Клинико-патогенетическое значение системы иммунитета в оценке эффективности противовирусной терапии у больных ХГС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Яковенко, Марина Александровна

• Яковенко, Марина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Яковенко, Марина Александровна

ВВЕДЕНИЕ.,

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Состояние системы иммунитета у больньрс ХГС.

1.2. Состояние цитокинов у больных ХГС.

1.3. Современное представление о терапии больных ХГС.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика обследованных больных.

2.2. Биохимические методы исследования сыворотки крови.

2.3. Специфическая диагностика вирусного гепатита С.

2.4. Исследование показателей системы иммунитета.

2.5. Определение уровня цитокинов.

2.6. Морфологическая характеристика поражения печени у больных.43>

2.7. Оценка тяжести состояния по госпитальной шкале тревоги и депрессии (НАБ8).

2.8. Оценка эффективности противовирусной терапии;.

2.9. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Клинико-лабораторная оценка эффективности лечения препаратами интерферона у больных ХГС.

3.1. Характеристика исходных клинико-лабораторных данных.

3.2 Динамика биохимических показателей у больных ХГС на фоне противовирусного лечения.

3;3 Оценка вирусологического ответа на терапию препаратами интерферона у больных ХГС.

3.4 Частота побочных явлений у больных ХГС на фоне противовирусной терапии.

Глава 4. Иммунологическая оценка эффективности противовирусной терапии у больных ХГС.

4.1. Состояние системы иммунитета у больных ХГС до лечения.

4.2. Состояние системы иммунитета у больных ХГС до лечения в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний.

4.3 Состояние системы иммунитета у больных ХГС до лечения в зависимости от наличия в анамнезе употребления наркотиков.

4.4 Вирусологический ответ в зависимости от исходного состояния клеточного иммунитета.

4.5 Динамика показателей клеточного иммунитета на фоне противовирусной терапии.

4.5.1 Изучение динамики показателей клеточного иммунитета в-зависимости от эффективности противовирусной терапии.

4.5.2 Изучение динамики среднестатистических значений показателей клеточного иммунитета в зависимости от исходного иммунного статуса.

Глава 5. Уровень цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-а, ИЛ-18) и оценка эффективности противовирусной терапии у больных ХГС.

5.1. Исходный уровень.интерлейкинов у больных-ХГС.

5.2. Исходный уровень интерлейкинов у больных ХГС в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний, приема наркотиков в анамнезе и активности трансаминаз.

5.3. Исходный уровень интерлейкинов в зависимости от состояния системы иммунитета.

5.4. Исходный уровень интерлейкинов и его динамика на фоне противовирусной терапии.

Глава 6. Корреляция показателей системы иммунитета и цитокинов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение системы иммунитета в оценке эффективности противовирусной терапии у больных ХГС»

г

Вирусный гепатит С является одной из актуальных проблем мировой медицины в связи с его широкой распространенностью, латентностью течения и выраженностью неблагоприятных исходов - цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [155, 206]. Ежегодно от цирроза печени вирусной этиологии умирает более 1,5 млн. человек [42]. Актуальность проблемы обостряется тем, что заболевание чаще развивается в молодом трудоспособном возрасте, что приносит огромный экономический ущерб государству [10, 191].

Вирусом гепатита С (HCV) инфицировано около 10% населения земного шара, что составляет примерно 500-700 млн. человек [26, 32, 41]. Ежегодно показатели впервые диагностированных хронических вирусных гепатитов постоянно увеличиваются. Так, если в 2000г. их было зарегистрировано 38,6 на 100 тыс. населения, в 2004г. - 51,9, то в 2005г. — 62,3. Больные с впервые выявленным диагнозом вирусного гепатита С составили 2/3 от числа лиц, у которых были диагностированы хронические формы парентеральных вирусных гепатитов [105, 285].

Вирусный гепатит С привлекает внимание большого числа исследователей не только из-за своей широкой распространенности, но и, самое главное, из-за устойчивости к терапевтическому воздействию [246, 259].

Стандартом лечения больных ХГС в настоящее время является комбинация препаратов интерферона и рибавирина [178, 215, 252, 253]. Однако, эффективность терапии невысока: 65-82% при не 1 генотипе ХГС и 45-65% при 1 генотипе [7, 56, 60].

Спонтанная элиминация вируса наблюдается лишь у 15-25%, прогрессирование в хронический гепатит регистрируется более чем у 80%

85% больных острым . гепатитом С (ОГС) [3, 85, 268]. При длительном течении инфекции высока вероятность развития цирроза печени^ печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы [203, 208, 240,270].

Как — показали - - некоторые исследователи, все - - - это - обусловлено нарушением баланса в системе иммунитета, в частности, нарушением продукции цитокинов [27, 37,44, 77, 94, 130, 137].

Однако, данные литературы малочисленны и противоречивы. Кроме того, имеются .лишь единичные работы, посвященные комплексному изучению системсы иммунитета и цитокинов при естественном течении ХГС и на фоне лечения, не описана динамика показателей после окончания терапии в катамнезе. В: связи с этим является актуальным проведение дальнейшего исследования состояния иммунной системы и цитокинового профиля для более глубокого изучения патогенеза ХГС и определения роли этих систем в оценке эффективности противовирусной терапии.

Цель и задачи исследования*

Цель настоящего исследования — определить клинико-патогенетическое и прогностическое значение показателей системы иммунитета и цитокинов у больных хроническим гепатитом С на фоне противовирусной терапии. ;

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клиническое течение хронического вирусного гепатита С, динамику биохимических показателей и частоту вирусологического ответа при различных схемах терапии.

2. Изучить исходное состояние, динамику показателей иммунного статуса и частоту вирусологического ответа в зависимости от этих данных у больных ХГС.

3. Изучить исходное состояние, динамику интерлейкинов и частоту вирусологического ответа в зависимости от этих показателей у больных ХГС.

4. Провести корреляционный анализ взаимосвязи между показателями системы иммунитета и цитокинового профиля.

5. Определить наиболее объективные лабораторные критерии эффективности противовирусной терапии.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование показателей системы иммунитета и цитокинов на фоне противовирусной терапии больных ХГС:

1) выявлена различная их динамика в зависимости от исходного состояния и ответа на лечение;

2) исследованы корреляционные взаимосвязи между показателями системы иммунитета и цитокинов;

3) показана различная корреляция в зависимости от ответа на противовирусную терапию.

Разработаны прогностические критерии положительного ответа на лечение: нормальное соотношение основных субпопуляций Т-лимфоцитов, исходно повышенное содержание ФНО-а и ИЛ-18, а также их динамика -снижение концентрации ФНО-а, стабильно высокий уровень ИЛ-18.

Практическая значимость работы

Показана достаточно высокая эффективность комбинированной терапии отечественными препаратами у больных ХГС.

Разработаны объективные лабораторные критерии эффективности противовирусной терапии:

• ранняя и стабильная нормализация активности трансаминаз;

• исходное нормальное соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов;

• стабильно высокая концентрация ИЛ-2, ИЛ-18 ;

• стабильное нормальное содержание ИЛ-4;

• уменьшение исходно высокого уровня ФНО-а в процессе лечения.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, заключения, выводов и списка литературы, включающего 296 источника, из них 188 работ зарубежных авторов. Материалы диссертации изложены на 201 страницах машинописного текста, иллюстрированы 54 таблицами, 46 рисунками, 9 клиническими примерами.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Яковенко, Марина Александровна

Выводы

1. Эффективность противовирусной терапии зависит от генотипа, употребления наркотиков в анамнезе, получаемого ранее лечения и схемы терапии.

У больных хроническим гепатитом С с не 1 генотипом устойчивый вирусологический ответ на комбинированную терапию отечественными препаратами (реаферон и рибамидил) зарегистрирован в 61% случаев, у больных с 1 генотипом - в 45%, при монотерапии реафероном - в 18%.

Эффективность противовирусной терапии была ниже у пациентов с отягощенным наркологическим анамнезом.

2. Исходное состояние системы иммунитета у больных ХГС характеризуется сниженным содержанием основных субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4+, CD8+, CD4/CD8). Достоверно чаще на лечение отвечали пациенты с исходно нормальным соотношением субпопуляций Т-лимфоцитов.

3. Цитокиновый профиль у больных ХГС характеризуется повышенным уровнем ИЛ-2, ИЛ-18 и ФНО-а при нормальной концентрации ИЛ-4. Вирусологический ответ чаще регистрируется при сохранении стабильно высоких значений ИЛ-2, ИЛ-18, при стабильно нормальном уровне ИЛ-4 или уменьшении его высокого уровня, а также при снижении исходно высокого содержания ФНО-а.

4. Выявлены корреляционные взаимосвязи между показателями системы иммунитета и цитокинов у больных ХГС в зависимости от генотипа вируса, получаемого ранее лечения и ответа на противовирусную терапию.

У всех ответивших регистрируется прямая корреляция между ИЛ-4 и ФНО-а до и после лечения, свидетельствующая, вероятно, об иммунном ответе по Thl-типу. У неответивших до лечения наблюдается прямая корреляция между исходным содержанием CD4+ и ФНО-а, CD8+ и ИЛ-4, CD8+ и ФНО-а, и обратная корреляция между показателями CD4+ и ИЛ-18, что косвенно подтверждает иммунный ответ по ТЬ2-типу.

5. Объективными лабораторными критериями эффективности противовирусной терапии являются: ранняя и стойкая нормализация активности трансаминаз, исходное нормальное соотношение основных субпопуляций Т-лимфоцитов, стабильно высокая концентрация ИЛ-2 и ИЛ-18, стабильно нормальное содержание ИЛ-4, уменьшение исходно высокого количества ФНО-а.

Практические рекомендации.

Рекомендовано применение отечественных препаратов реаферона и рибамидила в стандартных дозировках: реаферон - 3 млн МЕ в сутки внутримышечно 3 раза в неделю, рибамидил - ежедневно перорально 8001200 мг в зависимости от массы тела. Курс лечения больным ХГС рекомендуется проводить с не 1 генотипом в течение 6 мес, с 1 генотипом - в течение 9-12 мес.

В качестве лабораторных критериев эффективности противовирусной терапии у больных ХГС рекомендовано комплексное исследование показателей системы иммунитета и цитокинов до и после лечения, в частности, содержания СЭ4+, СЭ8+, С04+/СЭ8+, ИЛ-18 и ФНО-а.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Яковенко, Марина Александровна, 2007 год

1. Абдуллаева З.М., Шамсутдинов Ш., Гафурова У.К. Состояние гуморального иммунитета больных хроническим диффузным поражением печени HCV-вирусной этиологии. // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. М., 2002.- 5.- с.79.

2. Авдеева Ж.И., Алпатова H.A., Медуницын Н.В. Цитокины и иммунный ответ на вакцины против вирусных гепатитов // Мед. иммунология. М., 2002. - Т.4. - 2. - с.225.

3. Апросина З.Г., Игнатова Т.М. и др. Хронический вирусный гепатит. -М., 2002.

4. Бадья С.А. Прогностическое значение клинико-иммунологических показателей при вирусном гепатите С: Автореф.к.м.н. С-П, 2000, 21с.

5. Байкова И.Е. Клинико-морфологическая динамика хронического вирусного гепатита С на фоне различных вариантов этиопатогенетического лечения: Автореф.дис. на соиск.учен.степ.канд.мед.наук.- М., 2003.-с.23.

6. Балмасова И.П. Биогенные амины и функциональная активность больших грануляционныхлимфоцитов. // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Казань, 1990.- с.340.

7. Барбакадзе Г.Г., Пипия Г.В., Камкамидзе Г.К. Лечение пегилированным интерфероном-а больных хроническим гепатитом С.// Терапевтический архив. М., 2005.- 1.-С.73-75.

8. Блохина Н.П. Новые стратегии интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С. // Вирусные гепатиты достижения и перспективы. - М., 1999, - № 2 (6).

9. Блохина Н.П. Современные представления о комбинированной терапии больных ХГС.// Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. М., 2000.-2(9). -с.6-9.

10. Блюм Х.Е. Гепатит С: современное состояние проблемы.// Рос. журнал гастрол., гепатол., колопроктол. -М., 2005.-№1.-с.20-25.

11. Богомолов, Ю. О. Шульпекова. Возможности применения амантандина при хронической HCV-инфекции // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -М., 2005.- 4.

12. Бударина H.A. Клинико-патогенетическое значение иммунорегуляторных механизмов при острых и хронических вирусных гепатитах у детей. // Дис. канд. мед. наук. М., 2005.

13. Буеверов А.О. Апоптоз и вирусные гепатиты. // Вирусные гепатиты: перспективы и достижения.-М., 2001.- 2.

14. Бурневич Э. Современный взгляд на лечение хронических вирусных гепатитов. //Врач. -М., 2005.- 4.-е. 124-126.

15. Вашакидзе Э.Т., Гегешидзе Т.Н., Ахвледиани М.Д. Провоспалительные цитокины и иммунорегулирующие Т-лимфоциты у больных с хроническим гепатитом С.// Мед. новости Грузии. Т., 2001.- 3.-е.37-40.

16. Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатитом С: есть ли связь? // Лакина Е.И., Масалова О.В., Абдулмеджидова A.A., Кущ A.A. // Вирусные гепатиты. 2001. - 3. - с.4-8.

17. Вирусные гепатиты: Пособие для врачей / Рахманова А.Г., Неверов В.А., Кирпичникова Г.И. и др. Кольцово: Вектор-Бест, 2002.

18. Волкова М.А. Интерфероны. // Клиническая онкогематология. М., 2001.-c.77.

19. Воронкова Н.В. Хронический гепатит с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных: Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. М., 2002.-c.27.

20. Гарбузенко Д.В., Попов Г.К. Механизмы регуляции регенерации печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. М., 2001. - Т. 11. - 1. - с.21 -25.

21. Гейвандова Н.И., Козакова С.А., Ягода A.B. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови больных хроническим вирусным гепатитом С. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол, колопроктол. М., 2002.-5.-С.83.

22. Гольденберг Е.А., Дыгай A.M., Жданов В.З. Динамическая теория кроветворения и роль цитокинов в регуляции гемопоэза. // Мед. иммунология. М., 2001. - Т.З. - 4. - С.487.

23. Горячева Л.Г. HB- и НС-вирусные инфекции у детей, инфицированных в раннем возрасте. // Дис. канд. мед. наук. М., 2005.

24. Громова Н.И. и Богомолов Б.П. Клиническая эффективность этиотропной терапии хронического вирусного гепатита С. // Клиническая медицина. М., 2003. - 1. - с.48-51.

25. Гусев Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях. // Автореф. на соиск. уч. ст. д.м.н. Спб„ 2006. - с.48.

26. Гусев Д.А., Жданов К.В., Лобзин Ю.В. Сравнительный анализ некоторых показателей иммунитета при желтушных формах гепатитов В, С и В+С //Мед. иммунология. -М., 2001. Т.З. - 2. - С.217.

27. Давтян Т.Л., Искандарян Ж.К., Галоян A.A. Модуляция вирусами активности цитокинов и хемокинов. // Нейрохимия. М., 2002,- Т. 19.- 1. -с. 1-25.

28. Демьянов A.B., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. // Цитокины и воспаление. М., 2003. - Т.2. - 3. - с.20-35.

29. Добрица В.П., Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения. // Руководство для врачей. СПб: Изд-во "Политехника". -М.5 2001.

30. Дудина K.P. Клинико-лабораторные аспекты в прогнозировании исходов острого гепатита С.: Автореф. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук.-М., 2003.-c.23.

31. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях. // Цитокины и воспаление. М., 2004.- 1.- - - Т.З. - с.3-6. - - ---- - - - - - - - ------ —

32. Жаров С.H Особенности клинико-патогенетического течения и лечения парентеральных вирусных гепатитов.: Автореф. дис. на соиск. учен. степ. д. м. н.-2003.-c.45.

33. Журкин А.Т., Фирсов С.Л., Маркова М.В. Влияние интерлейкина-2 на иммунологические и биохимические показатели больных гепатитом С. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -М., 2001 №5 - с.28-31.

34. Закиров И.Г. Клинико-эпидемиологические и патогенетические аспекты хронических вирусных гепатитов. // Дис. на соиск. учен. степ. д. м. н. — М., 2002. с.317.

35. Ивашкин В.Т., Мамаев С.Н., Лукина Е.А. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. -М., 2002. Т.П. - 3. -с.24-29.

36. Игнатова Т.М., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С // Арх. пат. -М., 2001. -3.-С.54-59.

37. Иммуногенетические маркеры HLA хронических вирусных гепатитов // Попов Е.А., Левитан Б.Н., Алексеева Л.П., Пронина O.A., Сучков C.B. // Тер. архив. 2005. - 2. - с.54-59.

38. Интерферонотерапия вирусных гепатитов: Пособие для врачей / Змызгова A.B. М., 1999 - с. 109.

39. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 2003-2004 гг.: Информационный сборник статистических и аналитических материалов -М.: Глобус, 2005.

40. Климова Е.А. Вирусные гепатиты: клинико-эпидемиологический анализ и совершенствование тактики лечения: Автореф. на соиск. д.м.н. — М., 2006 с.46.

41. Клинико-иммуногенетические аспекты хронической HCV-инфекци. // Бондаренко А.Л., Барамзина C.B., Роянов В.В., Тиунова З.С. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -М., 2002.- 2.-С.37.40.

42. Ключарева A.A. Лечение вирусных гепатитов. Минск, 2003. - с.216.

43. Ковалев О.Б. Патогенетическое обоснование и результаты противовирусной терапии при ХГС у детей // Дис. канд. мед. наук. М., 2005.

44. Кожевникова Г.М. Эпидемиологические и клинические особенности острых вирусных гепатитов В и С у потребителей наркотиков // Дисс. д.м.н., М., 2000-с. 164.

45. Козлова С.Н., Топорищев Ю.А. Иммунофенотипирование лимфоцитов и уровень цитокинов сыворотки у беременных с вирусным гепатитом С // Цитокины и воспаление. М., 2004. - Т.З - №3. - с.10-16.

46. Крель П.Е. Отечественный опыт применения комбинированной терапии Интроном А и ребетолом больных хроническим гепатитом С // Вирусные гепатиты. 2000. - 2(9). - с. 10-12.

47. Курамшин Д.Х., Толоконская Н.П, Силков А.Н. Содержание цитокинов Thl и Th2 в сыворотке крови больных гепатитом С // Журн. микробиол. —М., 2001. 1. -с.57-61.

48. Лакина Е.И., Кущ A.A. РНК вируса гепатита С в организме больных хроническим гепатитом С // Вопросы вирусологии. 2002. - 2. - с.4-11.

49. Лопаткина Т.Н. Современная комбинированная терапия хронического гепатита С Пегинтроном и Ребетолом // Вирусные гепатиты. 2001. - 2. -с.10-12.

50. Луговская С.А., Маммаев С.Н., Почтарь М.Е. Экспрессия маркеров апоптоза на моноцитах крови больных хроническим вирусным гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. - Т. 10 - 1, прил. 9. -с.25.

51. Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Гущин А.Е. Вирус гепатита С в клетках крови и костного мозга у больных с цитопеническим и миелопролиферативными синдромами // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. М., 2000. - 1(8). - с.З-9.

52. Маевская М. Прогресс в лечении гепатита С // Врач. 2005. - 44. -с.127-128.

53. Макашова В.В., Токмалаев А.К., Павлова Л.Е. Состояние иммунитета у больных ХГС на фоне интерферонотерапии // Эпидемиология и инфекционные болезни. М., 2002. - 3. - с.36-40.

54. Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Ершов Р.Н. Прогнозирование эффективности интерферонотерапии при различных формах патологии // Иммунология. М., 2001. - 4. - с.412.

55. Механизмы иммунного "ускользания" при хроническом гепатите С // Мамаев С.Н., Лукина Е.А., Шульпекова Ю.О., Луговская С.А., Маевская

56. М.В., Ивашкин В.Т. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт. М., 2002. - 2. - с.55-60.

57. Мицура В.М. Значение показателей иммунного статуса в оценке эффективности комбинированной терапии хронического гепатита С // Автореферат дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. Минск, 2004. - с.16.

58. Наследникова И.О., Белобородова Е.В., Рязанцева Н.В. Иммунорегуляторные цитокины и хронизация вирусного гепатита С: клинико-лабораторные параллели // Клин. мед. 2005. - Том 83, №9. - с.40-44.

59. Никитин В.Ю., Жданов К.В., Сухина И.А. Изучение особенностей иммунопатогенеза латентных форм хронических вирусных гепатитов В и С // Мед. иммунология. 2001. - Т.З. - 2. - с.229-230.

60. Носик H.H. Цитокины при вирусных инфекциях // Вопросы вирусол. -М., 2000. 1 - с.4-10.

61. Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., Михайлов М.И. Вирусные гепатиты в России // Мир вирусных гепатитов. 2003. - №7-8. - с.9-11.

62. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С: Пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов, инфекционистов // В. Г. Радченко, В. В. Стельмах, В. К. Козлов СПб. -2004.- с.166.

63. Опыт применения неовира при лечении острого гепатита С // Максимов Л.И., И. М. Рослый, Н. Д. Ющук, С. Л. Максимов, Н. Д. Ющук, И. М. Рослый и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- М., 2001. N 3. - с.84-87.

64. Павлова Л.Е. Клинико-прогностическое значение состояния систем иммунитета и интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих интерферонотерапию // Дис. канд. мед. наук. 2002.

65. Показатели цитокиновой регуляции иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С // Корочкина О.В., Собчак Д.М., Михайлова Е.А., Монакова Э.А. // Клиническая медицина. М., 2003. - №9. -с.49-53.

66. Покровский В.И., Поздеев O.K. Медицинская микробиология М, 1998.

67. Приймяги Thl цитокины при хронических формах вирусных гепатитов В и С: Вопросы вирусологии. 2003. - 4. - с.37-40.

68. Применение ронколейкина в комплексной терапии хронического гепатита С: Методические рекомендации / Мицура В.М., Жаворонок C.B., Красавцев Е.Л. 2004. - с.34.

69. Радченко В.Г., Шабров A.B., Нечаев В.В. Хронические заболевания печени. 2002. - с. 192.

70. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М., 2000.

71. Романенко О.М. Клинико-иммунологические особенности хронического вирусного гепатита С при HCV-моноинфекции и HCV-HIV-коинфекции: Автореф. на соиск. уч. ст. к.м.н. Казань, 2005, - с.24.

72. Самонина С.В. Клинические особенности и эффективность иммуномодулирующей терапии вирусного гепатита С у подростков, употребляющих наркотические вещества: Автореф. дис. на соиск. учен. степ, кан. мед. наук. М.,2002. - с.24.

73. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С // Вирусные гепатиты. 2000. - 1. - е. 11-17.

74. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1. - 1. - с.9-16.

75. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.З. - 2. - с.16-22.

76. Система цитокинов у больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном-а // Ивашкин В.Т, Мамаев С.Н., Лукина Е.А., Луговская С.А., Шульпекова Ю.В. Левина A.A., Почтарь М.Е. // Тер.архив М., 2002. - 2. -с.37-41.

77. Скляр Л.Ф. Система цитокинов и показатели оксидативного стресса при хроническом гепатите С с учетом иммунокорригирующей терапии: Автореф. дисс. на соиск. учен. ст. д.м.н. 2006. - с.7-50.

78. Собчак Д.М., Корочкина О.В., Монакова Э.А. Оценка показателей цитокинового спектра у больных хроническим гепатитом С при лечении препаратами интерферона-а // Тер. архив. 2005. - 2. - с.70-73.

79. Солнцева О.С., Калинина Н.М., Сысрев К.А. Методические подходы к оценке синтеза цитокинов с использованием проточной цитометрии // Мед. иммунология. 2000. - Т.2. - 1. - с.97-99.

80. Соринсон С.Н., Селиванова H.A., Корочкина О.В. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса // Клин, медицина. 1997. - 10. - с.27-30.

81. Сосунов A.A. Оксид азота как межклеточный посредник // Соросовский образовательный журнал. 2000. - Т.6. - 12. - с.27-34.

82. Сюткин В.Е. Опыт лечения больных хроническим гепатитом С: итоги и перспективы // Кремлевская медицина. М, 2002 - 1. - с.30-33.

83. Сюткин В.Е., Каленникова Е.И. Современные стратегии лечения хронического гепатита С препаратами пегилированных интерферонов и рибавирина // Инфекционные болезни. 2004. - т.2, 3. - с.49-60.

84. Томилка Г.С. Вирусные гепатиты сочетанной этиологии у потребителей наркотиков: Автореф. дисс. д.м.н. М., 2001 - с.39.

85. Труфаккин В.А., Шурлыгина A.B. Цитокины и биоритмы // Мед. иммунология. 2001. - Т.З. - 4. - с.477-486.

86. Тюренкова Н.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика острого и хронического гепатита С с учетом иммунологических показателей и лечения: Автореф. дис. на соиск. учен. степ. кан. мед. наук. Спб., 2003. -с.25.

87. Уровень ФНО-а и ИЛ-4 в сыворотке крови больных хроническим гепатитом.// Астахин A.B., Левитан Б.Н., Афанасьев С.С., Воробьев A.A., Алешкин В.А., Дудина О.С. // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунологии.- М., 2004.- 2.-С.46-50.

88. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Иммунология. 2001. - 4. - с.4-6.

89. Хомченко И.В. Влияние противовирусной и иммуномодулирующей терапии на клинико-биохимические и иммунологические показатели у больных хроническим гепатитом С: Автореф. дис. на соис. учен. степ. канд. мед. наук. -2003. -С.28.

90. Хронические вирусные заболевания: Методическое пособие для врачей / Ильина E.H., Говорун В.М., Иванников И.О. М., 2001. - с.31.

91. Хронический гепатит С: рациональная терапия // Климова Е.А., Знойко О.О., Максимов С.Л., Ющук Н.Д. // Фарматека. -М., 2003. 7. - с. 10-16.

92. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю. Прогностическое значение цитокинов при хронических заболеваниях органов пищеварения // Мед. иммунология. 2002. - Т.4. - 2. - с. 167.

93. Цурикова H.H. Острый вирусный гепатит С: вопросы ранней терапии рекомбинантным альфа-интерфероном: Афтореф. дис. на соис. учен. степ, кан. мед. наук. 2002. - с.25.

94. Черегинев В.А., Гусев Е.И. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Мед. имунология. 2001. - Т.З, 3. - с.361-368.

95. Черешнев В.А., Гусев Е.И. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Мед. иммунология. 2001. - Т.З. - 3. - с.361-368.

96. Шахгильдян И.В., Кузин С.Н., Ершова О.Н. Современная эпидемиологическая характеристика гепатита С // Тезисы докладов научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)». М., 2000 -с.167-169.

97. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) // ГОУ ВУНМЦ МЗРФ М., 2003.

98. Экспрессия генов и продукция основных иммунорегуляторных цитокинов при вирусном гепатите С // Сенников С.В., Курамшин Д.Х., Толоконская Н.П., Козлов В.А. // Цитокины и воспаление. 2003. - 4, Т.2. -с.10-13.

99. Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция, клиника, лечение. / Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук. Москва, 1999.

100. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и патологии // Иммунология. 1997. - 5. - с.7-13.

101. Abayli В, Canataroglu A, Akkiz Н. Serum profile of Т helper 1 and T helper 2 cytokines in patients with chronic hepatitis С virus infection // Turk J Gastroenterol. 2003 Mar - 14(1) - p.7-11.

102. Abonyi ME, Lakatos PL. Ribavirin in the treatment of hepatitis С // Anticancer Res. 2005 Mar-Apr - 25(2B) - p. 1315-20.

103. Accapezzato D., Francavilla V., Paroli M.et.al. Hepatic expansion of a virus-specific regulatory CD8(+) T cell population in chronic hepatitis С virus infection. //J.Clin.Invest. 2004. - Vol.113(7). - p.963-972.

104. Adinolfi L.E., Utili R., Adreana A. Relationship between genotypes of hepatitis С virus and histopatological manifestations in chronic hepatitis С patients // Eur. J. Gastroenterol Hepatol. 2000. - N 12(3). - p.299-304.

105. Ahmad A, Alvarez F. Role of NK and NKT cells in the immunopathogenesis of HCV-induced hepatitis // J Leukoc Biol. 2004 Oct -76(4) - p.743-59.

106. Allan J.E. Upregulation of endogenious intrahepatic interferon stimulated genes during chronic hepatitis С virus infection.// J.Med.Virol. 2003. - 70(2).-p.219-227.

107. Alvarado Esquivel C, Elewaut A, Philippe J. Evolution of hepatitis С virus-specific T cell responses and cytokine production in chronic hepatitis С patients treated with high doses of interferon-alpha // Rev Invest Clin. 2002 Jan-Feb54(1) p.41-50.

108. Amaraa R., Mareckova H., Urbanek P. Immunological predictors of different responses to combination therapy with interferon a and ribavirin in patients with chronic hepatitis С // J Gastroenterol 2003 - 38 - p.254-259.

109. Antonaci S, Piazzolla G, Napoli N. Relationship between T lymphocyte responsiveness and T-helperl/T-helper2 type cytokine release in chronic hepatitis C: a critical reappraisal //Microbios. -2001 106(415) - p.203-12.

110. Arase Y, Ikeda K, Tsubota A. Efficacy of interferon retreatment after relapse for chronic hepatitis C patients with biochemical response after first interferon therapy // J Gastroenterol. 2004 - 39(5) - p.455-60.

111. Arase Y, Ikeda K, Tsubota A. Efficacy of prolonged interferon therapy for patients with chronic hepatitis C with HCV-genotype lb and high virus load // J Gastroenterol. 2003 - 38(2) - p. 158-63.

112. Arnaud P. The interferons: pharmacology, mechanism of action, tolerance and side effects // Rev Med Interne. 2002 Nov - 23 Suppl 4 - p.449-458.

113. Asakawa M, Kono H, Amemiya H. Role of interleukin-18 and its receptor in hepatocellular carcinoma associated with hepatitis C virus infection // Int J Cancer. -2005 Aug-p. 17.

114. August-Jorg BS, Borovicka J, Dufour JF. Twenty-four vs. fourty-eight weeks of re-therapy with interferon alpha 2b and ribavirin in interferon alpha monotherapy relapsers with chronic hepatitis C // Swiss Med Wkly. 2003 Aug 23 - 133(33-34)-p.455-60.

115. Barth H, Klein R, Berg PA. Analysis of the effect of IL-12 therapy on immunoregulatory T-cell subsets in patients with chronic hepatitis C infection // Hepatogastroenterology. 2003 Jan-Feb - 50(49) - p.201-206.

116. Berg C., Goncales F.L. Jr, Bernstein D.E. Re-treatment of chronic hepatitis C patients after relapse: efficacy of peginterferon-alpha-2a (40 kDa) and ribavirin // J Viral Hepat. 2006 Jul - 13(7) - p.435-40.

117. Bergamini A, Bolacchi F, Cepparulo M. Treatment with ribavirin and interferon-alpha reduces interferon-gamma expression in patients with chronic hepatitis C // Clin Exp Immunol. 2001 Mar - 123(3) - p.459-64.

118. Bertoletti A, Maini MK. Protection or damage: a dual role for the virus-specific cytotoxic T lymphocyte response in hepatitis B and C infection? // Curr Opin Microbiol. 2000 Aug - 3(4) - p.387-92.

119. Bonkovsky HL, Stefancyk D, McNeal K. Comparative effects of different doses of ribavirin plus interferon-alpha2b for therapy of chronic hepatitis C: results of a controlled, randomized trial // Dig Dis Sci. 2001 Oct - 46(10) -p.2051-9.

120. Booth J.C., Foster G.R., Levine T. The relationship of histology to genotype in chronic HCV infection//Liver. 1997. - Nol7. - p.144-151.

121. Bowen DG, Walker CM. Adaptive immune responses in acute and chronic hepatitis C virus infection // Nature. 2005 Aug 18 - 436(7053) - p.946-52.

122. Boyer N., Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C // J. Hepatol. 2002. - 32. - p.98-112.

123. Bretner M. Existing and future therapeutic options for hepatitis C virus infection. // Acta Biochim Pol. 2005 - 52(1) - p.57-70.

124. Brewer D.D., Hagan H., Sullivan D.G. Social structural and behavioral underpinnings hepatitis C virus transmission in drug injectors // J. Infect. Dis. -2006 Sep 15 194(6)-p.764-72.

125. Cacciarelli T.V., Martinez O.M., Gish R.G. Immunoregulatory cytokines in chronic hepatitis C virus infection: pre- and posttreatment with interferon alfa // Hepatology. 1996 Jul - 24(1) - p.6-9

126. Calabrese F, Pontisso P, Pettenazzo E. Liver cell apoptosis in chronic hepatitis C correlates with histological but not biochemical activity or serum HCV-RNA levels // Hepatology. 2000 May - 31 (5) - p. 1153-9.

127. Cecere A, Marotta F, Vangieri B. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection is related to altered cellular immune response and to different citokine profile//Panminerva Med. 2004. - Vol.46(3). - p.171-187.

128. Chang KM. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection // Clin Liver Dis. 2003 Feb - 7(1) - p.89-105.

129. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF. Apoptosis and interferons: role of interferon-stimulated genes as mediators of apoptosis // Apoptosis. 2003 Jun -8(3) -p.237-49.

130. Chuang WL, Dai CY, Chen SC. Randomized trial of three different regimens for 24 weeks for re-treatment of chronic hepatitis C patients who failed to respond to interferon-alpha monotherapy in Taiwan // Liver Int. 2004 Dec - 24(6) -p.595-602.

131. Cornberg M, Wedemeyer H, Manns MP. Treatment of chronic hepatitis C with PEGylated interferon and ribavirin // Curr Gastroenterol Rep. 2002 Feb -4(1) — p.23-30.

132. Cornberg M., Manns M.P. New approaches and therapeutic modalities for the treatment of patients with chronic hepatitis C // Annals of Hepatology 2005 -4(3) - July-September-p. 144-150.

133. Cummings KJ, Lee SM, West ES. Interferon and Ribavirin vs Interferon alone in the re-treatment of Chronic Hepatitis C previously nonresponsive to Interferon: a meta-analysis of randomized trials // JAMA 2001 Jan 10 - 285(2) -p.193-199.

134. Davis G.L., Lau J.Y. Factors predictive of a beneficial response to therapy of hepatitis C // Hepatology 1997 Sep - 26(3 Suppl 1) - p. 122-127.

135. Davis GL. Current therapy for chronic hepatitis C // Gastroenterology. -2000 Feb 118(2 Suppl 1) - p. 104-14.

136. Delpuech O, Buffello-Le Guillou DB. The hepatitis C virus (HCV) induces a long-term increase in interleukin-10 production by human CD4+ T cells (H9) // Eur Cytokine Netw.-2001 Mar 12(1) - p.69-77.

137. Di Bisceglie AM, Thompson J, Smith-Wilkaitis N. Combination of interferon and ribavirin in chronic hepatitis C: re-treatment of nonresponders to interferon // Hepatology. 2001 Mar - 33(3) - p.704-7.

138. Di Marco V, Vaccaro A, Ferraro D. High-dose prolonged combination therapy in non-responders to interferon monotherapy for chronic hepatitis C // Aliment Pharmacol Ther. 2001 Jul - 15(7) - p.953-8.

139. Diago M, Lujan M, Valeros D. Long-term response to interferon plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C refractory to interferon // Rev Esp Enferm Dig. 2001 Jun - 93(6) - p.353-63.

140. Distante S, Bjoro K, Helium KB. Raised serum ferritin predicts non-response to interferon and ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis Cinfection /¿Liver. 2002 Jun - 22(3) - p.269-75.

141. Dong Y, Zhang HF, Chen H. The cytokine secretion of peripheral blood mononucleocytes from patients infected with HCV // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2004 May - 20(3) - p.331-3.

142. Dumoulin FL, Wennrich U, Nischalke HD. Intrahepatic mRNA levels of interferon gamma and tumor necrosis factor alpha and response to antiviral treatment of chronic hepatitis C // J Hum Virol. 2001 Jul-Aug - 4(4) - p.195-9.

143. Dusheiko G. Side effects of alpha interferon in chronic hepatitis C // Hepatology. 1997 - 26(3 suppl 1) - p. 112-121.

144. Ebeling F, Lappalainen M, Vuoristo M. Factors predicting interferon treatment response in patients with chronic hepatitis c: late viral clearance does not preclude a sustained response // Am J Gastroenterol. 2001 Apr - 96(4) - p. 123742.

145. El-Serag H.B., Davila J.A., Petersen N.J. The contributing increase in the incidence of hepatocellular carcinoma in the United States: an update // Ann. Intern.Med. 2003. - Vol.139. - p.817-823.

146. Enriquez J, Gallego A, Torras X. Retreatment for 24 vs 48 weeks with interferon-alpha2b plus ribavirin of chronic hepatitis C patients who relapsed or did not respond to interferon alone // J Viral Hepat. 2000 Nov - 7(6) - p.403-8.

147. Falasca K, Ucciferri C, Dalessandro M. Cytokine patterns correlate with liver damage in patients with chronic hepatitis B and C // Ann Clin Lab Sci. 2006 Spring-36(2)-p. 144-50.

148. Fan X, Liu W, Li C. Determination of serum cytokines in individuals with HCV infection // Zhonghua. 2000 Jun - 14(2) - p. 145-7.

149. Fattovich G., Zagni I., Ribero M.L. A randomized trial of prolonged high dose of interferon plus ribavirin for hepatitis C patients nonresponders to interferon alone // J Viral Hepat. 2004. - 11(6). - p.543-551.

150. Flint M., Quinn E.R., Levy S. In search of hepatitis C virus receptor(s) // Clin. Liver Dis. 2001. - Vol.5. - p.873-893.

151. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. // N Engl J Med 2002 - 347 - p.975-82.

152. Fukutomi T, Fukutomi M, Iwao M. Predictors of the efficacy of intravenous natural interferon-beta treatment in chronic hepatitis C // Med Sei Monit. 2000 Jul-Aug - 6(4) — p.692-8.

153. Fung S.K., Lok A.S.F. Viral Hepatitis in 2003 // Current Opinion in Gastroenterology. 2004.

154. Gale M Jr, Beard MR. Molecular clones of hepatitis C virus: applications to animal models // IL AR J. 2001 - 42(2) - p. 139-51.

155. Garrido A, Lepe JA, Guerrero FJ. Serologic response against hepatitis C virus as a predictive factor to the treatment with interferon // Enferm Infecc Microbiol Clin. 2000 Dec - 18(10) - p.512-5.

156. Giannini E, Fasoli A, Botta F. Long-term follow up of chronic hepatitis C patients after alpha-interferon treatment: a functional study // J Gastroenterol Hepatol. 2001 Apr - 16(4)-p.399-405.

157. Glue P, Fang JW, Rouzier-Panis R. Pegylated interferon-alpha2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and preliminary efficacy data. Hepatitis C Intervention Therapy Group // Clin Pharmacol Ther. 2000 Nov -68(5) - p.556-67.

158. Gowans EJ. Distribution of markers of hepatitis C virus infection throughout the body // Semin Liver Dis. 2000 - 20(1) - p.85-102.

159. Gramenzi P., Andreone E., Loggi F. Bernardi Cytokine profile of peripheral blood mononuclear cells from patients with different outcomes of hepatitis C virus infection // J Viral Hepat. 2005. - 12 (5) - p.525-530.

160. Guidotti LG, Chisari FV. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response // Annu Rev Immunol. 2001 - 19 — p.65-91.

161. Hadlock K.G., Lanford R.E., Perkins S. Humun monoclonal antibodies that inhibit binding of hepatitis C virus E2 protein to CD81 and recognize conserved conformational epitopes // J. Virol. 2000. - N 74(22). - p. 10407-10416.

162. Hadziyannis S.J., Sette jr H., Morgan T.R. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. A randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann.Intern.Med. 2004. - Vol.140. - p.346-355.

163. Hepatitis C virus (HCV)-a review molecular biology of the virus, immunodiagnostics, genomic heterogeneity and the role of virus in hepatocellular carcinoma. // Indian J Exp Biol. 2003 Jun - 41(6) - p.549-62.

164. Herbein G., O'Brien W.A. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha and TNF receptors in viral pathogenesis // Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 2000. - Vol.223. -p.241-257.

165. Hezode C., Zafrani E.S., Dhumeaux D. Hepatitis C virus genotype 3 is A cytopathic, steatogenic virus // 11-th International Symposium on viral hepatitis and liver disease. Sydney, Australia, 2003.

166. Hofer H, Österreicher C, Jessner W. Hepatic iron concentration does not predict response to standard and pegylated-IFN/ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C // J Hepatol. 2004 Jun - 40(6) - p. 1018-22.

167. Hoffmann R.M. Interferon-antibodies and the breakthrough phenomenon during ribavirin/interferon-alpha combination therapy and interferon-alpha monotherapy of patients with chronic hepatitis C // Z Gastroenterol. 1999 Aug -37(8) -p.715-23.

168. Horsmans Y. Interferon-induced depression in chronic hepatitis C // J Antimicrob Chemother. 2006 Sep 2 - 58(4) -p.711-713.

169. Hou C., Chuang W.L., Yu M.L. et.al. Incidence and associated factors of neutralizing anti-interferon antibodies among chronic hepatitis C patients treated with interferon in Taiwan // Scand J Gastroenterol. 2000 Dec - 35(12) - p.1288-93.

170. Hui CK, Monto A, Belaye T. Outcomes of interferon alpha and ribavirin treatment for chronic hepatitis C in patients with normal serum aminotransaminases // Gut. 2003 Nov - 52(11) - p. 1644-8.

171. Ikeda M., Abe K.I., Yamada M. Different anti-HCV profiles of statins and their potential for combination therapy with interferon // Hepatology. 2006 Jun 23- 44(1) p.117-125.

172. Interaction between the hepatitis C virus and the immune system // Semin Liver Dis. 2000 - 20(2) - p. 127-41.

173. Isaguliants MG. Hepatitis C virus clearance: the enigma of failure despite an impeccable survival strategy // Curr Pharm Biotechnol. 2003 Jun - 4(3) - p. 16983.

174. Jacobson Brown PM, Neuman MG. Immunopathogenesis of hepatitis C viral infection: Thl/Th2 responses and the role of cytokines // Clin Biochem. -2001 May-34(3)-p. 167-71.

175. Jason J., Byrd M., Jarvis W. Comparison of serum and cell-specific cytokines in humans // Clinic.and Diagn.Lab.Immunol. 2001. -Vol.8. - 6. -p.1097-1103.

176. Jia H.Y., Du J., Zhu S.H. The roles of serum IL-18, IL-10, TNF-alpha and sIL-2R in patients with chronic hepatitis C // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2002 Aug - 1(3) - p.378-82.

177. Kakimi K. Immune-based novel therapies for chronic hepatitis C virus infection // Hum Cell. 2003 Dec - 16(4) - p. 191-7.

178. Kalinina O., Norder H., Vetrov T. Shift in predominating subtype of HCV from lb to 3a in St. Petersburg mediated by increase in injecting drug use // J. Med. Virol. 2001. No - 65(3). - p.517-524.

179. Kamitsukasa H., Harada H., Tanaka H. Late liver-related mortality from complications of transfusion-acquired hepatitis C // Hepatology. 2005 Mar -41(4) -p.819-825.

180. Kaplan DE, Sugimoto K, Ikeda F. T-cell response relative to genotype and ethnicity during antiviral therapy for chronic hepatitis C // Hepatology. 2005 Jun- 41(6) p.1365-75.

181. Karmochkine M., Carrat F., Dos Santos O. A case-control study of risk factors for hepatitis C infection in patients with unexplained routes of infection // J.Viral.Hepat. 2006 Nov - 13(11) -p.775-82.

182. Kato N. Molecular virology of hepatitis C virus // Acta Med Okayama.. .2001 Jun-55(3)-p.133-59. .

183. Kitaoka S, Shiota G, Kawasaki H Serum levels of interleukin-10, interleukin-12 and soluble interleukin-2 receptor in chronic liver disease type C // Hepatogastroenterology. 2003 Sep-Oct - 50(53) - p. 1569-74.

184. Kmieciak D, Biernacka-Lukanty J, Migdalski P. A correlation between the heterogeneity of hypervariable region 1 of E2 glycoprotein of Hepatitis C virus (HCV) and HCV antibody profile: a case study // Acta Virol. 2005 - 49(2) -p.97-103.

185. Kountouras J, Zavos C, Chatzopoulos D. Apoptosis in hepatitis C // J Viral Hepat. 2003 Sep - 10(5) - p.335-42.

186. Kraslova I, Vitek L, Muchova L. New views on immunopathology of viral hepatitis B and C. -2003 142(10)-p.590-4.

187. Kryczka W, Zarebska-Michaluk D, Chrapek M. Assessment of selected clinical factors as predictors of response to combined interferon-alpha plus ribavirin therapy among patients with chronic hepatitis C // Med Sci Monit. 2003 Aug - 9 Suppl 3 -p.32-5.

188. Lapinski T.W. The levels of IL-lbeta, IL-4 and IL-6 in the serum and the liver tissue of chronic HCV-infected patients // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). -2001 Vol.49(4). -p.311-316.

189. Laskus T., Wilkinson J., Gallegos-Orozco J.F. Analysis of hepatitis C virus quasispecies transmission and evolution in patients infected through blood transfusion // Gastroenterology. 2004 Sep - 127 (3) - p.764-76.

190. Lauer G.M., Walker M.D. Hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. -2001.-Vol.345.-p.41-52.

191. Leroy V, Vigan I, Mosnier JF. Phenotypic and functional characterization of intrahepatic T lymphocytes during chronic hepatitis C // Hepatology. 2003 Oct - 38(4)-p.829-41.

192. Leroy V., Baud M., de Traversay C. Role of anti-interferon antibodies in breakthrough occurrence during alpha 2a and 2b therapy in patients with chronic hepatitis C // J Hepatol. 1998 Mar - 28(3) - p.375-81.

193. Levrero M. Viral hepatitis and liver cancer: the case of hepatitis C // Oncogene. 2006 Jun 26 - 25(27) -p.3834-47.

194. Li Y, Zhang T, Ho C. Natural killer cells inhibit hepatitis C virus expression // J Leukoc Biol. 2004 Dec - 76(6) - p. 1171 -9.

195. Lily C.T., Amy R.W., Jorge L.H. Management of hepatitis C virus infection. // Drug Benefit Trends.- 2004.- 16(5).- p.266-276.

196. Liu C, Zhu H, Tu Z. CD8+ T-cell interaction with HCV replicón cells: evidence for both cytokine- and cell-mediated antiviral activity // J Clin Invest. -2004 Apr 113(7) - p.963-72.

197. Liu D.X. A new hypothesis of pathogenetic mechanism of viral hepatitis B and C // Med. Hypotheses. 2001. - Vol.56. - p.405-408.

198. Livingston M. Chemokine. Wegmeiser des Immunsystems // UNI Press. -2000. -p.13-15.

199. Lunel F, Veillon P, Fouchard-Hubert I. Antiviral effect of ribavirin in early non-responders to interferon monotherapy assessed by kinetics of hepatitis C virus RNA and hepatitis C virus core antigen // J Hepatol. 2003 Nov - 39(5) - p.826-33.

200. Maino V.C., Maecker H.T. Cytokine flow cytometry: a multiparametric approach for assessing cellular immune responses to viral antigens // Clin Immunol. 2004. - Vol.110(3). - p.222-31.

201. Malmgaard L. Induction and regulation of IFNs during viral infections // Interferon Cytokine Res. 2004 Aug - 24(8) - p.439-54.

202. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet. 2001 Sep 22 - 358(9286) -p.958-65.

203. Marinho RT, Pinto R, Santos ML. Effects of interferon and ribavirin combination therapy on CD4+ proliferation, lymphocyte activation, and Thl and Th2 cytokine profiles in chronic hepatitis C // J Viral Hepat. 2004 May - 11(3) -p.206-16.

204. McGuinness P.H., Painter D. Increases in intrahepatic CD68 positive cells, MAC387 positive cells, and proinflammatory cytokines (particularly interleukin 18) in chronic hepatitis C infection // Gut 2000. - Vol.46. - p.260-269.

205. McHutchison J. G., Gordon S.C., Schiff E.R. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C // N. Engl. J. Med. 1998 - 339 - 1485-1492.

206. McHutchison JG, Patel K. Future therapy of hepatitis C. // Hepatology. -2002 Nov 36(5 Suppl 1) - p.245-52.

207. Medina J., Jones E., Moreno-Otero R. Immunopathogenesis of cholestatic autoimmune liver diseases //Eur. J. Invest. 2001. - Vol.31. - N 1. - p.64-71.

208. Michinori K., Kazuaki I. Immunopathology of chronic liver diseases. Meyer zum Buschenfelde KH // Mechanism of persistence in HCV infection Uirusu. -2004 Dec 54(2) - p. 197-204.

209. Min AD, Jones JL, Esposito S. Efficacy of high-dose interferon in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C resistant to interferon alone // Am J Gastroenterol. 2001 Apr - 96(4) - p. 1143-9.

210. Mueller T, Mas-Marques A, Sarrazin C. Influence of interleukin 12B (IL12B) polymorphisms on spontaneous and treatment-induced recovery from hepatitis C virus infection IIJ Hepatol. 2004 Oct - 41(4) - p.652-8.

211. Murata K, Yamamoto N, Kawakita T. Up-regulation of IL-18 by interferon alpha-2b/ribavirin combination therapy induces an anti-viral effect in patients with chronic hepatitis C // Hepatogastroenterology. 2005 Mar-Apr - 52(62) - p.547-51.

212. Myers RP, Patel K, Pianko S. The rate of fibrosis progression is an independent predictor of the response to antiviral therapy in chronic hepatitis C // J Viral Hepat. 2003 Jan - 10(1)-p. 16-22.

213. Nakano I., Fukuda Y., Katano Y. Interferon responsiveness in patients infected with hepatitis C virus lb differs depending on viral subtype // Gut. 2001. -N49(2).-p.263-267.

214. Narasimhan G., Sargois T.N. Kalakuntla R. Treatment rates in patients with chronic hepatitis C after liver biopsy // J.Viral.Hepat. 2006 Nov - 13(11) - p.783-6.

215. Neau-Cransac M, Foucher J, Ledinghen VD. Modifications of T-lymphocyte subsets before and during interferon and ribavirin treatment for chronic hepatitis C infection//Viral Immunol. 2005 - 18(1) - p. 197-204.

216. Nelson DR, Lauwers GY, Lau JY. Interleukin 10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a pilot trial of interferon nonresponders // Gastroenterology. 2000 Apr - 118(4) - p.655-60.

217. Nelson DR. The immunopathogenesis of hepatitis C virus infection // Clin Liver Dis. 2001 Nov - 5(4) - p.931 -53.

218. Neuman M.G., Benhamou J.P. Ibrahim A. Role of cytokines in the assessment of the severity of chronic hepatitis C and the prediction of response to therapy // Rom.J.Gastroenterol. 2002.- Vol.11(2). - p.97-103.

219. Neuman MG, Blendis LM, Shear NH. Cytokine network in nonresponding chronic hepatitis C patients with genotype 1: role of triple therapy with interferon alpha, ribavirin, and ursodeoxycholate // Clin Biochem. 2001 May - 34(3) -p.183-188.

220. Nicolaeva L.I., Blokhina N.P., Voronkova N.V. Virus-specific antibody titers in different phases of hepatitis C virus infection // J. Viral Hepat. 2002. - N 9. - p.19-25.

221. O'Brien CB, Moonka DK, Henzel BS. A pilot trial of recombinant interleukin-12 in patients with chronic hepatitis C who previously failed treatment with interferon-alpha // Am J Gastroenterol. 2001 Aug - 96(8) - p.2473-2479.

222. Oksuz M, Akkiz H, Isiksal YF. Expression of Fas antigen in liver tissue of patients with chronic hepatitis B and C // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004 Mar -16(3) - p.341-5.

223. Panasiuk A, Prokopowicz D, Zak J. Immunological response in chronic hepatitis C virus infection during interferon alpha therapy. Hepatogastroenterology. 2004 Jul-Aug - 51(58) - p. 1088-92.

224. Pawlotsky JM, Dahari H, Neumann AU. Antiviral action of ribavirin in chronic hepatitis C // Gastroenterology. 2004 Mar - 126(3) - p.703-14.

225. Pazolotsky J.M., Mellutchison J.G. Hepatitis C. Development of new drugs and clinical trials. Promises and pitfalls // Hepatology. 2004. - Vol.39. - p.554-567.

226. Poynard T. Management of treatment non responders in chronic hepatitis C // Med J Malaysia. 2005 Jul - 60 Suppl B - p.77-9.

227. Poynard T., Redossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997 - 349 - p.825-832.

228. Radkowski M, Bednarska A, Horban A. Infection of primary human macrophages with hepatitis C virus in vitro: induction of tumour necrosis factor-alpha and interleukin 8 // J Gen Virol. 2004 Jan - 85(Pt 1) - p.47-59.

229. Radkowski M, Kubicka J, Kisiel E. Detection of active hepatitis C virus and hepatitis G virus/GB virus C replication in bone marrow in human subjects // Blood. 2000 Jun 15 - 95(12) - p.3986-9.

230. Rahman F, Heller T, Sobao Y. Effects of antiviral therapy on the cellular immune response in acute hepatitis C // Hepatology. 2004 Jul - 40(1) - p.87-97.

231. Rehermann B. Hepatitis C virus-related resistance mechanisms to interferon alpha-based antiviral therapy // J Clin Virol. 2005 Feb - 32(2) - p.86-91.

232. Rosen H.R. Hepatitis C pathogenesis: mechanisms of viral clearance and liver injury // Liver Transpl. 2003. - Vol.9(l 1). - p.35-43.

233. Rothman A.L., Morishima C., Bonkovsky H.L. Associations among clinical, immunological and viral quasispecies measurements in advanced chronic hepatitis C // Hepatology. 2005. - Vol. 41(3). - p.617-625.

234. Russo M.W., Brown R.S. Should patients with chronic hepatitis C who have normal ALT levels be treated? // Curr. Gastroenterol. Rep. 2001. - N 3. - p.49-53.

235. Sakane N., Yoshida T., Yoshioka K. Reversible hypopituitarism after interferon alfa therapy. Lancet 1995 - 345 - p. 1305.

236. Sakugawa H, Nakasone H, Nakayoshi T. Alanine aminotransferase (ALT) levels in a normal population and interferon therapy in chronic hepatitis C patients with normal ALT // Hepatogastroenterology. 2003 Jan-Feb - 50(49) - p. 165-9.

237. Samuel CE MacQuillan G.C., Mammotte C. Antiviral actions of interferons // Clin Microbiol Rev. 2001 Oct - 14(4) - p.778-809.

238. Scotto G, Campanozzi F, DAdduzio A. Interferon-alpha (IFN alpha) daily dose versus IFN alpha plus ribavirin for treatment-naive chronic hepatitis c patients infected by genotype lb // BioDrugs. 2003 - 17(4) - p.281-6.

239. Semmo N, Day CL, Ward SM. Preferential loss of IL-2-secreting CD4+ T helper cells in chronic FICV infection // Hepatology. 2005 May - 41(5) - p. 101928.

240. Seyam M.S., Freshwater D.A., O'Donnell K. Weight loss during pegilated interferon and ribavirin treatment for chronic hepatitis C // J.Viral.Hepat. 2005. -№12(5). -p.531-535.

241. Shen L., Bui C., Mansberg R. Thyroid dysfunction during interferon alpha therapy for chronic hepatitis C // Clin.Nucl.Med. 2005 Aug - 30(3) - p.546-7.

242. Sherlock S. Viral hepatitis C // Curr Opin Gastroenterol. 1993 - 9 - p.341-348.

243. Shi Yan He, Lin Chuang, Bing Du Xue. Protection or damage: a dual role for the virus-specific cytotoxic T lymphocyte response in hepatitis B and C infection // Curr Opin Microbiol. 2000 Aug - 3(4) - p.387-92.

244. Shiffman M.L. Management of patients with chronic hepatitia S virus infection and previous nonresponse // Rev. Gastroenterol. Disord.- 2004.- 4.- p.22-30.

245. Shiina M, Kobayashi K, Satoh H. Ribavirin upregulates interleukin-12 receptor and induces T cell differentiation towards type 1 in chronic hepatitis C // J Gastroenterol Hepatol. 2004 May - 19(5) - p.558-64.

246. Shinohara M, Ishii K, Takamura N. Long-term changes of peripheral blood CD4-positive T cell subsets (Thl, Th2) in chronic hepatitis C patients with a sustained response or no response to IFN // Hepatol Res. 2003 Dec - 27(4) -p.260-265.

247. Shoukry N.H., Cawthon A.G., Walker C.M. Cell-mediated immunity and the outcome of hepatitis C virus infection // Annu Rev Microbiol. 2004 - p.391-424.

248. Sobue S, Nomura T, Ishikawa T. Thl/Th2 cytokine profiles and their relationship to clinical features in patients with chronic hepatitis C virus infection //J Gastroenterol. 2001 Aug - 36(8) -p.544-51.

249. Sookoian S.C. New therapies on the horizon for hepatitis C // Annals of Hepatology. 2003 - 2(4) - October-December - p. 164-170.

250. Spanakis N.E., Garinis G.A., Alexopoulos E.C. Cytokine serum levels in patients with chronic HCV infection // J Clin Lab Anal. 2002 - 16(1) — p.40-6. .

251. St John TM, Sandt L. The hepatitis C crisis // Ethn Dis. 2005 Spring - 15(2 Suppl 2) - p.52-7.

252. Stoll-Keller F, Schvoerer E, Thumann C. Immunomodulating effect of HCV during the development of chronic hepatitis C: toward new therapeutic approaches // Bull Acad Natl Med. 2003 - 187(6) - p. 1147-60; discussion 1160-1.

253. Strader D.V., Seef L.B. Hepatitis C: a brief clinical overview // LAR J. -2001. N 42. - p. 107-116.

254. Takehara T, Hayashi N. Natural killer cells in hepatitis C virus infection: from innate immunity to adaptive immunity // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Oct - 3 Suppl 2 - p.78-81.

255. Thimme R., Bukh J., Spangenberg H.C. Viral and immunological determinants of hepatitis C virus clearance, persistence, and disease // Proc.Natl.Acad.Sci USA. 2002. - Vol.99(24). - p. 15661-15668.

256. Thomson BJ, Finch RG. Hepatitis C virus infection // Clin Microbiol Infect. -2005 Feb 11(2)-86-94.

257. Toyoda H, Kumada T, Kiriyama S. Changes in hepatitis C virus (HCV) antibody status in patients with chronic hepatitis C after eradication of HCV infection by interferon therapy // Clin Infect Dis. 2005 Mar 15 - 40(6) - p.49-54.

258. Trapero M., Garcia-Buey L., Munoz C. Maintenance of T1 response-as induced during PEG-IFNalpha plus ribavirin therapy controls viral replication in genotype-1 patients with chronic hepatitis C // Rev Esp Enferm Dig. 2005 Jul -97(7) -p.481-90.

259. Tsai S.L., Sheen I.S., Chien R.N. Activation of Thl immunity is a common immune mechanism for the successful treatment of hepatitis B and C: tetramer assay and therapeutic implications // J Biomed Sci. 2003 Jan-Feb - 10(1) - p.120-35.

260. Tsai SL, Huang SN. Interaction between the hepatitis C virus and the immune system // Semin Liver Dis. 2000 - 20(2) - p. 127-41.

261. Tsutsui H., Matsui K., Okamura H. Pathophysiological roles of interleukin-18 in inflammatory liver diseases // Immunol Rev. 2000. - Vol.174, - p. 192-209.

262. Vecchiet J., Falasca K., Cacciatore P. Association between Plasma Interleukin-18 Levels and Liver Injury in Chronic Hepatitis C Virus Infection and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease // Annals of Clinic.and Lab. Science. 2005. -Vol.35.-p.415-422.

263. Veldt B.J., Saracco G., Boyer N. Long term clinical outcome of chronic hepatitis C patients with sustained virological response to interferon monotherapy //Gut. 2004. - 53. - p. 1504-1508.

264. Vitale F., Villafrate M.R., Viviano E. Distribution of hepatitis C virus genotypes among intravenous drug users. A ten-year study in Palermo, Sicily // New Microbiol. 1998. - Vol.21(4). - p.335-342.

265. Wedemeyer H, Wiegand J, Cornberg M. Polyethylene glycol-interferon: Current status in hepatitis C virus therapy // J Gastroenterol Hepatol. 2002 Dec -17 Suppl 3 - p.344-350.

266. Wiegand J, Jackel E, Cornberg M. Long-term follow-up after successful interferon therapy of acute hepatitis C // Hepatology. 2004 Jul - 40(1) - p.98-107.

267. Woitas RP, Petersen U, Moshage D. HCV-specific cytokine induction in monocytes of patients with different outcomes of hepatitis C World // J Gastroenterol. 2002 Jun - 8(3) - p.562-6.

268. World Health Organisation. Hepatitis C global prevalence, Weekly Epidemiol. // Ree. - 2002 - Vol.77. - p.41-48.

269. Wozniakowska-Gesicka T, Wisniewska-Ligier M. Cytotoxic activity of natural killer cells in children with chronic type C hepatitis // Pol Merkuriusz Lek. 2003 May - 14(83) - p.428-30.

270. Wright H., Alex P. Multiplex cytokine profiling of initial therapeutic response in patients with chronic hepatitis C virus infection // Dig Dis Sci. 2005 Oct-50(10)-p.1793-803.

271. Wu J.Z., Larson G., Hong Z. Dual-Action Mechanism of Viramidine Functioning as a Prodrug and as a Catabolic Inhibitor for Ribavirin // Antimicrobial agents and chemotherapy. Oct. 2004 - p.4006-4008.

272. Xie Y, Xu DZ, Lu ZM. Impact of virus genotype on interferon treatment of patients with chronic hepatitis C: a multicenter controlled study // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2004 Aug - 3(3) - p.369-742.

273. Yeh BI, Han KH, Lee HW. Factors predictive of response to interferonalpha therapy in hepatitis C virus type lb infection // J Med Virol. 2002 Apr -66(4)-p.481-7.

274. Zajkowska J.M., Hermanowska-Szpakowicz T., Pancewicz S.A. Serum concentration of TNF-alpha and IL-1 beta in patients with chronic hepatitis C treated with interferon alpha—a preliminary report // Rocz Akad Med Bialymst. -2002. Vol.47. - p.276-286.

275. Zeuzem S, Carreno V. Interleukin-12 in the treatment of chronic hepatitis B and C//Antiviral Res. -2001 Nov 52(2) - p. 181-188.

276. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C // N Engl J Med. 2000 Dec 7 - 343(23) - p. 1666-72.

277. Zhu F, Eckels DD. Functionally distinct helper T-cell epitopes of HCV and their role in modulation of NS3-specific, CD8+/tetramer positive CTL // Hum Immunol. 2002 Sep - 63(9) - p.710-8.

278. Zigmond A.S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale // Acta Psychiatr.Scand. 1983 - Vol.67-p.361-370.

279. Zingariello P. et. al. Cytokine Patterns Correlate with Liver Damage in Patients with Chronic Hepatitis B and C // Annals of Clin.and Lab. Science. -2006.-Vol.36.-p.144-150.