + этопозид + карбоплатин - УЕС (винкристин - противоопухолевое средство растительного происхождения - алкалоид, содержащийся в растении барвинок розовый, останавливает митотическое деление клеток на стадии метафазы; этопозид - противоопухолевое средство растительного происхождения, полусинтетическое производное подофиллотоксина, оказывает фазоспецифичное цитотоксическое действие, нарушает процесс репликации ДНК, тормозит клеточный цикл, задерживает пролиферацию клеток; карбоплатин - препарат представляет собой цитотоксический комплекс платины, которая вступает в реакцию с нуклеофильными участками ДНК, в результате чего нарушается синтез ДНК, РНК и белков), разработанный американскими учеными С.Shields с соавт. Основной целью данного протокола является хеморедукция (уменьшение размеров и объема опухоли), что позволяет в дальнейшем приступить к методам локальной деструкции [105,116]. Наряду с достаточно высокой эффективностью хеморедукции, применение СХТ не лишено тяжелых общих побочных реакций [17]. Системная химиотерапия с использованием лекарственных средств, таких как винкристин, циклофосфамид, этопозид, карбоплатин по данным Rizzuti А.Е. с соавторами вызывает панцитопению в 100% случаев с показаниями к госпитализации, трансфузии эритроцитарной массы в 60% случаев и тромбоконцентрата в 48%, а также проведению массивной антибактериальной терапии по поводу нейтропении у 50% больных и сопутствующей инфекции у 44% пациентов [104]. Системное применение карбоплатина влияет на снижение слуха, что по данным некоторых авторов составляет 5 - 12%[67]. Этопозид повышает риск развития лейкоза [29]. Помимо этого, применение только системной химиотерапии не приводит к полной резорбции опухоли, что требует проведения дополнительного локального воздействия [52,53].

Имеются отдельные сообщения об успешном лечении опухолей небольшого размера с использованием криотерапии, термотерапии, лазеротерапии. Однако авторы признают ограниченность возможностей данных методов в лечении распространенных процессов [10,11,39].

По мнению многих авторов, расширение возможностей органосохраняющего лечения детей, больных интраокулярной РБ с неблагоприятными предпосылками к органосохраняющему лечению, возможно за счет повышения биодоступности химиопрепарата при локальном использовании химиотерапии. В настоящее время существуют несколько способов доставки лекарственных препаратов непосредственно к опухоли: селективная внутриартериальная инфузия, интравитреальная, субконъюнктивальная и субтеноновая инъекции, а также витреальная хирургия, когда используется интравитреальная ирригация химиопрепарата [69,70,130,131].

Первыми попытками селективной доставки препаратов к заднему сегменту глаза были субконъюнктивальные, а затем и субтеноновые инъекции. Преимуществами пара- и ретробульбарных инъекций препарата являются простота и скорость их выполнения, в связи с чем, данные пути введения вещества являются более традиционными, однако, по данным зарубежной литературы, применяются, в основном, для местной анестезии.

Субтеноновое введение препарата способствует более высокой концентрации вещества непосредственно у склеры. Такое введение препарата позволяет длительное время удерживать его у глазного яблока теноновой капсулой, где практически нет сосудов, в результате чего терапевтическая концентрация сохраняется более продолжительное время с его воздействием на интраокулярные структуры, в основном, со стороны наружной оболочки глаза. По мнению Weijtens О., при субтеноновом введении препарат может не достигать внутренних оболочек глаза и сетчатки в терапевтически значимых концентрациях из-за отсутствия значительного проникновения препарата через склеру и/или хориоидею, а так же быстрого выведение препарата через склеру хориоидальным

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Погребняков, Игорь Владимирович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бровкина, А.Ф. Лучевая терапия в лечении опухолей органа зрения / А.Ф. Бровкина // РМЖ «Клиническая Офтальмология». - 2003. - №1. - С. 15.

2. Жаруа, А. Комбинированное лечение далекозашедших и резистентных форм ретинобластомы: автореф. дис. ... канд. мед.наук: цифры / Айхам Жаруа -М., 2013. - 24 с.

3. Мень, Т.Х. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей в России / Т.Х. Мень, В.Г. Поляков, М.Д. Алиев // Онкопедиатрия. - 2014. - № 1. - С. 7-12.

4. Пантелеева, О.Г. Ретинобластома: прогностическая значимость клинических симптомов, эффективность комбинированного лечения: автореф. дис. ... канд. мед. наук: цифры / Пантелеева Ольга Геннадьевна. - М., 1997.

5. Руководство по клинической офтальмологии / под ред. А. Ф. Бровкина, Ю. С. Астахов. - М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2014. - 960 с.

6. Саакян, С.В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение). / С.В. Саакян. - М.: Медицина, 2005. - 200 с.

7. Саакян, С.В. Современные представления о структуре заболеваемости, этиопатогенезе, клиническом течении и лечении ретинобластомы / С.В. Саакян, // Избранные лекции по детской офтальмологии / под ред. В. В. Нероева. - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2009. - С.83-101.

8. Саакян, С.В. Результаты лечения резистентных и далеко зашедших форм ретинобластомы с помощью суперселективной интраартериальной химиотерапии. / С.В. Саакян, А. Жаруа // Онкопедиатрия. - 2015. - С. 333-334.

9. Саакян, С.В. Суперселективная интраартериальная химиотерапия в лечении резистентных и далекозашедших форм ретинобластомы: возможные осложнения и меры их профилактики. / С.В. Саакян, А. Жаруа, Е.Б. Мякошина, Л.А. Лазарева, С.Б Яковлев // Российская педиатрическая офтальмология. - 2013. -№ 1. - С. 31-34.

10. Саакян, С.В. Начальная ретинобластома: ранняя диагностика и

комбинированное органосохраняющее лечение / С.В. Саакян, Р.А. Тацков, Е.Б. Мякошина // Вестн. офтальмологии. - 2012. - № 2. - С. 55-59.

11. Ушакова, Т.Л. Современные подходы к лечению ретинобластомы / Т.Л. Ушакова // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2011. - Т. 22. - № 2. - С. 4148.

12. Ушакова, Т.Л. Подходы к лечению местнораспространенной ретинобластомы у детей. / Т.Л. Ушакова, Б.М. Белкина, В.Г. Поляков, Л.А. Дурнов // Достижения и перспективы офтальмоонкологии (сб. научных трудов научно-практич. конф.) -М., 2001.- C. 156-158.

13. Филатова, И.А. Система хирургической реабилитации пациентов с анофтальмом и постлучевой атрофией тканей орбиты / И.А. Филатова // Рос. педиатрическая офтальмология. - 2014. - № 4. - С. 57.

14. Филатова, И. А. Эффективность пластики орбиты при постлучевой атрофии в отдаленные сроки после лечения ретинобластомы / И.А. Филатова // Российский общенациональный офтальмологический форум, 7-й: сб. науч. тр. / под ред. В.В. Нероева. - М.: Апрель, 2014. - Т. 2. - С. 271-274.

15. Яровой, А.А. Эффективность локального лечения мультифокальной ретинобластомы / А.А. Яровой, О.С. Кривовяз, Т.Л. Ушакова и др. // Российская педиатрическая офтальмология. - 2014. - № 4. - С. 63.

16. Яровой, А.А. Результаты локального лечения ретинобластомы при недостаточной эффективности полихимиотерапии / А.А. Яровой, Т.Л. Ушакова, В.Г. Поляков и др. // Офтальмохирургия. - 2014. - № 1. - С. 79-84.

17. Abramson, D.H. The Evolution of Treatments for Retinoblastoma / D.H. Abramson // Retina Today. - 2010. - Nov/Dec. - P. 56-58.

18. Abramson, D.H. Retinoblastoma in the 20th century: past success and future challenges the Weisenfeld lecture / D.H. Abramson // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2005. - Vol. 46. - №. 8. - Р. 2683-2691.

19. Abramson, D.H. Retinoblastoma: saving life with vision / D.H. Abramson // Annu Rev. Med. - 2014. - Vol. 65. - P. 171-184.

20. Abramson, D.H. Ophthalmic artery chemosurgery for retinoblastoma prevents

new intraocular tumors. / D.H. Abramson, J.H. Francis, I.J. Dunkel, B.P. Marr, S.E. Brodie, Y.P. Gobin // Ophthalmology. 2013. - Vol. 120 - P. 560-565.

21. Abramson, D.H. A phase I/II study of direct intraarterial (ophthalmic artery) chemotherapy with melphalan for intraocular retinoblastoma initial results. / D.H. Abramson, Dunkel I.J., Brodie S.E., Kim J.W., Gobin Y.P. // Ophthalmology. 2008. -Vol.115 - №. 7. - P. 1398-1404.

22. Abramson, D.H. Ophthalmic artery chemosurgery for less advanced intraocular retinoblastoma: Five year review. / D.H. Abramson, B.P. Marr, S.E. Brodie, I.J. Dunkel, S. Palioura, Y.P. Gobin // PLoS One. 2012. - Vol. 7. - P. e34120.

23. Abramson, D.H. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma in eyes with vitreous and/or subretinal seeding: 2-year results. / D.H. Abramson, B.P. Marr, I.J. Dunkel, S. Brodie, E.C. Zabor, S.J. Driscoll, et al. // Br J Ophthalmol. 2012 - Vol.96. -P. 499-502.

24. Abramson, D.H., Simultaneous bilateral ophthalmic artery chemosurgery for bilateral retinoblastoma (Tandem Therapy). / D.H. Abramson, B.P. Marr, J.H. Francis, I.J. Dunkel, A.W. Fabius, S.E. Brodie et al. // PLoS One. 2016. - Vol.11. - P. e0156806.

25. Abruzzo, T.A. Adjunctive techniques for optimization of ocular hemodynamics in children undergoing ophthalmic artery infusion chemotherapy. / T.A. Abruzzo, J.I. Geller, D.A. Kimbrough et al. // J Neurointerv Surg, 2015. - Vol. 7. - P. 770-76.

26. Adenis, J.P. Evisceration, using the technique of the Russian doll or of the parachute. / J.P. Adenis, J.Y. Rulfi, P.I. Robert // Abstracts of ESOPRS annual meeting - Santiago de Compostela, Spain. - 2001. - Vol.16 - P. 40- 44.

27. Ali, M.J. OPEital retinoblastoma: Present status and future challenges - A review. / M.J. Ali, S.G. Honavar, V.A. Reddy // Saudi J Ophthalmol. - 2011. Apr. -Vol.25. - №. 2. - P. 159-167.

28. Amans, M.R. Intra-arterial chemotherapy for bilateral retinoblastoma via left ophthalmic artery and right anterior deep temporal artery. / M.R. Amans, J. Narvid, V.V. Halbach // BMJ Case Rep . - 2014.

29. Bayer, E. Unilateral retinoblastoma with acquired monosomy 7 and secondary acute myelomonosytic leukemia. / E. Bayer, M.G. Robinson, T.W. Kurcynski // Cancer Genet. Cytogenet. - 1998. - Vol. 105 - P. 79-82.

30. Bertelli, E. Hemodynamic and anatomic variations require an adaptable approach during intra-arterial chemotherapy for intraocular retinoblastoma: Alternative routes, strategies, and follow-up. / E. Bertelli, S. Leonini, D. Galimberti, S. Moretti, R. Tinturini, T. Hadjistilianou et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2016. - Vol. 37. - P. 1289-95.

31. Bianchi, A.L. Central control of breathing in mammals: neuronal circuitry, membrane properties, and neurotransmitters. / A.L. Bianchi, M. Denavit-Saubie, J. Champagnat // Physiol Rev. - 1995 - Vol.75. - P. 1-45.

32. Blanc, V.F. The oculocardiac reflex: a graphic and statistical analysis in infants and children. / V.F. Blanc, J.F. Hardy, J. Milot et al. // Can Anaesth Soc J. 1983. - Vol. 30. - P. 360-369.

33. Blanc, V.F. The oculorespiratory reflex revisited. / Blanc V.F., Jacob J.L., Milot J. et al. //Can J Anaesth. 1988 - Vol. 35. - P. 468-472.

34. Blanc, V.F. Trigeminocardiac reflexes. / V.F. Blanc // Can J Anaesth. 1991. -Vol. 38. - P. 696-699.

35. Bracco, S. TransoPEital anastomotic pathways between the external and internal carotid systems in children affected by intraocular retinoblastoma. / S. Bracco, C. Venturi, S. Leonini et al. // Surgical and Radiology Anatomy. - 2016 - Vol. 38. - P. 79-87.

36. Brodie S.E., Munier F.L., Francis J.H., Marr B., Gobin Y.P., Abramson D.H. Persistence of retinal function after intravitreal melphalan injection for retinoblastoma. Doc Ophthalmol. 2013;126:79-84.

37. Boughton, B. Intravitreal Chemotherapy for Retinoblastoma: Promising but Controversial. / B. Boughton // Eyenet. - 2013. - [Last accessed on 2017 Mar 10]. - P. 31-33.

38. Chen, M. Intra-arterial chemotherapy as primary therapy for retinoblastoma in infants less than 3 months of age: A series of 10 case-studies. / M. Chen, J. Zhao, J. Xia,

Z. Liu, H. Jiang, G. Shen et al. // PLoS One. - 2016. - Vol. 11. - P. e0160873.

39. Chintagumpala, M. Retinoblastoma: review of current management. / M. Chintagumpala, P. Chevez-Barrios, E. Paysse et al. // The Oncologist. - 2007. - Vol. 12. - P. 1237-1246.

40. Christmas, N.J. Evaluation of efficacy and complications: primary pediatric oPEital implants after enucleation. / N.J. Christmas, K. Van Quill, T.G. Murray, C.D. Gordon, S. Garonzik, D. Tse et al. //Arch Ophthalmol. - 2000. - Vol. 118. - №. 4. - P. 503-6.

41. Chuah, C.T. Integrated hydroxyapatite implant and non-integrated implants in nucleated Asian patients. / C.T. Chuah, S.P. Chee, A.S. Fong, Y.M. Por, C.T. Choo et al. //Ann Acad Med Singapore. - 2004. - Vol. 33. - №. 4. - P. 477-83.

42. Cooke, D. Zygomatico-oPEital intra-arterial melphalan infusion for intraocular retinoblastoma. / D. Cooke, H. Farid, W. Kim et al. // J Neurointerv Surg. -2012. - Vol. 4. - P. e16.

43. Doung, M.H. Enucleation with on-the-table evisceration. Is it a good technique? / M.H. Doung, P. Barraco, D. Schapiro, H. Ben Ayed, S. Mordx // J Fr Ophthalmol. - 2001. - Vol. 24. - №. 8. - P. 836-41.

44. Eagle, R.C. Jr. Histopathologic observations after intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma. / R.C. Jr. Eagle, C.L. Shields, C. Bianciotto, P. Jabbour, J.A. Shields // Arch Ophthalmol. - 2011. - Vol. 129 - P. 1416-1421.

45. Eldebawy, E. Dosimetric study of current treatment options for radiotherapy in retinoblastoma. / E. Eldebawy, W. Parker, W. Abdel Rahman, C.R. Freeman // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2012. - Vol. 82. - P. e501-5.

46. Francis, J.H. Local and systemic toxicity of intravitreal melphalan for vitreous seeding in retinoblastoma: A preclinical and clinical study. / J.H. Francis, P. Schaiquevich, E. Buitrago, M.J. Del Sole, G. Zapata, J.O. Croxatto et al. // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121. - P. 1810-7.

47. Gallie, B.L. Global issues and opportunities for optimized retinoblastoma care. / B.L. Gallie, J. Zhao, K. Vandezande, A. White, H.S. Chan // Pediatr Blood Cancer. - 2007 Dec - Vol. 49 - №. 7_suppl. - P. 1083-90

48. Geibprasert, S. Dangerous extracranial-intracranial anastomoses and supply to the cranial nerves: vessels the neurointerventionalist needs to know. / S. Geibprasert, S. Pongpech, D. Armstrong, T. Krings // American Journal of Neuroradiology. - 2009. -Vol. 30. - №. 8. - P. 1459-1468.

49. Ghassemi, F. Combined intravitreal melphalan and topotecan for refractory or recurrent vitreous seeding from retinoblastoma. / F. Ghassemi, C.L. Shields, H. Ghadimi, A. Khodabandeh, R. Roohipoor // JAMA Ophthalmol. - 2014. - Vol. 132 - P. 936-41.

50. Gobin, Y.P. Intra-arterial chemotherapy for the management of retinoblastoma: Four-year experience. / Y.P. Gobin, I.J. Dunkel, B.P. Marr, S.E. Brodie, D.H. Abramson // Arch Ophthalmol. - 2011. - Vol. 129. - P. 732-7.

51. Gobin, Y.P. Intraarterial chemotherapy (chemosurgery) in the ophthalmic artery for the treatment of retinoblastoma in children: 3 year experience. / Y.P. Gobin, B.P. Marr, I.J. Dunkel et al. // J Neurointerv Surge. - 2009. - Vol.1. - P. 77-78.

52. Gunduz, K. Retinoblastoma in Turkey: results from a tertiary care center in Ankara. / K. Gunduz, K. Kose, R.A. Kurt, E. Suren, N. Tacyildiz, H. Dincaslan, E. Ünal, E. Erden, A.O. Heper // J Pediatr Ophthalmol Strabismus. - 2013. -Vol. 50. - P. 296-303.

53. Gunduz, K. Causes of chemoreduction failure in retinoblastoma and analysis of associated factors leading to eventual treatment with external beam radiotherapy and enucleation. / K. Gunduz, I. Gunalp, N. Yalcindag, E. Unal, N. Tacyildiz, E. Erden, P.O. Geyik // Ophthalmology. - 2004. - Vol. 111. - P. 1917-1924.

54. Hannequin, P. The inter-optic course of a unique precommunicating anterior cerebral artery with aberrant origin of Anatomy Research International 7 an ophthalmic artery: an anatomic case report. / P. Hannequin, J. Peltier, C. Destrieux, S. Velut, E. Havet, D. Le Gars // Surgical and Radiologic Anatomy. - 2013. - Vol. 35. - №. 3. - P. 269-271.

55. Hassler, W. Abnormal origin of the ophthalmic artery from the anterior cerebral artery: neuroradiological and intraoperative findings. / W. Hassler, J. Zentner, K. Voigt // Neuroradiology. - 1989. - Vol. 31. - №. 1. - P. 85-87.

56. Hayreh, S.S. Theophthalmicartery: I. Original and intra—cranial and intra— canalicular course. / S.S. Hayreh, R. Dass // The British Journal of Ophthalmology. -1962. - Vol. 46. - №. 2. - P. 65-98.

57. Hayreh, S.S. The ophthalmic artery: II. IntraoPEital course. / S.S. Hayreh // British Journal of Ophthalmology. - 1962. - Vol. 46. - №. 4. - P. 212-247.

58. Hayreh, S.S. The ophthalmic artery. III. Branches. / S.S. Hayreh // British Journal of Ophthalmology. - 1962. - Vol. 46. - №. 4. - P. 212-247.

59. Heimann, H. Exposure of oPEital implants wrapped with polyester-urethane after enucleation for advanced retinoblastoma. / H. Heimann, N.E. Bechrakis, L.C. Zepeda, S.E. Coupland, M. Hellmmich, M.H. Foerster // Ophthal Plast Reconstr Surg. -2005. - Vol. 21. - №. 2. - P. 123-8.

60. Houston, S.K. Current Update on Retinoblastoma / S.K. Houston, T.G. Murray, S.Q. Wolfe, C. E. Fernandes // Int. Ophthalmol. Clin. - 2011. - Vol. 51. - №. 1. - P. 77-91.

61. Hurwitz, R.L. Retinoblastoma. / R.L. Hurwitz, C.L. Shields, J.A. Shields et al. // Principles and practice of pediatric oncology. - Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins. - 2006. - P. 865-886.

62. Hyman, G.A. Combination therapy of retinoblastoma with triethylene melamine and radiotherapy. / G.A. Hyman, A.B. Reese // J Am Med Assoc. - 1956. -Vol. 162. - P. 1368-73.

63. Inomata, M. Chemosensitivity profiles of primary and cultured human retinoblastoma cells in a human tumor clonogenic assay. / M. Inomata, A. Kaneko // Jpn J Cancer Res. - 1987. - Vol. 78. - P. 858-68.

64. Iordanidou, V. Porous polyethylene oPEital implant in the pediatric population. / V. Iordanidou, P. De Potter // Am J Ophthalmol. - 2004. - Vol. 138. - №. 3. - P. 425-9.

65. Islak, C. Persistent nonmigrated ventral primitive ophthalmic artery. Report on one case. / C. Islak, G. Og", F. Numan, O. Cokyuksel, C. Kuday // Journal of Neuroradiology. - 1994. - Vol.21 - №. 1. - p. 46-49.

66. Jabbour, P. Pearls and pitfalls of intraarterial chemotherapy for

retinoblastoma. / P. Jabbour, N. Chalouhi, S. Tjoumakaris, L.F. Gonzalez, A.S. Dumont, R. Chitale, R. Rosenwasser, C.G. Bianciotto, C. Shields. // Journal of Neurosurgery: Pediatrics. - 2010 - Vol. 10. -№. 3. - P. 175-181.

67. Jehanne, M. Analisis of ototoxicity in young children receiving caPEoplatin in the context of conservative management of unilateral or bilateral retinoblastoma. / M. Jehanne, L. Lumbroso-Le Rouic, A. Davigoni, I. Aerts, G. Mercier, D. Bours, L. Desjardins, F. Doz // Pediatric Blood Cancer. - 2009. - Vol. 52. - P. 637 - 43.

68. Joffe, W.S. The oculorespiratory cardiac reflex in the dog. / W.S. Joffe, A.J. Gay // Invest Ophthalmol. - 1966. - Vol. 5. - P. 550-554.

69. Kaneko, A. Eye-preservation treatment of retinoblastoma with vitreous seeding. / A. Kaneko, S. Suzuki // Jpn J Clin Oncol. - 2003 - Vol. 33. - P. 601-7.

70. Kaneko, A. Our recent modifications of local chemotherapies for preservation of eyes with retinoblastoma. / A. Kaneko, T. Kaneko, M. Mohri, S. Takeuchi // ISOO Meeting. Cambridge, UK, Abstracts book. - 2009. - P. 280.

71. Kam, C.K. Double internal carotid origin of the ophthalmic artery with ruptured aneurysm of the posterior communicating artery. A case report. / C. K. Kam, H. Alvarez, P. Lasjaunias // Interventional Neuroradiology - 2003. - Vol. 9. - №. 4. - P. 383-388.

72. Kashkouli, M.B. Late exposure after upper eyelid tarsoconjunctival flap for exposed porous oPEital implant. / M.B. Kashkouli, B. Beigi // Ophthalmic Surg Lasers Imaging. - 2004. - Vol. 35. - №. 6. - P. 499-502.

73. Kiss, S. Diagnosis, Classification, and Treatment of Retinoblastoma / S. Kiss, Y. Leiderman, S. Mukai // Int. Ophthalmology Clinics. - 2008. - Vol. 48. - №. 2. - P. 135- 147.

74. Kivela, T. The epidemiological challenge of the most frequent eye cancer: retinoblastoma, an issue of birth and death / T. Kivela // Br. J. Ophthalmol. - 2009. -Vol. 93. - P. 1129-1131

75. Klufas, M.A. Intra-arterial chemotherapy as a treatment for intraocular retinoblastoma: alternatives to direct ophthalmic artery catheterization. / M.A. Klufas, Y.P. Gobin, B. Marr, S.E. Brodie, I.J. Dunkel, D. H. Abramson // American Journal of

Neuroradiology. - 2012. - Vol.33. - №. 8. - P. 1608-1614.

76. Lang, S. Trigeminocardiac reflexes: maxillary and mandibular variants of the oculocardiac reflex. / S. Lang, D.T. Lanigan, M. van der Wal // Can J Anaesth. - 1991.

- Vol. 38. - P. 757-760.

77. Lasjaunias, P. Maxillary artery blood supply to the oPEit: normal and pathological aspects. / P. Lasjaunias, J. Vignaud, A.N. Hasso // Neuroradiology. - 1975.

- Vol. 9. - №. 2. - P. 87-97.

78. Laurie, N.A. Topotecan combination chemotherapy in two new rodent models of retinoblastoma. / N.A. Laurie, J.K. Gray, J. Zhang, M. Leggas, M. Relling, M. Egorin, C. Stewart, M.A. Dyer // Clin Cancer Res. - 2005 Oct 15. - Vol. 11. - №. 20. - P. 7569-78.

79. Leal-Leal, C.A. Globe salvage with intra-arterial topotecan-melphalan chemotherapy in children with a single eye. / C.A. Leal-Leal, L. Asencio-López, J. Higuera-Calleja, M. Bernal-Moreno, V. Bosch-Canto, J. Chávez-Pacheco et al. // Rev Invest Clin. - 2016. - Vol. 68. - P. 137-42.

80. Li, Y. Anomalous origin of the ophthalmic artery from the anterior cerebral artery. / Y. Li, T. Horiuchi, T. Yako, S. Ishizaka, K. Hongo // Neurologia Medico-Chirurgica. - 2011. - Vol. 51. - №. 8. - P. 579-581.

81. Louw, L. Imaging of dual ophthalmic arteries: identification of the central retinal artery. / L. Louw, J. Steyl, E. Loggenberg // Journal of Clinical Imaging Science.

- 2014. - Vol. 4. - №. 1. - P. 40.

82. Lumbroso, L. Complications of hydroxyapatite oPEital implants in children: a series of 105 cases. / L. Lumbroso, C. Levy, C. Plancher, P. Validire, B. Asselain, F. Doz, P. Schlienger // J Fr. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 23. - №. 3. - P. 249-54.

83. MacCarthy, A. Retinoblastoma incidence and survival in European children (1978-1997) report from the Automated childhood cancer information system project / A. MacCarthy, G. Draper, E. Steliarova-Foucher, J. Kingston // Eur. J. cancer. - 2006. -Vol. 10. - P. 2092-2102.

84. Macchi, V. Clinical anatomy of the oPEitomeningeal foramens: variational anatomy of the canals connecting the oPEit with the cranial cavity. / V. Macchi, M.

Regoli, S. Bracco et al. // Surge Radiology Anatomy. - 2016. - Vol. 38. - P. 165-77.

85. Magan, T. Intra-arterial chemotherapy for adult onset retinoblastoma in a 32-year-old man. / T. Magan, C.T. Khoo, P.M. Jabbour, D.G. Fuller, C.L. Shields // J Pediatric Ophthalmol Strabismus. - 2016. - Vol. 53. - P. e43-6.

86. Marr, B.P. Spontaneously resolving periocular erythema and ciliary madarosis following intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma. / B.P. Marr, P.Y. Gobin, I.J. Dunkel et al. // Middle East Afr J Ophthalmol. - 2010. - Vol. 17. - P. 207-09.

87. Marr, B.P. Success of intra-arterial chemotherapy (chemosurgery) for retinoblastoma: effect of oPEitovascular anatomy. / B.P. Marr, C. Hung, Y.P. Gobin et al. // Arch Ophthalmol. - 2012. - Vol. 130. - P. 180-85.

88. Mendelsohn, M.E. Intraocular concentrations of chemotherapeutic agents after systemic or local administration. / M.E. Mendelsohn, D.H. Abramson, T. Madden, W. Tong, H.T. Tran, I.J. Dunkel // Arch Ophthalmol. - 1998. - Vol. 116. - P. 12091212.

89. Meyer, F. Zur anatomie der oPEitalarteien. / F. Meyer // Morphologia Jahr -1887 - Vol. 12. - P. 414-458.

90. Michaels, S.T. Selective ophthalmic artery infusion chemotherapy for advanced intraocular retinoblastoma: CCHMC early experience. / S.T. Michaels, T.A. Abruzzo, J.J. Augsburger, Z.M. Correa, A. Lane, J.I. Geller // J Pediatr Hematol Oncol. - 2016. - Vol. 38. - P. 65-9.

91. Muen, W.J. Efficacy and complications of super-selective intra-ophthalmic artery melphalan for the treatment of refractory retinoblastoma. / W.J. Muen, J.E. Kingston, F. Robertson, S. Brew, M.S. Sagoo, M.A. Reddy // Ophthalmology. - 2012. -Vol. 119. - P. 611-6.

92. Munier, F.L. Intravitreal chemotherapy for vitreous disease in retinoblastoma revisited: From prohibition to conditional indications. / F.L. Munier, M.C. Gaillard, A. Balmer, S. Soliman, G. Podilsky, A.P. Moulin et al. // Br J Ophthalmol. - 2012. - Vol. 96. - P. 1078-83.

93. Murphree, A.L. Chemotherapy plus local treatment in the management of

intraocular retinoblastoma. / A.L. Murphree, J.K. Sato, M. Malogolowkin, A. Fisher, R. Parker, E. Reed, C.J. Gomer // Arch Ophthalmol. - 1996 Nov. - Vol. 114. - №. 11. - P. 1348-56.

94. Nakata, H. Agenesis of the left internal carotid artery with an ophthalmic artery arising from the posterior communicating artery. / H. Nakata, Y. Iwata // No Shinkei Geka. - 1987. - Vol. 15. - № .1. - P. 57- 62.

95. Nolan, L.M. Hydroxyapatite oPEital implant exposure in children. / L.M. Nolan, M. O'keefe, B. Lanigan // J AAPOS. - 2003. - Vol. 7. - №. 5. - P. 345-8.

96. Ogawa, A. IntraoPEital ophthalmic artery aneurysm: case report. / A. Ogawa, T. Tominaga, T. Yoshimoto, M. Kiyosawa // Neurosurgery. - 1992. - Vol. 31. - № .6. -P. 1102-1104.

97. Perrini, P. A microsurgical study of the anatomy and course of the ophthalmic artery and its possibly dangerous anastomoses. / P. Perrini, A. Cardia, K. Fraser, G. Lanzino // Journal of Neurosurgery. - 2007. - Vol. 106. - №. 1. - P. 142-150.

98. Peterson, E.C. Selective ophthalmic artery infusion of chemotherapy for advanced intraocular retinoblastoma: Initial experience with 17 tumors. / E.C. Peterson, M.S. Elhammady, S. Quintero-Wolfe, T.G. Murray, M.A. Aziz-Sultan // J Neurosurg. -2011. - Vol. 114. - P. 1603-8.

99. Picard, L. Radiological anatomy of the origin of the ophthalmic artery. / L. Picard, J. Vignaud, G. Lombardi, J. Roland // Modern Problems in Ophthalmology -1975. - Vol.14. - P. 164-169.

100. Priman, J. A case of abnormal internal carotid artery and associated vascular anomalies. / J. Priman, D.H. Christie // The Anatomical Record - 1959. - Vol.134. - №. 1. - P. 87-95.

101. Reese, A.B. Treatment of retinoblastoma by radiation and triethylenemelamine. / A.B. Reese, G.A. Hyman, G.R Jr Merriam et al. // AMA Arch Ophthalmol - 1954. - Vol. 53. - P. 505-13.

102. Rishi, P. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: First Indian report. / P. Rishi, T. Sharma, V. Koundanya, N. Bansal, M. Saravanan, Ravikumar R. et al. // Indian J Ophthalmol. - 2015. - Vol. 63. - P. 331-4.

103. Rivas-Perea, P. Detection of leukocoria using a soft fusion of expert classifiers under non-clinical settings / P. Rivas-Perea, E. Baker, G. Hamerly et al. // BMC Ophthalmology. - 2014. - Vol. 14. - P. 110.

104. Rizzuti, A.E. The adverse events of chemotherapy for retinoblastoma: what are they? Do we know? / A.E. Rizzuti, I.J. Dunkel, D.H. Abramson // Arch Ophthalmol - 2008. - Vol. 126. - №. 6. - P. 862- 865

105. Rodriguez-Galindo, C. Retinoblastoma. / C. Rodriguez-Galindo, M.W. Wilson // - Springer Science +Business Media, LLC. - 2010. - P. 156.

106. Sade, B. Ophthalmic artery originating from basilar artery: a rare variant. / B. Sade, D. Tampieri, G. Mohr // American Journal of Neuroradiology. - 2004. - Vol. 25 - №. 10. - P. 1730-1731.

107. Say, E.A. Secondary and tertiary intra-arterial chemotherapy for massive persistent or recurrent subretinal retinoblastoma seeds following previous chemotherapy exposure: Long-term tumor control and globe salvage in 30 eyes. / E.A. Say, P.G. Iyer, M. Hasanreisoglu, S.E. Lally, P. Jabbour, J.A. Shields et al. // J AAPOS. - 2016. - Vol. 20. - P. 337-42.

108. Schaller, B., Cornelius J.F., Prabhakar H. et al. The trigemino-cardiac reflex: an update of the current knowledge. / B. Schaller, J.F. Cornelius, H. Prabhakar et al. // J Neurosurg Anesthesiol. - 2009. - Vol. 21 - P. 187-195.

109. Schumacher, M. An oPEital arteriovenous malformation in a patient with origin of the ophthalmic artery from the basilar artery. / M. Schumacher, A. K. Wakhloo // American Journal of Neuroradiology. - 1994. - Vol. 15. - №. 3. - P. 550-553.

110. Shields, C.L. Retinoblastoma control with primary intra-arterial chemotherapy: Outcomes before and during the intravitreal chemotherapy era. / C.L. Shields, A.E. Alset, E.A. Say, E. Caywood, P. Jabbour, J.A. Shields // J Pediatr Ophthalmol Strabismus. - 2016. - Vol. 53. - P. 275-84.

111. Shields, C.L. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: Report No 1, control of retinal tumors, subretinal seeds, and vitreous seeds. / C.L. Shields, C.G. Bianciotto, P. Jabbour, A. Ramasubramanian, S.E. Lally, G.C. Griffin et al. // Arch Ophthalmol. - 2011. - Vol. 129. - P. 1399-406.

112. Shields, C.L. Retinoblastoma frontiers with intravenous, intra-arterial, periocular, and intravitreal chemotherapy. / Shields C.L., Fulco E.M., Arias J.D. et al. // Eye. - 2013. - Vol. 27. - P. 253-64.

113. Shields, C.L. Minimal exposure (1 or 2 cycles) of intra-arterial chemotherapy in the management of retinoblastoma. / C.L. Shields, S. Kaliki, S.U. Shah, C.G. Bianciotto, D. Liu, P. Jabour et al. // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119. -P. 188-192.

114. Shields, C.L. Intravitreal melphalan for persistent or recurrent retinoblastoma vitreous seeds: Preliminary results. / C.L. Shields, F.P. Manjandavida, S. Arepalli, S. Kaliki, S.E. Lally, J.A. Shields // JAMA Ophthalmol. - 2014. - Vol. 132. -P. 319-25.

115. Shields, C.L. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma in 70 eyes: outcomes based on the international classification of retinoblastoma. / C.L. Shields, F.P. Manjandavida, S.E. Lally, G. Pieretti, S.A. Arepalli, E.H. Caywood, P. Jabbour, J.A. Shields // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121. - P. 1453-1460.

116. Shields, C.L. Retinoblastoma Regression Patterns Following Chemoreduction and Adjuvant Therapy in 557 Tumors / C.L. Shields, M. Palamar, P. Sharma et al. // Arch. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 127. - №. 3. - P. 282-290.

117. Shields, C.L. Rescue intra-arterial chemotherapy following retinoblastoma recurrence after initial intra-arterial chemotherapy. / C.L. Shields, E.A. Say, R. Pointdujour-Lim, C. Cao, P.M. Jabbour, J.A. Shields // J Fr Ophtalmol. - 2015. - Vol. 38. - P. 542-9.

118. Smith, S.J. Ocular side effects following intravitreal injection therapy for retinoblastoma: A systematic review. / S.J. Smith, B.D. Smith, B.G. Mohney // Br J Ophthalmol. - 2014. - Vol. 98. - P. 292-7.

119. Su-Kyung, J. Long-term surgical outcomes of porous polyethilene oPEital implants: a review of 314 cases. / J. Su-Kyung, C. Won-Kyung, P. Ji-Sun, Y. Suk-Woo // Br J Ophthalmol. - 2012 Apr. - Vol. 96. - №. 4. - P. 494-8.

120. Suzuki, S. Management of intraocular retinoblastoma and ocular prognosis. / S. Suzuki, A. Kaneko // Int J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 9. - P. 1-6.

121. Suzuki, S. Selective ophthalmic arterial injection therapy for intraocular retinoblastoma: the long-term prognosis. / S. Suzuki , T. Yamane, M. Mohri, A. Kaneko // Ophthalmology. - 2011 Oct. - Vol. 118. - №. 10. - P. 2081-7.

122. Thampi, S. Superselective intra-arterial melphalan therapy for newly diagnosed and refractory retinoblastoma: Results from a single institution. / S. Thampi, S.W. Hetts, D.L. Cooke, P.J. Stewart, E. Robbins, A. Banerjee et al. // Clin Ophthalmol. - 2013. - Vol. 7. - P. 981-9.

123. Phillips, T.J. Autonomic cardio-respiratory reflex reactions and superselective ophthalmic arterial chemotherapy for retinoblastoma. / T.J. Phillips, P. McGuirk Simon, K. C. Hardeep, J. Kingston, F. Robertson, S. Brew, D. Roebuck, J.L. Hungerford, J. Herod. // PedPediatric Anesthesia. - 2013. - Vol. 2. - P. 940-945.

124. Tuncer, S. Superselective intra-arterial chemotherapy in the primary management of advanced intra-ocular retinoblastoma:First 4-year experience from a single institution in Turkey. / S. Tuncer, S. Sencer, R. Kebudi, B. Tanyildiz, Z. Cebeci, K. Aydin // Acta Ophthalmol. - 2016. - Vol. 94. - P. e644-51.

125. Uchino, A. Double ophthalmic arteries arising from the internal carotid artery. / A. Uchino, N. Saito, H. Kurita, S. Ishihara // Surgical and Radiologic Anatomy. - 2013. - Vol. 35. - №.2. - P. 173-175.

126. Vajzovic, L.M. Supraselective intra-arterial chemotherapy: evaluation of treatment-related complications in advanced retinoblastoma. / L.M. Vajzovic, T.G. Murray, M.A. Aziz-Sultan et al. // Clin Ophthalmol. - 2010. - Vol. 5. - P. 171-176.

127. Ward, E. Childhood and Adolescent Cancer Statistics. / E. Ward, C. DeSantis, A. Robbins et al. // CA Cancer J. Clin. - 2014. - Vol. 64. - P.83-103.

128. Weijtens, O. Peribulbar corticosteroid injection: vitreal and serum concentrations after dexamethasone disodium phosphate injection. / O. Weijtens, F.A. van der Sluijs, R.C. Schoemaker // Am. J. Ophthalmol. - 1997. - Vol. 123 - № 3. - P. 358-363.

129. Wilson, M.W. Ocular Pathology: Essential for defining and refining the treatment of Retinoblastoma [Electronic resource] / M.W. Wilson, J.J. Steinle, D.A. Johnson // Int. J. Ophthalmic. Pathology. - 2012. - №. 1. - URL. -

http://dx.doi.org/10.4172/2324- 8599.1000e103.

130. Yamane, T. The technique of ophthalmic arterial infusion therapy for patients with intraocular retinoblastoma. / T. Yamane, A. Kaneko, M. Moori // Int J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 9 - P. 69-73.

131. Yamane, T. Ophthalmic arterial injection therapy for retinoblastoma patients by using melphalan: technique and eye preservation rates. / T. Yamane, S. Suzuki, A. Kaneko, M. Mohri // ISOO Meeting 2009, Cambridge, UK, Abstracts book. - 2009 September 8-12. - P. 283.

132. Yannuzzi, N.A. Enucleation vs. ophthalmic artery chemosurgery for advanced intraocular retinoblastoma: A retrospective analysis. / N.A. Yannuzzi, J.H. Francis, B.P. Marr, I. Belinsky, I.J. Dunkel, Y.P. Gobin et al. // JAMA Ophthalmol. 2015 - Vol.133. - P. 1062-6.