Клинико-прогностическое значение состояния систем иммунитета и интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих интерферонотерапию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Павлова, Людмила Евгеньевна

• Павлова, Людмила Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Павлова, Людмила Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Иммунологические механизмы в патогенезе вирусного гепатита С

1.2Система интерферона при вирусном гепатите С.

1.3Применение препаратов интерферона в терапии ХВГС.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Общая характеристика наблюдавшихся пациентов.

2.2 Биохимические методы исследования сыворотки.

2.3 Специфическая диагностика вирусных гепатитов.

2.4 Исследование клеточного иммунитета.

2.5 Определение интерферонового статуса.

2.6 Морфологический контроль.

2.7 Статистическая обработка данных.

Глава 3. Оценка клинической эффективности терапии препаратами интерферона у больных ХВГС.

3.1 Характеристика исходных клинико-лабораторных данных наблюдаемых пациентов.

3.2 Динамика клинических симптомов у больных ХВГС на фоне терапии препаратами ИФН.

3.3 Динамика биохимических показателей у больных ХВГС на фоне терапии препаратами ИФН.

3 .4 Оценка вирусологического ответа на терапию препаратами ИФН у больных ХВГС.

3.5 Морфологический контроль.

3.6 Оценка факторов, влияющих на эффективность интерферонотерапии.

Глава 4. Состояние системы иммунитета у больных ХВГС на фоне интерферонотерапии.

4.1 Состояние клеточного иммунитета у больных ХВГС до лечения.

4.2 Зависимость частоты вирусологического ответа от исходного состояния клеточного иммунитета.

4.3 Динамика показателей клеточного иммунитета у больных ХВГС на фоне интерферонотерапи.

4.3.1Изучение динамики среднеарифметических значений показателей клеточного иммунитета в зависимости от эффективности терапии.

4.3.2Изучение динамики среднеарифметических значений показателей клеточного иммунитета в зависимости от исходного иммунного статуса.

4.3.3Индивидуальный анализ динамики значений ЦИК.

4.3.4Индивидуальный анализ динамики показателей спонтанного и стимулированного НСТ-тестов.

Глава 5 Состояние системы интерферона у больных ХВГС на фоне интерферонотерапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-прогностическое значение состояния систем иммунитета и интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих интерферонотерапию»

Актуальность проблемы

Проблема вирусного гепатита С в настоящее время является одной наиболее актуальных для здравоохранения во всем мире. По прогнозам ВОЗ, в последующие 10-20 лет хронический гепатит С станет основной проблемой национальных органов здравоохранения, так как ожидается, что в результате его повсеместного распространения может увеличиться количество больных циррозом печени на 60%, больных гепатокарциномой - на 68%, на 280% -больных с печеночной декомпенсацией и в 2 раза - смертность от заболеваний печени [59].

В России уровень заболеваемости свидетельствует о катастрофических масштабах инфекции, представляющей угрозу для здоровья нации. В 1999г Российская Федерация по показателям заболеваемости ОГС - 19,3 случаев на 100 тыс. населения (в 1994 - 3,2 случая) и хроническим гепатитом - 93,8 случаев на ЮОтыс. - вошла в число стран с самым высоким ее уровнем.

Заболеваемость ГС характеризуется ежегодным увеличением числа больных на 7-15%, в 2000 г. она составила 20,73 на 100 тыс. населения. Ежегодно возрастает и число носителей вируса, в 2000г. их количество составило 155 456. Основной причиной резкого ухудшения эпидемической обстановки является интенсивный рост внутривенного употребления наркотиков, основными потребителями которых являются подростки и лица молодого возраста [29, 51, 66, 76]. Огромен экономический ущерб от эпидемии ВГС. Так, лечение одного больного хроническим ВГС обходится свыше 10-15 тыс. долларов США [260].

Таким образом, проблема вирусного гепатита С трансформировалась из медицинской в социальную [59].

Значительный рост показателей заболеваемости острым гепатитом С, высокий уровень хронизации с возможным исходом в цирроз и первичный рак печени определяют повышенное внимание к этому заболеванию, актуальность и важность его дальнейшего изучения.

Основу противовирусной терапии ХВГС составляют препараты интерферона. Однако эффективность лечения, по данным различных исследователей, не превышает 40% [17, 33, 35, 41, 53, 77]. Кроме того, применение ИФН сопряжено с большим количеством побочных реакций. Недостаточно удобен для пациентов парентеральный путь введения препаратов, с учетом длительности курса лечения. Высока стоимость лекарственных средств. Необходимость поиска путей решения проблемы очевидна.

В этих условиях особую важность приобретают исследования, посвященные изучению терапевтической эффективности отечественных противовирусных препаратов, какими являются реаферон и виферон, непарентеральная лекарственная форма реаферона, получившая положительную терапевтическую оценку в педиатрической практике в связи с удобством применения и отсутствием пирогенной реакции. Между тем, у взрослых больных ХВГС терапевтический эффект этой лекарственной формы изучен недостаточно.

Убедительно доказана роль "факторов вируса" (вирусной нагрузки, генотипа) в патогенезе заболевания и их влияние на эффективность терапии. Однако по-прежнему неоднозначно отношение различных авторов к значению "факторов хозяина". Особенности иммунопатогенеза ХВГС до сих пор называют "неразгаданной тайной" [100].

Во многих работах показано наличие дисбаланса в системах иммунитета и интерферона при ХВГС [3, 65, 69, 70, 73]. Однако большинство авторов ограничиваются однократными исследованиями, мало публикаций, в которых было бы представлено наблюдение за больными в катамнезе, особенно на фоне применения отечественных препаратов интерферона.

Все вышеизложенное подтверждает необходимость проведения дальнейших исследований в данном направлении, отражающих динамику показателей клеточного иммунитета и системы интерферона, изучающих зависимость вирусологического ответа от исходного состояния систем иммунитета и интерферона и от динамики их показателей.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось определение клинико-прогностического значения количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета и интерферонового статуса у больных ХВГС на фоне терапии препаратами интерферона.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи: | Изучить клиническое течение хронического вирусного гепатита С и динамику биохимических показателей у пациентов с ХВГС на фоне лечения отечественными препаратами интерферона в стандартных дозировках по общепринятым схемам.

2 Изучить вирусологический ответ на терапию реафероном и вифероном у больных ХВГС. т Исследовать динамику показателей клеточного иммунитета у пациентов с

ХВГС на фоне лечения препаратами ИФН. 4 Исследовать динамику показателей интерферонового статуса у больных ХВГС, получающих препараты ИФН.

3 Проанализировать зависимость частоты вирусологического ответа на лечение от исходного состояния и динамики показателей систем иммунитета и интерферона и выявить прогностические критерии эффективности терапии.

Научная новизна

Впервые проведено изучение динамики количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета у больных ХВГС на фоне терапии отечественными препаратами ИФН. Выявлены различия в динамике показателей системы иммунитета у больных в зависимости от эффективности терапии.

Проведено изучение динамики показателей системы ИФН у взрослых больных ХВГС и выявлены различия в динамике ИФН-статуса у пациентов с разным вирусологическим ответом на противовирусную терапию.

Установлено, что эффективность противовирусной терапии не зависит от исходного состояния системы интерферона, а определяется характером изменения ее показателей в процессе наблюдения.

Выявлены благоприятные прогностические критерии эффективности терапии препаратами интерферона: отсутствие исходных признаков иммунодефицита и тенденция к нормализации значений показателей систем иммунитета и интерферона через 6 месяцев лечения.

Практическая значимость

Изучение исходного состояния систем иммунитета и интерферона, а также динамики значений их показателей на фоне лечения препаратами интерферона позволяет прогнозировать эффективность противовирусной терапии, обоснованно осуществлять отбор больных для назначения препаратов интерферона, адекватно определять тактику лечения и, таким образом, улучшить его эффективность.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на III конференции с международным участием «Гепатиты В, С и Д - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1999), на V, VI и VIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998, 1999, 2001); 3-й Российско-Итальянской конференции по инфекционным болезням (С.Петербург, 1998), на совместном заседании кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии РУДН и ЦНИИ Эпидемиологии Минздрава России 16 января 2002г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов с выводами и практическими рекомендациями, списка литературы, включающего 82 отечественных и 186 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 181 странице машинописного текста, иллюстрированы 42 таблицами, 38 рисунками и 5 клиническими примерами.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Павлова, Людмила Евгеньевна

Выводы

1. Состояние системы иммунитета у больных холническим вирусным гепатитом С характеризуется уменьшением абсолютного и относительного содержания CD4+ Т-лимфоцитов, увеличением количества CD8+ клеток и снижением иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+, а также уменьшением количества NK-клеток, пониженными значениями спонтанного и стимулированного НСТ-тестов при повышении содержания ЦИК

2. Состояние системы интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С характеризуется повышенным содержанием сывороточного интерферона на фоне достоверного снижения способности лейкоцитов к продукции ИФН-а и -у.

3. Первичная биохимическая ремиссия в результате лечения вифероном получена у 58,1% больных, стойкая у 29,5%, после терапии реафероном - у 63,2% и 25,9% соответственно. Первичный вирусологический ответ на терапию вифероном составил 36,4%, устойчивый - 29,5%, на лечение реафероном - 37,0% и 25,9% соответственно. В контрольной группе спонтанная элиминация вируса не наблюдалась.

4. Частота полной стабильной ремиссии при интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С зависит как от исходного состояния клеточного иммунитета, так и от динамики его количественных и функциональных показателей. Наибольшая эффективность терапии наблюдается у больных без признаков иммунодефицита.

5. Частота полной стабильной ремиссии не зависит от исходного состояния системы интерферона, а определяется характером изменения ее показателей, возрастая при увеличении к 6 месяцу содержания сывороточного ИФН и способности лейкоцитов к продукции ИФН-а и -у.

6. Благоприятными прогностическими критериями эффективности противовирусной терапии препаратами интерферона являются отсутствие исходных признаков иммунодефицита и тенденция к нормализации значений показателей систем иммунитета и интерферона через 6 месяцев лечения.

7. Терапия отечественными препаратами интерферона ранее не леченых больных ХВГС является целесообразной, обоснованной и в определенной степени эффективной, поскольку частота стабильной ремиссии в результате лечения отечественными препаратами ИФН, в том числе и ректальной формой, сравнима с приводимыми в литературе данными о результатах монотерапии импортными аналогами.

Практические рекомендации

1. Для решения вопроса о целесообразности интерферонотерапии больным ХВГС показано исследование состояния клеточного иммунитета.

2. С целью выбора правильной тактики лечения необходимо учитывать динамику показателей системы ИФН в комплексе с данными характеристики иммунного ответа пациента.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Павлова, Людмила Евгеньевна, 2002 год

1. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика.//Тер. Арх., 1995, №5, с.77-80.

2. Бадья С.А. Прогностическое значение клинико-иммунологических показателей при вирусном гепатите С // Автореф.к.м.н., С-П, 2000, 21с.

3. Блохина Н.П. Возможности, варианты и перспективы лечения хронического гепатита С после проведения одного курса интерферонотерапии.//Вирусные гепатиты достижения и перспетивы - информационный бюллетень, 1998, №!(2), с.9-12.

4. Блохина Н.П. Новые стратегии интерферонотерапии больных Хроническим вирусным гепатитом С.//Вирусные гепатиты достижения и перспективы -инф. бюллетень, 1999, №2(6), с. 11-18.

5. Волкова М.А. Интерфероны и их противовирусное действие.// Вирусные гепатиты достижения и перспективы - инф. бюллетень, 1999, №2(6), с.3-11.

6. Габрилович Д.И. Клинико-иммунологический анализ функциональной активности лимфоцитов и нейтрофилов при вирусных гепатитах.// Диссертация к.м.н., М., 1998.

7. Ю.Гречанский В.И. Состояние иммунологической реактивности у больных вирусным гепатитом. // Автореф. дисс. докт. Мед. наук. Киев, 1987.

8. П.Григорян С.С., Майоров М.А., Иванова A.M. и др. Оценка интерферонового статуса людей по пробам цельной крови// Вопр. вирусол. 1988-№4 - с.433-436.

9. Де Роза Ф., Кирку Л.В. и др. (De Rosa F., Kirku L.V.) Хронические вирусные гепатиты//Российский медицинский журнал 1997, №6.

10. Диканская Н.В. Особенности интерферонового статуса и интерферонотерапия больных острыми вирусными гепатитами В и С// Дисс. канд. мед.наук -М., 1998- 158 с.

11. Н.Дмитриева Т.Г. Клинико-лабораторная характеристика вирусног гепатита С у детей. //Автореф. дисс. к.м.н., С.-Пб., 1999, 27с.

12. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина,1996, 239с.

13. Знойко О.О.Острый вирусный гепатит С // Автореф.дисс.к.м.н. М., 1994, 19с.

14. Ивашкин В.Т., Горбаков В.В., Лыцарь Б.П., Васильев А.П. Терапевтическая эффективность интерферона-а2а (Роферона А) при хроническом гепатите С // Тер. архив, 1997, №8, с.31-37.

15. Игнатова Т.М. Варианты динамики уровней аминотрансфераз на фоне лечения хронического гепатита С интерфероном-а // Тезисы докладов научно-практической конференции "Гепатит С (Российский консенсус)", Москва, 2000, с.48-49.

16. Каверина О.В., Чернова Л.Г., Фабриков А.П. и др. Состояние системы интерферона и естественной цитотоксичности у больных острым вирусным гепатитом А и В// Тер. арх. 1994 №2-с.7-9.

17. Каира А Н. Вирусный гепатит С в Московской области // Тезисы докладов научно-практической конференции "Гепатит С (Российский консенсус)", Москва, 2000, с.55-57.

18. Квиташвили М.А. Сывороточный и лейкоцитарный интерферон при вирусном гепатите// Сов. мед. 1982.-№3-с.46-49.

19. Кетлинский С А., Калинина Н.М. Иммунология для врача // С-П, "Гиппократ", 1998, 156с.

20. Кинго З.Н., Яковлев А.А., Виноградова Е.Н. и др. Иммунологичес характеристика больных вирусным гепатитом С // Тезисы докладов науч практической конференции "Гепатит С (Российский консенсус)", Москва, 2С с.59-60.

21. Кожевникова Г.М. Эпидемиологические и клинические особенности остр вирусных гепатитов В и С у потребителей наркотиков // Автореф.дисс.д.м.н., 2000,41с.

22. Кокорева Л.Н. Клинико-иммунологические показатели у больных хроническим активным гепатитом на фоне лечения интерфероном и реафероном. // Актуальные вопросы инфекционной патологии ЦНИИЭ МЗ СССР, М., 1990, с. 104-106.

23. Кокорева JI.H., Змызгова А.В. и др. Длительное лечение хронических форм вирусного гепатита препаратами интерферона. // Материалы 4 Всесоюзного съезда гастроэнтерологов, М. J1., 1990, т.2, с. 132-133.

24. Крель П.Е. Хронические вирусные заболевания печени: диагностика, особенности течения, лечение. // Автореф. дисс. д.м.н., М., 1995.

25. Крель П.Е., Карпов В.В., Никулина Е.Н. с соавт. Интрон А и рибавирин новое в терапии хронического гепатита С. // 3 Российско-итальянская конференция по инфекционным болезняи: Новое в диагностике и терапии - тезисы докладов, 1998, с.8-9.

26. Крель П.Е. Противовирусная терапия хронических заболеваний печени//Росс. журнал гастроэнтер., гепатол. и колопроктол. №1 - т. VII-1997.

27. Кузнецов В.П. Интерфероны как средство иммуномодуляции. // Иммунология, 1987, 34, с.30-34.

28. Кузнецов В.П., Соловьев В.Д., Баландин И Г. Медицинские препараты интерферона как средство иммуностимуляции. // Тезисы докладов научной конференции "Современные методы иммунотерапии". М. Ташкент, 1984. С.172-173.

29. Лебедев В.В. Иммунофан (Разработка, клинико-экспериментапьное изучение и внедрение в практику). Дисс. д.м.н., М., 1997.

30. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С.// Вирусные гепатиты инф. бюллетень, 1997. №1, с.12-16.

31. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. // М, 1999.

32. Меснянкин А. П. Сравнительная клинико-лабораторная оценкатерапевтической эффективности реаферона при лимфотропном и внутримышечном введении у больных ОВГВ//Автореф. дисс. к.м.н., 1991, 24 с.

33. Мурзабаева Р.Т. Применение реаферона в комплексной терапии больных вирусным гепатитом В// Автореф. дисс. к.м.н., 1988, 20с.

34. Нагимова Ф.И., Баширова Д.К. Применение препаратов интерферона при хроническом вирусном гепатите С у детей // Тезисы докладов научно-практической конференции "Гепатит С (Российский консенсус)", Москва, 2000, с.103-104.

35. Паршина О.В. Применение человеческого рекомбинантного а2 интерферона для коррекции интерферонового дефицита при ХГВ// Тез.XVII съезда Всесоюз.общ. эпидемиологов, микробиологов и паразитологов им. И.и. Мечникова М.,1989 - с.232-233.

36. Подымова С.Д. Проблема хронических вирусных гепатитов (диагностика и лечение) // Росс. мед. журнал 1996, -№11 - с.74-77

37. Покровский В.И., Змызгова А.В., Макашова В В. с соавт. Клиническая оценка иммунодефицитных состояний у больных вирусными гепатитами. // Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума "Иммунология и аллергия". М., 1986, с.75-76.

38. Покровский В.И., Малиновская В В., Мурзабаева Р.Т. и др. Изучение интерферонового статуса больных вирусным гепатитом В при использовании генноинженерного а-интерферона//Вопр.вирусол 1990 - №2 - с. 135-138.

39. Приймяги Л.С., Кремерман И.Б., Тефанова ВТ. и др. Функциональное состояние системы интерферона при инаппарантной и клинической инфекции вирусными гепатитами В и С // Вопросы вирусологии. 1999. - №2. - с 85-88.

40. Пылева О.Г. Клинико-биохимическая и морфологическая характеристика хронического гепатита С при определении РНК вируса гепатита С в сыворотке, лимфоцитах крови и ткани печени // дисс.к.м.н., М.,2000, 143с.

41. Рафальский ВВ. Клиническое применение препаратов интерферона. Смоленск, 1997.

42. Рекомендации парламентских слушаний на тему "О государственной политике по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным гепатитом", 13 февраля 2001г//Мир вирусных гепатитов, №4,2001, с.2-5.

43. Рейзис А.Р., Малиновская В.В., Шехаде С. и др. Эффективность применения рекомбинантного а2-нтерферона (реаферона) в комплексе с антиоксидантами при остром вирусном гепатите В// Педиатрия. 1992.-№1 - С.60-63.

44. Салтыков В.П. Интерфероновый статус у больных острым вирусным гепатитом В// Дисс. канд. мед. наук, М., 1988.

45. Серов В.В. Морфологическая верификация хронических вирусных и алкогольного гепатитов. // Росс, журнал гастроэнтерол., гепатол., колопрок-тол., 1998, т.5, с.26-28.

46. Сологуб Т.В., Ариненко Р.Ю., Новицкий Г.К. Интерфероновый статус у пациентов с ХВГВ и ХВГС// Новые направления в гепатологии: Тезисы международного Фальк симпозиума №92.-С.-Петербург, 1996 с.87.

47. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. // С.-Петербург, 1998.

48. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном. // Вирусные гепатиты достижения и перспектиы - инф. бюллетень, 1998, №1С2), с.3-8.

49. Семененко Т А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С. // Вирусные гепатиты достижения и перспективы. Информ. бюллетень, №1(8), 2000, с.8-10.

50. Толоконская Н.П. Пато- и морфогенез гепатита С. Обоснование стратегии терапии персистирующих инфекций. // Автореф. дисс. д.м.н., Новосибирск, 1999, 60с.

51. Томилка Г.С. Вирусные гепатиты сочетанной этиологии у потребителей наркотиков // Автореф. дисс.д.м.н., М., 2001, 39с.

52. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. // М., Гэотар Медицина, 1998, 809с.

53. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т Ф., Малиновская В В. и др. Применение рекомбинантного реаферона в виде ректальных свечей при хронических гепатитах В и дельта у детей// Росс. журн. Гастроэнтерол, гепатол., колопроктол. 1995.T.V - №3 - с.66-72.

54. Фридлянд И.Ф., Сахарова Е.Г. Применение амиксина у больных хроническим гепатитом С// Тезисы докладов научно-практической конференции "Гепатит С (Российский консенсус)", Москва, 2000, с. 159-161.

55. Чесноков Е.В. Интерферонотерапия циррозов печени вирусной этиологии. // Автореф. дисс. д.м.н. Тюмень, 1999.

56. Чистова Л.И. Использование виферона в комплексном лечении хроническихвирусных заболеваний печени у детей//Сб. трудов научно-практической конференции, Санкт-Петербург 1997 - с.28-30.

57. Шахгильдян И.В., Кузин С.Н., Ершова О.Н. и др. Современная эпидемиологическая характеристика гепатита С// Тезисы докладов научно-практической конференции "Гепатит С (Российский консенсус)", Москва, 2000, с.167-169.

58. Шерлок Ш. (Sherlock Sh) Антивирусная терапия хронического гепатита С// Русск. мед. журн. 1996 -т.З - №12 -С.758-762.

59. Шехаде С. Влияние рекомбинантного а-интерферона на клиническое течение и некоторые стороны патогенеза вирусного гепатита В у детей// Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1993 - 26с.

60. Яковенко Э.П., Поляков А.Н. Лечение хронических вирусных гепатитов. // Практикующий врач, №10, с.24.

61. Яковлев А.А., Романцов М.Г. Интерфероновый статус в оценке течения вирусных гепатитов//Сб. науч. трудов в 2 томах-СПб, 1887-т. 1 с.95-100.

62. Ярилин А. А, Основы иммунологии// М,"Медицина", 1999, 607с.

63. A cohort study of hepatitis С virus (HCV) infection in an epidemic area of Japan: age and sex-related seroprevalence of anti-HCV antibody, frequency of viremia, biochemical abnormality and histological changes Liver, 1999, 19: 88-96.

64. Abrignani S, Pileri R, Unutzmaz D et al. T-lymphocyte responce to hepatitis С virus. In: Immunology and Liver. Falk Symposium 70, 1993: 90-95. .

65. Abrignani S. Antigen-ingependent activation of resting T-cells in the liver of patients with chronic hepatitis. Dev.Biol. Stand. 1998,92, 191-194.

66. Abrignani S. Immune responce throughout hepatitis С virus (HCV) infection: HCV from the immune system point of view. Springer Semin.Immunopathol. 1997, 19:47-55.

67. Alexander J., Del Guercio M.F., Fikes J.D. et. al. Recognition of a novel naturally processed, A2 restricted, HCV-NS4 epitope triggers IFN-gamma release in absence of detectable cytopathicity. Hum. Immunol. 1998, 59, 776-782.

68. Almasio P, Di Marco V, Bonura С et al. Viral and host factors in determing response of relapsers with chronic hepatitis С to retreatment with infection. Dig.Dis.Sci. 1999, 44: 1013-1019.

69. Alric L, Fort M., Izopet J. et al. Genes of the major histocompatibility complex class II influence the outcome of hepatitis С virus infection. Gastroenterology 1997, 113:1675-1681.

70. Alter H.J To С or not to C: these are questiois. Blood 1995, 85: 1681-1687.

71. Alter M.J, Mast E.E, Moyer L.A et al Hepatitis C. Infect.Dis.Clin.North Am. 1998, 12:13-26.

72. Ando K., Hiroishi K., Kaneko T. et al. Perforin, Fas/Fas ligand, and TNF-a pathwayas specific and bystander killing mechanisms of hepatitis С virus-specific human CTL. J.Immunol. 1997,158, 5283-5291.

73. Antonaci S., Schiraldi O. Costimulatory molecules and cytotoxic T cells in chronic hepatitis C: defence mechanisms devoted to host integrity or harmful events favouring liver injury progression? Immunopharmacol.Immunotoxicol. 1998 20,455-472.

74. Asti M, Martinetti M, Zavaglia С et al. Human leukocyte antigen class II and III alleles and severity of hepatitis С virus-related chronic liver disease. Hepatology, 1999, 29:1272-1279.

75. Bansal A.S., Bruce J., Hogan P.G., Prichard P. and Powell E E. Serum soluble CD23 but not IL8, IL10, GM-CSF, or IFN-gamma is elevated in patients with hepatitis С infection. Clin.Immunol.Immunopathol. 1997, 84, 139-144.

76. Barba G., Harper F., Harada T. et al. Hepatitis С virus core protein shows a cytoplasmic localization and associates to cellular lipid storage droplets. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997, 94, 1200-1205.

77. Bassett S.E., Brasky K M., Lanford R E. Analysis of hepatitis С virus-inoculated chimpanzees reveals unexpected clinical profiles. J. Virol. 1998, 72, 2589-2599.

78. Bertoletti-A; D'Elios-MM; Boni-C et al. Different cytokine profiles of intraphepatic T cells in chronic hepatitis В and hepatitis С virus infections. // Gastroenterology. 1997 Jan; 112(1): 193-9

79. Bettegay M, Fikes J, Di Bisceglie A M et al. Patients with chronic hepatitis С have circulating cytotoxic T cells wich recognize hepatitis С virus-encoded peptides binding to HLA-A2.1 molecules. J.Virol. 1995, 69: 2462-2470.

80. Bhattacherjee V., Prescott L.E., Pike 1. et. al. Use of NS-4 peptides to identify type-specific antibody to hepatitis С virus genotypes 1, 2, 3, 4, 5 and 6. J. Gen. Virol. 1995, 76, 1737-1748.

81. Bonino F., Oliveri F., Colombatto P et al. Treatment in patients with cirrhosis. EASL Consensus Conference on hepatitis C, Febr.26-27, 1999, V.2, p.52-53.

82. Botarelli P, Brunetto M R, Minutello M.A et al. T-lymphocyte responce to hepatitis С virus in different clinical courses of infection. Gastroenterol. 1993, 104:580587

83. Burioni R.,Plaisant P ., Manzin A. et al. Dissection of human humoral immune response against hepatitis С Virus E2 glycoprotein by repertoire cloning and generation of recombinant Fab fragments. Hepatology 1998, 28,810-814.

84. Cacopardo В., Benanti F., Brancati G., Romano F. and Nunnari A. Leucocyte interferon-alpha retreatment for chronic hepatitis С patients previously intolerant to other interferons. J.Viral.Hepat. 1998, 5, 333-339.

85. Calabrese F, Pontisso P, Pettenazzo E et al. Liver cell apoptosis in chronic hepatitis С correlates with histological but not biochemical activity or serum HCV RNA levels, Hepatology, 2000, May, 31(5): 1153-1 159.

86. Carithers R.L.J., Emerson S.S. Therapy of hepatitis C: meta-analysis of interferon alfa-2b trials. Hepatology 1997, 26, 83S-85S.

87. Carreno V, Quiroda J.A. Biological properties of interleukin-12 and its therapeutic use in persistent hepatitis В virus and hepatitis С virus infection. J. Viral Hepat. 1997,4 Suppl.2: 83-86. '

88. Cerny A. McHutchison J.G, Pasquinelli С et al. Cytotoxic T lymphocyte re-sponce to hepatitis С virus-derived peptides containig the HLA A2.1 binding motif J.Clin.Invest. 1995,95: 521-530.

89. Cerny A., McHutchinson J.G., Pasquinelli C. et al. Cytotoxic T lymphocyte (CTL) responses of HLA-A2.1-transgenic mice specific for hepatitis С viral peptides predict epitopes for CTL of human carrying HLA-A2.1. J.Immunol. 1995, 154, 2733-2742.

90. Chamberlian R.W., Adams N., Saud A.A., Simmonds P., Elliot R.M. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis С virus variant, the predominant genotype in the Middle East. J. Gen. Virol. 1997,78,1341-1347.

91. Chang K.M, Rehermann B, Chisari F.V. Immunopathology of hepatitis С Springer Semin. Immunopathol. 1997, 19: 57-68.

92. Chang K M., Gruener N.H., Southwood S. Et al. Identification of HLA- A3 and -B7- restricted CTL response to hepatitis С virus in patients with acute and chronic hepatitis C. J. Immunol. 1999, 162, 1156-1164.

93. Chang K M., Rehermann В., McHutchison J.G. et al. Immunological significance of cytotoxic T lymphocyte epitope variants in patients chronically infected by the hepatitis С virus. J.Clin. Invest. 1997, 100, 2376-2385.

94. Chieux V., Hober D., Harvey J. et al. The MxA protein level in whole blood ly-sates of patients with various viral infections J .Virol .Meth. 1998, 70, 183-191

95. Choo Q.-L., Kuo G., Ralston R. et. al. Vaccination of chimpanzees against infection by hepatitis С virus. Proc. Natl. Acad Sci. Usa. 1994, 91, 1294-1298.

96. Consensus Statement. EASL International Consensus Conference on hepatitis C.J.Hepatol. 1999, 30:956-961.

97. Cooper S, Erickson AL, Amams EJ et al. Analysis of a successful immune response against hepatitis С virus. Immunity, 1999, 10: 439-449.

98. Cramp M.E, Carucci P, Rossol S et al. Hepatitis С virus (HCV) specific immune responce in anti-HCV positive patients without hepatitis С viraemia. Gut, 1999, 44:424-429.

99. Cramp M.E., Carucci P., Underhill J et al. Assotiation between HLA class II genotype and spontaneous clearance of hepatitis С viraemia. J.Hepatol. 1998, 29:207-213.

100. Cramp ME, Rossol S, Chokshi S et al. Hepatitis С virus-specific T-cell reactivity during interferon and ribavirin treatment in chronic hepatitis C, Gastroenterology, 2000 Feb, 118(2): 346-355.

101. Cribier-B; Schmitt-C; Rey-D et al. Role of endogenous interferon in hepatitis С virus (HCV) infection and in coinfection by HIV and HCV // Res-Virol. 1996 Sep-Oct; 147(5): 263-6

102. Ctamp M.B., Catucci P., Rossol S et al. Hepatitis С virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis С viraemia. Gut. 1999, 44, 424-429.

103. Ctamp M.E., Cattuci P., Underhill J. et al. Association between HLA class I I genotype and spontaneous clearance of HCV infection. J.Hepatology 1998, 29, 307313.

104. Davis G., Balart L., Schiff E. et al. Assessing health-related quality of life in chronic hepatitis С using the sickness impact profile. Clin. Ther., 1994, 16: 334-343.

105. Davis G.L. New schedules of interferons. EASL Consensus Conference on hepatitis C, Febr.26-27, 1999, V.2. p.75-76.

106. Dianzani-F. Biological basis for the clinical use of interferon // Gut. 1993; 34(2 Suppl): S74-6

107. Diepolder H.M, Gerlach J.T, Zachoval R et al. Immunodominant CD4+ T cells epitope within nonstructural protein 3 in acute hepatitis С vims infection. J.Virol. 1997,71:6011-6019.

108. Diepolder H.M., Zachoval K., Hoffman R.M. et al. Possible mechanism involving T-lymphocyte to response to non-structural protein 3 in viral clearance in acute hepatitis С infection. Lancet 1995,346, 1006-1007.

109. Diepolder H.M., Zachoval R, Hoffmann R.M et al. The role of hepatitis С virus specific CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis C.J.Mol.Med. 1996, 74:583-588.

110. Dusheiko G., Di Bisceglie A., Bowyer S. et al. Recombinant leukocyte interferon treatment of chronic hepatitis B// Hepatology-1985-Vol.5,34-P.556-560.

111. Eckels D.D, Tabatabail N, Bian T.H et al. In vitro human Th-cell responce to a recombinant hepatitis С virus antigen: failure in IL-2 production despite proliferation. Hum. Immunol. 1999, 60: 187-199.

112. Enomoto N., Sakuma I., Asahina Y. et al. Mutation in the nonstructural protein NS5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis С virus lb infection. N.Engl.J.Med. 1996, 334, 77-81.

113. Erickson A.L., Houghton M., Choo Q.L. et al. Hepatitis С virus-specific CTL responses in the liver of chimpanzees with acute and chronic hepatitis C. J.Immunol. 1993, 151,4189-4199.

114. Fan X.G, Liu W.E, Li C.Z et al. Circulating Thl and Th2 cytokines in patient with hepatitis С virus infection. Mediators Inflamm. 1998, 7. 295-297.

115. Farci P., Alter H.J., Wong D. et. al. A long-term study of hepatitis С virus replication in non-A, non-B hepatitis. N. Eng. J. Med. 1991, 325, 98-104.

116. Ferrari C, Valli A, Galati L et al. T-cell responce to structural and nonstructural hepatitis С virus antigens in persistent and self-limited hepatitis С infections. Hepa-tology. 1994, 19: 286-295.

117. Ferrari C., Penna A., Bertoletti A et al. Antiviral cell-mediated immune responses during hepatitis В and С virus infection. Recenr Result Cancer Res. 1998, 154: 330

118. Ferri С., La Civita L., Zignego A.L., et al. Viruses and cancers: possible role of hepatitis С virus. Eur. J. Clin. Invest. 1997,27, 711-718.

119. Gane E.J., Maertens G., Ducatteeuw V et. al. Antibodies to hepatitis С virus envelope proteins correlate with hepatitis С viraemia after liver transplantation. Transplantation 1999, 67, 78-84.

120. Gerlach J.T, Diepolder H.M, Jung M.K et al. Reccurence of hepatitis С virus after loss of virus-specific CD4+ T-cell responce in acute hepatitis C. Gastroenterology, 1999,117:933-941.

121. Giuggio V.M., Bonkovsky Н.1.,Smith J. and Rothman A.L. Inefficient recognition of autologous viral sequences by intrahepatic hepatitis С virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronically innfected subjects. Virology 1998, 251, 132-140.

122. Gluck T, Seelig R, Dette S et al. Parameters predicting response to alpha-interferon treatment in chronic hepatitis C. Hepatogastroenterology 1997, 44: 484491.

123. Grakowi A., McCourt D.W., Wychowski C., Feinstone S.M., Rice C M. A second hepatitis С virus-encoded protease. Proc.Natl. Acad.Sci.USA 1993, 90, 1058310587.

124. Greenway-AL; Hertzog-PJ; Devenish-RJ et al. Immunolocalisation of interferon-alpha in hepatitis С patients and its correlation with response to interferon-alpha therapy. J-Hepatol. 1994 Nov; 21(5): 842-52

125. Gruner NH, Gerlach TJ, Jung MC et al. Assotiation of hepatitis С virus -specific CD8+ T-cells with viral clearance in acute hepatitis C, J.Infect.Dis, 2000, May, 181 (5): 1528-1536.

126. Habersetzer F., Fournillier A., Dubuisson J. et al. Characterization of human monoclonal antibodies specific to the hepatitis С virus glycoprotein E2 with in vitro binding neutralization properties. Virology 1998, 249, 32-41.

127. Haller O., Frese M, Kochs G .Mx protein: mediators of innate resistance to RNA viruses. Rev. Sci. Tech. 1998, 17:220-230.

128. Havredaki M., Barona F., Variations of interferon inactivators and/or ingibitors in human serum and their relationship to interferon therapy//Jpn.Med. Sci. Biol.-1985-Vol.38. N3-P/107-111.

129. Havashi J, Furusyo N, Arijama I et al. A relationship between of hepatitis С virus variants liver damage and hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis С vi-remia. J.Infect Dis, 2000, May 181 (5): 1423-1527.

130. He XS, Rehermann B, Lopez-Labrador FX et al. Quantitative analysis of hepatitis С virus-specific CD8(+) T cells in peripheral blood and liver using peptide-MHC tetramers. Proc. Natl.Acad Sci USA 1999, 96: 5692-5697.

131. Heller T, Thomson M, Koziol D et al. The role of the E2 envelope protein of hepatitis С virus as a determinant of interferon response. Hepatology, 2000; 32:224m1. A, Abstract 250

132. Hemello L., Bonetti P., Cavaletto L. et al. Рандомизированное сравнительное исследование трех различных режимов дозирования интерферона-альфа-2а при хроническом вирусном гепатите С. Hepatology, 1995, 22:700-706.

133. Hijikata М., Kato N., Ootsugama Y. et al. Hypervariable regions in the putative glycoproteins of hepatitis С virus. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1991, 175, 220228.

134. Hijikata M., Muzyshima H., Acagi T. et al. Two distinct proteinase activities required for the processing of a putative nonstructural precursor protein of hepatitis С virus. J.Virol. 1993, 67, 4665-4675.

135. Hoehler Т., Gerken G., Notghi A. et al. MNC class II genes influence the susceptibility to chronic active hepatitis C. J. Hepatol. 1997, 27;259-264.

136. Hoffmann R.M., Diepolder H.M., Zachoval R. et al. Mapping of immunodominant CD4+ T lymphocyte epitopes of hepatitis С virus antigens and their relevance during the course of chronic infection. Hepatology 1995, 21, 632-638.

137. Honda M., Brown E.A., Lemon S.M. Stability of a stem-loop involving the initiator AUG controls the efficiency of internal initiation of translation on hepatitis С virus RNA. RNA 1996, 2, 955-968.

138. Hoofnagle J.H., Di Bisceglie A.M. The treatment of chronic viral hepatits/ -N.Engl. J. Med., 1997, V.336, № 5, P.347-356.

139. Houghton M., Weiner A., Han J., Kuo G., Choo Q.L. Molecular biology of the hepatitis С viruses: implications for diagnosis, development and control of viral disease. Hepatology 1991, 14, 381-388.

140. Huang L, Fowler N, Schmidt EV et al. Enhanced apoptosis of activated T cells induced by hepatocytes expressing HCV structural proteins. Hepatology, 2000, 32: 303 A, Abstract 574.

141. Hultgren C.,Milich D R., Weiland 0.,Sallberg M. The antiviral compound ribavirin modylates the T helper (Th)l/Th2 subset balance in hepatitis В and С virus-specific immune responses J.Gen. Virol. 1998, 79, 2381-2391.

142. Ibe M., Sakaguchi Т., Tanaka K. et al. Identification and characterization of a cytotoxic T cell epitope of hepatitis С virus presented by HLA*3501 in acute hepatitis. J.Gen. Virol. 1998, 79, 1735-1744.

143. Ignatova T.M., Aprosina Z.G., Serov V.V., et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis С. Ter. Arkh. 1998, 70, 9-16.

144. Imada K., Fukuda Y., Koyama Y. et al. Naive and memory T cell infiltrates in chronic hepatitis C: phenotypic changes with interferon treatment. Clin. Exp.Immunol. 1997, 109, 59-66.

145. Ince N, Tamaki S, Cousens L et al. Chronic alcohol consumption inhibits the CTL response against hepatitis С virus (HCV) NS5 protein following DNA based immunisation in a syngenetic tumor model. Hepatology, 2000, 32:224A, Abstract 245.

146. Ishii К., Rosa D., Watanabe Y. et al. High titers of antibodies inhibiting the binding of envelope to human cells correlate with natural resolution of chronic hepatitis C. Hepatology 1998, 28, 1117-1120.

147. Isono E., Yamauchi K., Haruta I. et al. Effect of alpha-interferon on hepatitis В virus specific cytotoxic T cells//J. Gastroenterol. Hepatol., 1995, V.10, №1, P.24-29.

148. Iwata-K; Wakita-T; Okumura-A et al. Interferon gamma production by peripheral blood lymphocytes to hepatitis С virus core protein in chronic hepatitis С infection. // Hepatology. 1995 Oct; 22(4 Pt 1): 1057-64

149. Jaeckel E, Corrnberg M, Mayer J et al. Early treatment of acute hepatitis С infection with interferon-alfa-2b monotherapy presents development of chronic HCV infection. Hepatology. 2000, 32:318A, Abstract 634.

150. Kage M, Shimamatu K, Nakashima E et al. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: morphometric analysis of repeated biopsis. Hepatology, 1997,25: 1028-1031

151. Kakumu-S; Okumura-A; Ishikawa-T et al. Production of interleukins 10 and 12 by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in chronic hepatitis С virus (HCV) infection. //Clin-Exp-Immunol. 1997 Apr; 108(1): 138-43

152. Kaneko Т., Nakamura I., Kita K. et al. Three new cytotoxic T cell epitopes identified within the hepatitis С virus nucleoprotein. J.Gen. Virol. 1996, 77, 1305-1309.

153. Kaneko Т., Tanji Y., Satoh S. et. al. Production of two phosphoproteins from the NS5A region of the hepatitis С viral genome. Biochem.Biophys.Res.Comm. 1994, 205, 320-326.

154. Karino J., Toyota H., Sugavura M et al. Ealy loss of serum hepatitis С virus RNA can predict a sustained response to interferon therapy in patients with chronic hepatitis C// Am/J/Gastroenterology 1997, 92: 61-68.

155. Kato N., Ootsugama Y., Tanaka T. et al. Marked sequence diversity in the putative envelope proteins of hepatitis С virus. Virus Res. 1992, 22, 107-123.

156. Kato N., Ootsuyama J., Sekiya H. et. al. Genetic drift in hypervariable region 1 of the viral genome in persistent hepatitis С virus infection. J. Virol. 1994, 68, 47764784.

157. Khalili M, Denham C, Perrillo R, Interferon and ribavirin versus interferon and amantadine in interferon nonresponders with chronic hepatitis C. Am.J.Gastroenterol.2000 May, 95 (5): 1284-1289.

158. Kirman I, Vainer B, Nielsen O.H.Interleukin-15 and its role in chronic inflammatory diseases. Inflamm.Res.1998,47: 285-289.

159. Kishihara-Y; Hayashi-J; Yoshimura-E et al. IL-1 beta and TNF-alpha produced by peripheral blood mononuclear cells before and during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. // Dig-D:s-Sci. 1996 Feb; 41(2): 315-21

160. Kita H., Hiroishi K., Moriyama T. et al. A minimal and optimal cytotoxic T cell epitope within hepatitis С virus nucleoprotein. J.Gen.Virol. 1995, 76, 3189-3193.

161. Knolle P, Kremp S, Hohler T et al. Viral and host factors in the prediction of response to interferon-alpha therapy in chronic hepatitis С after long-term follow-up.

162. J.Viral Hepat. 1998, 5: 399-406.

163. Kobayashi K., Ishii M.,Igarashi T. et al.Profiles of cytokines produced by CD4-positive T lymphocytes stimulated by anti-CD3 antibody in patients with chronic hepatitis C. J.Gastroenterol. 1998, 33, 500-507.

164. Koff R.S. Therapy in chronic hepatitis C. Say goodbye to the 6-month interferon regimen. Amer. J. Gastroenterol., 1996, V.91, №1, P.101-109.

165. Koziel M.G, Walker B.D.Characteristics of the intrahepatic cyto'oxic T lymphocyte responce in chronic hepatitis С virus infection. Springer Semin. Immunopathol. 1997, 19: 69-83.

166. Koziel M.J, Dudley D, Afdhal N et al. HLA class I-restricted cytotoxic T lymphocytes specific for hepatitis С virus. Identification of multiple epitopes and characterization of pattern of cytokine release. J. Clin. Invest. 1995, 96: 2311-2321.

167. Koziel M.J. The role of immune responses in pathogenesis of hepatitis С virus infection. J. Viral hepat. 1997,4 Suppl. 2: 31-41

168. Koziel M.J., Dudley D., Wong J.T. et al. Intrahepatic cytotoxic T lymphocytes specific for hepatitis С virus in persons with chronic hepatitis. J.Immunol. 1992, 149, 3339-3344.

169. Koziel M.J., Dudley D.D., Afdhal N.H. et al. Hepatitis С virus (HCV)-specific cytotoxic T lymphocytes recognize epitopes in the core and envelope proteins of HCV. J.Virol. 1993,67,7522-7532.

170. Koziel M.J., Walker B.D. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis С virus infection. Springer Semin.Immunopatol. 1997, 19,69-83.

171. Kumar U., Monjardino J., Thomas H.C Hypervariable region of hepatitis С vims envelope protein (E2/NS1) in an agammaglobulinemic patient. Gastroenterol. 1994, 106, 1072-1075.

172. Kurokohchi K., Akatsuka Т., Pendleton C D. et al. Use of recombinant protein to identify a motif-negative human cytotoxic T-cell epitope presented by HLA-A2 in the hepatitis С virus NS3 region. J. Virol. 1996, 70, 232-240.

173. Kurushita N, Nhayashi N, Katayama К et al. High levels of serum interleukin-10 are associated with a poor response to interferon treatment in patients with chronic hepatitis J. Scand.J.Gastroenterol. 1999, 169-174.

174. Kuzyshita N., Havashi N., Morile T. et al. Influence of HLA haplotypes on the clinical courses of individuals infected with hepatitis С virus. Hepatology 1998, 27, 240-244.

175. Large M.K., Kittlesen D.J., Hahn Y.S. Suppression of host immune response by the core protein of hepatitis С virus, possible implications for hepatitis С virus persistence. J.Immunol. 1999, 162, 931-938.

176. Lasarte J., Garcia-Granero M, Lopez A et al. Cellular immunity to hepatitis С virus core protein and the response to interferon in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1998, 28: 815-822.

177. Lawal Z., Petrik J., Wong V.-S. et. al. Hepatitis С virus genomic variability in untreated and immunosuppressed patients. Virology 1997, 228, 107-111.

178. Lee J.W., Kim K.M., Jung S.H. et al. Identification of a domain containing B-cellepitopes in hepatitis С virus E2 glycoprotein by using mouse monoclonal antibodies. J.Virol. 1999, 73,11-18.

179. Lemon S.M., Thomas D.L,Vaccines to prevent viral hepatitis. N.Engl.J.Med. 1997, 336: 196-205.

180. Leroux-Roels G., Esquivel A., De Leys R. et al. Lymphoproliferative responces to hepatitis С virus core E1,E2, and NS3 in patients whith chronic hepatitis С infection treated with interferon alfa. Hepatology 1996, 23, 8-16.

181. Levin S., Hahn T. Interferon deficiency syndrom//Clin. Exp. Immunol.- 1985 -Vol.60-P.267-273.

182. Levin S., Hahn T. Interferon system in acute viral hepatitis//Lancet/-1982 -Vol.l.-P.592-594.

183. Lindsay K.L. Therapy of hepatitis C: overview. Hepatology 1997, 26,71S-77S.

184. Lohr H, Gerken G, Roth M et al. The cellular immune responses induced in the follow-up of interferon-alpha treated patients with chronic hepatitis С may determine the therapy outcome. J.Hepatol. 1998, 29: 524-532.

185. Lohr H.F, Sclaak J.F, Kollmannsperger S et al. Liver-infiltrating and circulating CD4+ T cells in chronic hepatitis C: immunodominant epitopes, HLA-restriction and functional significance. Liver, 1996, 16: 174-182.

186. Longombardo G., Ferri C., Marchi S., et al. Immune response to an epitope of the NS4 protein of hepatitis С virus in HCV-related disorders. Clin.Immunol.Immunopathol. 1998, 87, 124-129.

187. Love R.A., Parge H E., Wickersham J. A. et al. The crystal structure of hepatitis С virus NS3 proteinase reveals a trypsin-like fold and a structural zinc binding site. Cell 1996, 87,331-342.

188. Love R.A., Parge H.F , Wickersham J. A., et.al. The conformation of hepatitis С virus NS3 proteinase with and without NS4A: a structural basis for the activation of the enzyme by its cofactor Clin. Diagn. Virol. 1998, 10, 151-156.

189. Malaguarnera M, Di Fazio I, Laurino A et al. Serum interleukin 6 concentrations in chronic hepatitis С patients before and after interferon- alpha treatment. Int.J.Clin>Pharmacol.Ther 1997, 35:385-388.

190. Malaguarnera M et al. Decrease of IFN-y serum levels in patients with chronic hepatitis С// Biomed. Pharmacother. 1997, 51(9) 391-396.

191. Manabe N., Chevallier M., Chossegros P et al. Interferon alpha-2b therapy reduces liver fibrosis in chronic hepatitis С : a qualitative histological evaluation. Hepatology, 1993, 18: 1344-1349

192. Loch Т., Kozlowska J., Cianciara J et al. Procollagen-III peptide in chronic hepatitis В and С treated with interferon alpha. Follow up stady. J.Hepatol., 1997, suppl.l, 26, COl/163, p218)

193. Mangia A, Santoro R, Villini MR et al. Long term response to amantadine +interferone is significantly higher that to into alone in chronic hepatitis viral report of a randomised clinical trial. Hepatitis, 2000; 32:318A, Abstract 636.

194. Marcellin P, Boyer N, Giosfra E et al. Recombinant human alpha interferon in patients with chronic non-a, non-B hepatitis: a multicenter randomized controlled trial from France. Hepatology, 1991, 13: 393-397.

195. Matsumoto M., Hsien T.-Y., Zhu N., et al. Hepatitis С virus core protein interacts with the cytoplasmic tail of lymphotoxin-b receptor. J. Virol. 1997, 71, 1301-1309.

196. McHutchinson JG, Gordon SC, Schiff ER et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N.Engl J. Med, 1998; 339: 1485-1492.

197. McHutchison JG, Poynard T, Harvey J et al. The effect of dose reduction on sustained response in patients with chronic hepatitis С receiving interferon alfa-2b in combination with ribavirin. Hepatology, 2000; 32:223A, Abstract 247.

198. Milich D.R. Pathobiology of acute and chronic hepatitis В virus infection: an introduction. J.Viral Hepat. 1997,4 Suppl. 2: 25-30.

199. Mink A.M., Benichou S., Madaule P. et al. Characterization and mapping B-cell immunogenic domain in hepatitis С E2 glycoprotein using a yeast peptide library. Virology 1994, 200,246-255.

200. Minutello M.A., Pileri P., Unutmaz D. et al. Compartmentalization of T lymphocytes to the site of disease: intrahepatic CD4+ T cells specific for the protein NS4 of hepatitis С virus in patients with chronic hepatitis C. J. Exp. Med. 1993, 178, 17-25.

201. Missale G., Bertoni R, Lamonaca V et al. Different clinical behavior of acute hepatitis С infection are assotiated with different vigor of the anti-viral cell-mediated immune response. J. Clin. Invest, 1996, 98: 706-714.

202. Miyamura Т., Matsuura Y. Structural proteins of hepatitis С virus. J.Virol. 1993, 67, 1385-1395.

203. Mondino A., Khoruts A., Jenkins M.K. The anatomy of T-cell activation and tolerance. Proc.Natl.Acad.Sci. USA 1996, 93, 2245-2252

204. Monitoring antibody titers to recombinant Core-NS3 fusion polypeptide is useful for evaluating hepatitis С virus infection and responses to interferon-alpha therapy. J.Korean Med.Sci. 1999, 14: 165-170.

205. Mosnier J.F., Pham B.N., Scoazec J.Y et al. Relationship between the effector T-cell response and viremia in symptomatic chronic hepatitis С Arch.Pathol.Lab.Med. 1998, 122,416-422.

206. Naomov N.V. Hepatitis С virus-specific CD4+ T cells: do they help or damage9 Gastroenterology 1999, 117:1012-1014.

207. Napoli J., Bishop G.A, McGuinness P.H et al. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl assotiated cytokines. Hepatology, 1996, 24: 759-767.

208. Nelson D.R, Lau J.Y. Host immune response in hepatitis С virus infection. Viral hepat. 1996, 2: 37-48.

209. Nelson D. R., Marousis C.G., Ohno Т., Davis G.L. and Lau J. Y. N. Intrahepatic hepatitis С virus-specific cytotoxic T lymphocyte activity and response to interferon alfa therapy in chronic hepatitis C. Hepatology 1998, 28, 225-230.

210. Nelson D.R, Lim H.L, Marousis C.G et al. Activation of tumor necrosis factoralpha system in chronic hepatitis С virus infection. Dig.Dis.Sci. 1997, 42: 24872494.

211. Nelson D.R., Marousis C.G., Davis G.L. et al. The role of hepatitis С virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis C. J.Immunol. 1997, 158, 1473-1481.

212. Nelson DR, Lauwers GY, Lau JY et al. Interleukin 10 treatment reduced fibrosis in patient with chronic hepatitis C: a pilot trial of nonresponders. Gastroenterology, 2000,118:655-660.

213. Neumann AV, Lam NP, Dahari H et al. Hepatitis С viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy. Science, 1998, 282: 103-107.

214. Neville J.A., Prescott L.E., Bhattacheijee V. et al. Antigenic variation of core, NS3, and NS5 proteins among genotypes of hepatitis С virus. J. Clin.Microbiol 1997, 35,3062-3070.

215. Newmann A, Zeuzem S, Brunda MJ. Rapid viral response to treatment with pe-gylated 40kda interferon alfa-2a (PEGASYS) is strongly predictive of sustained vi-rologic response in patients with chronic hepatitis C. Hepatology, 2000, 32:318A, Abstract 633.

216. Nomura H., Ogo Т., Rikimaru N., et al. Hepatitis С virus-related liver damage is related to cold activation of complement. J .Clin.Gastroenterol. 1997, 25, 529-534.

217. Osna N., Silonova G.,Vilgert N. et al. Chronic hepatitis C: T-helper 1/T-helper 2 imbalance could cause virus persistence in peripheral blood. Scand.J.Clin.Lab.Invest. 1997, 57, 703-710.

218. Pagliaro L, Peri V, Linea С et al. Natural history of chronic hepatitis C. Ital.J.Gastroenterol.Hepatol. 1999, 31:28-44

219. Pape G.R., Gerlach TJ, Diepolder HM et al. Role of the specific T-cell response for clearance and control of hepatitis С virus, J. Viral Hepat, 1999, 6 (Suppl 1): 3640.

220. Pena R, Kaul V et al Patients With hepatitis С infection and normal transaminases have high response rate to therapy|| Am J Gastroenterol. 2000; 95:2517

221. Pham B.N., Martinot-Peignoux M., Mosnier J.F et al. CD4+/CD8+ ratio of liver-derived lymphocytes is related to vireamia and not to hepatitis С virus genotypes in chronic hepatitis C. Clin.Exp.Immunol. 1995, 102, 320-327

222. Pieleri P., Uematsu Y, Campagnoli S. et al. Binding of hepatitis С virus to CD81. Science 1998, 282, 938-941

223. Pilar M., Prieto J. Early predictors of response. EASL Consensus Conference on hepatitis C, Febr. 26-27, 1999, V.2, p.83-87.

224. Pirisi-M; Fabris-C; Toniutto-P et al. Endogenous interferon-alpha concentration and outcome of interferon treatment in patients with chronic hepatitis C. // Dig-Dis-Sci. 1997 Apr; 42(4): 767-71

225. Pirovino M., Aguet M., Huber M Absence of detectable serum interferon in acute and chronic viral hepatitis// Hepatol. 1986 - Vol.6, №4 - P.645-647.

226. Podevin-P; Guechot-J, Serfaty-L et al. Evidence for a deficiency of interferon response in mononuclear cells from hepatitis С viremic patients. // J-Hepatol. 1997 Aug; 27(2): 265-71

227. Porh A. Chronic hepatitis C:virologic and immunologic aspects and questions of therapy. Orv. Hetil. 1997,138:1465-1476.

228. T.Poynard, V.Ratziu, Y.Benmanov et al Fibrosis in patients with Hepatitis C:Detection and significance|| Sem Liver Disease 20(l):47-55,2000.

229. Poynard Т., Leroy V., Cohard M. et al. Metaanalys of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: Effects of dose and duration. Hepatology, 1996, V.24. P/778-789.

230. Poynard Т., Moussali J., Ratziu V et al. Interferon in "non responders". EASL Consensus Conference on hepatitis C, February 26-27,1999, v.2, p30-38.

231. Prince A.M., Brotman B.,Huima T. et al. Immunity in hepatitis С infection. J.Infect.Dis. 1992, 165,438-443.

232. Puntoriero G., Meola A., Lahm A. et al. Towards a solution for hepatitis С virus hypervariability: mimotopes of the hypervariable region 1 can innduce antibodies cross-reacting with a large number of viral variants. EMBO J. 1998, 17, 3521-3533.

233. Quin J W. Interferon therapy for acute hepatitis С a review by meta-analysis. Aust NZ J Med, 1997; 27: 611-618.

234. Reichard O. et al. // Hepatology, 1994, V. 19, p.280.

235. Shiratori Y., Kato N., Yoshida H. Sustained viral response is rarely achieved in patients with high load of HCV RNA by excessive interferon therapy // Dig Dis Sci 2000 Mar: 45(3):565-574.

236. Toyoda H., Kumada Т., Nakano S. et al. The effect of retreatment with inter-feron-alpha on the incidence of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C// Cancer, 2000, Jan 1 ;88(l):58-65.

237. Woitas R.P, Lechmann M, Jung G et al. CD30 induction and cytokine profiles in hepatitis С virus core-specific peripheral blood T lymphocytes. J.Immunol 1997, 159: 1012-1018.

238. Wong D.K.H., Dudley D.D., Afdhal N.H. et al. Liver- derived CTL in hepatitis С virus infection, breadth and specificity of responses in a cohort of persons with chronic infection. J. Immunol. 1998, 160, 1479-1488

239. Yang P.M., Wang J.T., Chiang B.L., Lai MY, Chen D.S. Serum 2\5'-oligoadenylate synthethase concentrations in acute and chronic hepatitis C. J.Formos.Med.Assoc. 1997, 96, 314-319.

240. Yao N., Hesson Т., Cable M., et al. Structure of the hepatitis С virus RNA heli-case domain. NatureStruct.Biol. 1997, 4 463-467.

241. Yoshioka K, Kakumu S., Hayashi H et al. Anti-hepatitis С antibodies in patients with chronic non-A, non-B hepatitis: relation to disease progression and effect of interferon alpha. Am.J.Gastroenterol. 1991, 86:1495-1499.

242. Zavaglia C., Martinetti M., Silini E et al. Assotiation between HLA class II alleles and protection from or susceptibility to chronic hepatitis C. J. Hepatol. 1998, 28:1-7.

243. Zehender G., Meroni L., De Maddalena C., et al. Detection of hepatitis С virus RNA in CD19 peripheral blood mononuclear cells of chronically infected patients. J.Infect.Dis. 1997,176,1209-1214.