Клинико-диагностическое и прогностическое значение некоторых цитокинов при воспалительных заболеваниях кишечника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Кораблина, Наталья Владимировна

• Кораблина, Наталья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кораблина, Наталья Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ И САНОГЕНЕЗЕ ПРИ ВЗК (обзор литературы).

1.1. Цитокины в регуляции иммунитета и воспаления.

1.2. Цитокины и иммунный ответ при ВЗК.

1.3. Интерлейкин-10 и его роль при ВЗК.

1.4. Интерлейкин-4 и его роль при ВЗК.

1.5. Антагонист рецептора интерлейкина-1 и его роль при ВЗК.

1.6. Цитокины в терапии ВЗК.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Выделение чистых популяций мононуклеарных клеток, полиморфноя-дерных лейкоцитов и их стандартизация.

3.2. Определение интерлейкинов в клеточных супернатантах методом имму-ноферментного анализа.

3.3. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 4. ПРОДУКЦИЯ ЦИТОКИНОВ ЛЕЙКОЦИТАМИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ ЯК и БК (собственные данные).

4.1. Синтез интерлейкина-10 in vitro МНК и МПЯЛ у больных ЯК.

4.2. Синтез интерлейкина-4 in vitro МНК и ПМЯЛ у больных ЯК.

4.3. Синтез интерлейкина-1ра in vitro МНК и ПМЯЛ у больных ЯК.

4.4. Синтез интерлейкина-10 in vitro МНК и ПМЯЛ у больных БК.

4.5. Синтез интерлейкина-1ра in vitro МНК и ПМЯЛ у больных БК.

4.6. Синтез интерлейкина-4 in vitro МНК и ПМЯЛ у больных БК.

4.7.1. Синтез ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-lpa в динамике лечения больных ЯК.

4.7.2. Синтез ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-lpa в динамике лечения больных БК.

4.8. Возможности прогнозирования эффективности фармакотерапии ЯК и БК с учетом исходной продукции цитокинов нейгрофилами и мононуклеми.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое и прогностическое значение некоторых цитокинов при воспалительных заболеваниях кишечника»

Актуальность проблемы.

В, настоящее время воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона) являются одной из наиболее серьёзных проблем гастроэнтерологии, актуальность которых в значительной мере предопределена неизвестной этиологией, сложностью патогенеза, рецидивирующим характером течения, опасными для жизни осложнениями и малоэффективным лечением. [8,7]. Данная патология является одной из ведущих причин временной нетрудоспособности и инвалидизации больных, что свидетельствует о социально-экономической значимости её профилактики и лечения [45,67,68].

Итоги научных исследований последних лет укрепили убеждение исследователей в том, что возникновение и течение ЯК и БК в значительной степени обусловлено генетическими и молекулярными нарушениями регуляции клеток иммунной системы - главных эффекторов воспалительной реакции в желудочно-кишечном тракте [98,138].

Слизистая оболочка кишечника является входными воротами для многочисленных возбудителей и местом первого контакта с большим числом потенциальных антигенов (компонентов пищи, эндотоксинов, вирусов, протеогли-канов бактериальной оболочки, протеина А и др.). В условиях антигенного стресса, истытываемого лимфоидной системой кишечника (GALT), нарушается адекватная регуляция селективного иммунного ответа с последующим развитием хронических воспалительных изменений слизистых оболочек, особенно слизистой оболочки кишечника, учитывая его высокую антигенную нагрузку [122,131].

Выполненные к настоящему времени исследования раскрывают лишь отдельные стороны регуляции иммуновоспалительной реакции в слизистой оболочке кишечника при БК и ЯК. Очевидна противоречивость результатов исследований роли различных иммунологических факторов ВЗК. В то же время достигнуто согласие в том, что нарушения, выявляемые при всех формах воспаления кишечника, опосредуется медиаторами - цитокинами, вырабатываемыми многими видами клеток (главным образом, Т-лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами, клетками сосудистого эндотелия, эпителиальными клетками) при контакте с определенными антигенами. Именно клетки макрофагаль-ной системы и составляют основной клеточный субстрат иммунного воспаления в кишечной стенке при БК и Ж [52,63,77,224]. Стимуляция или наоборот, подавление активности различных Т-клеток (Т-хелперов 1 и 2 типов) может изменять профиль цитокинов со сдвигом в сторону преобладания синтеза пептидов с про - или противоспалительной направленностью [69,108,186,213].

Можно полагать, что состояние медиаторов иммунного ответа характеризует важные дисметаболические процессы в стенке кишечника и, в конечном счёте, определяет темпы развития воспалительно-деструктивных изменений, а их информативность как предикторов эффективности фармакотерапии при ЯК и БК может быть весьма высока. ♦

Современные принципы терапии ВЗК базируются на использовании препаратов 5-АСК, глюкокортикоидов, иммуносупрессоров, которые не обладают селективными действием к цитокинам с различным механизмом действия, что, несомненно, вызывает определенные проблемы в лечении этих заболеваний.

С этих позиций изучение системы противовоспалительных цитокинов при различных клинических формах ЯК и БК представляет несомненный теоретический интерес и практический интерес. С одной стороны, это позволит уточнить механизмы хронизации иммуновоспалительного процесса в кишечной стенке, с другой - открывает перспективу для разработки дополнительных диагностических и прогностических критериев, позволяющих оптимизировать лечение ЯК и БК и повысить её эффективность.

Цель исследования.

Определение клинико-диагностического и прогностического значения синтеза ИЛ-10, ИЛ-4, и ИЛ-1ра полиморфноядерными лейкоцитами и мононуклеар-ными клетками при язвенном колите и болезни Крона.

Задачи исследования:

1. Изучить спонтанный и индуцированный митогеном синтез ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-1ра в нейтрофилах и мононуклеарных клетках периферической крови у больных ЯК и БК в фазе обострения.

2. Установить взаимосвязи между уровнем спонтанного и стимулированного митогеном синтеза изучаемых цитокинов МНК и ПМЯЛ больных ЯК и БК - с одной стороны, и полом, возрастом, стадией, клиническими формами, длительностью течения заболевания - с другой.

3. Проследить динамику спонтанной и ЛПС-индуцированной продукции ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-1ра МНК и ПМЯЛ в ходе лечения больных ЯК и БК в сопоставлении с его результатами.

4. Определить диагностическую и прогностическую информативность показателей изучаемых цитокинов МНК и ПМЯЛ при ЯК и БК.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено комплексное изучение некоторых цитокинов с противовоспалительной направленностью (ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-1ра) у больных с различными клиническими формами язвенного колита и болезни Крона. Впервые установлен факт повышения спонтанного и ЛПС-индуцированного синтеза ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-1ра МНК и ПМЯЛ в период острых клинических проявлений ЯК. В фазе обострения БК при сравнительно более высоких, чем при ЯК, показателей продукции ИЛ-10 МНК и ПМЯЛ выявлена относительно низкая способность иммуноцитов крови к продукции ИЛ-4. Не установлено зависимости продукции изучаемых цитокинов лейкоцитами крови от половой принадлежности пациентов с ЯК и БК. Определено сравнительное увеличение синтеза противовоспалительных цитокинов иммуноцитами крови у пациентов с ЯК в возрасте до 40 лет. Впервые установлена зависимость спонтанного и митоген-индуцированного синтеза цитокинов МНК и ПМЯЛ от тяжести течения, распространенности, длительности и индекса клинической активности воспалительного процесса при ЯК и БК. Показано, что тотальному ЯК с высокой степенью воспалительной активности и пенетрирующей форме БК с сочетанным поражением тонкой и толстой кишки свойственна более высокая продукция ИЛ-10, ИЛ-1ра МНК и ПМЯЛ. В отличие от ЯК, при БК синтез ИЛ-4 лейкоцитами крови находился в обратной зависимости от индекса клинической активности - индекса Беста. Впервые охарактеризована динамика изучаемых цитокинов в иммунекомпетентных клетках крови больных ЯК и БК в динамике стационарного этапа лечения и в течение 12 месяцев наблюдения за больными. Проведена оценка влияния основных групп препаратов на динамику синтеза ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-1ра МНК и ПМЯЛ. Впервые показано, что клинической ремиссии ЯК свойственна нормализация показателей спонтанной и индуцированной продукции ИЛ-10 только МНК, тогда как продукция ИЛ-1ра, ИЛ-4 МНК и ПМЯЛ и ИЛ-10 ПМЯЛ сохранялись еще высокой. В период относительной клинической ремиссии БК спонтанный и ЛПС-индуцированный синтез ИЛ-1ра МНК нормализовались, а его продукция ПМЯЛ (спонтанная и стимулированная) оставалась повышенной. Спонтанный и ЛПС-индуцированный синтез ИЛ-4 МНК и ПМЯЛ нормализовался, а синтез ИЛ-10 МНК и ПМЯЛ сохранялся на прежнем высоком уровне.

Впервые установлено, что исходные показатели ИЛ-10 МНК при ЯК и спонтанной продукции ИЛ-4 МНК при БК могут использоваться в качестве предикторов эффективности предстоящего лечения и риска рецидива болезни.

Практическая значимость исследования.

Результаты диссертационного исследования имеют существенное значение для клиники внутренних болезней и практического здравоохранения в целом.

Комплексное исследование показателей синтеза противовоспалительных ци-токинов лейкоцитами крови даёт возможность расширить имеющиеся научные представления об этиопатогенезе язвенного колита и болезни Крона.

Установленные взаимосвязи и особенности показателей синтеза изучаемых цитокинов у больных с ЯК и БК с фазой болезни, локализацией воспалительного процесса, клинической активностью, характером течения, длительностью заболевания могут использоваться в качестве дополнительных клинико-диагностических тестов рассматриваемой патологии. Охарактеризованная динамика цитокинов в лейкоцитах крови больных ЯК и БК с положительным ответом на базисное лечение через 48 недель от его начала, отражает ограниченные возможности стандартной фармакотерапии в плане коррекции метаболических расстройств, что создает предпосылки для рецидива заболевания.

Сопоставление результатов 12-ти месячного лечения больных с исходными показателями изучаемых цитокинов в МНК и ПМЯЛ крови позволило разработать и предложить для практического использования предикторы формирования клинической ремиссии или очередной атаки ЯК и БК с целью выработки индивидуальных программ лечения и прогнозирования её эффективности.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту: о повышение показателей спонтанного и ЛПС-стимулированного синтеза ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-1ра иммунокомпетентными клетками крови в фазу обострения ЯК; увеличение спонтанного и индуцированного синтеза ИЛ-10 и ИЛ-1ра МНК и ПМЯЛ и относительно низкая способность иммуноцитов крови к продукции ИЛ-4 в активную стадию БК. в зависимость синтеза цитокинов нейтрофилами и мононуклеарными клетками крови от возраста пациентов, активности воспалительного процесса, локализации, тяжести, характера и длительности течения ЯК и БК.

• » наличие особенностей синтеза ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-1ра МНК и ПМЯЛ периферической крови в динамике лечения ЯК и БК и при различных его результатах.

• возможность использования показателей исследуемых цитокинов в МНК и

ПМЯЛ больных ЯК и БК с целью прогнозирования результатов лечения.

Практическое использование полученных результатов.

Результаты исследования внедрены и используются в практике работы гастроэнтерологического стационара Ставропольского краевого клинического центра организации специализированных видов помощи, гастроэнтерологического и колопроктологического отделений 2-й городской клинической больницы г. Ставрополя, в учебном процессе кафедр внутренних болезней №1 с курсом-поликлинической терапии, пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии.

Материалы диссертации излажены в 14 научных работах, в том. числе в журналах ремомендованных ВАК РФ («Российский журнал гастроэнтерологии, ге-патологии, колопроктологии» 2006, 2007гг; «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология» 2007г), доложены на 12-й, 13-й Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2006, 2007); на Международном Славянско-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро - 2006» и «Санкт-Петербург - Гастро - 2007» (2006, 2007); на 14-й итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2006); на 5-й и 6-й конференции гастроэнтерологов ЮФО (Ростов-на-Дону, 2006; Ессентуки, 2007); на 1-м Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006); на 1-й Международной (10-й Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2006); на научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной колопроктологии» (Ставрополь, 2006); на Международном Фальк-симпозиуме №154 «Воспалительные заболевания кишечника - диагностические и терапевтические стратегии» (Москва, 2006); на 7-м съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007).

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры, пропедевтики внутренних болезней, кафедры внутренних болезней №2 и кафедры внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов Ставропольской государственной медицинской академии.

11

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Кораблина, Наталья Владимировна

131 ВЫВОДЫ:

1. В период обострения ЯК спонтанный и ЛПС-индуцированный синтез ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-1ра мононуклеарными клетками и нейтрофилами повышен. Обострению БК присуще более высокие, чем при язвенном колите, показатели спонтанной и стимулированной продукции ИЛ-10 МНК и ПМЯЛ и, наоборот, относительно низкая способность иммуноцитов к продукции ИЛ-4.

2. Не установлено зависимости продукции исследуемых цитокинов от половой принадлежности больных. Выявлено сравнительное увеличение синтеза ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-1ра МНК и ПМЯЛ у пациентов с язвенным колитом в возрасте до 40 лет. У пациентов с болезнью Крона возрастных различий в синтезе исследуемых цитокинов МНК и ПМЯЛ не выявлено.

3. Острая форма язвенного колита отличалась наиболее высокой продукцией изучаемых цитокинов МНК и ПМЯЛ. Нарастание тяжести, активности язвенного колита, а также распространенности воспалительно-деструктивного процесса по толстой кишке ассоциировалось с увеличением спонтанного и ЛПС-стимулированного синтеза ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-1ра иммуноцитами крови.

4. Тяжелое, рецидивирующее течение БК сопровождалось более высокой продукцией ИЛ-10 и ЙЛ-1ра, а непрерывная форма - более высоким синтезом ИЛ-4 МНК и ПМЯЛ. Спонтанный и индуцированный синтез ИЛ-10 МНК, спонтанный ПМЯЛ и спонтанная и индуцированная продукция ИЛ-1ра МНК и ПМЯЛ находились в обратной зависимости от длительности заболевания. Выработка ИЛ-4 иммуноцитами крови не зависела от данного критерия. Продукция ИЛ-10, ИЛ-1ра МНК и ПМЯЛ находилась в прямой зависимости от клинической активности заболевания, а ИЛ-4 - в обратной. Наиболее высокая продукция ИЛ-10, ИЛ-1ра МНК и ПМЯЛ и крайне низкая - ИЛ-4 наблюдались в группе больных с пенетрирующей формой БК.

5. В фазу ремиссии ЯК синтез ИЛ-10 МНК нормализовался, а продукция ШГ-10 ПМЯЛ, ИЛ-4 и ИЛ-1ра МНК и ПМЯЛ оставались повышенной В период ремиссии БК синтез ИЛ-4 МНК и ПМЯЛ нормализовался, уровень ИЛ-10 снизился, а выработка ИЛ-1ра оставалась повышенной. В случае только позитивного ответа на 4-х недельную терапию при ЯК и БК наблюдалась лишь умеренная депрессия синтеза цитокинов МНК и

ПМЯЛ. Резистентным к базисной терапии формам ЯК и БК свойственно отсутствие динамике в продукции изучаемых цитокинов МНК и ПМЯЛ.

6. У пациентов со стойкой 48 недельной ремиссией ЯК и БК исходный спонтанный и ЛПС стимулированный синтез ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-1ра иммунокомпетентными клетками крови был выше, чем у пациентов с ранним рецидивом. Исходный спонтанный и ЛПС-индуцированный уровень продукции ИЛ-10 мононуклеарны-ми клетками крови при ЯК и исходный базальный уровень ИЛ-4 МНК при БК являются наиболее значимыми показателями и могут быть использованы для целей прогнозирования результатов лечения и в качестве предикторов раннего рецидива язвенного колита и болезни Крона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Использовать показатели ИЛ-10, ИЛ-4 и ИЛ-1ра МНК и ПМЯЛ в спонтанных и стимулированных условиях периферической крови в качестве дополнительных критериев активности, тяжести и характера течения ЯК и БК, и с целью их дифференциальной диагностики.

2. Определять исходный спонтанный и ЛПС-индуцированный уровень продукции ИЛ-10 в МНК больных ЯК и исходный базальный уровень ИЛ-4 МНК при БК в начале лечения и в период формирования клинической ремиссии с целью прогнозирования эффективности лечения, формирования стойкой клинической ремиссии или возможного раннего рецидива заболевания.

134

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кораблина, Наталья Владимировна, 2008 год

1. Авдеева, Ж.И. Цитокинььи иммунный ответ на вакцины против вирусных гепатитов / Ж.И. Авдеева, H.A. Алпатова, Н.В. Медуницын и др. // Мед. иммунология. 2002. - № 2. - С. 225.

2. Адлер, Гвидо. Болезнь Крона и язвенный колит / Г. Адлер. М., 2001.-464 с.

3. Андерсен, Л. Клеточный иммунный ответ на инфекцию Н. pillory / Л. Андерсен, А. Норгард, М. Беннедсен // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М., 1999.- С. 46-53.

4. Астахин, A.B. Уровень фактора некроза опухоли а и интерлейкина-4 в сыворотке крови больных хроническим гепатитом / A.B. Астахин, Б.Н. Левитан, С.С. Афанасьев и др. // Журн. микробиологии. 2004. - № 2. - С. 46-50.

5. Белоусова, Е.А. Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника в России / Е.А. Белоусова // Международный Falk Workshop. Спб., 1996.-С. 11-11.

6. Белоусова^ Е. Терапия воспалительных заболеваний кишечника: настоящее и будущее / Е. Белоусова // Врач. 2002. - С. 36-39.

7. Белоусова, Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона / Е.А. Белоусова. -Тверь, 2002. 128 с.

8. Белоусова, Е.А. Реальные и потенциальные возможности лечения рефрактерных форм воспалительных заболеваний кишечника / Е.А. Белоусова // Рус. мед. журн. 2005. - №2 (прил.). - С. 88-95.

9. Бельмер, C.B. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей / C.B. Бельмер, A.C. Симбирцев, О.В. Головенко и др. // Детская гастроэнтерология и нутрициология. 2003. - № 3. - С. 116-118.

10. Гольденберг, Е.А. Динамическая теория кроветворения и роль цитокинов в регуляции гемопоэза / Е.А. Гольденберг, A.M. Дыгай, В.З. Жданов // Мед. иммунология. 2001. -№ 4. - С. 487-487.

11. Григорьева, Г.А. Современное состояние проблемы неспецифического язвенного колита и болезни Крона / Г. А Григорьева // Врач. 1999. - № 3. - С. 7-12.

12. Григорьева, Г.А. Болезнь Крона / Г.А. Григорьева, Н.Ю. Мешалки-на.-М., 2007.- 184 с.

13. Громова, А.Ю. Влияние полиморфизма генов цитокинов семейства IL-1 на дисрегуляцию воспалительного ответа и эффективность цитокиновой иммунотерапии / А.Ю. Громова, Л.Э. Тимчук, Н.И. Кузнецов и др. // Мед. иммунология. 2004. - № 3-5. - С. 445-445.

14. Громова, А.Ю. Полиморфизм генов семейства ИЛ-1 человека / А.Ю. Громова, A.C. Симбирцев // Цитокины воспаления. 2005. - № 2. -С. 3-12.

15. Долгушина, А.И. Опыт применения беталейкина при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / А.И. Долгушина, К.В. Никушкина, О.В. Ладыкина и др. // Мед. иммунология. 2002. - № 2. -С. 148-148.

16. Заболотных, Н.В. Действие PIL-lß (беталейкина) и PIL-2 (ронко-лейкина) на процессы репаративной регенерации / Н.В. Заболотных, Т.И. Виноградова // Мед. иммунология. 2002. - № 2. - С. 122-122.

17. Завьялов, В.П. Структурно функциональная классификация и эволюция цитокинов / В.П. Завьялов // Вестн. РАМН. - 1993. - № 2. - С. 8-10.

18. Зиновьев, A.C. Хроническое воспаление слизистых оболочек: интеграция иммунитета и регенерации / A.C. Зиновьев, A.B. Кононов // Арх. патологии. 1997. -№ 3. - С. 18-24.

19. Златкина, А.Р. Фармакотерапия хронических заболеваний органов пищеварения / А.Р. Златкина. -М., 1998. С. 288.

20. Ивашкин, В.Т. Выбор лекарственной терапии воспалительных заболеваний кишечника / В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997. -№ 6. - С. 41-47.

21. Ивашкин, В.Т. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С / В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаев, Е.А. Лучкина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - № 3. - С. 24-29.

22. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике / Под ред. И.Д.Столярова. СПб., 1999. - 222 с.

23. Интерлейкины / Под ред. Л. Йегера // Клинич. иммунология и аллергология. 1990. - С. 474-482.

24. Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность (лекция) / К.П. Кашкин // Клинич. лаб. диагностика. 1998. - № 11 - С. 21-32.

25. Кетлинский, С.А. Роль Т-хелперов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С.А. Кетлинский // Иммунология. 2002. - № 2. -С. 77-79.

26. Ковальчук, Л.В. Анализ молекулярного взаимодействия в системе: ILlß-ILlRa-ILlR / Л.В. Ковальчук, Б.Н. Соболев, Л.В. Ганковская и др. //Иммунология. 2001. - № 1. - С. 6-10.

27. Козлов, В.А. Некоторые проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2001 - № 1. - С. 5-8.

28. Коненков, В.И. Комплексная оценка уровня спонтанной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека / В.И. Коненков, И.Г. Ракова, В.В. Авдошина, Е.Л. Гельфгат // Цитокины и воспаление 2002. - № 2 - С. 33-37.

29. Лейшнер, У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром / У. Лейшнер. М., 2005. - С. 23-27.

30. Ломакин, М.С. Интерлейкины как биологически активные полифункциональные молекулы / М.С. Ломакин, Н.Г. Арцимович // Успехи соврем, биологии. 1991. -№ 1. - С. 34-47.

31. Ляшенко, A.A. Цитокины и факторы роста: вопросы классификации / A.A. Ляшенко, В.Ю. Уваров // Доказательная медицина: молекулярная терапия в клинике внутренних болезней. -М., 1999. С. 150-168.

32. Маянский, Д.Н. О патогенезе хронического воспаления / Д.Н. Маян-ский // Терапевт, архив. 1992. - № 12. - С. 3-3.

33. Медуницын, Н.В. Медиаторы иммунной системы / Н.В. Медуницын // Рос. иммунология. 1999. - № 3.4 с. 234-236.

34. Медуницын, Н.В. Цитокины и аллергология / Н.В. Медуницын // Иммунология. 1999. - № 5. - С. 5-8.

35. Михайлова, Н.Б. Беталейкин как протектор гемопоэза при интенсивной полихимиотерапии / Н.Б. Михайлова, A.C. Симбирцев, А.К. Кетлинский и др. // Мед. иммунология. 2002. - № 2. — 368 с.

36. Останин, A.A. Оценка цитокинового профиля у больных с тяжелым сепсисом методом проточной флюориметрии (Bio-Plex-анализа) / A.A. Останин, О.Ю. Леплина, ЕЛ. Шевелаи др. //Цитокины и воспаление. 2004. -№ 1. - С. 20-27.

37. Павленко, В.В. Клинико-патогенетические и прогностические аспекты язвенного колита : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.В. Павленко. Ростов н/Д, 2003.-36 с.

38. Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, A.A. Иванов. М., 1998. - С. 50-127.

39. Парфенов, А.И. Болезни кишечника /А.И. Парфенов, A.C. Логинов. -М., 2000. 363 с.

40. Пауков, B.C. Патогенетические аспекты хронического воспаления / B.C. Пауков, Б.Б. Салтыков, Н.Г. Ермакова // Арх. патологии. 1998. - № 1. - С. 34-38.

41. Потапнев, М.П. B-лимфоциты. Цитокинообразующая функция / М.П. Потапнев // Иммунология. 1994. - № 4. - С. 4-8.

42. Потапнев, М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М.П. Потапнев // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 34-40.

43. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М., 2000. -С. 169-175.

44. Румянцев, В.Г. Стратегия медикаментозной терапии язвенного колита (обзор иностранной литературы) / В.Г. Румянцев // Терапевт, архив. 2003. -№2.-С. 77-81.

45. Секачева, М.И. Терапевтические возможности влияния на баланс цитокинов при заболеваниях кишечника и печени / М.И Секачева, А.О. Буеверов // Болезни органов пищеварения. 2005. - № 1 - С. 40-42.

46. Семенко, Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С / Т. А. Се-менко // Вирусные гепатиты. 2000. - №1. - С. 3-9.

47. Сибиряк, C.B. Цитокины и микросомальное окисление / C.B. Сибиряк, С.А. Сергеева//Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. - №5-С. 75-80.

48. Симбирцев, A.C. ИЛ-2 и* рецепторный комплекс ИЛ-2 в регуляции иммунитета / A.C. Симбирцев // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 3-7.

49. Симбирцев, A.C. Биология семейства интерлейкина-1 человека / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. -1999. № 4. - С. 9-14.

50. Симбирцев, A.C. Иммунотерапия препаратами рекомбинантного IL-lß / А.С.Симбирцев, А.М.Попович, Е.А.Варюшина и др. // Рос. иммунология. -1999.-№. 1.-С. 248.

51. Симбирцев, АС. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. -№ 1. - С. 9-16.

52. Симбирцев, A.C. Цитокины семейства ИЛ-1 новые возможности местной и системной иммунотерапии / А.С.Симбирцев // Мед. иммунология. -2003. -№3-4. -С. 46-49.

53. Симбирцев, A.C. Цитокины: Классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - № 2. - С. 16-21.

54. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы 1-П / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб., 2000. - С. 231-231.

55. Труфакин, В.А. Цитокины и биоритмы / В.А. Труфакин, A.B. Шур-лыгина // Мед. иммунология. 2001. - № 4. - С. 477-486.

56. Фабер, И.А Эндогенный интерферон при вирусном гепатите В / И А Фабер, Е.С. Кетиладзе, Ф.И Ершов и др. // Вопросы вирусологии -1984. № 1. - С. 109-111.

57. Фаизова, Л.П. Экспрессия провоспалительных, регулирующих и ростовых цитокинов у больных хроническим панкреатитом / Л.П. Фаизова // РЖГГК 2005. - № 3 - С. 66-69.

58. Фрейдлин, И.С. Система мононуклеарных фагоцитов / И.С. Фрейд-лин. М., 1984. - С. 272-272.

59. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейдлин. -СПб., 1998. 106 с.

60. Фрейдлин, И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазовых белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестн. РАМН. -1999,-№5.-С. 28-33.

61. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутоиммунные механизмы цитокино-вой иммуннорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. -№ 5. - С. 4-4

62. Хаитов, РМ. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения / Р.М Хаитов, Б.В. Пинегин // Клинич. медицина. -1996. № 8. - С. 7-12.

63. Хайтов, PJM. Иммунная система и заболевания желудочно-кишечного -факта / Р.М. Хайтов, Б.В. Пинегин // Вестн. РАМН. 1997. - № 11. - С. 13-17.

64. Хайтов, P.M. Иммунология / P.M. Хайтов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Си-дорович. М., 2000. - 432 с.

65. Халиф, И.Л. Ремикейд: лечение болезни Крона в третьем тысячелетии / И.Л. Халиф // РЖГТК. 2003. - № 3. - С. 62-65.

66. Халиф, И.Л. Воспалительные заболевания кишечника. Клиника, диагностика и лечение / И.Л. Халиф, И.Д. Лоранская. М., 2004. - 88 с.

67. Халиф, И.Л. Болезнь Крона: диагностика и лечение / И.Л. Халиф // Consilium medicum. 2005. - Т7. - № 6. - С. 424-429.

68. Царегородцева, Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царего-родцева, Т.И. Серова. М., 2003. - 96 с.

69. Циммерман, Я.С. Болезни кишечника (современные достижения в диагностике и терапии) / Я.С. Циммерман, А.Л. Гребнев, Л.П. Мягкова. М., 1994.-398 с.

70. Чередеев, А.Н. Интерлейкины: функциональная роль как медиаторов иммунной системы (обзор) / А.Н. Чередеев // Лаб. дело. 1990. - № 10. - С. 4-10.

71. Шерлок, III. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули. -М., 1999.-С. 92-95.

72. Ширинский, B.C. Проблемы иммуностимулирующей терапии / B.C. Ширинский, Е.К. Жук // Иммунология. 1991. - № 3. - С. 7-9.

73. Ярилин, A.A. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии / A.A. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 7-13.

74. Ярилин, A.A. Интерлейкин-7 и другие лимфопоэтины / A.A. Ярилин //Иммунология. 2000. - № 1. - С. 4-13.

75. Alter, М.J. То Comot to С: These are the question / MJ. Alter // Blood. -1995.-Vol. 85.-№7.-P. 1681-1695.

76. Andus, T. Effects of cytokines on the liver / T. Andus, J. Bauer, W. Gerok

77. Hepatology. 1991. - Vol. 13. - P. 364-375.

78. Arend, W.P. The balance between IL-1 and IL-lRain disease / W.P. Ar-end // Cytokine Growth Factor Rev. 2002. - Vol. 13. - № 445. - P. 323-340.

79. Autsehbach, F. In situ expression of Interleukin-10 in no inflamed human gut and in inflammatory bowel disease / F. Autsehbach, J. Braunstein, В. Helmke et al. // An. J. Pathol.-1998.-Vol. 153.-P. 121-130.

80. Bach, MA. Imbalance in T cell subsets in human diseases / M.A. Bach, J.F. Bach // Inf. J. Immunopharm. 2001. - Vol. 3, № 3. - P. 269-273.

81. Bahr, M.J. Cytokine gene polymorphisms and the susceptibility to liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis С / M.J. Bahr, M. Menuawy, K.H. Boeker et al. // Liver Int. 2003. - Vol. 23. - P. 1408-1413.

82. Balkwill, F. Cytokine amplification and inhibition of immune system and inflammatory responses / F. Balkwill // J. of Viral Heparitis. -1997. № 4, suppl. 2. - P. 6-15.

83. Beckman, J.S. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implication for endothelial injury from nitric oxide and super oxide / J.S. Beckman, T.W. Beckman, J. Chen //Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1998. Vol. 87. -P. 1620-1624.

84. Bellamy, R. Assessment of the interleukin 1 gene cluster and other candidate gene polymorphisms in host susceptibility to tuberculosis / R. Bellamy, C. Ru-wende, T. Corrah et al. // Tuber. Lung Dis. 1998. - Vol. 79, supp. 2. - P. 83-89.

85. Bjarnson, I. Intestinal permeability: an overview /1. Bjarnson, A. MeP-herson, C. Hollander D. // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108. - P. 1566-1581.

86. Boan, l.J. Methotrexate for inflammatory bowel disease: pharmacology and preliminary results / l.J. Boan., W.J. Sandborn // Maye Clin. Proc. 1996. -Vol. 71, № 1. - P. 69-80.

87. Buelens, C. Interkeukin-10 differentially regulates B7-1 (CD80) and B7-2 (CD86) expression on human peripheral blood dendritic cells / C. Buelens, F. Willems, A. Delvaux et al. // Eur. J. Immunology. 1995. - Vol. 25. - P. 26682672.

88. Cabe, R.P. Cytokine mRNA expression in intestine from normal and inflammatory bowel disease patients / R.P. Cabe, IT. Secrist, M. Botney // Clin. Immunol. Immunopahtol. 1993. - Vol. 66. - P. 52-58.

89. Camoglio, L. Altered expression of IFN-y and interleukin-4 in inflammatory bowel diseases / L. Camoglio, A.A. Te-Velde, A.J. Figges et al. // Inflamm. Bowel. Dis. 1998. - Vol. 4. - P. 285-290.

90. Casini-Raggi, V. Mucosal imbalance of IL-1 and IL-1 receptor antagonist in inflammatory bowel disease. A novel mechanism of chronic intestinal inflammatory / V. Casini-Raggi, Z. Kam, Y.T.Y. Chong // J. Immunol. 1995. - Vol. 154. -P. 2434-2440.

91. Chang, C.H. B7-1 expression of Langerhans cells is up-regulated by proinflammatory cytokines, and is down-regulated by interferon-gamma or by in-terkeukin-10 // C.H. Chang, M. Furue, K. Tamaki // Eur. J. Immunology. 1995. -Vol. 25.-P. 394-398.

92. Chomarat, P. Balance of EL-1 receptor antagonist/IL-ip in rheumatoid synovium and its regulation by EL-4 and IL-10 / P. Chomarat, E. Vannier, J. Dechanet et al. // J. Immunol. 1995. - Vol. 154. - P. 1432-1439.

93. Cohen, M.C. Cytokine function / M.C. Cohen, S. Cohen // Arner. J. Clin. Patholog. 1996. - Vol. 105. - P. 589-598.

94. Colpaert, St. Decreased Lamina Propria Effector Cell Responsireness to Interkeukin-10 in ileal Crohn's disease. / St. Colpaert, K. Vanstraelen, Z. Liu et al. // Clin. Immunology. 2002. - Vol. 102, № 1. - P. 68-76.

95. Cominelli, F. Interleukin-1 (IL-1) gene expression, synthesis, and effect of specific IL-1 receptor blockade in rabbit immune complex colitis / F. Cominelli, C.C. Nast, B.D. Clark // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86. - P. 972-980.

96. Constant, S.L. Induction of Thl and Th2 CD4+T cell responses: the alternative approaches // S.L. Constant, K. Bottomly // Ann. Rev. Immunology. 1997. -Vol. 15.-P. 297-322.

97. Cuvelier, C.A. Expression of T-cell receptor a{3 and 5y in the ileal mucosa of patients with Crohn's disease and with spondyloarthropathy / C.A. Cuvelier, N. Dewever, H. Melitans et al. // Clin. Exp. Immunol. 1992. - Vol. 90. - P. 275-279.

98. Dignass, A.U. Growth factors and cytokines in IBD: injury and healing in the epithelium / A.U. Dignass, D.K. Podolsky // Inflammatory bowel diseases : Falk Symposium. 1995. - Vol.85. -P. 375-383.

99. Dinarello, C A Blocking IL-1: interleukin-1 receptor antagonist in vivo and in vitro / C.A Dinarello, RC. Thompson // J. Immunol. Today. -1991. Vol. 12. -P. 404-410.

100. Dinarello, C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease / C.A. Dinarello //Blood. 1996. - Vol. 87. - P. 2095-2140.

101. Ding , L. IL-10 inhibits mitogen-induced T-cell proliferation by selectively inhibiting macrophage co stimulatory function. / L. Ding, E.M. Shevach // J. Immunol. 2004. - Vol. 148. - P. 3133-3134.

102. Elitsur, Y. Inhibition of DNA synthesis in human peripheral and lamina propria lymphocytes by 5-aminosalicylic asid and hydrocortisone / Y. Elitsur, C.P. Freedland, G.D. Luk // Reg. Immunol. 1990. - Vol. 3. - P. 56-61.

103. Emmerech, J. Treatment of inflammatory bowel disease with anti-CD4 monoclonal antibody / J. Emmerech, M. Seyfarth, WE. Fleig // Lancet. -1991. Vol. 1. -P. 57-71.

104. Emmrish, J. Monoclonal antibodies and interleukins / J. Emmrish // Innovative Concepts in Inflammatory Bowel Diseases. International Symposium on IBD. -1998.-P. 74-74.

105. Evans, S.W. The cytokines: physiological and pathological aspects / S.W. Evans, J.T. Whicher // Adv. Clin. Chem. 1993. - Vol. 30. - P. 1-88.

106. Fedorak, R.N. Recombinant human interleukin 10 in the treatment of patients with mild to moderately active Crohn's disease / R.N. Fedorak, A. Gangl, C.O. Elson et. al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119. - P. 1473-1482.

107. Finkelman, F.D. Cytokines and natural regulators of cytokines / F.D. Finkel-man, S.C. Morris, T. Orehova // J. Immunology. 2000. - Vol. 164. - P. 2303-2310.

108. Fioccbi, C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis / C. Fioccbi // Gastroenterology 2003. - Vol. 124, - № 6. - P. 1629-1635.

109. Fiorentino, D.F. Two types of mouse T helper cell. Th2 clones secrete a factor tliat inhibits cytokine production by Thl clones / D.F. Fiorentino, M.W. Bond, T.R. Mosmann // J. Exp. Med. - 1989. - Vol. 170. - P. 2081-2095.

110. Franchimont, D. Potential antiinflammatory effects of interleukin 4: suppression of human monocyte tumor necrosis factor b, interleukin 1 and prostaglandin El / D. Franchimont, J. Galon, M. Gadina // Ibid. 2003. - P. 1768-1774.

111. Funakoshi, K. Spectrum of cytokine gene expression on intestinal mucosal lesions of Crohn's disease and ulcerative colitis / K. Funakoshi, K. Sugimura, K. Anezaki // Digestion. 1998. - Vol. 59. - P. 73-78.

112. Gillian, E.C. Regulation of tumor necrosis factor-a and IL-1J3 synthesis by tromboxane A2 in nonadherent human monocytes / E.C. Gillian, M. Pouliot, L.G. Cleland // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 351-358.

113. Ginchetti, P. Scavenger effect of sulfasalazine 5-aminosalicylic acid, and olsalazine on superoxide radical generation / P. Ginchetti, C. Quarnieri, M. Campieri //Dig. Pis. Sci. 1991.-Vol. 36.-P. 174-178.

114. Goldin, E. Prostanoids cytoprotection for maintaining remission in ulcerative colitis. Failure of 15(R), 15 methylprostaglandins E2 / E. Goldin, D. Rachmilewitz // Dis. Sci. - 1983. - Vol. 9. - P. 807-811.

115. Gotteland, M. Local and systemic liberation of proinflammatory cytokines in ulcerative colitis/M. Gotteland, M Lopez, C. Munoz//Dig. Dis. Sci. -1999.- Vol. 44. -P. 830-835.

116. Graham, M.F. Stricture fimation / M.F. Graham // Mac Dermott R.P., Stenson W., eds. Inflammatory bowel disease. New York, 1992. - P. 323-335.

117. Greenfield, S.M. The mode of action of the aminosalicylates in inflammatory bowel disease / S.M. Greenfield, N.A. Punchard, J.P. Teare // Alim. Pharmacol. Therap. 1998. - Vol. 7. - P. 369-383.

118. Griffiths, C.E.M. Modulation of leukocyte adhesion molecules, a T-cell chemo-toxin (IL-8) and a regulatory cytokine (TNF-a) in allergic contact dermatitis / C.EJVL Griffith, J.N. Barker, S.Kunkel//Br. J.Dermatol.-1991.-Vol. 124.-P. 519-526.

119. Grisham, M.B. Effect of neutrophil-derived oxidants on intestinal permeability: electrolytes transport and epithelial cell viability / M.B. Grisham, T.S. Gaginella, V. Ritter // Inflammation. 1990. - Vol. 14. - P. 531-542.

120. Grisham, M.B. Prooxidant properties of 5-aminosalicylic acid: possible mechanism for its adverse side effect / M.B.K. Grisham, K. Ware, S. Marshall // Dig. Dis. Sci. 1992. - Vol. 37. - P. 1383-1389.

121. Gross, C.G. Distribution of dominant T-cell receptor chains in human intestinal mucosa / C.G. Gross, V.L. Schwartz, C. Stevens et al. // J. Exp. Med. 1994. -Vol. 180.-P. 1337-1344.

122. Gross, V. The role of macrophages / V.Gross, G. Rogler // Innovative Concepts in inflammatory bowel disease. Falk symposium. -1998. Vol. 105. - P. 275-383.

123. Groux, HA CD4+ T-cell subset inhibits antigen- specific T-cell responses and prevents colitis / HA Groux, A. Garra, M Bigler et aL //Nature. -1997. Vol. 389. - P. 737-742.

124. Gruneward, S. Cytokines in Inflammatory Bowel Disease / S. Gruneward, E. Brocker, W. Sebald // Eur. Cytokine Netw. 1998. - Vol. 9. - P. 92-94.

125. Guide book to cytokines and their Receptors / Ed. N.A. Nicola. Oxford University Press, 1994. - 284 p.

126. Hampe, J. Genetics and inflammatory bowel disease / J. Hampe, S. Schreiber // IBD, salicylates and other relevant therapies. Proceeding of the International IBD Symposium. - London, 1999. - P. 21-30.

127. Hart, D. Inhibitory Influence of IL-4 on human B-cell responsiveness. / D. Hart, C. Bonder, J. Balogh et al. // J. Leukos. Biol. 1999. - Vol. 66. - P. 575-578.

128. Hogezand, R.A. van. New therapies for inflammatory bowel disease: an update on chimeric anti-TNFa antibodies and IL-10 therapy / R.A. Hogezand, Y.W. Verpaget // Scand. J. Gastroenterology. 1997. - Vol. 32, suppl. 223. - P. 105-107.

129. Hoult, J.R. Effects of sulfasalazine and its metabolites on prostaglandin syntesis, inactivation and action on smooth muscle / J.R. Hoult, P. K. Moore // Br. J. Pharmacol. 1980. - Vol. 68. - P. 719-730.

130. Hurme, M. IL-1 receptor antagonist (ILIRa) plasma levels are coordinate^ regulated by both IL-IRa and IL-lbeta genes / M. Hurme, S. Santtilas // Eur. J. Immunology. 1998. - Vol. 28. - P. 2598-2602.

131. Hussain, M.J. Elevated serum levels of macrophage-derived cytokines precede and decompany the onset of IDDM/ MJ. Hussain, M. Peakman, I. Gallatt // Diabetiligia. 1996. - Vol. 39, № 1. - P. 60-69.

132. Inoue, S. Characterization of cytokine expression in the rectal mucosa of ulcerative colitis: correlation with disease activity / S. Inoue, T. Matsumoto, M. Iida et al. // Ibid. 1999. - Vol. 94, №> 9. - P. 2441-2446.

133. Isaacs, K.Z. Cytokine messengers RNA profiles in inflammatory bowel disease mucosa detected by polymerase chain reaction amplification / K.Z. Isaacs, R.B. Sartor, J.S. Haeskil // J. Gastroenterol. 1992. - Vol. 103. - P. 1587-1595.

134. Ishizuka, K. Influence of interleukin-10 on the interleukin-1 receptor an-tagonist/interleukin-1 beta ratio in the colonic mucosa / K. Ishizuka, K. Sugimura, T. Homma // Digestion. 2001. - Vol. 63. - P. 22-27.

135. Jankovis, D. Cytokines and response to Infection. / DJankovis, M.C.Kullberg, N. Nobel-Trauth // J. Immunology. 2000. - Vol. 164. - P. 3047-3055.

136. Januway, Ch. Immunobiology: the immune system in health and disease / Ch. Januway, P. Travers, M. Walport et al. // Current Biology Ltd. -1999. P. 740-740.

137. Kanerud, L. Effect of sulphasalazine and sulphapyridine on neutrophil superoxide production: role of cytosolic free calcium / L. Kanerud, I. Hafstrom, B. Ringertz // Ann. Rheum. Dis. 1998. - Vol. 49. - P. 296-300.

138. Kaplan, M.H. Regulation of cytokine gene expression in T- helper cell subsets / M.H. Kaplan, A.L. Wurster, V.S. Smilay // Ibid. 1999. - Vol. 163. -P. 6536-6540.

139. Kasama, T. Regulation of neutrophil- derived chemokine expression by IL-10. / T. Kasama, R.M. Striter, N.W. Lukacs et al. // J. Immunology. 1994. -Vol. 152.-P. 3559-3569.

140. Kasiewicz, M.M. Chatacterizastion of a new spontaneous murices model of inflammatory bowel disease / M.M. Kasiewicz, A. Krishnan, M. Shah // J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 114. - P. 4142-4145.

141. Kawai, T. Inflammatory markers, especially the mechanism of increased CRP / T. Kawai // Rinsho Byori. 2000. - Vol. 48. - P. 719-721.

142. Kern, J.A. Dexamethasone inhibition of interleukin-lß production by human monocytes. Posttranscriptional mechanisms / J.A. Kern, R.J. Lamb, J.C. Reed // J. Clin. Invest. 1988. - Vol. 81. - P. 237-244.

143. King, C. TGF-beta alters APC preference, polarizing isletautigen antigen responses toward a Th2 phenotype / C. King, J. Davies, R. Mueller // Immunol. -1998.-Vol. 8.-P. 601-613.

144. Klein, W. The IL-10 gene is not involved in the predisposition to inflammatory bowel disease / W. Klein, A. Tromm, T. Griga // Electrophoresis. 2000. -Vol. 21.-P. 78-82.

145. Kopf, M.L. Disruption of the marine IL-4 gene blocks Th2 cytokine responses. / M.L. Kopf, G. LeGros, M. Bachmann et al. // Nature. 1993. - Vol. 362. -P. 245-248.

146. Krakauer, T. IL-10 inhibits the adhesion of leukocytes cells to IL-1 activated human endothelial cells / T. Krakauer // J. Immunology. 1995. - Vol. 45. - P. 61-65.

147. Kuhn, R. Generation and analysis of interleukin-4 deficient mice / R. Kuhn, K. Rajewsky, W. Muller // Science. 1991. - Vol. 254. - P. 707-710.

148. Kuhn, R. Interleukin-10 dificient mice develop chronic enterocolitis. /R. Kuhn, J. Lonler, D. Rennick et al. // Cell. 1993. - Vol. 25, № 2. - P. 263-274.

149. Kurushita, N. Serum interleukin-10 are associated with o poor response to interferon treatment in patients with chronic hepatitis C / N. Kurushita, N. Nhayashi, K. Katayama et al. // Scand. J. Gastroenterology. 1997. - Vol. 32. - P. 169-174.

150. Larsen, C.C. The neutrophil-activating factor (NAP-1) is also chemotactic for T lymphocytes / C.C. Larsen, A.O. Anderson, E. Appella // Science. 1989. -Vol. 243. - P. 1464-1466.

151. Leach, M.W. The role of IL-10 in inflammatory bowel disease: «of mice and men» / M.W. Leach, N.J. Davidson, M.M. Fort et al. // Toxicol. Pothol. 1999. -Vol. 27, № 1. - P. 123-133.

152. Le Gros, G. Non-cytotoxic, IL-4, IL-5, IL-10 producing CD8+ T cell: Their activation and effector functions / G. Le Gros, F. Erard // Curr. Opin. Immunology. 1994. - Vol. 6. - P. 453-457.

153. Ligumsky, M. Role of interleukin-1 in inflammatory bowel disease-enhanced production during active disease / M. Ligumsky, P.Z. Simon, F. Karmeli // Gut. 1990. - Vol. 31. - P. 686-689.

154. Lopes, A.F. GM CSF, IL - 3 and IL - 5: cross - competition on human hemopoietic cells / A.F. Lopes., Elliott M.J., Woodcoc K J. et. al. // Immunology. Today. - 1992. - Vol. 13. - P. 90-90.

155. MacDermott, R.P. Alterations in the mucosal immune system in ulcerative colitis and Crohn's disease /R.P. MacDermott // J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 31. -P. 907-916.

156. Mahida, Y.R. Enhanced production of interleukin-1-beta by mononuclear cells isolated from mucosa with active ulcerative colitis / Y.R. Mahida, K. Wu, D.R. Jewell // Gut. 1989. - Vol. 30. - P. 835-838.

157. Mayer, L. Lack of induction of suppressor T cells by intestinal epithelial cells from patients with inflammatory bowel disease / L. Mayer, D. Eisenhardt // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86. - P. 1255-1260.

158. MeCarty, B. Cytokines in Inflammatory Bowel Disease / B. MeCarty Y. Lin, Czaraitcki // Cytokin. Dis. 2000. - Vol. 118. - P. 56-56.

159. Miller, MJ.S. SOD prevents damage and attenuates eicosanoid release in rabbit model necrotizing enterocolitis / M.J.S. Miller, H. McNeill, K.M. Mullane // Am. J. Physiol. 1988. - Vol. 255. - P. 556-565.

160. Monteleone, G. Manipulation of cytokines in the management of patients with inflammatory bowel disease / G. Monteleone, T.T. McDonalds // Ann. Med. -2000.-Vol. 32:-P. 552-560.

161. Moore, K.W. Interleukin-10 / K.W. Moore, O. Gaira, A. de Waal, R. Malefyt, P. Vieira, T.R. Mosmann // Ann. Rev. Immunology. 1993. - Vol. 11. - P. 165-190.

162. Muraille, E. Interleukin-4: a prototypic immunoregulatory lymphokine / E. Muraille, O. Leo // Scand. J. Immunol. 1998. - Vol. 47. - P. 1-9.

163. Napoli, J. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increase infrahepatic expression of Thl associated cytokines / J. Napoli, G.A. Bishop, P.H. Guinness et al. // Hepatology. 1996. - Vol. 24. - P. 759-767.

164. Nelms, K. The IL-4 receptor / K. Nelms, J. Ryan, W. Paul // Ann. Rev. Immunology. -1999. Vol. 17. - P. 701-738.

165. Nemetz, A. II-ip gene polymorphism's influence the course and severity if inflammatory bowel disease / A. Nemetz, M.P. Nosti-Escanila, T. Molnar // Im-munogenetics. 1999.- Vol. 117. - P. 527-531.

166. Neurath, M.F. Antibodies to interleukin 12 abrogate established experimental colitis in mice / M.F. Neurath, I. Fuss, B.Z. Kelsall // J. Exp. Med. 1995. -Vol. 182.-P. 1281-1290.

167. Neurath, M. Experimental granulomatous colitis in mice is abrogated by induction of TNF-beta-mediated oral tolerance / M. Neurath, I. Fuss, B. Kelsall // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 183. -P. 2605-2616.

168. Neurath, M. Upregulation of the EL-12 / STAT-4 signaling pathway distinguishes Crohn's disease from ulcerative colitis / M. Neurath, I. Fuss, G. Schurmann // Gastroenterol. 1998. - Vol. 114. - P. 4299-4300.

169. Opal, S.M. Anti-inflammatory cytokines / S.M. Opal, V.A. DePalo // Chest. 2000. - Vol. 117, № 4. - P. 9-14.

170. Oppenheim, J. Cytokine reference / J. Oppenheim, M. Feldman. London, 2000.-2015 p.

171. Oriss, T.B. Crossregylation between T- helper cell Thl and Th2: inhibition of Th2 proliferation by IFN-y involves interference with IL-1 / T.B. Oriss, S.A. McCarthy, B.F. Morel // J. Immunology. 1997. - Vol. 158. - P. 3666-3672.

172. Paludan, S. Effects of interleukin-4 on monocyte functions: comparison to interleukin-13 / S. Paludan, Scand. // J. Immunology. 1998. - Vol. 48. - P. 459-468.

173. Panja, A. Secretion and regulation of IL-10 by intestinal epithelial cell. / A. Panja, Z.Zhou, G. Mullin, L. Mayer // Gastroenterology. -1995. Vol. 104. - P. 890-890.

174. Papadakis, K. Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease / K. Papadakis, S. Targan // Ann. Rev. Med. 2000. - Vol. 51. -P. 289-298.

175. Peters, M.G. Normal human intestinal B-lymphocytes: increased activation compared to peripheral blood / M.G. Peters, H. Secrist, K.R. Anders // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 83. - P. 1827-1933.

176. Piccini, M.P. Regulation of macrophage activation markers by IL-4 and IFN-y is subpopulation-specific / M.P. Piccini, D. Bani, L. Beloni // Eur. J. Immunology. 1999. - Vol. 29. -P. 2241-2247.

177. Powrie, F. Inhibition of Thl responses prevents inflammatory bowel'disease in scid mice reconstituted with CD45 Rbhi CD4+ T cell / F. Powrie, M.W. Leach, S. Mauze // Immunity. 1994. - Vol. 1. - P. 553-562.

178. Prantera, C. Crohn's disease / C. Prantera, B.L Korelitz. -New Yoik, 1996. 591 p.

179. Present, D.H. Infliximab therapy for ulcerative colitis: many unanswered questions / D.H. Present // Am. J. Gastroenterology. 2001. - Vol. 96. - P. 2294-2296.

180. Pruitt, J.H. Increased soluble interleukin-1 type II receptor concentration in postoperative patients and in-patients with sepsis syndrome / J.H. Pruitt, M.B. Welborn, P.G. Edwards // Ibid. 1996. - Vol. 87. - P. 3282-3288.

181. Rachmilewitz, D. Effects of aminophenols (5-ASA and 4-ASA) on colonic interleukin-1 generation / D. Rachmilewitz, F. Karmeli, L.W. Schwartz // Gut. -1992. Vol. 33. - P. 929-932.

182. Radford-Smith, G.L. The balance between pro- and anti- inflammatory cytokines in the intestine / G.L. Radford-Smith // Inflammatory bowel disease. International symposium on IBD. 1995. - P. 298-304.

183. Ralph, P. IL-10, T-lymphocyte inhibitor of human blood cell production of IL-1 and tumor necrosis factor. / P. Ralph, I. Nakoinz, A. Sampson-Johannes et al. // J. Immunology. 1992. - Vol. 148. - P. 808-814.

184. Reisman, L. The effect of cyclosporine on THP-cell / L. Reisman, D. Cooper, K.V. Lieberman // Transplantation. 1991. - Vol. 151. - P. 930-933.

185. Richard, P. Alterations of the mucosal immume system in inflammatory bowel disease /P. Richard, McDemott // J. Gastroenterol. -1996. Vol. 31. -P. 907-916.

186. Rivier, C. Mechanisms mediating the effects of cytokines on neuroendocrine functions in the rat / C. Rivier, S. Riverst // Ciba Found. Symp. 1993. - Vol. 172. -P. 172-204.

187. Rugtveit, J. Increased macrophage subsets in inflammatory bowel disease: apparent recruitment from peripheral blood monocytes / J. Rugtveit, P. Brandtzaeg, T.S. Halstensen et al. // Gut. -1994. Vol. 35. - P. 669-674.

188. Russell, S.V. Disruption of the murine IL-4 gene blocks Th2 cytokine responses / S.V. Russell, A.D. Keegan, N. Harda // Science. -1993. Vol. 262. - P. 1880-1883.

189. Rutgeerts, P. A critical assessment of new therapies in inflammatoiy bowel diseases / P. Rutgeerts // J. Gastroenterology. Hepatol. 2002. - Vol. 17, - P. 177-177.

190. Safadi, R. Immune stimulation of Hepatic Fibro genesis by CD8 cells and attenuation by Transgenic interleukin -10 from Hepatocytes / R. Safadi, M. Ohta, E. Carlos et al. // J. Gastroenterology. 2004. - Vol. 127. - P. 870-882.

191. Sandbora, W.J. A review of immune modeler thempy for inflammatory bowel disease: azathioprine, 6-mercaptopurine, cyclosporine and methotrexate / W.J. Sandborn // Am. J. Gastroenterology. 1996 - Vol. 91, № 3. - P. 423-433.

192. Sandborn, W.J. Infliximab for Crohn's disease in chinical practice at the Mayo Clinic / W.J. Sandborn, E. Ricart, E.V. Loftus et al. // Am. J. Gastroenterology. -2001.-Vol. 96.-P. 722-729.

193. Sands, B.E. Biological therapies for ulcerative colitis / B.E. Sands // Acta Gastroenterological Belgian. 2001. - Vol. LXIV. - P. 205-209.

194. Sands, B.E. Infliximab in the treatment of severe, steroid-refractory ulcerative colitis: a pilot study / B.E.Sands, W.J. Tremaine, W.J. Sandborn et al. // Inflamm Bowel Dis. 2001. - Vol. 7. - P. 83-88.

195. Sartor, R.B. Chronic extra intestinal inflammation, is T- lymphocyte dependent. / R.B. Sartor, D.E. Bender, Y.B. Allen // J. Gastroenterology. 1993. - Vol. 104.-P. 775-778.

196. Sartor, R.B. Cytokines in intestinal inflammation: phathophisilogical and clinical considerations /R.B. Sartor// Gastroenterol. 1994. - Vol. 106. - P. 533-539.

197. Schreiber, S. Interleukin-10 in the intestine. / S. Schreiber // Gut. 1997. -.Vol. 41.-P. 274-275.

198. Schreiber, S. Tumor necrosis factor-a and interleukin-1 ß in relapse of Crohn's disease / S. Shreiber, S. Nicholas, J. Hampe // Lancet. -1999. Vol. 353. - P. 459-461.

199. Schreiber, S. Genomics and inflammatory bowel disease / S. Schreiber, J. Hampe // Curr. Opinion in Gastroenterol. 2000. - Vol. 16. - P. 297-305.

200. Schreiber, S. Safety and efficacy of recombinant human interleukin-10 in chronic active Crohn's disease / S. Schreiber, R.N. Fedorak, O.H. Nielsen et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119. - P. 1461-1472.

201. Shanahan, F. Inflammatory bowel disease and neoplasia. T helper cell I-type CD4+ T cells, but not B cells, mediate colitis in interleukin 10-deficient mice / F. Shanahan, N.J. Davidson, M.W. Leach // Gastroenterol. 1996. - Vol. 111. - P. 261-262.

202. Shimoda, K. Inhibitory Influence of EL-4 on human B-cell responsiveness / K. Shimoda, J. van Deursen // Nature. 1996. - Vol. 380. - P. 630-633.

203. Song, K. Potential antiinflammatory effects of interleukin 4: suppression of human monocyte tumor necrosis factor b, interleukin 1 and prostaglandin El / K. Song, Y. Chang, G.L. Prud' home. // Gene Ther. 2000. - Vol. 7. - P. 481-492.

204. Specht, S. Induction of chronic colitis in IL-10 deficient mice requires IL-4. / S. Specht, S. Arrient, A. Moerauf// J. Immunol. 2004. - Vol. 209. - P. 413-413.

205. Stevens, C. Interleukin-6, Interleukin-1-beta and tumor necrosis factor: Expression in inflammatory bowel disease (abstract) / C. Stevens, G. Wals, G. Lanker // J. Gastroenterol 1990. - Vol. 98. - P. 475-479.

206. Su, C. Efficacy of anti-tumor necrosis factor therapy in patients with ulcerative colitis / C Su, B.A. Salzberg, J.D. Lewis et al. // Am. J. Gastroenterology. -2002. Vol. 97. - P. 2577-2584.

207. Taga, K. Human interleukin-10 can directly inhibit T-cell growth / K. Taga, H. Moscowski, G. Tosato // Blood. 1993. - Vol. 81. - P. 2964-2971.

208. Tagore, W.A. Interleukin-10 (IL-10) genotypes in inflammatory bowel disease / A. Tagore, W.A. Gonsalkorale, V. Pravica et al. // Tissue antigens. 1999. -Vol. 54, №4.-P. 286-390.

209. Takeda, K.T. Modulation of macrophage function by transforming growth factor b, interleukin-4, and interleukin-10 / K.T. Takeda, T. Tahaka , W. Shi. // Nature. 1996. -Vol. 380. - P. 627-630.

210. Takeuchi, M. TGF-beta promotes immune deviation by altering accessory signals of antigen-presenting cell / M. Takeuchi, P. Alard, J.W. Streilein // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. -P. 1589-1597.

211. Targan, S.R. Biology of inflammation in Crohn's disease: mechanism of action of anti- TNF-a therapy / S.R. Targan// Scand. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 14. - P. 13.

212. Thomson, A.W. The cytokine / A.W. Thomson. London, 1994. - 615 p.

213. Vitalis, ,Z. The role and significance of the most important known cytokines in inflammatory bowel diseases / Z. Vitalis, I. Altojay, M. Vdvardy // Orv. Hetil. 1998.- Vol. 21. - P. 1289-1294.

214. Vries, J. E. Interleukin -10: immunosuppressive and anti-inflammatory activities / J. E. Vries // Inflammatory bowel disease. International Symposium. 1995. -P. 68-76.

215. West, G.A. Interleukin -4 in inflammatory bowel disease and mucosal immune reactivity / G.A. West, T. Matsuura, A.D. Levine // Gastroenterol. 1996. -Vol. 110.-P. 1683-1695.

216. Wilkinson, R.J. Influence of polymorphism in the genes for the interleukin (IL)-l receptor antagonist and IL-lbeta on tuberculosis / R.J. Wilkinson, P. Petel, M. Llewelyn et al. // Exp. Med. 1999. - Vol. 189, supp. 12. - P. 1863-1874.'

217. Willoms, F. Interkeukin-10 inhibits B7 and intercellular adhesion mole-cule-1 expression on human monocytes / F. Willoms, A. Marchant, J.P. Delville et al. // Eur. J. Immunology. 1994. - Vol. 24. - P. 1007-1008.

218. Witkin, S.S. Influence of interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism on disease / S.S. Witkin, S. Gerber, W.J. Ledger // Clin. Infect. Dis. 2002. -Vol.15, suppl. 1. -P.204-209.

219. Youdim, A. A Pilot Study of Adalimumab in Infliximab-Allergic Patients. / A. Youdim, E. Vasiliauskas, S. Targan et al. // Inflamm Bowel Dis. 2004. - № 10 -P. 333-338.

220. Zurawski, G. Cytokine function / G Zurawski, J. de Vries // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15. - P. 19-24