Роль и место мелатонина в патогенезе и лечении воспалительных заболеваний кишечника и рака толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, доктор медицинских наук Рахимова, Ольга Юрьевна

• Рахимова, Ольга Юрьевна
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Рахимова, Ольга Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Эпидемиология, этиология и патогенез воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) - современное состояние проблемы.

1.1. Современные представления об участии иммунологических механизмов в патогенезе воспаления при ВЗК.

1.2. Клеточное обновление и апоптоз. Современные представления о механизмах регуляции.

1.3. Колоректальный рак (КРР) — актуальная проблема современности. Современные теории патогенеза КРР.

Глава 2. Роль мелатонина в физиологических и патологических процессах организма.

2.1. Мелатонин и его роль физиологических процессах.'.

2.2. Роль диффузной нейроэндокринной системы в этиопатогенезе воспалительных заболеваний кишечника.

2.3. Роль и место мелатонина в механизмах канцерогенеза.

Глава 3. Материалы и методы исследования.

3.1. Общая характеристика обследованных больных.

3.2. Методы исследования.

3.3. Клинико-эндоскопические, морфологические, иммуногистохимические, электронно-микроскопические методы исследования апудоцитов диффузной эндокринной системы и тучных клеток и колоноцитов, иммуногистохимическое исследование маркеров пролиферации (РСЫА), апоптоза р53, показателя свободнорадикального повреждения "ЫО-синтазы эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки.

3.4. Статистическая обработка полученных результатов исследования.

Глава 4. Иммуногистохимические показатели морфо-функционального состояния слизистой оболочки толстой кишки при воспалительных заболеваниях кишечника (болезни Крона и язвенном колите).

4.1. Иммуногистохимические показатели морфо-функционального состояния слизистой оболочки толстой кишки у пациентов контрольной группы.

4.2. Клиническая характеристика группы больных болезнью Крона.

4.3. Иммуногистохимические показатели морфо-функционального состояния слизистой оболочки толстой кишки при болезни Крона.

4.4. Клиническая характеристика группы больных язвенным колитом.

4.5. Иммуногистохимические показатели морфо-функционального состояния слизистой оболочки толстой кишки при язвенном колите.

Глава 5. Исследование иммуногистохимических показателей морфо-функционального состояния слизистой оболочки толстой кишки при раке толстой кишки.

5.1. Клиническая характеристика группы больных колоректальным раком.

5.2. Иммуногистохимические показатели морфо-функционального состояния слизистой оболочки толстой кишки при колоректальном раке.

Глава 6. Обсуждение результатов иммуногистохимического исследования слизистой толстой кишки у больных воспалительными заболеваниями кишки и колоректальным раком.

Глава 7. Исследование эффективности использования мелатонина при лечении больных болезнью Крона.

7.1. Сравнение подгрупп больных болезнью Крона.

7.1.1. Клиническая характеристика группы больных болезнью Крона, получавших комплексную терапию с . применением мелатонина.

7.1.2. Клиническая характеристика группы больных болезнью Крона, получавших только патогенетическую терапию.

7.2. Сравнение результатов электронно-микроскопического исследования образцов биопсии в подгруппах больных болезнью Крона, получавших комплексную терапию с использованием мелатонина и получавших только патогенетическую терапию.

7.2.1. Оценка результатов электронно-микроскопического исследования образцов биопсии в подгруппе больных болезнью Крона, получавших комплексную терапию с использованием мелатонина до начала лечения.

7.2.2. Оценка результатов электронно-микроскопического исследования образцов биопсии в подгруппе больных болезнью Крона, получавших комплексную терапию с использованием мелатонина через 30 дней лечения.

7.3. Оценка результатов электронно-микроскопического исследования образцов биопсии в подгруппе больных болезнью Крона, получавших только патогенетическую терапию до начала лечения.

7.4. Оценка результатов электронно-микроскопического исследования образцов биопсии в подгруппе больных болезнью Крона, получавших только патогенетическую терапию через 30 дней лечения.

7.5. Сравнительный анализ полученных результатов.

7.6. Оценка отдаленных результатов лечения.

Глава 8. Исследование эффективности использования мелатонина при лечении больных язвенным колитом (ЯК).

8.1. Сравнение подгрупп больных язвенным колитом.

8.1.1. Клиническая характеристика группы больных язвенным колитом, получавших комплексную терапию с применением мелатонина.

8.1.2. Клиническая характеристика группы больных язвенным колитом, получавших только патогенетическую терапию.

8.2. Сравнение результатов электронно-микроскопического исследования образцов биопсии в подгруппах больных ЯК, получавших комплексную терапию с использованием мелатонина и получавших только патогенетическую терапию.

8.2.1. Оценка результатов электронно-микроскопического исследования образцов биопсии в подгруппе больных язвенным колитом, получавших комплексную терапию с использованием мелатонина до начала лечения.

8.2.2. Оценка результатов электронно-микроскопического исследования образцов биопсии в подгруппе больных болезнью Крона, получавших комплексную терапию с использованием мелатонина через 30 дней лечения.

8.3. Оценка результатов электронно-микроскопического исследования образцов биопсии в подгруппе больных язвенным колитом, получавших только патогенетическую терапию до начала лечения.

8.4. Оценка результатов электронно-микроскопического исследования образцов биопсии в подгруппе больных язвенным колитом, получавших только патогенетическую терапию через 30 дней лечения.

8.5. Сравнительный анализ полученных результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль и место мелатонина в патогенезе и лечении воспалительных заболеваний кишечника и рака толстой кишки»

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Актуальность диссертационного исследования-обусловлена увеличением-, частоты заболеваемости, распространенностью воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и колоректального рака (КРР).

Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют о значительном увеличении заболеваемости ВЗК. 20 лет назад распространенность болезни Крона (БК) варьировала в пределах от 20—40 " случаев, а язвенного колита (ЯК) — от 35 до 70 на 100 000 населения, в настоящее время она возросла вдвое. Так, например, ежегодно в США, где статистика носит весьма достоверный характер, регистрируется от 15 000 до 30 000 новых случаев ВЗК. Пик заболеваемости приходится на возраст 20-40 лет, т.е. на молодых людей трудоспособного возраста [2,48,257].

Характерными особенностями ВЗК является торпидность и непрерывность течения с периодическими тяжелыми атаками обострения, при консервативном лечении которых не удается добиться желаемого результата, увеличение объемов поражения, развитие кишечных и внекишечных осложнений, во многих случаях присоединяется новая болезнь - колоректальный рак, как осложнение ВЗК. Известно, что ВЗК - БК и ЯК являются облигатным предраком.

Хорошо известно, что течение ЯК более 10 лет является критической , точкой озлокачествления процесса и развития КРР. По мировым статистическим данным КРР возникает у больных с 5-летним анамнезом ЯК в 2-3% случаев, при 10-летнем анамнезе - в 7%, при 15-летнем - в 12%, при 20-летнем - в 23%, при продолжительности болезни более 25 лет - в 42%, при 35-40-летней продолжительности болезни ЯК увеличивает кумулятивный риск возникновения рака до 56%. Так, относительный кумулятивный риск (relative risk - RR) возникновения КРР при ЯК, по данным разных авторов, " колеблется*в интервале-3,1 -5,7, чтов-7-8раз выше, чем в общей популяции, где частота КРР в разных странах колеблется от 0,5 до 3% [2,84,177,202].

Неэффективность консервативной терапии ВЗК вынуждает к хирургическому лечению во многих случаях завершающемуся формированием постоянной кишечной стомы, что приводит к инвалидизации пациентов, их физической и психологической дезадаптации. В этих условиях ведутся постоянные многоплановые исследования в поисках улучшения патогенетической терапии ВЗК.

Основные этиологические факторы и патогенетические механизмы развития ЯК и БК остаются во многом- не ясными. Теории развития ВЗК (аутоиммунная, инфекционная, психогенная и др.) требуют дальнейшего изучения. На сегодняшний день отмечено, что развитие ВЗК обусловлено генетически повышенной восприимчивостью к некоему фактору окружающей среды, в результате чего утрачивается толерантность кишечника к множеству бактериальных и пищевых антигенов и развивается неконтролируемый воспалительный процесс, при этом, заболевание имеет многообразную клиническую картину с различными кишечными, внекишечными проявлениями и осложнениями. Все это обусловливает важность углубленного изучения данной патологии [2,13,38,355,369].

Не меньшее внимание сегодня привлекает состояние заболеваемости. колоректальным раком в общей популяции, неуклонное увеличение роста которого зарегистрировано последние десятилетия.

В Европе и США ежегодно выявляется от 50 до 75 вновь заболевших КРР на 100 000 населения. Ныне во многих странах КРР занимает 2 -3 место среди других локализаций рака. Такое же место занимает КРР и в России, где ежегодно регистрируется более 40 000 новых первичных процессов [4,20,202].

Установлено, что воздействие света ночью напрямую связано с проблемами поведения, а также состоянием здоровья, приводящими к развитию рака. В 2008г. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) признала достоверным фактором^ риска развития опухолей ночную освещенность. Воздействие светом подавляет ночной пик секреции мелатонина «гормона ночи». Последние эпидемиологические исследования установили значительное увеличение риска развития рака молочной железы у женщин, часто работающих в ночную смену особенно в 1 час 30 минут, когда уровень мелатонина особенно высок. У женщин, работавших более 30 лет в переменном рабочем режиме с частыми ночными сменами (медицинские сестры, стюардессы и др.), риск развития рака молочной железы был на 36% больше, чем у тех женщин, которые никогда не работали ночью [30,73,92,317,320,361].

Определяя биологическую роль мелатонина, вырабатываемого диффузной нейроэндокринной системой (ДНЭС) в кишечнике, можно отметить его участие в адаптивных, патофизиологических процессах, несмотря на то, что значение периферического отдела, включающего мелатонин-продуцирующие апудоциты, остается практически не изученным. Представляет интерес изучение вопросов участия ДНЭС и клеточного обновления эпителиоцитов СОТК, в возникновении и течении ВЗК.

ДНЭС, включающая апудоциты, активно участвует в эндогенных механизмах опухолевого роста, так как обладает способностью изменять уровень клеточной пролиферации и дифференцировки, а функциональное истощение клеток ДНЭС, продуцирующих гормоны с антипролиферативной активностью, создают условия для быстрого роста опухолей и их метастазирования. Целый ряд исследований свидетельствуют о том, что на начальных стадиях роста опухолей, таких как рак желудка, прямой кишки, молочной железы, отмечается выраженная гиперплазия серотонин-продуцирующих и мелатонин-продуцирующих клеток и снижение количества этих клеток на поздних стадиях канцерогенеза. Решение данной проблемы тем более важно, что основные процессы канцерогенеза связаны с незавершенным апоптозом [29,30,37,211].

Известно, что апоптоз принимает участие не только в «программируемой» гибели клеток, но и в удалении некоторых клеток при пролиферации клеточной популяции, гибели отдельных клеток в опухолях, в основном при ее регрессии, но также и в активно растущей опухоли и др. Путем программированной клеточной гибели происходит удаление клеток, выживание которых нежелательно для организма, например мутантных клеток или клеток, зараженных вирусом. В последнем случае этот процесс имеет важное биологическое значение, поскольку фрагментация ДНК« предупреждает перенос генетического материала в другие клетки. Регуляция апоптоза организмом представляет собой сложный многофакторный процесс.

Таким образом, апоптоз является широко распространенным общебиологическим механизмом, ответственным за поддержание постоянства численности клеток,, формообразование, выбраковку дефектных клеток [17,44,374].

Изучение взаимоотношений факторов пролиферации и апоптоза, их' взаимосвязи со структурными изменениями ДНЭС даст возможность детализировать ведущие звенья патогенеза и патоморфологии ВЗК и КРР.

В связи с установленным участием гормона мелатонина в регуляции функций ЖКТ представляет интерес - исследование влияния уровня мелатонина в СОТК на патогенетические механизмы, процессы пролиферации, апоптоза и перекисного окисления липидов при ВЗК и КРР.

Кроме того, некоторые аспекты патогенетической и симптоматической терапии ВЗК требуют детализации. Изучение возможности использования мелатонина в лечении ВЗК и профилактическом лечении КРР представляет практический интерес.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЦЕЛЬ: определить роль и место мелатонина в патогенезе воспалительных" заболеваний кишечника - болезни Крона и язвенного колита, а также рака толстой кишки.

ЗАДАЧИ:

1. Оценить нейроэндокринный статус кишечника по экспрессии основных локально синтезируемых гормонов — мелатонина и его предшественника серотонина у больных БК, ЯК и КРР.

2. Оценить степень выраженности процессов перекисного окисления липидов и накопления свободных радикалов по экспрессии основного фермента их синтеза - Ж)-синтазы в СОТК у больных БК, ЯК и КРР.

3. Определить степень процессов клеточного обновления эпителиоцитов СОТК по экспрессии маркера пролиферации РСКА и программируемой гибели клеток по экспрессии маркера апоптоза р53 у больных БК, ЯК и КРР.

4. Изучить влияние мелатонина на лечение больных БК и ЯК в составе комплексной терапии в сравнении с аналогичными группами больных, получавших патогенетическую терапию без добавления мелатонина, путем исследования биопсий слизистой толстой кишки с помощью электронной микроскопии до начала лечения и после проведенной терапии.

5. Разработать рекомендации,, по применению мелатонина для лечения, воспалительных заболеваний кишечника.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА заключается в том, что у больных ВЗК и КРР изучены изменения нейроэндокринного статуса путем исследования площади экспрессии и оптической плотности гормонов - серотонина и мелатонина, и впервые определена взаимосвязь изменения уровня мелатонина с процессами накопления свободных радикалов, по экспрессии N0- синтазы, а также показателями клеточного обновления (РСЫА) и программируемой гибели эпителиоцитов - апоптоза (р53).

Проведен1 сравнительный анализ клинико-морфологических и иммуногистохимических особенностей, отражающих функциональное состояние АР1ГО-цитов ДНЭС слизистой оболочки толстой кишки при БК, ЯК и КРР. Доказано, что состояние функциональной- морфологии клеток АР1Ю-системы тесно связано с процессами клеточного обновления, лежащими воснове формирования органической.патологии толстой кишки.

Выявлено, что нейроэндокринные сдвиги при- ЯК, при котором преимущественно поражается только слизистая оболочка кишечника, характеризуются значительным преобладанием (в 2 раза) мелатонин-продуцирующих клеток (МПК) над серотонин-продуцируюшими клетками (СПК), свидетельствующее об активном синтезе мелатонина из его основного предшественника — серотонина в изучаемых отделах кишечника. Показатель площади экспрессии МПК в группе больных ЯК был достоверно-(р<0,05) выше и по сравнению с контрольной группой (2,34 + 1,23% и 1,8 + 0,02%).

Определено, что при БК, когда поражение захватывает практически всю толщину стенки кишечника, площадь экспрессии МПК была незначительно меньше такого же показателя-для СПК (2,1 ±1,29% и 2,7±1,09% соответственно). Однако, оба показателя и для МПК, и для. СПК были достоверно (р<0,05) выше по сравнению с контрольной группой, что может лГ» —■ свидетельствовать не только о вовлечении компенсаторных и защитных процессов в организме (в виде увеличения количества МПК и СПК по сравнению с контрольной группой), но и об истощении компенсаторных защитных резервов, проявляющееся в снижении количества МПК и синтеза мелатонина по сравнению с СПК у данной группы больных. Снижение синтеза мелатонина и накопление основного предшественника мелатонина — серотонина в нейроэндокринных клетках (апудоцитах), свою очередь обусловливает особенности патогенеза болезни Крона, связанной с нейроиммуноэндокринными нарушениями моторики кишечника и другими каскадными биохимическими^ реакциями, в регуляции которых биогенные амины принимают активное участие.

Впервые изучены взаимосвязи между уровнем МПК, СПК и ^процессами свободнорадикального повреждения, а • также процессами пролиферации и апоптоза в СОТК. При ЯК установлено, повышение МП К по сравнению с контрольной группой, приводит к снижению; активности свободнорадикальных процессов площади - экспрессии (1,14±0,57%) и оптической плотности (1,48±0,19%) ЫО-синтазы, что обусловлено повышенной продукцией мелатонина, который, обладая; выраженным антиоксидантным действием, уменьшает образование и накопление свободных радикалов,

При БК. отмечена тенденция' к усилению V накопления свободных радикалов (2,32±1,31%) по сравнению с контрольной группой. Усиление свободнорадикального повреждения; вероятно обусловлено истощением компенсаторных механизмов. - снижением синтеза мелатонина, обладающего выраженным ■ антиоксидантным; действием.

По нашим данным при ЯК несмотря на достоверное (р<0,05) преобладание процессов апоптоза над пролиферацией., отмечается достоверное повышение пролиферативной активности по сравнению с контрольной группой, что может свидетельствовать об, изначальном компенсаторном повышении пролиферативной активности в ответ на альтерацию, но при утяжелении процесса - истощении; компенсаторных механизмов. Показано, что увеличение концентрации и- функциональной активности клеток, продуцирующих мелатонин, при ЯК, связано со снижением пролиферативных показателей (РСЫА), что инициирует усиление апоптоза колоноцитов.

Установлено, что в области макроскопически интактной слизистой оболочки при КРР вокруг опухоли выявлено преобладание МПК по сравнению с СГЖ, при этом как площадь экспрессии МПК, так и площадь экспрессии

СПК были снижены по сравнению с контрольной, группой, что .может свидетельствовать об истощении-,компенсаторных механизмов организма. .

Показатели клеточного обновления эпителиоцитов вокруг опухоли демонстрировали достоверное (р<0,05) снижение пролиферации- клеток по сравнению ' с' процессом: их программированной; гибели — апоптоза. Также: отмечено усиление апоптоза при КРР по сравнению с контрольной группой, что! свидетельствует о попытке организма уничтожения: клеток с мутациями - и ограничения распространения опухоли за счет повышения синтеза мелатонина и его антипролиферативного действия.

Установлено достоверное, снижение активности свободнорадикальных процессов'в группе больных КРР по сравнению с контрольной группой; за счет повышениясинтеза мелатонина и его антиоксидантного действия::

Впервые проведен сравнительный анализ биопсий СОТК методом электронной, микроскопии больных ЯК и БК, получавших только патогенетическую- терапию и получавших комплексную терапию с дополнительным; приемом мелатонина 3 мп в: течение 30 дней. Выявлено достоверно значительно; лучшее восстановление ультраструктуры слизистой толстой кишки, у больных, получавших комбинированную терапию с применением мелатонина.

Достоверное уменьшение частоты рецидивов БК и ЯК в подгруппах больных, получавших комплексную терапию с использованием мелатонина,, в течение первого года наблюдения — достоверное снижение частоты госпитализаций и обращений за амбулаторной помощью, является профилактическим лечением КРР, так как известно, что ВЗК - это облигатный предрак.

НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные результаты изучения структурных изменений СОТК, АР1Л)-системы и показателей клеточного гомеостаза при БК и ЯК могут стать основой для разработки и- внедрения новых патогенетических методов их лечения и способов профилактики КРР.

Проведенное исследование ультраструктурных особенностей слизистой оболочки толстой кишки при? ЯК и БК показывает, что при использовании в терапии мелатонина- достигаются« лучшие результаты, так как быстрее исчезают воспалительные изменения, дистрофические процессы в эпителиальных клетках, нормализуется их активность и система кровоснабжения, лучше восстанавливаются имевшие место дистрофические изменения в бокаловидных и цилиндрических клетках.

Результаты позволяют рекомендовать включение мелатонина в общий блок патогенетического консервативного лечения. Использование мелатонина в комплексной терапии ВЗК позволяет в те же сроки добиться лучших результатов по сравнению с обычной схемой лечения. Достижение не только клинико-эндоскопической ремиссии, восстановление ультраструктуры СОТК, но и снижение частоты рецидивов заболевания является профилактикой КРР.

При ВЗК возрастает общее количество эндокринных клеток, которое превышает соответствующие показатели в контрольной группе. Повышается количество и функциональная активность апудоцитов, продуцирующих мелатонин. При электронной микроскопии выявлены гиперплазия секреторных гранул и активация эндоплазматической сети МПК. По всей видимости, мелатонин обладает протективным эффектом, защищая СОТК от факторов альтерации, увеличение количества МПК в СОТК при ВЗК имеет компенсаторное значение.

Таким образом, при ЯК, когда преимущественно поражается только слизистая кишечника, отмечается повышение синтеза мелатонина, который обладая антиоксидантным действием, снижает накопление свободных радикалов в слизистой кишки, уменьшая их повреждающее действие. Преобладание апоптоза над пролиферацией объясняется антипролиферативным и антиканцерогенным свойствами мелатонина.

При БК, когда отмечается более глубокое (не только слизистой) повреждение стенки кишки, компенсаторные механизмы организма истощаются быстрее - синтез мелатонина, обладающего антиоксидантным и антипролиферативным действием, снижен и обусловливает накопление свободных радикалов в СОТК, а также преобладание процессов пролиферации клеток над процессами апоптоза.

Следовательно, выявленные сходные патогенетические механизмы при ЯК и БК, степень выраженности которых зависти от глубины поражения, могут свидетельствовать о единстве патогенетических механизмов этих заболеваний.

При КРР увеличивается количество МПК и синтез мелатонина в- СОТК вокруг опухоли, а также отмечается снижение активности свободнорадикального повреждения и усиление апоптоза в этой зоне, что свидетельствует о попытке организма ограничить распространение опухоли.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу Городской клинической больницы №24 Департамента здравоохранения города Москвы, Городской клинической больницы №29 Департамента здравоохранения города Москвы, Центральной клинической больницы Российской академии наук. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе на кафедре военно-полевой терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ, лаборатории «Хрономедицина и новые технологии в клинике внутренних болезней» Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

По результатам докторского диссертационного исследования получен патент на изобретение от 20 июля 2010 г. № 2394571

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. ВЗК - являются АРХЮ-патиями, при которых происходит изменение функциональной активности ДНЭС.

2. При БК, когда поражается вся толщина стенки кишки, имеются изменения нейроэндокринного статуса - снижение количества МПЕС и синтеза мелатонина, накопление свободных радикалов и незначительное преобладание пролиферации эпителиоцитов слизистой кишки над процессом апоптоза в сравнении с контрольной группой.

3. При ЯК, когда преимущественно поражается только слизистая кишечника, отмечается повышение количества МПК и синтеза мелатонина, который обладая антиоксидантным действием, снижает накопление свободных радикалов в слизистой кишки, уменьшая их повреждающее действие. Преобладание апоптоза над пролиферацией, объясняется антипролиферативным и антиканцерогенным свойством мелатонина.

4. При КРР увеличивается количество МПК и синтез мелатонина в СОТК вне опухоли, а таюке отмечается снижение активности свободнорадикального повреждения и усиление апоптоза в этой зоне.

5. Использование 3 мг мелатонина в комплексной терапии БК и ЯК позволяет в более короткие сроки добиться клинико-эндоскопической ремиссии заболевания и восстановления ультраструктурного строения СОТК и снижения частоты рецидивов заболевания.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), научно-практической конференции колопроктологов (Москва, 2008, 2009, 2010), на Ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2009), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010)

Публикации

По теме диссертации опубликованы 32 научные работы, из них 10 - в реферируемых журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 257 страницах машинописного текста, состоит из введения, 8 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 426 источников (44 — отечественных и 382 - иностранных авторов). Работа иллюстрирована 16 таблицами, 112 рисунками, 4 клиническими примерами.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Рахимова, Ольга Юрьевна

выводы

1. Мелатонин является одним из. регуляторов механизмов патогенеза ВЗК и КРР, определяя взаимоотношения факторов альтерации и саногенеза. Включение 3 мг мелатонина в состав комплексного курсового лечения> БК и ЯК достоверно в более короткие сроки позволяет добиться не только клинико-эндоскопической ремиссии заболевания, но и восстановления нормального ультраструктурного строения СОТК.

2. При воспалительных заболеваниях кишечника — болезни Крона и язвенном колите изменяется не только количество нейроэндокринных клеток, но и их функциональная активность. При ЯК, когда поражается только слизистая толстой кишки, достоверно отмечается значимое увеличение количества мелато-нин-продуцирующих клеток и синтеза мелатонина по сравнению серотонин-продуцирующими. клетками и контрольной группой. При БК, когда поражение захватывает всю толщину стенки кишки, несмотря на увеличение количества мелатонин-продуцирующих и серотонин-продуцирующих клеток по сравнению с контрольной группой, отмечается снижение количества мелатонин-продуцирующих клеток и синтеза мелатонина по отношению к серото-нин-продуцирующим клеткам, что свидетельствует об истощении компенсаторных резервов организма.

3. Повышение синтеза мелатонина при ЯК, по сравнению с контрольной группой, определяет снижение уровня ЖЭ-синтазы и перекисного окисления ли-пидов, что обусловлено антиоксидантными свойствами мелатонина. Напротив, при БК выявлено увеличение уровня Ж)-синтазы и свободнорадикально-го повреждения слизистой оболочки, обусловленное снижением синтеза мелатонина.

4. Мелатонин оказывает антипролиферативное действие при воспалении слизистой оболочки толстой кишки, при ЯК в результате снижается пролифератив-ная клеточная активность (РСИА) и усиливается апоптоз по сравнению с контрольной группой. При истощении синтеза мелатонина при БК, уровень апоптоза снижается и показатели клеточной пролиферативной активности возрастают.

5. Увеличение количества мелатонин-продуцирующих клеток и синтеза мелато-нина при КРР по сравнению серотонин-продуцирующими клетками ведет к достоверному снижению активности свободнорадикальных процессов в СОТК. При КРР количество мелатонин-продуцирующих клеток незначительно превышает такой же показатель для серотонин-продуцируюших клеток, однако, показатель площади экспрессии мелатонин-продуцирующих клеток по сравнению с контрольной группой был снижен, что может свидетельствовать об истощении компенсаторных механизмов организма в борьбе с распространением опухоли.

6. Повышение выработки мелатонина в СОТК при КРР определяет усиление апоптоза в СОТК при КРР вокруг опухоли, который является механизмом удаления поврежденных клеток при пролиферации клеточной (опухолевой) популяции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для лечения воспалительных заболеваний кишечника - болезни Крона и язвенного колита - в клинической практике целесообразно использовать комплексное лечение с включением 3 мг мелатонина, которое позволяет в более короткие сроки добиться ремиссии заболевания и восстановления ультраструктуры слизистой оболочки толстой кишки. Использовать мелатонин целесообразно в виде таблетированного препарата по 3 мг на ночь в течение 30 дней.

2. Применение мелатонина ведет к достоверному снижению частоты рецидивов ВЗК. Рекомендовано использование мелатонина при каждом рецидиве заболевания, что приводит к удлинению периодов ремиссии БК и ЯК и является профилактическим лечением колоректального рака.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Рахимова, Ольга Юрьевна, 2010 год

1. Аббасова С.Г. и др. Система Fas-FasL в норме ишри патологии /Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников Н:Н., Кушлинский Н.Е. //Вопросы биол. мед. и фарм. химии. — 1999. №3. - СЗ-16.

2. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. / Адлер Г. М. - ГЭОТАР— МЕД.-2001.

3. Александров В.Б. Лапароскопические технологии в колоректальной хирургии. / Александров В.Б. М. - Медпрактика. - 2003.

4. Александров В.Б. Рак прямой кишки. / Александров В.Б. М. Вузовская книга. - 2006.

5. Анисимов В.Н Влияние мелатонина и эпиталамина на активность антиоксидантной системы у крыс. / Анисимов В.Н., Арутюнян A.B., Хавинсон В.Х. // Доклады РАН. 1997. - Т. 352. - С. 831-833.

6. Анисимов В.Н. Мелатонин и эпиталамин угнетают процесс перекисного окисления липидов у крыс / Анисимов В.Н., Арутюнян A.B., Хавинсон В.Х. // Доклады РАН. 1996. - Т. 348. - С. 765-767.

7. Анисимов В.Н. Мелатонин и эпиталамин угнетают процесс свободно-радикального окисления у крыс / Анисимов В.Н., Прокопенко В.М., Хавинсон В.Х. / / Доклады РАН. 1995. - Т.343. - С. 557-559.

8. Анисимов C.B. Изучение влияния мелатонина на экспрессию генов в сердце мышей с помощью микрочиповой технологии / Анисимов C.B., Богилер K.P., Анисимов В.Н. // Докл.РАН. 2002. - Т.383. - С.276-281.

9. Аруин Л. О. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. Аруин Л. О., Капуллер Л.Л., Исаков В.И. М.: Триада-Х -1998.-С.496.

10. Белоусова Е.А. Иммунные механизмы при воспалительных заболеваниях кишечника и методы селективной иммунокоррекции. Российский журналгастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. / Белоусова Е.А // -1999-Т. IX. № 4. - Прилож. 7. - С. 48-57.1. N 1 »*

11. Белоусова Е.А. Терапия воспалительных заболеваний кишечника: настоящее и будущее / Белоусова Е.А. // Врач 2002. - № 2. - С. 36-39.

12. Белоусова Е.А. Медиаторы воспаления при язвенном колите и болезни Крона / Белоусова Е.А., Златкина А.Р. // Международные медицинские обзоры. 1993. -№ 5. - С. 378-386.

13. Белоусова Е.А. Пролиферативная активность толстокишечного эпителия при язвенном колите / Белоусова Е.А., Златкина А.Р., Казанцева И./Г., Исаков В.А. //Материалы научной сессии ЦНИИГ. -М., 1998'.

14. Белоусова Е.А. Опыт применения сандостатина при язвенном колите и болезни Крона / Белоусова Е.А., Златкина А.Р., Никулина И.В. // Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1994. № 3. - С. 8891.

15. Белоусова Е.А. Генетические аспекты гормонорезистентности при ВЗК / Белоусова Е.А., Морозова H.A. // Российский журнал гастроэнтерологии,г гепатологии, колопроктологии. 1999. — № 5. - Прилож. 8. - № 213.

16. Белушкина H.H. Молекулярные основы патологии апоптоза / Белушкина H.H., Северин С.Е.// Архив патол. 2001. - №1. - С.51-60.

17. Бондаренко JI.A. Современные представления о физиологии эпифиза / Бондаренко JI.A. // Нейрофизиология. 1997. - Т.29. - С. 121-237.

18. Бреус Т.К. Магнитные бури медико-биологические и геофизические аспекты / Бреус Т.К., Рапопорт СМ.// - М. «Советский спорт» . - 2003. ч*

19. Гарин A.M. Рак толстой кишки. Современное состояние проблемы. / Гарин A.M. // -М. ИЧП Фирма «Рича». 1998.

20. Златкина А.Р. Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения / Златкина А.Р. //- М.: Медицина. 1998. - С.288.

21. Ивашкин В. Т. Выбор лекарственной терапии воспалительных заболеваний кишечника / Ивашкин В. Т. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. - Т. 8. - № 6. - С. 41-47.

22. Кветной И.М. APUD-система (структурно-функциональная организация, биологическое значение в норме и патологии) / Кветной И.М. // Усп.физиол.наук. 1987. - №18. - С.84-102.

23. Кветной И.М. APUD-система и функция желудочно-кишечного тракта: экспериментальное исследование / Кветной И.М., Райхлин Н.Т., Соломатина Т.М. // Сов. Мед. - 1983. - №6. - С.53-59.

24. Киркин Б.В. Рак толстой кишки у больных неспецифическим язвенным колитом / Киркин Б.В., Капуллер JI.JL, Маят К.Е. и др. // Клиническая-медицина. 1988. - № 9. -С. 108-113.

25. Коваленко Р.И. Нейроэндокринные «органы» головного мозга позвоночных. «Нейроэндокринология» / Коваленко Р.И. // 1.Эпифиз В кн.: Под редакцией A.JI. Поленова. (Основы современной физиологии). Часть 1. Книга вторая. РАН СПб.- 1993. - С. 300-324.

26. Козлова И.В. Мелатонин и серотонин при воспалительных заболеваниях толстой кишки и колоректальном раке / Козлова И.В., Осадчук M.Ä:, Кветной И.М., Кветная Т.В. и др. // Клин. мед. 2000. - №6. - С.32-36.

27. Комаров Ф.И. Мелатонин в норме и патологии / Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. // ИД МЕДПРАКТИКА-М. 2003.

28. Левитан М.Х. Неспецифические колиты / Левитан М.Х., Федоров В.Д., Капуллер Л.Л // -М.: Медицина.- 1980. С.280.

29. Лушников Е.В. Апоптоз клеток: морфология, биологическая роль, механизмы развития / Лушников Е.В. Загребин В.М. //Архив патол. 198v7. -Т.49. - С.84-89.

30. Насонов E.JI. Нарушения иммунитета при- аутоиммунных заболеваниях / Насонов Е.Л. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1999. T. IX. - № 4. - Прилож. 7. - С. 43-48.

31. Никитина Н. В. Диагностическое и прогностическое значение тканевых эмбриональных антигенов при язвенном колите: Автореф. дисс. канд. мед. наук. / Никитина Н. В. // М.- 1999. - С.24.

32. Осадчук М.А. Диффузная нейроэндокринная система: общепатологическйе и гастроэнтерологические аспекты / Осадчук М.А., Киричук В.Ф., Кветной И.М. // Саратов. Изд-во Саратовского университета. - 1996. - Р.128.

33. Парфенов А.И. Энтерология. / Парфенов А.И. // Триада. М. 2002.

34. Райхлин Н.Т. APUD-система (общепатологические и онкологические аспекты) / Райхлин Н.Т., Квитной И.М., Осадчук М.А. // Обнинск. 1993. -С.225.

35. Румянцев В.Г. Фальк симпозиум в Москве. / Румянцев В.Г. // Тер. АрхивГ— 2007.-том 2. С. 91-93.

36. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы / Уманский С.Р. // Молекулярная биология. -1996. Т. 30, №3. - С.487-502.

37. Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы ингибируют апоптоз / Хавинсон

38. B.Х., Кветной И.М. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2000. - № 12. - С. 657659.

39. Хомерики С.Г. Процессы регенерации в слизистой оболочке желудка и канцерогенез / Хомерики С.Г. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. - №2. - С. 17-21.

40. Ярилин A.A. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме / Ярилин A.A. // Патол. физиол. эксп. терап. 1998. - №2.1. C.38-48.

41. Ahnen D.J. Search of a specific marker of mucosal dysplasia in chronic ulcerative colitis /Ahnen D.J., Warren G.H., Greene L.J. et al. // Gastroenterology. 1987. -V. 93.-P. 1346-1355.

42. Allan R.N. Cancer risk in ulcerative colitis and Crohn's disease / Allan R.N. // Inflammatory bowel disease / Edit. By G. Jarnerot.- 1992. P. 551-568.

43. Allan R.N. The APUD concept: where has it led us? / Allan R.N. // Brit. Med. Bull. 1982. - V.38. - P.221-225.

44. Ang Y.S. Randomised comparision of unfractionated heparin with-;-corticosteroids in severe active inflammatory bowel disease / Ang Y.S., Mahmud N., White B., Byrne M. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. - V. 14.-P. 1015-1022.

45. Anisimov V.N. Caricinogenesis and aging. / Anisimov V.N. // V. 2. Boca Raton, Florida: CRC Press. ~ 1987. P. 148.

46. Anisimov V.N. Life span extension and cancer risk: myths and reality / Anisimov V.N. // Exp Geront. 2001. - V.36. - P. 1101-1136.

47. Anisimov V.N. Melatonin and colon carcinogenesis / Anisimov V.N. // In: C. Bartsch H., Bartsch, D.E.Blask et al.(eds.). The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine mechanisms in malignancy. Berlin: Springer. 2001. -P. 240-258.

48. Anisimov V.N. Dose-dependent effect of melatonin on life span and speontaneous tumor incidence in female SHR mice / Anisimov V.N., Alimova I.N., Baturin D.A. et al. // Exp. Gerontol. -2003.-V.38. P. 449-461.

49. Anisimov V.N. The effect of melatonin treatment regimen on mammary adenocarcinoma development in HER-2/neu transgenic mice / Anisimov V.N., Alimova I.N., Baturin D.A. et al. // Int. J. Cancer. 2003a. - V.103. - P.300-305.

50. Anisimov V.N. Melatonin and colon carcinogenesis: I. Inhibitory effect of melatonin on development of intestinal, tumours induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats / Anisimov V.N., Popovich I.G., et al. // Carcinogenesis. 1997. - V.18. - P. 1549-1553.

51. Arendt J. Human responses to light and melatonin. / Arendt J. // In: Advances in Pineal Research. London - 1994. - V.8. - P.439-441.

52. Arendt J. Melatonin and- mammalian pineal1 gland. / Arendt« J. // London. -Chapman & Hall. - 1995. -P.331.

53. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. / Arendt J. // Chapman & Hall.- London. - 1995.-P. 331.

54. Armstrong S.M. Melatonin: a chronobiotic with anti-aging properties? / Armstrong S.M., Redman J.R. // Med Hypotheses. 1991. - V.34. - P.300-309.

55. ASCRS Dis. C&R. 2004. - V.47. - P.807-15.

56. Banerjee S. Mitotic arrest by melatonin. / Banerjee S., Margulis L. // Exp. Cell Res. 1973. - V.78. -P.314-318.

57. Barni S. A study of the pineal hormone melatonin as a second-line therapy in metastatic colorectal cancer resistant to fluorouracil plus folates. / Barni S., Lissoni P., Paolorossi F. et al. // Tumor. 1990. - V.76. - P.58-60.

58. Barter R. Mammalian enterochromoffine cell as the source of serotonin (5— hydroxytryptamine). / Barter R., Pearse A.G.E. // J. Pathol. Bacteriol. 1955. -V.69. — P.25-31.

59. Bartsch C. The pineal gland and cancer. / Bartsch C., Bartsch H., Blask D.E. et al. (eds). // Neuroimmu-noendocrine mechanisms in malignancy. Berlin: Springer. 2001. - 578 p.

60. Bartsch H., Bartsch C., et al. The relationship between the pineal gland and cancer; seasonal aspects. / Bartsch H., Bartsch C., et al. // In: L. Wetterberg (eds). Light and biological rhythms in man. Pergamon Press. 1993. — P.337-350.

61. Bartusel T. Regulation of the cyclin D1 and cyclin Al promoters by B-Myb is mediated by Spl binding sites. / Bartusel T., Schubert S., Klempnauer K.N. // Gene. 2005 May 23:351:171-80.

62. Bates S.E. Use of serum tumor markers in cancer diagnosis and management. / Bates S.E., Longo D.L. // Sem.Oncol. 1987. - V.14. - P. 102.

63. Beck N.E. Frequency of germline hereditary non-polyposis colorectal cancer gene mutations in patients with multiple or early onset colorectal adenomas. / Beck N.E. Tomlinson J.P.M., Homfray T.F.R., et al. // Prog. In colorect.Canc. -1998.-V.2.-P.25.

64. Befrits R. DNA aneuploidy and histologic dysplasia in long-standing ulcerative colitis. A 10-year follow-up study. / Befrits R., Hammarberg C., Rubio C. et al. // Dis. Colon. Rectum. 1994. - V. 37. - P. 313-320.

65. Belaiche J. Initial medical management of severe acute UC./ Belaiche J., Louis E. // Acta Gastro-Enterologica Belgica. - 2000. - V. 63. - Fasc. 3 - P. 275278.

66. Bell S.J. Anti-TNF-a antibody therapy treatment for Crohn's disease. / BellS.J., Kamm M.A. // IBD, salicylates and other relevant therapies. Proceeding of the International IBD Symposium. - London, 1999. - P. 129-138.

67. Belluzii A. Polyunsaturated fatty acids and inflammatory bowel disease. / Belluzii A., Boschi S., Brignola C., MunariniA. et al. // Am. J. Clin. Nutr. -2000. V. 71 (suppl. S ). - 339S-342S.

68. Bernstein C.N. Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease. A population-based study. / Bernstein C.N., Blanchard J.F., Kliever- E., Wajda A. // Cancer 2001. -V. 91.-P. 854-862.

69. Best W.R. Development of Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's disease Study. / Best W.R., Becktel J.M., Singleton J. W. et al. // Gastroenterology. 1976. - V. 70. - P. 439-444.

70. Binder V. Intestinal cancer risk in patients with inflammatory bowel disease. / Binder V., Langholz E., Munkholm P. // Malignancy and chronic inflammation in the gastrointestinal tract new concepts. Kluwer. Academic Publishers. -1995.-P. 101-104.

71. Blask D.E. Melatonin in oncology. In: "Melatonin. Biosynthesis, physiological effects, and, clinical applications". / Blask D.E. // H.-S.Yu, R.J.Reiter.(eds.). Boca Raton, FL: CRC Press. 1993. - Y. 14. - P. 447-475.

72. Blask D.E. The pineal: an oncostatic gland. / Blask D.E. // In: R.J. Reiter (ed). The pineal gland. New York: Raven Press. 1984. - P.253-284.

73. Blask D.E. Effects of melatonin on cancer: studies on MCF-7 human breast cancer cells in culture. / Blask D.E., Hill S.M. // J. Neural Transm. (Suppl). -1986.-V. 21.-P. 433-449.

74. Blask D.E. Melatonin and cancer: basic and clinical aspects. / Blask D.E., Hill S.M. // In: Miles A., Philbrick D.R.S., Thompson C. (eds). Melatonin: clinical perspectives. New York: Oxford Univ. Press. 1988. - P. 128-173.

75. Bleiberg H. Adjuvant therapy in high-risk colon cancer. / Bleiberg H. // Semin Oncol. 2000. - V.27. - P. 48-59.

76. BrainardG.C. The relationship between-electromagnetic field and light exposure to melatonin and'breast cancer risk: a review of the relevant literature. / Brainard G.C., Kaver R., Kheifets L.I. // J. Pineal'Res. 1999. - V.26. - P. 65-100.

77. Brentnall T.A. Risk factors for development of cancer in IBD. / Brentnall T.A. // Int. Symposium of IBD «Advances in inflammatory bowel diseases». 1998. — №106.-P. 33.

78. Brentnall T.A. Mutations in the p53 gene: an early marker of neoplastic progression in ulcerative colitis. / Brentnall T.A., Crispin D.A., Rabinovitch PS. et al. // Gastroenterology. 1994. - V. 107. - P. 369-378.

79. Breuer-Katschinsky B. Long-term use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of colorectal adenomas. / Breuer-Katschinsky B., Nemes K., Rump B., Leiendecker B. et al. // Digestion. 2000. - V. 61. - P. 129-134.

80. Broome U. Primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: evidence for increased neoplastic potential. / Broome U.3 Lofberg R. // Hepatology. 1995. -V 22-1404.

81. Bubenik G.A. Diurnal variation and binding characteristics of melatonin in the mouse brain and gastrointestinal tissues. / Bubenik G.A. et al. // Comp. Biochem. Phisiol. C. 1993. - V. 104. -P.221-224.

82. Bubenik G.A. Localization and physiological significance of gastrointestinal melatonin. / Bubenik G.A. // In: E.Watson (ed). Melatonin in health promotion. Boca Raton: CRC Books. 1999. - P. 21-39.

83. Bubenik G.A. The effect of serotonin, N-acetylserotonin and melatonin on spontaneous contractions of isolated rat intestine. / Bubenik G.A. // J. Pineal Res. 1986. - V.3. - P.42-54.

84. Bubenik G.A. Influence of serotonin and melatonin on some parameters of gastrointestinal activity. / Bubenik G.A., Dhanvantari S. // J. Pineal Res. 1989. - V.7. - P.333-344.

85. Bubenik G.A. Melatonin concentration in serum and tissues of porcine gastrointestinal tract and their relationship to the intake and passage of food. / Bubenik G.A., Pang S.F., Hacker R.R., Smith P.S. // J. Pineal Res. 1996. -V.21.-P.251-256.9sr

86. Burchill S.A. Mechanism of basic fibroblast growth factor-induced cell death / Burchill S.A., Westwood G. // Apoptosis. 2002. - №1. - 5-12.

87. Burkitt D. Effect of dietary fibre on stools and transit-times and its role in the causation of disease. / Burkitt D. // Lancet. 1978. - P.1278-1279.

88. Burkitt D. Epidemiology of cancer of the colon and rectum. / Burkitt D. // Cane. -1971.-V.28.-P.3-13.

89. Carbott D.E. Phosphoimositol 3 kinase inhibitor, LY294002 increases bcl-2 protein and inhibits okadaic acid-induced apoptosis in Bcl-2 expressing renal epithelial crlls. / Carbott D.E., Duan L., Davis M:A. // Apoptosis. 2002. - N. 1. - P. 69-76.

90. Cohen M. Role of pineal gland in aetiology and treatment of breast cancer. / Cohen M., Lippman M., Chabner R. // Lancet. 1978. - V.2. - P.814-816.

91. Cohen R.D. Intravenous cyclosporin in ulcerative colitis: a five-year experience. / Cohen R.D., Stein R., Hanauer S.B. //Am. J. Gastroenterol. 1999 -V 94 -P. 1587-1592.

92. Cohen R.D. A meta-analysis and overview of the literature on treatment options for left-side ulcerative colitis and ulcerative proctitis. / Cohen R.D., Woseeh D.M., Thisted R.A., Hanauer S.B. // Am. J. Gastroenterol. 2000. - V. 95. - P. 1263-1276.

93. Collins R.H. Colon cancer, dysplasia and surveillance in patients with ulcerative colitis. / Collins R.H., Feldman M., Fordtran J.S. //N.Eng.J.Med. 1987 -V.316 -P.1654.

94. Colombel J.F. Etiology of Crohs disease: / Colombel J.F., Gower Rousseau C. I I Current data (editorial). Presse-Med. 1994. - V.26 (№23). - P: 558-560;

95. Connel W.R. Factors affecting the outcome of endoscopic surveillance for cancer in ulcerative colitis. / Connel W.R., Lennard-Jones J.F., Williams C.B. et al. // Gas-troenterology. 1994. — V. 107. — P. 934-944.

96. Conti A. Melatonin, rhythms in mice: role in autoimmune and lympho-proliferative diseases. / Conti A., Maestroni G.J. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1998. -V. 840.-P.395-410.

97. Cos S. Effects of melatonin on the cell cycle kinetics; and "estrogen-rescue" of MCF-7 human breast cancer cells in culture. / Cos S., Blask D.E., Lemus-Wilson A., Hill A.B. // J. Pineal Res. 1991. - V.10. - P.36-42.

98. Cos S. Melatonin and mammary pathological growth. / Cos S., Sanchez-Barcelo E.J. // Front. Neu-roendocrin. 2000. - V.17. - P. 133-170.

99. Cos S. Effects of melatonin on the proliferation and differentiation of human neuroblastoma cells in culture. / Cos S., Verguda R., Ferenandez-Viadero C. et al.//Neurosci. Lett. 1996. - V.216. - P. 113-116.

100. Costa R.S. Nitric oxide ingibits irreversibly P815 cell proliferation: involvement of potassium channels / Costa R.S., Assreuy J. //Cell Prolif. 2002 Dec; 35(6):321-32.

101. Curran M.E. Genetic analisis of inflammatory bowel disease in a large European cohort supports linkage to chromosomes 12 and 16. / Curran M.E., Lau K.F., Натре J., Schrieber S. et al. // Gastroenterology. 1998. - V. 115. - № 5 -Г. 1066-1071.

102. Dalton H.R. The immunology of inflammatory bowel disease. / Dalton H.R., Jewell D.P. // Inflammatory Bowel Disease / Ed. by G. Jarnerot. 1992. — P. 125-147.

103. Daniel Otchy. Practice parameters for colon cancer. / Daniel Otchy, M.D., Neil H. Hyman, M.D., Clifford Simmang et al. // Dis Colon Rectum. 2004. - V.47. -P. 1269-1284.

104. Davis S. Residental magnetic fields, light-at-night and nocturnal urinary 6-sulfatoxymelatonin concentration in women. / Davis S., Kaune W.T., et al. // Am. J. Epidemiol. -2001. V. 154. -P.591-600.

105. Deerberg F. Effect of melatonin and physiological epiphysectomy on the developmet of spontaneous endometrial carcinoma in BDII/HAN rats II Cancer Biother. / Deerberg F., Bartsch C., Pohlmeyer G., Bartsch H. // Radiopharmacol. 1997.-V. 12.-P. 420.

106. D'Haens G. Intravenous cyclosporine versus intravenous corticosteroids as single therapy for severe attacks of ulcerative colitis. / D'Haens G., Lemmens L, Geboes K., Vanderputte L. et al. // Gastroenterology. 2001.-V. 120. - P. 1323-1329.

107. Diez M. Prognostic significance of pre-operative serum CA-19-9 assay in patients with colorectal cancinoma. / Diez M. Cerdan F.J., Pollan M., rt al. // Anticanc.Res. 1994. - Y.14. -P. 2819-2825.

108. Eaden J. Colorectal cancer prevention in ulcerative colitis: a case-control-study. / Eaden J., Abrams K., Ekbom A., Jackson E. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000 - V. 14.-P. 145-153.

109. Eaden J. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. / Eaden J., Abrams K., Mayberry J.F. // Gut. 2001. - V. 48. - P. 526-535.

110. Ehrenpreis E.D. Thalidomide therapy for patients with refractory Crohn's disease: an open-label trial. / Ehrenpreis E.D., Kane S. V., Cohen L.B., Hanauer S.B. //Gastroenterology. 1999-V. 117.-P. 1271-1277.

111. Ekbom A. The IBD epidemiology. / Ekbom A. // A report from the 1-st International meeting on chronic Inflammatory Bowel Diseases. Madrid."-2000.-May 4-5.

112. Ekbom A. Ulcerative colitis and colorectal cancer, a population-based study. / Ekbom A., Helmick C., ZackM., AdamiH.O. // N. Engl. J. Med. 1990. - V. 323.-P.1228-1233.

113. Ekbom A. Sulphasalazine use as a preventive factor for colorectal cancer in ulcerative colitis patients a review (Clinical review). / Ekbom A., Kornfeld D. // IBD. - 1996. - V. 2. - № 4. - P. 276-278.

114. Elson CO. The effects of immunosuppressive agents on cytokines. / Elson CO // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. -V. 10. - Suppl. 2. - P. 100-105.

115. Emmrish J. Monoclonal antibodies and interleukins. / Emmrish J. // Innovative Concepts in Inflammatory Bowel Diseases. International Symposium on IBD. -1998.-P. 74.

116. Erspamer V. Identification of enteramine, the specific hormone of the enterochromoffine cell system, as 5-hydroxytryptamine. / Erspamer V., Asefo B. //Nature. 1952. - V.169. - P.800-801.

117. Farmer R. G. Cancer risk in ulcerative colitis. / Farmer R. G. // Scand. J. Gastroenterol. 1989. -V. 24.-P. 75-77.

118. Feagan B. G. Infliximab in the treatment of Crohn's disease. / Feagan B. G. // Scand. J. Gastroenterol. 2000. - V. 14. - Suppl. C. - 6B.

119. Feagan B. G. A comparison of metho-trexate^with placebo for the maintenance of remission in Crohn's disease. / Feagan B. G., Fedorak R.N., Irvine E.J., Wild G. et al. //N. Engl. J. Med. 2000. -V. 342. - P. 1627-1632.

120. Fedorak R. N. Recombinant human interleukin 10 in the treatment of patients with mild to moderately active Crohn's disease. / Fedorak R. N., Gangl A., Elson C. O., Rutgeerts P. et al. // Gastroenterology. 2000. - V. 119. - P. 1473-1482.

121. Fellerman K. Steroid unresponsive acute attacks of inflammatory bowel disease: immunomodulation by tacrolimus (FK506). / Fellerman K.5 Ludwig D., Stahl M., David-Walek T. el al. // Am. J. Gastroenterol. 1998. - V. 93. - № io -P. 1860-1866.

122. Fellerman K. Mycophenolate-mofetil: lack of efficacy in chronic active inflammatory bowel disease. / Fellerman K., Steffen M., Stein J., Readier A. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000.-V. 14.-P. 171-176.

123. Fiocchi C. Pitfalls in cytokine analysis in inflammatory bowel disease. / Fiocchi C, Fukushima K., Strong S.A., Ina K. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. - V. 10.-P. 63-71.

124. Fiocchi C. High prevalence of antibodies to intestinal epithelial antigens in patients with inflammatory bowel disease and their relatives. / Fiochi C., Roshe J.K., Mishener W.M. // Ann. Intern. Med. 1989. - V. 110 (10). - P. 786-794.

125. Fioretti M.C. Study on the type of antiserotoninergic antagonism exerted in vitro on rats stomach by pineal indole derivates. / Fioretti M.C., Menconi E., Riccardi C. //Farmacol. 1976. — V.29. -P.401-412.

126. Fitzgerald T.J. Melatonin antagonizes colchicine-induced mitotic arrest. / Fitzgerald T.J., Veal A. // Experientia. 1976. - V.32. - P. 372-373.

127. Fong Y. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer Ann Surg. / Fong Y. et al. // 1999. - V.230. - P. 309-21'.

128. Fong W.E., Leung C.H., Lam W. et al. Epidermal growth factor induces Gadd45 (growth arrest and DNA damage inducible protein) expression in A431 cells //Biochi Biophys Acta. 2001. - 1517:250-256.

129. Friedman S. Screening and surveillance colonoskopy in chronic Crohn's disease. / Friedman S., Rubin P.H., Goldstein E., Harpaz N. et al. // Gastroenterology. -2001. -V.I 20.-P. 820-826.

130. Frieri G. II Rectal and colonic mesalazine concentration in ulcerative colitis oral vs oral plus topical treatment. / Frieri G., Pimpo M.T., Palumbo G.C., Onori L. et al//Aliment. Pharmacol. Ther. 1999.-V. 13.-P. 1413-1417.

131. FrieriG. Prevention of post-operative recurrence of Crohn's disease requires adequate mucosal concentration of mesalazine. / FrieriG., PimpoM.T.,AndreolliA.,Armese V.et al. // Aliment. Pharmacol. Then, 1999. -V. 13.-P. 557-582.

132. Fry D.E. Antibiotics in surgery. An overview. / Fry D.E. // Am J Surg. 1988. -V.155 -P.11-5.

133. Fujino Y. Job stress and mental health among permanent night workers. / Fujino Y., Mizroue T., Izumi H., et al. // J. Occup. Health. 2001. - V.43. - P.301-306.

134. Gall FP, Tonak J, Altendorf A. Multivisceral resections in colorectal cancer. Dis Colon Rectum. 1987.-V.304.-P. 337-41.

135. Galliani I. Histochemical and ultrastructural study of the human pineal gland in the course of aging. / Galliani I., Frank F.et al. // J. Submicrosc. Cytol. Pathol. -1989. -V.21. P.571-578.

136. Girouard H. Vasorelaxant effects of the chronic treatment with melatonin on mesenteric artery and aorta of spontaneously hypertensive rats. / Girouard H., et al. // J. Hypertens. 2001. - V. 19. - P. 1369-1377.

137. Gold P. Spesific carcinoembryonic antigens of the human digestive system. / Gold P. Freedman S.O. // J. Exp. Med. 1965. - V.122. - P. 467-481.

138. Gordon F.H. A randomised placebo-controled trial of a humanized monoclonal antibody to a4 integrin in* active Crohn's disease. / Gordon F.H., Lai C W. Y>., Hamilton M.I., Allison M.C. et al. // Gastroenterology. 2001. - V. 121. - p; 268-274.

139. Green J. Nicotine and ulcerative colitis. / Green J., Richardson C, Rhodes J. // Inflammatory bowel disease monitor. 2001. - V. 2 - № 3. — P. 73-77.

140. Green J. Nicotine enemas in active ulcerative colitis a pilot study. / Green J., Thomas G.A.Oi, Rhodes J. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1997. - V. 11 P. 859-863.

141. Greenstein A.J. Cancer in universal and leftside ulcerative colitis: factors determining risk. / Greenstein A.J., Sachar D.B., Smith H. et al. // Gastroenterology.- 1979. -77.-290.

142. Gross V. Tumor necrosis factor and-its receptors. / Gross V., Andus T., Rogler G., Kojouharoff G. // Inflammatory bowel disease From Bench to Bedside // International Symposium on IBD. - 1996. - P. 175-183.

143. Gyde S. Screening of colorectal cancer in ulcerative colitis: dubious benefits and-high costs. / Gyde S. // Gut. 1990. - V. 31. - P. 1089.

144. Hamilton T. Influence of environmental light and melatonin upon mammary tumour induction. / Hamilton T. // Brit. J. Surg. 1969. - V.56. - P. 764-766.

145. Hanauer S.B. Medical management of ulcerative colitis. / Hanauer S.B. // IBD, salicylates and other relevant therapies. Proceeding of the International IBD Symposium. - London. - 1999. - P. 41-46.

146. Hansen J. Increased breast cancer risk among women who work predominantly at night. / Hansen J. // Ann. Epidemiol. 2001. - V.12. - P.74-77.

147. Harlow H.J. Effect of melatonin on the force of spontaneous contractions of in vitro rat small and large intestine. / Harlow H.J., WeeklyB.L. // J. Pineal Res. -1986.-V.3.-P.277-284.

148. Hasegawa H. K-ras gene mutations in early colorectal cancer. / Hasegawa H., Ueda M., Watanabe M. // Oncogene, 1995. V. 10. - № 7. - P. 1413-1416.

149. Hayash N. No-touch isolation technique reduces intra-operative shedding of tumor cells the portal vein during resection of colorectal cancer. / Hayash N,

150. EgamiH; Kai M, Kurusu Y, Takano S, Ogawa M. // Surgery. 1999. - V.125. -P. 369-74.

151. Heuschen U.A. Backwash ileitis is strongly associated with colorectal carcinoma in ulcerative colitis. / Heuschen U.A., Hinz U., Allemeyer E.H., Stem J. // Gastroenterology. 2001.-V. 120.-P. 841-847.

152. Hill M.J. Metabolic epidemiology of dietary factors in large bowel cancer. / Hill M.J. // Cane. Res. . 1975. - V.35. - P. 3398-3402.

153. Hill S.M. Effects of the pineal hormone melatonin on the proliferation and morphological characteristics of human breast cancer cells (MCF-7) in culture. / Hill S.M., Blask D.E. // Cancer Res. 1988. - V.48. - P.6121-6126.

154. Hiwatashi N. HLA antigens in inflammatory bowel disease. / Hiwatashi N., Kikuchi T., Masamune O. et al. // Totohu J. Exp. Med. 1980. - V. 131. - P. 381-385.

155. Hodgson H.J.F. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. / Hodgson H.J.F. // Inflammatory bowel disease / Edit. By G. Jamerot. 1992. -P. 515-536.

156. HogezandR.A. van, New therapies for inflammatory bowel disease: an update on chimeric anti-TNFa antibodies and IL-10 therapy. / HogezandR.A. van, Verspaget H. W. // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - V. 32 (suppl. 223). - P. 105-107.

157. Hordjik M.L. Risk of cancer in inflammatory Bowel Disease: why are the results in the rewiewed literature so varied? / Hordjik M.L., Chivananda S. // Scand. J. Gastroenterol. 1989. - V. 24. - P. 70-74.

158. Home J.A. Seasonal changes in the circadian variation of oral temperature during wakefulness. / Home J.A., Coyne S. // Experientia. 1975. - V.31. -P.464-470.

159. Huether G. The metabolic fate of infused L-tryptophan in men: possible clinical implications of the accumulation of circulating tryptophan and tryptophan metabolites. / Huether G., Hajak G.,et al. // Psychopharmacology. -1992. V. 106. - P.422-432.

160. Huether G. Effects of indirectly acting 5-HT receptor agonists on circulating1 melatonin in rats. / Huether G. Poeggeler B., Blanke J. et al. // Eur J. Pharmacol. 1993. - V.238. - P.249-254.

161. Hunter J.A. En bloc resection of colon-cancer adherent to other organs. / Hunter J.A., Ryan J.A., Schultz P. //Am J Surg. 1987. - V.154. - P. 67-71.

162. Hyde G.M. Review article: the management of severe ulcerative colitis. / Hyde G.M., Jewell D.P. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1997. - V. 11. - P. 419-424.

163. Hampe J. Genetics and inflammatory bowel disease. / Hampe J., Schreiber S. // IBD, salicylates and other relevant therapies. International IBD Symposium. -London. - 1999.-P. 21-30.v

164. Igarashi M. Ammonia as an Accelerator of Tumor Necrosis Factor Alpha-Induced Apoptosis of Gastric Epithelial Cells in Helicobacter pylori Infection. Infect / Igarashi M.5 Kitada Y., Yoshiyama H. et al.// Immun. 2001. - Vol.69. -P. 816-821.

165. Infantolino D. An immunohis-tochemical study crypt cell proliferation in ulcerative colitis. / Infantolino D., Biasin M.R., D'Inca R., Sartor M.S. et al. JJ Inflammatory bowel diseases. Falk Symposium № 76. 1994. - P. 22.

166. Jagelman D.G. Single-dose cefotetan versus multiple- dose cefoxitin as prophylaxis in colorectal surgery. / Jagelman D.G., Fabian T.C., Nichols R.L., Stone H.H., Wilson S.E., Zellner S.R. // Am J Surg. 1988. - V.155. - P. 71-6,

167. Jain S.K. Inflammatory bowel disease and colon cancer: a review. / Jain S.K., Peppersorn M.A. // Dig. Dis. Sci. 1997. - V. 15. - P. 243-252.

168. Jamal A. Cancer statistics. / Jamal A. et al. //CA Cancer J Clin. 2002. - V.52. -P. 23-47.

169. Jansson B. Geographic mappings of colorectal cancer rates; a retrospect of studies: 1974-1978. Cancer Detect. Prev. 1985. - V.8. - P.341.

170. Jarnerot G. Working team report: Medical treatment of refractory distal ulcerative colitis. / Jarnerot G., Lennard-Jones J., Brynskov J. // Gastroenterol. Int. 1991. -V. 4.-P. 93-98.

171. Jemal A. Cancer Statistics. / Jemal A., Murray T., Samuels A., Ghafoor A., Ward E., Thun M.J. // CA Cancer J Clin. 2003. - V.53. - P.5-26.

172. Jewell D.P. Management of severe ulcerative colitis. / Jewell D.P. // IBD, salicylates and other relevant therapies. Proceeding of the International IBD Symposium. - London. - 1999. - P. 55-62.

173. Jones R.N. Single-dose surgical prophylaxis using ticarcillin/clavulanic acid (Timentin): a prospective, randomized comparison with cefotaxime. / Jones R.N., Wojeski W.V. // Diagn Microbiol Infect Dis. 1987. - V.7. - P.219-23.

174. Jones N.L. Increase in proliferation and apoptosis of gastric epithelial cells early in the natural history of H. pylori infection / Jones N.L. // Amer. J. Pathol. -1997.-Vol.151.-P.1695-1803.

175. Kaistura J. Apoptotic and necrotic myocyte cell death / Kaistura J., Cheng W-, Reiss K. et al. // Lab.Invest. 1996. - Vol.74. - P.86-107.

176. Kamm M.A. Inflammatory bowel disease. / KammM.A. //-Martin Dunitz Ltd-UK. 1999.

177. Kanasava S. VEGF, basic-FGF, and TGF-beta in Crohn's disease and.ulcerative colitis: a novel mechanism of chronic intestinal' inflammation^ / Kanasava S., Tsunoda T., Onuma E. et al. //Am J Gastroenterol. 2001 Mar; 96(3): 822-8.

178. Kanemitsu T. Study of the cell proliferation kinetics in ulcerative colitis, adenomatous polyps, and cancer. / Kanemitsu T., Koike A., Yamamoto S. "// Cancer. 1985. -V. 56. -№5.-P. 1094-1098.

179. Kaneto H. Apoptotic cell death triggered by nitric oxide in pancreatic beta-cells / Kaneto H., Fujii J., Seo H.G. et al. // Diabetes. 1995. - Vol.44, N7. - P.733-738.

180. Karasek M. Melatonin inhibits the proliferation of estrogen-induced rat pituitary tumor cells in vitro. / Karasek M., Kunert-Radek 3., Steipen H., Pawkikowski M. // Neuroendocrinol. Lett. 1988. - V.10. - P. 135-140.

181. Karlen P. Is colonoscopic surveillance reducing colorectal cancer mortality in ulcerative colitis: a population-based case control study. / Karlen P., KornfeldD. et al. // Gut. 1998.-V.42.-P. 711-716.

182. Katz J.A. Probiotic therapy in IBD. / Katz J.A., Fiocchi C. // Inflammatory bowel disease monitor. 2001. - V. 2 - № 4. - P. 106-111.

183. Kavaliers M. Caicium channel involvement in magnetic fields Inhibition of morphine induced analgesia. / Kavaliers M., Ossenkopp K.P. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1987. - V.336. -P.308-315.

184. Keller K. The use of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) expression and intraepithelial lymphocyte count in the differential diagnosis of inflammatorybowePdisease. / Keller K, Koch M.K. // Italian J. Gastroenterol.- 1994. V. 26. -5.-P. 233-237.

185. Kennaway D.J. A specific radioimmunoassay for melatonin in biological tissue and fluids and its validation by gas chromatography-mass spectrometry. / Kennaway D.J., Frith R.G., et al. // Endocrinology. 1977. - V.l 10. - P.2186-2194.

186. Kern S.E. Molecular genetic profiles of colitis-associated neoplasms. / Kern S.E., Redston M., Seymour A.B. et al. // Gastroenterology. 1994. - V. 107. -P.420-428.

187. Kikuchi Y. Inhibition of human ovarian cancer cell proliferation in vitro by neuroendocrine hormones. / Kikuchi Y., Kita T., Miyauchi M. et al. // Gynecol. Oncol. 1989. - V.32. - P. 60-64.

188. Kim P.S. Optimum duration of treatment with 6-merkaptopurine for Crohn's disease. / Kim P.S., Zlatanic J., Korelitz B.I., Glein G. W. // Am. J. Gastroenterol. 1999.-V.94.-P. 3254-3257.

189. Klump B. Distribution of cell populations with DNA aneuploidy and p53 protein expression in ulcerative colitis. / Klump B., Holzmann K., Kuhn A. et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - V. 9. - № 8. - P. 789-794.

190. Korf H.W.The pineal organ, its hormone melatonin, and the photoneuroendocrine system. / Korf H.W. Schomerus C., Stehle J.H. // Adv. Anat. Embryol. Cell Biol. 1998. - V. 146. - P.l-100.

191. Korhonen H. Seasonal changes in platform use by farmed blue foxes (Alopex-Lagopus). / Korhonen H., Niemela P., Tuuri H. // Appl. Animal Behav. 1996. -V.48.-P.99-114.

192. Kotake K. Changes in Colorectal Cancer During a 20. / Kotake K.et al.// -year Perio Japan Dis C&R. 2003. - V.46.- P.32-^3.

193. Kothari L. Effect of continuous light on the incidence of 9,10-dimethyl-l,2-benzanthracene induced mammary tumors in female Holtzamn rats. / Kothari L., Shah P.N., Mhatre M.C. // Cancer Lett. 1982. - V.16. - P:313-317.

194. Kroesen A.J. 5-ASA maintenance therapy in IBD. / Kroesen A.J. // International meeting «Prevention of colorectal cancer with'5—ASA». — Copenhagen. May. -2000.

195. Kulmann F. Expession of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and Ki67 in dysplasia in inflammatory bowel disease. / Kulmann F., Fadaie M., Gross V., Knuchel R. et al. // Gastroenterol., Hepatol. 1996. - V. 8. - 4. - P. 371-379.

196. Kvetnoy I.M; The diffuse neuroendocrine system and extrapineal melatonin: / Kvetnoy I.M., Sandvik A.K., Waldum H.L. // J. Mol. Endocrinol. 1997a. -V.18. — P.l-3.

197. Kvetnoy I.M. Extrapineal melatonin nontraditional localization and possible significance for oncology. / Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V. // In: Advances in Pineal Research. London. - 1994. - V.7. - P. 199-212.

198. Kvetnoy I.M. Extrapineal melatonin: advances in microscopical identification of hormones in endocrine and non- endocrine cells. / Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V. // Microscopy & Analysis. 1993. - V.21. - P.27-29.

199. Kvetnoy I.M. APUD cells: modern strategy of morpho-fimctional analysis. / Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V., Raikhlin N.T. // Microscopy & Analysis. . -1997b.-V.48.-P. 25-27.

200. Laffer U. Randomized trial of adjuvant perioperative chemotherapy in radically resected colorectal cancer(SAKK40/80). / Laffer U, Maubach R, Metzger U, et al. // Proc Am Soc Clin Oncol. 1998. - V.17. - P.256a.

201. Langholz E. Epidemiology of IBD and colorectal cancer in IBD. / Langholz E. // International meeting «Prevention of colorectal cancer with 5-ASA». -Copenhagen. May. - 2000.

202. Langholz E. Colorectal cancer risk and mortality in patients with ulcerative-colitis. / Langholz E., Munkholm P., Davidsen M., Binder V. // Gastroenterology. 1992.-V. 103.-P. 1444-1451.

203. Lapin V. Pineal influence on tumor. / Lapin V. // Progr. Brain Res. 1979. -V.52. - P.523-533.

204. Lapin V. Effect of some molecular weight sheep pineal fractions and melatonin on different tumors in rats and mice. / Lapin V., Ebels I. // Oncology. 1976. -V.33.-P. 110-113.

205. Larsson L.-I. On the possible existence of multiple endocrine, paracrine and neurocrine messengers in secretory system. / Larsson L.-I. // Invest. Cell Pathol. 1980.-V.3.- P.73-85.

206. Lashner BiA. Effect of folate-supplementation on-the icidence of displasia.and cancer in chronic ulcerative colitis. A case-control study. / Lashner B.A., Heidenreich P.A., Su G.L. et al. // Gastroenterology. 1989; - 97. - 255.

207. Lee P.P. Melatonin and its reseptors in the gastrointestinal tract. / Lee P.P., Pang S.F. //Biol. Signals. 1993.- V.2. - P. 181-193.

208. Lemann M. Methotrexate in Crohn's disease: long-term efficacy and toxity. / Lemann M., Zenjari T., Cosnes J., Mesnard B. //- Am. J. Gastroenterol. 2000. -V. 95.-P. 1730-1734.

209. Lemus-Wilson A. Melatonin blocks the stimulatory effects of prolactin on human breast cancer cell growth in culture. / Lemus-Wilson A., Kelly P.A., Blask D.E. //Brit. J. Cancer. 1995.- V.72. - P.1435-1440.

210. Lennard-Jones J.E. Precancer and cancer in extensive ulcerative colitis: findings among 401 patients over 22 years. / Lennard-Jones J.E., Melville D.M., Morson B.C. et al II Gut. 1990. - V. 31. - P. 800-806.

211. Lewis J.D. Azatioprine for maintenance of remission in in Crohn's disease: benefits outweigh the risk of lymphoma. / Lewis J.D., Sanford-Schwartz J., Lichtenstein G.R. // Gastroenterology. 2000. - V. 118. - P. 1018-1024.

212. Lewy A.J. Melatonin shifts human circadian rhythms according to a phase -response curve. / Lewy A.J., Ahmed S., Jackson M.L. Sack R.L. // Chronobiol. Int. 1992. V.9. -P.380-392.

213. L'Hermite-Baleriaux M. Is melatonin really an in vitro inhibtor of human breast cancer cell proliferation . / L'Hermite-Baleriaux M., de Launoit Y. // In vitro Cell Dev. Biol. 1992. - V. 28A. - P. 583-584.

214. Lindberg B. Twenty years' colonoscopic surveillance of patients with ulcerative colitis. / Lindberg B., Persson B., Veress B. et al. // Scand. J. Gastroenterol. -1996.-V. 31-P. 1195-1204.

215. Lissoni P. Is there a role for melatonin in supportive care? / Lissoni P. // Support Care Cancer. 2002.- V.10. -P.110-116.

216. Lofberg R. Latest views on cancer in inflammatory bowel diseases. / Lofberg R. // Research and clinical forums. 1995. - V. 17. - № 1. - P. 19-31.

217. Lofberg R. Medical treatment of distal active ulcerative colitis. / Lofberg R. // IBD, salicylates and other relevant therapies. Proceeding of the International IBD Symposium. - London - 1999. - P. 47-54.

218. Loftus E. V. Crohn's disease in Olmsted County, Minnesota 1940-1993: incidence, prevalence, survival. / Loftus E. V. // Gastroenterology. 1998. - V. 114 (6).-P. 1160-1168.

219. Long X.,Wu G., Gaa S.T., Rogers T.B. Inhibition of protein phosphatase-1 is linked to phosphoiylation of p53 and apoptosis. // Apoptosis. 2002. —№1. - P. 31-39.

220. Lopez-Kostner F. Management and causes of acute large bowel obstruction,.,/ Lopez-Kostner F, Hool GR, Lavery IC. // Surg Clin North Am. 1997. - V.77. -P. 1265-90.

221. Maestroni G. The melatonin-immune system-opiod network. / Maestroni G., Conti A. // In: Advances in pineal research. London. - 1990. - V.4. - P.233-241.

222. Maestroni G.J. Immuno-derived opioids as mediators of the immuno-enhancing and anti-stress action of melatonin. / Maestroni G.J., Conti A. // Acta. Neural. (Napoli). 1991. - V. 13. - P.356-360.

223. Maestroni G.J.M. The immunotherapeutic potential of melatonin. / Maestroni G.J.M. // Expert. Opin. Invest. Drugs. 2001. - V. 10. - P.467-476.

224. Malchow H. European Cooperative Crohn's disease study (ECCDS): results of drug treatment. / Malchow H., Ewe K., Brand J. W. et al. // Gastroenterology. -1984. -V. 86. P. 249-266.

225. Mango G. Apoptosis, oncosias, necrosis / Mango G., Joris I. // Amer. J. Pathol. 1995.-Vol.146.-P.3-15.

226. Marion J.F. The medical management of acute and chronic UC. / Marion J.F. // Acta Gastro-Enterologica Bélgica. 2000. - V. 63. - Fase. 3. - P. 284-288.

227. Marsoni S. Efficacy of adjuvant fluorouracil and leucovorin in stage B2 and C colon cancer. International Multicenter Pooled Analysis of Colon Cancer Trials Investigators. / Marsoni S. // Semin Oncol. 2001. - V.28- - P:14-9.

228. Marzioni M. Autocrine/paracrine regulation of the growth of the biliary tree by the-neuroendocrine hormone serotonin. / Marzioni M., Glaser S, Francis K, Marucci L et al. \\\ Gastroenterology. 2005 Jan;128(l): 121-37.

229. Martins A.C. Clinical features and immunoexpression of p53, MIB-1, and proliferative cell nuclear antigen in adrenal neoplasms. / Martins A.C., Colonna A J., Tussi J.R. et al'. //J. Urol.2005 Jun; 179(6):2138-42.

230. Matsuda K. Ulcerative colitis with overex-pression of p53 preceding overt histological abnormalities of the epithelium. / Matsuda K., Watanabe H., Ajioka Y. et al. // J. Gastroenterol. 1996. - V. 31. -№ 6. - P. 860-867.

231. Me Alindon M.E. Cytokines and the gut. / Me Alindon M:E., Mahida.Y.R. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - V. 9. - № 11. - P: 1045-50.

232. Mediavilla M«D. Effect of melatonin on mammary gland lesions in transgenic mice overexpressing N-ras proto-oncogene. / Mediavilla M.D., Guezmez A., Ramos S. et al. // J. Pineal Res. 1997. - V. 22. - P. 86-94.

233. Meltzer S.J. Molecular biology of colitis associated neo-plasia. / Meltzer S.J., Greenwald B.D: // Malignancy and chronic inflammation in the gastrointestinal tract -new concepts. Kluwer Academic Publishers. - 1995. - P. 141-152.

234. Mendelof A.I. The epidemiolody of chronic inflammatory bowel disease. / MendelofA.I. // Inflammatory Bowel Disease / Ed. by G. Jarnerot. 1992. - P. 15-34.

235. Minagawa. Extension of tht frontiers of surg. Indication in the treatment of liver metastatic colorectal cancer Ann Surg. / Minagawa et al //- 2000. V.231. - P. 487-99.

236. Moelling R. Genetic events in* colon' carcinoma. / Moelling R., Radzwill, Rommel C. et al. // Malignancy and chronic inflammation in,the gastrointestinal tract new concepts. Kluwer Academic Publishers. - 1995; - P. 93-97.

237. Moertel C.G. An evalution of the carcinoembryonic antigen (CEA) test for monitoring patients with resected colon cancer. / Moertel C.G., Fleming T.R., MacDonald J.S., et al. // JAMA. 1993. - V.270. - P. 943-947.

238. Molis T.M. Melatonin modulation of estrogen-regulated«proteins, growth factors, and proto-oncogens in human breast cancer. / Molis T.M., Springs L.L., Jupiter Y., Hill S.M. // J. Pineal Res. 1995. - V.18. - P. 93-103.

239. Mortensen N.J. Ileo-anal pouches clinical outcomes. / Mortensen N.J. // IBD, salicylates and other relevant therapies. - Proceeding of the International IBD Symposium. - London; - 1999. - P. 63-68.

240. Mozart M. Nitric oxide induces apoptosis in Nalm-6, a leukaemia cell line with low cyclin Eprotein levels / Mozart M., Scuderi R., Celsing F. et al.// Cell Prolif. 2001 Dec; 34(6):369-78.

241. Munkholm P. Cancer chemoprevantion in IBD pharmacoeconomics? / Munkholm P. // International meeting «Prevention of colorectal cancer with 5-ASA». -Copenhagen. - May. - 2000.

242. Munkholm P. Frequency of glucocorti-coid resistence and dependency in Crohn's disease. / Munkholm P., Langholi E., Davidsen M., Binder V. // Gut. -1994. V. 35. -P. 360-362.

243. Murch S.H. //High endothelin -1 immunoreactivity ins Grohn's disease and ulcerative colitis / Murch S.H:, Braegger C.P., Sessa W.C., et al. //Lancet. 1992 Feb 15; 339(8790):381-5.

244. Navazo L. Oral microemulsion cyclossporine in the treatment of steroid-refractory attacks of ulcerative and indeterminate colitis. / Navazo L, Salata H., Morales S., Dorta M.C. et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2001. - V. 36. - P. 610-614.

245. Neri B. Melatonin as biological response modifier in cancer patients. / Neri B., De Leonardis V., Gemelli M.T. et al. // Anticancer Res. 1998. - V.18. - P.1329-1332.

246. Nordinger. Surg. Resection of colorectal carcinoma metastases to liver. / Nordinger et al //- 1996. V.771. - P. 1254 - 62.

247. Northover J. Carcinoembryonic antigen and recurrent colorectal cancer. / Northover J. // Gut. 1986. - V.27. - P. 1117-122.

248. Ozaki Y. Prensece of melatonin in plasma and urina of pinealectomised rats. / Ozaki Y., Lynch H. // Endocrinology. 1976. - V.99. - P.641-644.

249. Padol I. Therapeutic effects of the endothelin receptor antagonist Ro 48-5695 in the TNBS/DNBS rat model of the colitis / Padol I., Huang J.Q., Hogaboam C.M. et al. //Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000 Mar; 12(3):257-65.

250. Pallone F. Regulatory cytokines in inflammatory bowel disease. / Pallone F., Monteleone G. I I Aliment. Pharmacol. Then. 1996. - V. 10. - Suppi. 2. - P. 75-79.

251. Panes J. Comparison of heparin and steroids in the treatment of moderate and severe ulcerative colitis. / Panes J., Esteve M., Carbe E., Hinojosa J. et al. // Gastroenterology. 2000. - V. 119. - P. 903-908.

252. Panzer A. The validity of melatonin as an oncostatic agent. / Panzer A., Viljoen M. // J. Pineal Res. 1997. - V.22. - P. 184-202.

253. Papadakis K.A. Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. / Papadakis K.A., Targan S.R. // Ann. Rev. Med. 2000. -V. 51. - P. 289-298.

254. Pardridge W.M. Transport of albumin-bound melatonin through blood-brain barrier. / Pardridge W.M., Mietus L.J. // J. Neurochem. 1980. - V.34. P.1761-1763.

255. Paus R. Neirobiologie der Haut: Apoptose / Paus R., Menrad A., Czameizki B. // Hautarzt. 1995.- Bd. 46, N3. - S. 285-303.

256. Pearse A.G.E. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cell of the APUD series and the embryologic and pathologic implications of the concept. / Pearse A.G.E. // J. Histochem. Cytochem. 1969. - V.17.-P.303-313.

257. Pierrefiche G. Antioxidant activity of melatonin in mice. / Pierrefiche G., Topall G., Courboin G. ET AL. // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1993. -V.80.-P.211 -223.

258. Pickett C.A. Altered expression of cyclins and cell ingibitors in papillary thyroid cancer: prognostic implications. / Pickett C.A., Agoff S.N., Widman T.J. et al. // Thyroid. 2005 May; 15(5):461-73.

259. Piliponsky A.M. Regulation of apoptosis in mast cells / Piliponsky A.M., Levi" Schaffer F.//Apoptosis. 2000. - Nov. - 5(5):435-41.

260. Pinczowski D. Risk faktors for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: a case-control study. / Pinczowski D., Ekbom A., Baron J. et al. // Gastroenterology. 1994.-V. 107.-P. 117-120.

261. Polak J.M. Immunocytochernistry of the diffuse neuroendocrine system. / Polak J.M., Bloom S.R. // In: Immunocytochernistry: modern methods and applications. Bristol. - 1986. - P.328-348.

262. Polk H.C. Postoperative wound infection:a prospective study of determinant factors andprevention. / Polk H.C., Lopez-Mayor J.F. // Surgery. 1969. -V.66. -P.97-103.

263. Poon A.M. Melatonin and 2125J.iodomelatonin binding sites in the human colon. / Poon A.M., Mak A.S., Luk H.A.T. // Endocr. Res. 1996. - V.22. -P.77-94.

264. Porschen R. DNA aneuploidy in Crohn's disease and ulcerative colitis: rezults of a comparative flow cytometric study. / Porschen R., Robin U., Schumacher A. et al. //

265. Pozharisski K.M. Experimental intestinal cancer research with special reference to human pathology. / Pozharisski K.M., Likhachev A J., Klimashevski V.F., Shaposhnikov J.D. // Adv. Cancer Res. 1979. - V.30. - P. 165-237.

266. Prantera C. Metronidasol plus ciprofloxacine for the treatment of active Crohn's disease: a randomised controlled trial. / Prantera C, ZannoniF., Scribano M.L. et al // Am. J. Gastroenterol. 1996. - V. 91. - P. 328-332.

267. Present D.H. Infliximab for the treatment of fistulas in patiens with Crohn's disease./ Present D.H., Rutgeerts P., Targan S., Hanauer S.B. et al. // N. Engl. J. Med. - 1999.-V. 340.-1398-1405.

268. Pukkala E. Incidence of cancer among Finnish arline cabin attendants, 1967-92. / Pukkala E., Auvinen H.,et al. // Br. Med. J. 1995. - V.311. - P.649-652.

269. Rachmilewitz D. Prostaglandins, leukotrienes, platelet activating factor and nitric oxide. / Rachmilewitz D. // Inflammatory bowel disease From Bench to Bedside // International Symposium on IBD. - 1996. - P. 133-138.

270. Radford-Smith G.L. The balance between pro- and anti-inflammatory cytokines in the intestine. / Radford-Smith G.L. // Inflammatory bowel disease. -International Symposium on IBD. 1995. - P. 298-304.

271. Rafnsson V. Risk of breast cancer in female flight attendants: a population-based study (Iceland). / Rafnsson V., Tulinius H., et al. // Cancer Causes Control. 2001. - V. 12. - P.95-101.

272. Raikhlin N.T. The APUD system (Diffuse endocrine system) in normal and pathological states. / Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M. // Physiol. Gen. Biol. Rev. -1994. -V.8. P. 1-44.

273. Raikhlin N.T. The APUD system (diffuse endocrine system) in normal and pathological states. / Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M. // Physiol. Gen. Biol. Rev. -1994. V.8. - P.1-44.

274. Raikhlin N.T. Melatonin and enterochromoffme cell. / Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M. //ActaHistochem. 1976. - V.55. -P.19-25.

275. Raikhlin N.T. Melatonin may be synthesised in enterochromoffme cell. / Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M., Tolkachev V.N. // Nature. 1975. - V. 155. -P.344-345.

276. Reed J.C. Bcl-2 and regulation of programmed cell death / Reed J.C. // J. Cell.Biol. 1994. - Vol.124. - P.l-6.

277. Reddy D.P. Overview of diet and colon cancer. / Reddy D.P. // Prog.Clin.Biol. Res. .- 1988.- V.279. P. 111.

278. Reinacher-Schick A. Mesalazine changes apoptosis and proliferation in normal mucosa of patients with sporadic polyps of the large bowel. / Reinacher-Schick A., Seidensticker F., Petrasch S., Reiser M. et al. // Endoscopy. 2000. -V. 32. -P. 245-254.

279. Reiter R. J". Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions. / Reiter R. J. // Endocrin. Rev. 1991. - V.12.— P.151-180.

280. Reiter R.J. Melatonin: that ubiquitously acting pineal hormone. / Reiter R.J. // New Physiol. Sei. 1991. - V.6. -P.223-228.

281. Reiter R.J. The pineal and its hormones in the control of reproduction in mammals. / Reiter R.J. // Endocr. Rev. 1980. - V. 1. - P. 109-131.

282. Reiter R.J. Antioxidant capacity of melatonin: a novel action not requiring a receptor. / Reiter R.J., Poeggeler B., Tan D.X. et al. // Neuroendocrinol.Lett. — 1993. V.15. - P. 103-116.

283. Reiter R.J. Melatonin, free radicals and cancer initiation. In: Advances in pineal research. / Reiter R.J., Poeggeler B., Tan D.X. et al. // London. . 1994. - V.7. -P. 211-228.

284. Reumaux D. Distinct production of autoantibodies to nuclear components in ulcerative colitis and Crohn's disease. / Reumaux D., Meziere C., ColombelJ.F, Duthilleul P. et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1995. - V. 77. - P. 349^ 357.

285. Ricart E. Infliximab for Crohn's disease in clinical practice at the Mayo Clinic: the first 100 patients. / Ricart E., Panaccione R., Loftus E., Tremain W. // Am. J. Gastroenterol. 2001. - V. 96. - P. 722-729.

286. Ricart E. Successful management of Crohn's disease of the ileoanal pouch with infliximab. / Ricart E., Panaccione R., Loftus E., Tremain W. // Gastroenterology. 1999.-V.I 17.-P. 429A32.

287. Rice J. Effect of light therapy on salivary melatonin in seasonal affective disorder. / Rice J., Mayor J., et al. // Psychiatry Res. 1995. - V.56. - P.221-228.

288. Riddell R.H. Dysplasia in inflammatory bowel disease. / Riddell R.H., Goldman E., Ransohoff D.E. et al. // Hum. Path. 1983. - V. 66. - P. 669-678.

289. Rioux J.D. Absence of linkage between inflammatory bowel disease and selected loci on chromosomes 3, 7, 12 and 16. / Rioux J.D., Daly M.J., Green T., Stone V. et al. // Gastroenterology. 1998. - V. 115. - № 5. - P. 1062-1065.

290. Rutgeerts P. A critical assessment of new therapies in inflammatory bowel diseases. / Rutgeerts P. // J. Gastroenterol. Hepatol, 2002. V. 17. - Suppl. -SI77 QR.

291. Rutgeerts P. Management of perianal Crohn's disease. / Rutgeerts P. // Scand.l. Gastroenterol., 2000. V. 14 (suppl. C). - 7C.

292. Rutgeerts P. Predictability of postoperative course of Crohn's disease. / Rutgeerts P., GeboesK., Vantrappen G., BeylsJ. et al. // Gastroenterology.""1990.-V. 99.-P. 956-963.

293. Sachar D.B. Maintenance management of Crohn's disease. / Sachar D.B. // IBD, salicylates and other relevant therapies International IBD Symposium. -London.- 1999.-P. 77-82.

294. Sack R.L. melatonin administration to blind people: phase advances and entrainment. / Sack R.L., Lewy A.J., Blood M. L., et al. // J. Biol. Rhythms.1991. V. 6. - P.249-261.

295. Sagar S.M., Singh G., Hodson I., et al.Nitric oxide and anticancer therapy || Cancer Treat. Rev. 1995. -V.21. - P. 159-181.

296. Sanborn WJ. Steroid-dependent Crohn's disease. / Sanborn WJ. //Scand: J. Gastroenterol. 2000.-V. 14(suppl.C).-17C.

297. Sanborn W.J. An engineered human antibody to TNF (GDP571) for active Crohn's disease: a randomized double-blind placebo control trial. / Sanborn W.J., Feagan B.J., Hanauer S.B., Present D.H. et al. // Gastroenterology. 2001 -V. 120.-P. 1330-1338.

298. Sanborn W.J. Transdermal nicotine for mildy to moderate active ulcerative colitis: a randomized, double-blined placebo controlled trial. / Sanborn W.J., Tremaine W., Offord R.P. // Ann. Int. Med. 1997. - V. 126. - P. 364-371.

299. Sands B.E. Medical therapy of steroid-resistant Crohn's disease. / Sands B.E. // Scand. J. Gastroenterol., 2000. V. 14 (suppl. C). - 33C.w»

300. Sands B.E. Preliminary evaluation of safety and activity of recombinant human interleukine 11 in patients with active Crohn's disease. / Sands B.E., Bank S., Sninsky C.A., Robinson M. // Gastroenterology, 1999 V. 117. - P. 58-64.

301. Sands B.E. Infliximab in the treatment of severe of steroid-refractory ulcerative colitis: a pilot study. / Sands B.E., Tremaine W.J., Sanborn W.J., Rutgeerts P. et al. //IBD, 2001—V. 7—P. 83-88.

302. Sartor R.B. Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn's disease and ulcerative colitis. / Sartor R.B. // Gastroenterology & Hepatology. 2006. - V.3 (№7).-P. 102.

303. Sartor R.B. Pathogenesis and immune mechanisms of chronic inflammatory bowel diseases. / Sartor R.B. // Am. J. Gastroenterol. 1997. -V. 92. - Suppl. 12. - S5-S11.

304. Satake N. The inhibitory action of MEL on the contractile response to 5-hydroxytryptamine in various isolated vascular smooth muscles. / Satake N., Shibata S., et al. // Gen. Pharmacol. 1986. - V.17. - P.553-558.

305. Satsangy J. The genetics of inflammatory bowel diseases (Leading article). / Satsangy J., Jewell D.P., Bell J.I. // Gut. 1997. - V. 40. - P. 572-574.

306. Sasaki M.3 Jordan P., Jon., et al. Melatonin reduces TNF-a induced expression of MAdCAM-1 via inhibition of NF-kappaB //BMC Gastroenterol. 2002 Apr 24; 2(1):9.

307. Scheele et al 1995 Resection of colorectal liver metastases Word J Surg. -1995. V.19. - P.59-71.

308. Schernhammer E.S. Rotating night shifts and risk of breast cancer in women participating in the nurses health study. / Schernhammer E.S., Laden F., et al. // J. .Natl. Cancer Inst-2001.-V.93.-P. 1563-1568.

309. Schpach W. Histological changes in the colonic mucosa following irrigation with short-chain fatty acid. / Schpach W., Mi/Her Y.G., Boxberger K, Dusel G. et al. // Gastroenterol., Hepatol. 1997. - V. 9. - P. 163-168.

310. Schreiber S. Aspects of the immunology of inflammatory bowel diseases. / Schreiber S. // Recent Advances in the Pathophysiology of Gastrointestinal and Liver Diseases. Nantes. - July 1997.-P. 133-171.

311. Schreiber S. Use of anti-tumor necrosis factor agents in inflammatory bowel diseases. European guidelines for 2001-2003. / Schreiber S., Campieri M., Colombel J.F., van Deventer S.J.H. et al. // Int. J. Colorectal Dis. 2001. - V. 16. -№ 1 -P. 1-11.

312. Schreiber S. Safety and efficacy of recombinant human interleukin~10 in chronic active Crohn's disease. / Schreiber S., Fedorak R.N., Nielsen O.H., Wild G. // Gastroenterology. 2000. -V. 119. - P. 1461-1472.

313. Schreiber S. Genetics of Crohn disease, an archetypal inflammatory barrier disease. / Schreiber S., Rosenstiel P., Albrecht M., Hampe J., Krawczak M. // Nature reviews|gtnttics. 2005. - V.6. - P. 376-388.

314. Schreiber S. Immunoregulatory role of interleukin-10 in patients with inflammatory bowel disease. / Schreiber S.,Heining Т., ThieleH.-G., Raedler A. // Gastroenterology. 1995. - V. 108. - № 5. - P. 1434-1444.

315. Schrieber S. Tumor necrosis factor-a and interleukin 1(3 in relapse of Crohn's disease. / Schrieber S., Nicolaus S., Натре J., Hdmling J. et al. // Lancet. 1999. -V. 353.-p. 459-461.

316. Sengupta S. Diatary- fiber and colorectal neoplasia. / Sengupta S., Tjandra J .J., Gibson P.R. //Dis. Colon Rectum. 2001. -V. 44. - P. 1016-1033.

317. Shellard S.A. Growth inhibitory and cytotoxic effects of melatonin and its metabolites on human tumour cell lines in vitro. / Shellard S.A., Whelan R.D.H., Hill B.T. // Brit. J. Cancer. 1989. - V. 60. - P. 288-290.

318. Shibata.S. Vasorelaxing action of melatonin in rabbit basilar artery. / Shibata.^., et al. // Gen. Pharmacol. 1989. - V.20. - P.677-680.

319. Simmang CL. Practice parameters for detection of colorectal neoplasms. / Simmang CL, Senatore P, Lowry A, et al. // Dis Colon Rectum. 1999. - V.42. -P. 1123-9.

320. Solas A. Heparin attenuates TNF-a induced inflammatory response though CDllb dependent mechanism. / Solas A., Sans M., Soriano A. // Gut. 2000. -V. 47. - P. 88-96.

321. Solary E. The rolo of apoptosis in the pathogenesis and treatment of diseases / Solary E., Dubrez L., Eymin B. // European Respiratory. 1996. - Vol. 9,N 6. -P.1293-1305.

322. Solcia E. Endocrin cell producing regulatory peptides. / Solcia E., Usellini L., et al. // In: Regulatoiy Peptides. Basel. - 1989. - P.220-246.

323. Steele G Zamcheck N. The use of carcinoembryonic antigen in the clinical management of patients with colorectal cancer. / Steele G Zamcheck N. // Cane. Det. Prev. 1985. - V.8. - P.421.

324. Steinbach G. The effect of celecoxib, a cyclooxigenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. / Steinbach G., Lynch P.M., Phillips R.K., Wallace M.H. et al. // N. Engl. J. Med. 2000. - V. 342. - P. 1946-1952.

325. Steinhart H. Maintenance Therapy in Crohn's disease. / Steinhart H. // Scand. 1. Gastroenterol. 2000. - V. 14 (suppl. C). - 23C.

326. Steinhart H. Steroid resistant and steroid dependent Crohn's disease. / Steinhart H. // IBD, salicylates and other relevant therapies. Proceeding of the International IBD Symposium. - London. - 1999. - P. 83-90.

327. Stevens R.G. Light in the built environment: potential role of circadian disruption in endocrine disruption and breast cancer). / Stevens R.G., Rea M.S. // Cancer Causes Control. 2001. - V. 12. - P.279-287.

328. Strack J.M. Phenotypic plasticity, cellular-dynamics, and epithelial turnover of the intestine of Japanese-quail (Coturnix Coturnix-Japonica). / Strack J.M. // J. Zool. - 1996. - V.238. - P.53-79.

329. Sugita A. Colorectal cancer in ulcerative colitis. Influence of anatomical extent and age of onset on colitis-cancer interval. / Sugita A., Sachar D.B., Bodian C. et al.//Gut. 1991.-32.-P. 167.

330. Sundler F. The neuroendocrine system of the gut. / Sundler F. et al. // Acta Oncol.- 1989.-V.283.- P.303-314.

331. Surgical Resection of Colorectal Liver Metastases in Patient with Expanded Indications. Dis C&R . 2007. - V.4. - P. 478-87.

332. Sze S.F. Antiproliferative effect of pineal indoles on cultured tumor cell lines. / Sze S.F., Ng T.B., Liu W.K. // J. Pineal Res. 1993. - V. 14. - P. 27-33.

333. Targan S.R. Biology of inflammation in Crohn's disease: mechanism of action.of anti TNF-a therapy. / Targan S.R. // Scand. J. Gastroenterol. - 2000. - V. 14 (suppl. C.-13C.

334. Tenforde T.S. Interaction of extremely low freguency electric and magnetic fields with humans. / Tenforde T.S., Kaune W.T. // Health Physics. 1987. — V.53. - P.585-606.

335. Tomita-R. Physiologic studies on Nitric oxide in rat small bowel isografts / Tomita R., Fujisaki S., Park E., et al. // World J. Surg. 2003 May 13

336. Torkvist L. Low molecular weight heparin as adjuvant therapy in active ulcerative colitis. / Torkvist L., Thorlacius H., Sjoqvist U., Bohman L. et al. // Aliment. Pharmacol.Ther. 1999.-V. 13.-P. 1323-1328.

337. Trock B. Dietary fiber, vegetables and colon cancer: critical review and metaanalyses of the epidemiological evidence. / Trock B., Lanza E., Greenwald P. // J Nat. Cane. Inst. 1990. - V.82. - P. 650.

338. Tromm A. Oral mesalazine for the treatment of Crohn's disease: clinical efficacy with respect to pharmacokinetic properties. / Tromm A., Griga N., May B. // Hepatogastroenterology. 1999.-V.46.-P. 3124-3135.

339. Tuitou Y. Human aging and melatonin. Clinical relevance. / Tuitou Y. // Exn. Gerontol. 2001. - V.36. - P. 1083-1100.

340. Tuitou Y. Modifications of circadian and circannual rhythms with age. / Tuitou Y., Bogdan A., Haus E., Tuitou C. // Exp. Gerontol. 1997. - V.32. - P.603-614.

341. Turunen U.M. Long-term treatment of ulcerative colitis with cyprofloxacin: A prospective double-blined, placebo-controlled study. / Turunen U.M., Farkkila M.A., Hakala K., Seppdld K. et al. // Gastroenterology. 1998. - V. 115. - № -P. 1072-1078.

342. Tynes T. Incidence of breast cancer in Norwegian female radio and telegraph operators. / Tynes T., Hannevik M., et al. // Cancer Causes Control. 1996. -V.7.- P. 197-204.

343. Van Assche G. The use of humonised anti-interleukin-2 receptor antibodies (Zenapax) in refractory ulcerative colitis. / Van Assche G., Dalle I., Neman M. // Gastroenterology. 2001.-V. 120 (suppl. 1).- 1445.

344. Van Deventer S.J.H: Targeting TNF-a as a key in the inflammatory process in Crohn's disease the mechanism of action of infliximab. / Van Deventer S.J.H. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1999. - V. 13. - Suppl. - P. 43-48.

345. Van Deventer S.J.H. Tumor necrosis factor and Crohn's disease. / Van Deventer S.J.H. //Gut. 1997.-40 (4). - P. 443-148.

346. Vanya D Peltekova. Functional variants of OCTN cation trasporter genes are associated with Crohn's disease. / Vanya D Peltekova, Richard F Wintle; Laurence A Rubin, et al.// Nature Genetics. 2004. - V.4. - P. 43-50.«

347. Vatn M.H. Ulcerative colitis the first attack: diagnosis and outcome. / Vatn M.H., Mourn B., Jahnsen J., Bermclev T. // IBD, salicylates and other relevant therapies-Proceeding of the International IBD Symposium-London. - 1999 -P. 31-40.

348. Verhofstad A.A.J. Immunocytochemical localization of noradrenaline and serotonin. / Verhofstad A.A.J, et al. // In: Immunocytochemistry. Practical applications in biology and pathology. Bristol. - 1983. - P. 143-168.

349. Vetuschi A. Increased proliferation and apoptosis of colonic epithelial cells in dextran sulfate sodium-induced colitis in rats / Vetuschi A., Latella G., Sferra R., et al.//Dig Dis Sci. 2002Jul; 47(7): 1447-57.

350. Vialli M. Histology of the enterochromoffine cell. / Vialli M. // In: 5-Hydroxytryptamine and related indolealkylamines: handbook of experimental pharmacology.- Berlin. 1966. - V.19. - P. 1-65.

351. Vollrath L. The pineal' organ. / Vollrath L. // In: "Handbuch der mikrospopischeni anatomie des menschen". Oksche A. Vollrath L. (eds.). V.IV, Part 10. Berlin & New York: Springer-Verlag. 1981- P. 1-665.;

352. Vries J.E. Interleukin-10: immunosuppressive and anti-inflammatory activities // Inflammatory bowel disease. / Vries J.E. // International Symposium. 1995 -P. 68-76.

353. Wajs E. Melatonin and N-acetylserotonin two pineal indoleamines inhibiting the proliferation of the jejunal epithelial cells in the rat. / Wajs E., Lewinski A. // Med. Sei. Res. - 1988. - V.16. - P.l 125-1126.

354. Wehr T.A. A "clock for all seasons" in the human brain. / Wehr T.A. // Prog. Brain. Res. 1996. - V.l 11. - P.321-342.

355. Weissbluth L. Infant colic: the effect of serotonin and melatonin circadian rhythms on the intestinal smooth muscle. / Weissbluth L., Weissbluth^ M. // Med. Hypotheses. 1992. - V.39. - P. 164-167.

356. Wingrin G. Mortality and cancer morbidity in a cohort Swedish brewery workers. / Wingrin G., Englander V. // Int. arch. Occup. Env. Health. 1990. -V.62.-P. 253.

357. Wolmark N. NSABP trials in colon cancer. / Wolmark N, Colangelo L, Wieand S. // Semin Oncol. 2001. - V.28(9). - P. 9-13.

358. Yaga K. Tryptophan loading increases daytime serum melatonin in intact and pinealectomized rats. / Yaga K., Reiter R.J. // Life Sei. 1993. - V.52. -P.1231-1238.

359. Yamamoto. The Risk of Multiple Primary Malign. With colorectal Carcinoma D./ Yamamoto, et al. I I C&R. 2006. - V.49. - P. 30-36.

360. Yu H.-S. "Melatonin. Biosynthesis, physiological effects, and clinical applications". / Yu H.-S., Reiter R.J., eds. //Boca Raton, FL: CRC Press. 1993. -P.527.

361. Yang F.G. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands iduce cell cycle arrest and apoptosis in human renal carcinoma cell lines./ Yang F.G., Zhang Z.W., Xin D.Q. et al. // Acta Pharmacol Sin. 2005 Jun; 26(6):26(6):753-61.

362. Zerek-Melen G. The opposite effect of high and low doses of melatonin on mitotic activity of the mouse intestinal epithelium. / Zerek-Melen G., Lewinski A., Kulak J. // Endokrynil. Pol. 1987. - V.38. - P.317-323.

363. Zimmerman M.J. Cytokines and mechanisms of action of glu-cocorticoids and aminosalicylates in the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease. / Zimmerman M.J., JewellD.P. //Aliment. Pharmacol. Ther. 1996 -V. 10. -Suppl. 2. -P. 93-98.

364. Zisapel N. Inhibition by melatonin of protein secretion and growth of melanoma cells in culture. / Zisapel N., Bubis M. // Adv. Pineal Res. 1994. - V. 7. - P. 259-268.