Клинико-патогенетическое значение инсулинорезистентности при хроническом гепатите С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Романова, Мария Александровна

• Романова, Мария Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Романова, Мария Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ, КОМПОНЕНТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА И ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С (обзор литературы).

1.1 Инсулинорезистентность, как патофизиологическая основа метаболического синдрома.

1.2 Распространенность инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома у больных хроническим гепатитом

1.3 Механизмы формирования инсулинорезистентности при хроническом гепатите С.

1.4 Особенности липидного обмена при хроническом гепатите С.

1.5 Темпы прогрессирования фиброза печени у больных ХГС с нарушениями углеводно-жирового обмена.

1.6 Эффективность противовирусной терапии у больных ХГС с инсулинорезистентностью и компонентами метаболического синдрома.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И КОМПОНЕНТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С.

3.1 Частота выявления инсулинорезистентности, ожирения и компонентов метаболического синдрома в общей группе.

3.2 Сравнение частоты выявления ожирение, компонентов метаболического синдрома у больных ХГС при наличии и отсутствии инсулинорезистентности.

Глава 4. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ.

4.1 Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика ХГС в общей группе.

4.2 Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика ХГС у больных с инсулинорезистентностью.

4.3 Активность ХГС у больных с инсулинорезистентностью при отсутствии абдоминального ожирения.

Глава 5. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХГС У БОЛЬНЫХ С КОМПОНЕНТАМИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА.

5.1 ХГС у больных с ожирением, абдоминальным ожирением и артериальной гипертензией.

5.2 Показатели липидного спектра у больных с разной выраженностью лабораторно-морфологических проявлений ХГС.

5.3 ХГС у больных с метаболическим синдромом.

Глава 6. ПОКАЗАТЕЛЬ ИНТЕРЛЕЙКИНА-6 У БОЛЬНЫХ ХГС С ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ И КОМПОНЕНТАМИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА.

6.1 Содержание ИЛ-6 в крови в зависимости биохимических и морфологических характеристик ХГС.

6.2 Содержание ИЛ-6 в крови больных ХГС при наличии и отсутствии инсулинорезистентности, компонентов метаболического синдрома.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение инсулинорезистентности при хроническом гепатите С»

Актуальность темы

Хронический гепатит С (ХГС) является актуальной медико-социальной проблемой последних 2-х десятилетий. По данным ВОЗ в мире к настоящему моменту насчитывается около 500 миллионов инфицированных вирусом гепатита С (HCV). К клиническим особенностям течения гепатита С следует в первую очередь отнести высокую частоту хронизации гепатита (85%), риск развития цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и при этом длительно клинически благоприятное течение заболевания на фоне прогрессирования патоморфологических изменений в ткани печени (Лобзин Ю.В. и др., 1999; Беляева Т.В. и др., 2000; Покровский В.И. и др., 2003; Шахгильдян И.В. и др., 2003; Рахманова А.Г. и др., 2006; Сологуб Т.В. и др., 2007; Антонова Т.В., Лиознов Д.А., 2010; Hoofnagle J.H., 1997; Alberti A. et al., 2004). Многочисленные исследования посвящены выявлению факторов, влияющих на темпы прогрессирования фиброза печени у больных ХГС. В частности установлено, что гепатит С протекает тяжелее у мужчин, при возрасте инфицирования старше 40 лет, коинфицированных вирусом гепатита В, лиц, страдающих алкогольной зависимостью (Weltman M.D. et al., 1995; Poynard T. et al., 2001; Wright M. et al., 2003; McCartney E.M. et al., 2010). Последнее время пристальное внимание уделяется изучению влияния нарушений углеводно-жирового обмена и, в первую очередь, инсулинорезистентности на течение ХГС. Было выявлено, что среди больных ХГС значительно чаше встречается сахарный диабет 2 типа и инсулинорезистентность по сравнению с больными хроническим гепатитом В и неинфицированными вирусами гепатита, при этом ряд исследователей отнесли сахарный диабет 2 типа к внепеченочным проявлениям гепатита (Simó R et al., 1996; Mason A.L. et al., 1999; Knobler H. et al., 2000; Mehta S.H. et al., 2000; Petit J.-M. et al., 2001; Ryu J.K. et al., 2001 ; Mayo M. J., 2003; Ratziu V. et al., 2003; Lecube A. et al., 2004; Moucari R. et al., 2008).

Общепризнанным и ведущим механизмом развития инсулинорезистентности является дисбаланс адипоцитокинов на фоне абдоминального ожирения - это так называемая метаболическая инсулинорезистентность, являющаяся центральным патогенетическим звеном в развитии целого ряда патологических состояний, входящих в комплекс метаболического синдрома (Благосклонная Я.В. и др., 1996; Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., 2001; Шляхто Е.В. и др., 2002; Ferrannini Е. et al., 1991; Stern М., 1992; Howard G. et al., 1996; Krentz A.J., Nattrass M. 1996; Willner I.R. et al., 2001; Reaven G., 2002). Вместе с тем, у больных ХГС показано прямое и опосредованное (через провоспалительные цитокины) ингибирующее действие HCV преимущественно генотипа lb на инсулиновый каскад, ведущее к развитию «вирусной» инсулинорезистентности (Aytug S. et al., 2003; Kawaguchi Т. et al., 2004; Shintani Y. et al., 2004; Lecude A. et al., 2006; Banerjee S. et al., 2008). Подтверждением участия вируса в развитии инсулинорезистентности при ХГС служат наблюдения, свидетельствующие о повышении чувствительности к инсулину на фоне успешной противовирусной терапии (Romero-Gomez М. et al., 2005; Harrison S.A., 2008). В свою очередь, результаты ряда исследований свидетельствуют об ускорении темпов прогрессирования фиброза печени при ХГС на фоне инсулинорезистентности (Castera L. et al., 2003; Hui J.M. et al., 2003; D'Sousa R. et al., 2005; Taura N. et al., 2006).

Широкое распространение ХГС и нарушений углеводно-жирового обмена позволяет предположить частое сочетание этих патологических процессов и их взаимное влияние, что нуждается в детальном изучении, так как открывает перспективы в совершенствовании прогноза их течения и исходов, а также новых подходов к фармакологической коррекции.

Цель исследования: оценить клиническое значение инсулинорезистентности и компонентов метаболического синдрома у больных ХГС с минимальными клиническими проявлениями.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту инсулинорезистентности, абдоминального ожирения, дислипидемии и метаболического синдрома у больных ХГС с минимальными клиническими проявлениями.

2. Изучить клинико-биохимические характеристики ХГС у больных с инсулинорезистентностью и компонентами метаболического синдрома.

3. Изучить морфологические характеристики ХГС (активность гепатита и стадию фиброза печени) у больных с инсулинорезистентностью и компонентами метаболического синдрома.

4. Изучить липидный профиль у больных с разной выраженностью лабораторных и гистологических проявлений ХГС, с учетом наличия инсулинорезистентности.

5. Изучить уровень интерлейкина-6 в крови у больных ХГС при расстройствах углеводно-жирового обмена, разной выраженности биохимических и морфологических характеристик ХГС.

Научная новизна исследования

Получены новые данные о частоте выявления инсулинорезистентности, абдоминального ожирения, атерогенной дислипидемии, метаболического синдрома у больных ХГС с минимальными клиническими проявлениями в возрасте 20 - 55 лет. Наиболее частым компонентом метаболического синдрома у этих пациентов является снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (в 51,3% случаев).

Инсулинорезистентность преимущественно встречается у больных ХГС с минимальными клиническими проявлениями, имеющих компоненты метаболического синдрома, чаще в возрасте старше 40 лет и у 17,7% больных без абдоминального ожирения вне связи с возрастом пациентов.

Выявлена корреляционная связь уровня НОМА-ИР с активностью и стадией ХГС, вызванного НСУ генотипа 1Ь.

Установлено, что частота снижения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности не зависит от наличия у больных ХГС абдоминального ожирения, сопровождается большей биохимической активностью гепатита (по уровню АлАТ) и ассоциировано с тяжелым фиброзом.

Впервые установлено значимое повышение уровня интерлейкина-6 в крови (в десятки раз) у больных ХГС с метаболическим синдромом.

Практическая ценность работы

Установленная высокая частота инсулинорезистентности, снижения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (в том числе в отсутствии абдоминального ожирения) и их связь с выраженностью лабораторно-морфологических проявлений ХГС обосновывают целесообразность определения этих показателей для оценки прогноза течения гепатита и выбора терапевтической тактики.

Основные положения, выносимые на защиту

У больных ХГС с минимальными клиническими проявлениями (средний возраст -36 лет) инсулинорезистентность выявлена почти в трети случаев, абдоминальное ожирение в половине случаев.

Наличие инсулинорезистентности, абдоминального ожирения у больных ХГС сопровождается большей биохимической и гистологической активностью гепатита, более выраженным фиброзом печени в сравнении с пациентами без этих нарушений углеводно-жирового обмена.

Инсулинорезистентность встречается у 17,7% больных ХГС в отсутствии абдоминального ожирения, вне связи с возрастом пациентов, ассоциирована с более выраженным мезенхимально-воспалительным синдромом, что позволяет высказать предположение о «вирусном» генезе инсулинорезистентности у этих больных.

Снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, рассматриваемое, как значимый проатерогенный фактор, выявлено у каждого второго больного ХГС и ассоциировано с большей биохимической активностью гепатита (по уровню АлАТ) и тяжелым фиброзом печени, частота его обнаружения не зависит от наличия абдоминального ожирения.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на Первом Конгрессе ЕвроАзиатского Общества по инфекционным болезням (СПб., 2010), Третьем Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (М., 2011), XI научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии -2011» (СПб., 2011).

По теме диссертации опубликованы 6 работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Пути реализации работы

Результаты исследования используются в работе клинического отделения СПб КИБ им. С.П. Боткина, отделения хронических вирусных инфекций КДЦ СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, в специализированном отделении вирусных гепатитов ФГБУ «НИИ гриппа» Минздравсоцразвития России, внедрены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ВИЧ-медицины СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах печатного текста, состоит из введения, шести глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 14 таблиц и 5 рисунков. Библиографический указатель включает 232 источника отечественной и зарубежной литературы.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Романова, Мария Александровна

Выводы

1. Инсулинорезистентность выявлена у 28,7% больных ХГС, абдоминальное ожирение обнаружено в 46,1% и метаболический синдром в 13% случаев. Снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности - наиболее частый компонент метаболического синдрома у больных ХГС с минимальными клиническими проявлениями в возрасте 2055 лет, встречается в половине случаев (51,3%), при этом частота этого признака не зависит от наличия у больных абдоминального ожирения. Инсулинорезистентность встречается у 17,7% больных ХГС без абдоминального ожирения.

2. У большинства больных ХГС с инсулинорезистентностью (две трети) обнаружены абдоминальное ожирение, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, что существенно чаще по сравнению с больными без инсулинорезистентности. Артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия, метаболический синдром встречаются при ХГС с инсулинорезистентностью более чем в 2 раза чаще по сравнению с ХГС без инсулинорезистентности.

3. Генотип вируса гепатита С не влияет на частоту выявления инсулинорезистентности, абдоминального ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии у больных ХГС с минимальными клиническими проявлениями. При ХГС, обусловленном НСУ генотипа 1Ь, имеется прямая корреляционная связь уровня НОМА-ИР со степенью гистологической активности и стадией фиброза печени. У больных ХГС, вызванном НСУ генотипа За эта связь отсутствует. Среди больных ХГС с выраженным фиброзом печени (Р3-Р4) индекс НОМА-ИР достоверно и существенно выше у пациентов, инфицированных НСУ генотипа 1Ь по сравнению с НСУ генотипа За.

4. Наличие у больных ХГС инсулинорезистентности, метаболического синдрома и его компонентов (за исключением гипертриглицеридемии) сопровождается большей биохимической активностью гепатита (по уровню АлАТ). У больных с инсулинорезистентностью, абдоминальным ожирением более выражены некровоспалительные процессы в ткани печени (по степени гистологической активности). У больных ХГС с тяжелым фиброзом (Р3-Р4) более часто обнаружены компоненты метаболического синдрома и инсулинорезистентность в сравнении с ранними стадиями заболевания.

5. Содержание интерлейкина-6 в крови существенно выше (более чем в 20 раз) у больных ХГС с метаболическим синдромом по сравнению с больными без метаболического синдрома.

Практические рекомендации

В связи с большой частотой выявления абдоминального ожирения и инсулинорезистентности у больных ХГС и установленным отягощающим влиянием их на течение гепатита целесообразно всем больным измерять окружность талии и определять индекс НОМА-ИР. Выявление признаков абдоминального ожирения (окружность талии у мужчин > 94 см, у женщин > 80 см) и инсулинорезистентности (НОМА-ИР более 2,77) необходимо учитывать при назначении терапии (диета, инсулиносенситайзеры и др.).

У больных ХГС с НСУ генотипа 1Ь при наличии инсулинорезистентности вне зависимости от возраста, длительности инфицирования и выраженности клинических проявлений показано обязательное проведение диагностической пункционной биопсии или неинвазивных методов оценки морфологических изменений ткани печени.

В связи с тем, что снижение ХСЛПВП ассоциировано с большей активностью гепатита и выраженностью фиброза печени определение этого показателя может быть дополнительным критерием прогрессирующего течения заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Романова, Мария Александровна, 2011 год

1. Антонова Т.В., Лиознов Д.А. Вирусные гепатиты в вопросах и ответах: Пособие для врачей. М.: Литерра, 2010.-329 с.

2. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности //Тер. архив. 1999. - № 10. - С. 18-22.

3. Байжанова Ж.Ж., Игнатова Т.М., Кинкулькина М.А. Противовирусная терапия больной хроническим гепатитом С с метаболическим синдромом и интерферониндуцированной депрессией //Клинич. медицина. 2010. -№6.-С. 65-67

4. Байжанова Ж. Ж., Игнатова Т. М., Некрасова Т. П. Метаболический синдром и инсулинорезистентность у больных хроническим гепатитом С //Терапевт, архив. 2010. - № 10. - С. 51-55.

5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа //Сахарный диабет. 2001. - № 1. - С. 28-37.

6. Беляева О.Д. Метаболический синдром у больных абдоминальным ожирением:клинические и молекулярно-генетические аспекты: Автореф. дис. . канд-та мед. наук: 14.01.05. СПб, 2011.-36 с.

7. Беляева О.Д., Баженова Е.А., Березина A.B. и др. Уровень адипонектина, показатели липидного и углеводного обменов у пациентов с абдоминальным ожирением //Артериальная гипертензия. 2009. - Т. 15, №3.-С. 309-314.

8. Благосклонная Я.В., Алмазов В.А., Красильникова Е.И. Общность патогенетических механизмов ИБС и инсулиннезависимого сахарногодиабета. Профилактика и лечение //Кардиология. 1996. - № 5. - С. 3539.

9. Беляева Т.В. Современное состояние проблемы вирусных гепатитов //Материалы Первого российско-итальянского симпозиума "Вирусные гепатиты: решенные и нерешенные проблемы". СПб., 2000. - С. 6-8.

10. Вечеринина О.О. Влияние жирового гепатоза и синдрома инсулинорезистентности на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.05. -М., 2007. 24с.

11. Голубовская О. А. Метаболический синдром и стеатоз печени у больных вирусным гепатитом С и их коррекция МНФК "Гринизация" // Зб1рник наукових праць сшвробшшюв НМАПО ¡меш П. JL Шупика. 2008. - Т. 17, № 3. - С.93-99.

12. Гумерова A.A., Киясов А.П., Калигин М.С. и др. Участие клеток Ито в гистогенезе и регенерации печени //Клет. транспл. и ткан, инженерия. -2007.-Т. 2, №4.-С. 39-46.

13. Гинзбург М.М., Крюков H.H. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. М.: Медпрактика, 2002.- 128 с.

14. Дуданова О.П. Диагностическое значение белков экстрацеллюлярного матрикса при хроническом гепатите и циррозе //Клинич. медицина. -2000.-№9.-С. 40-43.

15. Игнатова Т.М., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С // Арх. пат. 2001. - Т.63 - С. 54-59.

16. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты. СПб.: ИКФ «Фолиант», 1999. 104с.

17. Комарова Д.В., Цинзерлинг В. А. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени: Практ. рук-во. СПб.: Сотис, 1999. -245с.

18. Косых A.A., Басараб И.Ю., Рощина Н.М. Роль соединительной ткани в репаративной регенерации нормальной и цирротически измененной печени крыс //Регенерация. Адаптация. Гомеостаз /Под ред. Б.П. Солопаева. Горький, 1990. - С.21-30.

19. Маянский Д.Н. Роль стромы печени в патогенезе гепатитов //Вестн. АМН СССР. 1988. - № 5. - С. 81-87.

20. Мельниченко Г.А., Пышкина Е.А. Ожирение и инсулинорезистентность факторы риска и составная часть метаболического синдрома // Терапевтический архив. 2001. - № 12. - С. 5-8.

21. Никитин Ю.П., Казека Г.Р., Симонова Г.И. Распространенность компонентов метаболического синдрома X в неорганизованной городской популяции (эпидемиологическое исследование) //Кардиология. 2001. - №9. - С. 37-40.

22. Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в Российской Федерации // Журн. микробиол. 2000. -№ 1. С. 50-54.

23. Покровский В.И., Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П. Хронический гепатит С: Современные представления о пато- и морфогенезе.

24. Концепция антивирусной стратегии гепатоцитов // Бюл. экспер. биол.2003. Т. 135, №4. - С. 364-376.

25. Рахманова А.Г., Яковлев A.A., Виноградова E.H. и др. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени: Руководство для врачей. СПб.: СпецЛит., 2006.-413 с.

26. Рыжкина A.B., Ситников И.Г., Малеев В.В. и др. Характер нарушений липидного обмена и их коррекция при хроническом гепатите С//Инфекционные болезни. 2009. - Т. 7 - С. 198.

27. Рябова H.A., Волынкина В.М., Комолов И.С. Состояние липидного обмена у пациентов с хроническим гепатитом С //Росс. мед. журнал.2004. № 3. - С.24-26.

28. Сильвестрова С.Ю. Особенности липидного обмена при вирусном гепатите С //Эксперимент, и клинич. гастроэнтерология. 2003. - №1. -С. 16-18.

29. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты А, В, С, D, Е, ни А-Е в клинической практике. СПб., Теза, 1997. - 306 с.

30. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Банин В.В. и др. Жировая дистрофия печени и хронический HCV-гепатит //Арх. пат. -2000. -Т. 62,№ 6. -С. 2732.

31. Хафисова О.О., Поликарпова Т.С., Мазурчик Н.В. Влияние Метформина на формирование устойчивого вирусологического ответа при проведении комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С

32. ПегИФНа-2Ь и рибавирином //ВЕСТНИК Российского университета дружбы народов. Сер. Мед. 2011. - № 2. - С. 47-55

33. Шахгильдян И.В., Михаилов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты: эпидемиология, диагностика, профилактика. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 384 с.

34. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей /Пер. с англ. М.; 1999.-860 с.

35. Щеглев А.И., Мишнев О.Д. Структурно-метаболическая характеристика синусоидальных клеток печени //Успехи совр. биол. 1991. - Т. 3, №1. -С. 73-82.

36. Шляхто Е.В., Красильникова Е.И., Винник Т.В., Агеева В.В. Инсулинорезистентность и артериальная гипертензия. Подходы к лечению. //Рос. Кардиолог. Журн. 2002. - № 6. - С. 58-61.

37. Яковлев A.A., Рахманова А.Г. Альманах «Инфекционные болезни -2006» /Под общ. редакцией. СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2007. - 224 с.

38. Ярыгин К.Н. Роль резидентный и циркулирующих стволовых клеток в физиологической и репаративной регенерации печени //Патол. физиол. и экспер. терапия. 2008. - № 1. - С. 2-7.

39. Adinolfi L.E., Gambardella М., Andreana A. et al. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis С patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity //Hepatology. 2001. - Vol. 33,№. 6 - P. 1358-1364.

40. Adinolfi L.E., Utili R., Andreana A. et al. Relationship between genotypes of hepatitis C virus and histopathological manifestations in chronic hepatitis C patients //Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000. - Vol. 12, № 3. - P. 299-304.

41. Aguirre V., Werner E.D., Giraud J. Phosphorylation of Ser307 in insulin receptor substrate-1 blocks interactions with the insulin receptor and inhibits insulin action//J Biol Chem. 2002. - Vol. 277, № 2.-P. 1531-1537.

42. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. Metabolic syndrome a new world-wide definition //A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diab Med. - 2006. - Vol. 23. - P. 469-80.

43. Alexander C.M., Landsman P.B., Teutsch S.M. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older //Diabetes. 2003. - Vol. 52, №5.-P. 1210-1214.

44. Allison M., Wreghitt T., Palmer C. et al. Evidence for a link between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population //J. Hepatology. 1994. - Vol. 21. - P. 1135-1139.

45. Andre P., Komurian-Pradel F., Deforges S. et al. Characterization of low- and very-low-density hepatitis C virus RNA-containing particles //J Virol. 2002. -Vol. 76, № 14. - P. 6919-6928.

46. Arao M., Murase K., Kusakabe A. et al. Prevalence of diabetes mellitus in Japanese patients infected chronically with hepatitis C virus //J Gastroenterol.- 2003. Vol. 38, № 4. - P. 355-360.

47. Arenson D.M., Friedman S., Bissel M. Formation of extracellular matrix in normal rat liver: lipocytes as a mayor source of proteoglycan //Gastroenterology. 1998. - Vol. 95. - P. 441-447.

48. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity // Biochem. Biophys. Res. Commun.1999. Vol. 257. — P. 79-83.

49. Arthur M.J. Fibrogenesis. II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis //Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000. - Vol. 279. - P. 245-249.

50. Arthur M.J., Friedman S.L., Roll F.J. et. al. Lipocytes from normal rat liver release a neutral metalloproteinase that degrades basement membrane (type IV) collagen //J Clin Invest. 1989. - Vol. 84, № 4. - P. 1076-1085.

51. Aytug S., Reich D., Sapiro L.E. et al. Impaired IRS-1/PI3-kinase signaling in patients with HCV: a mechanism for increased prevalence of type 2 diabetes //Hepatology. 2003. - Vol. 38. P. 1384 -1392.

52. Bastard J.P., Jardel C., Bruckert E. et al. Elevated levels of interleukin 6 are reduced in serum and subcutaneous adipose tissue of obese women after weight loss //J Clin Endocrinol Metab. 2000. - Vol. 85, № 9. - P. 33383342.

53. Beltowski J. Apelin and visfatin: unique "beneficial" adipokines upregulated in obesity?//Med Sci Monit. 2006. - Vol. 12, № 6.-P. 112-119.

54. Bernsmeier C., Duong F.H., Christen V. Virus-induced over-expression of protein phosphatase 2A inhibits insulin signaling in chronic hepatitis C //J Hepatol. 2008. - Vol.49, № 3. - P. 429-440.

55. Bochud P.Y., Cai T., Overbeck K. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C //J Hepatol. 2009. - Vol. 51, № 4. -P. 655-666.

56. Bouwens L., Wisse E. Pit cells in the liver //Liver. 1992. -Vol. 12. - P.3-9.

57. Bridge S.H., Sheridan D.A., Felmlee D.J. et al. Insulin resistance and low-density apolipoprotein B-associated lipoviral particles in hepatitis C virus genotype 1 infection //Gut. 2011. - Vol. 60, № 5. - P. 680-687.

58. Camma C., Bruno S., Di Marco V. et al. Insulin resistance is associated with steatosis in nondiabetic patients with genotype 1 chronic hepatitis C //Hepatology. 2006. - Vol. 43. - P. 64-71.

59. Castera L., Hezode C., Roudot-Thoraval F. Worsening of steatosis is an independent factor of fibrosis progression in untreated patients with chronic hepatitis and paired liver biopsies //Gut. 2003. - Vol. 52. - P. 288-292.

60. Cholet F., Nousbaum J.B., Richecoeur M. et al. Factors associated with liver steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C patients //Gastroenterol Clin Biol.- 2004. Vol. 28, № 3. - P. 272-278.

61. Choudhury M., Qadri I., Rahman M. et al. Hepatitis C virus (HCV) associated steatosis and increased gluconeogenic gene expression in Huh8 cells: essential role of NS5A and C/EBPâ //FASEB J. 2010. - Vol. 24, № lb. - P.l 15.

62. Corbetta S., Redaelli A., Pozzi M. et al. Fibrosis is associated with adiponectin resistance in chronic hepatitis C virus infection //Eur J Clin Invest.- 2011. -Vol. 41, №8. -P. 898-905.

63. Corpechot C., Barbu V., Wendum D. et al. Hypoxia-induced VEGF and collagen I expressions are associated with angiogenesis and fibrogenesis in experimental cirrhosis //Hepatology. 2002. - Vol. 35, № 5. - P. 1010-1021.

64. D'Sousa R., Sabin A., Foster G. R. Insulin resistance plays a significant role in liver fibrosis in chronic hepatitis C and in the response to antiviral therapy //Am. J. Gastroenterol.-2005.-Vol. 100.-P. 1509-1515.

65. Eguchi Y., Mizuta T., Ishibashi E. et al. Hepatitis C virus infection enhances insulin resistance induced by visceral fat accumulation //Liver Int. 2009. -Vol. 29, №2.-P. 213-220.

66. Enjoji M., Nakamuta M., Kinukawa N. et al. Beta-lipoproteins influence the serum level of hepatitis C virus //Med Sci Monit. 2000. - Vol. 6, № 5. - P. 841-844.

67. Fabris C., Federico E., Soardo G. et al. Blood lipids of patients with chronic hepatitis: differences related to viral etiology //Clin Chim Acta. 1997. - Vol. 261, № 2. -P.159-165.

68. Faloia E., Gatti C., Camilloni M.A. et al. Comparison of circulating and local adipose tissue renin-angiotensin system in normotensive and hypertensive obese subjects //J Endocrinol Invest. 2002. - Vol. 25, № 4. - P. 309-314.

69. Fartoux L., Poujol-Robert A., Guéchot J. et al. Insulin resistance is a cause of steatosis and fibrosis progression in chronic hepatitis C //Gut. 2005. - Vol. 54.-P. 1003-1008.

70. Fasshauer M., Kralisch S., Klier M. et al. Adiponectin gene expression and secretion is inhibited by interleukin-6 in 3T3-L1 adipocytes. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2003. V. 301. - P. 1045-1050.

71. Febbraio M.A., Hiscock N., Sacchetti M. et al. Interleukin-6 is a novel factor mediating glucose homeostasis during skeletal muscle contraction //Diabetes. -2004,- V. 53.-P. 1643-1648.

72. Fernández-Real J.M., Vayreda M., Richart C. et al. Circulating interleukin 6 levels, blood pressure, and insulin sensitivity in apparently healthy men and women //J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 1154 -1159.

73. Ferrannini E., Haffner S.M., Mitchell B.D., Stern M.P. Hyperinsulinaemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome //Diabetologia. -1991. Vol. 34, № 6. - P. 416-22.

74. Ferroni P, Mammarella A, Martini F Increased soluble P-selectin levels in hepatitis C virus-related chronic hepatitis: correlation with viral load //J InvestigMed. 2001.-Vol. 49, № 5. - P. 407-412.

75. Fried S.K., Bunkin D.A., Greenberg A.S. Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depot difference and regulation by glucocorticoid //J Clin Endocrinol Metab.-1998.-Vol. 83, № 3.-P.847-850.

76. Friedman S.L., Rockey D.C., Bissell D.M. et al. Hepatic fibrosis 2006: report of the Third AASLD Single Topic Conference //Hepatology. 2007. - Vol. 45, № l.-P. 242-249.

77. Gressner A.M., Gressner O.A., Weiskirchen R. Biomarkers of liver fibrosis: clinical translation of molecular pathogenesis or based on liver-dependent malfunction tests // Clin Chim Acta. 2007. - Vol. 386, № 1-2. - P. 114-115.

78. Gressner A.M., Weiskirchen R., Breitkopf K., Dooley S. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis //Front Biosci. 2002. - Vol. 7. - P. 793-807.

79. Guilherme A., Virbasius J.V., Puri V., Czech M.P. Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes //Nat Rev Mol Cell Biol. 2008. - Vol. 9, №5. - P. 367-377.

80. Haffner S.M., Valdez R.A., Hazuda H.P. et al. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome (syndrome X) //Diabetes. 1992. - Vol. 41, № 6. -P. 715-722.

81. Haller H. Epidermiology and associated risk factors of hyperlipoproteinemia HZ Gesamte Inn Med. 1977. Vol. 32, № 8. - P. 124-128.

82. Harrison S.A. Correlation between insulin resistance and hepatitis C viral load //Hepatology. -2006. Vol. 43, №5. - P. 1168.

83. Harrison SA. Insulin resistance among patients with chronic hepatitis C: etiology and impact on treatment //Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. - Vol. 6, №8.-P. 864-876.

84. Heid H.W., Moll R., Schwetlick I. et al. Adipophilin is a specific marker of lipid accumulation in diverse cell types and diseases //Cell Tissue Res. 1998. -Vol. 294, №2.-P. 309-321.

85. Hissar S.S., Kumar M., Tyagi P. Natural history of hepatic fibrosis progression in chronic hepatitis C virus infection in India //J Gastroenterol Hepatol. -2009. Vol. 24, № 4. - P. 581-587.

86. Hofer H., Bankl H.C., Wrba F. et al. Hepatocellular fat accumulation and low serum cholesterol in patients infected with HCV-3a //Am J Gastroenterol. -2002. Vol. 97, № 11. - P. 2880-2885.

87. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: The clinical spectrum of disease // Hepatology. 1997. - Vol. 26, suppl. 1. - P. 15-20.

88. Hotamisligil G.S., Budavari A., Murray D.et al. Reduced tyrosine kinase activity of the insulin receptor in obesity-diabetes //J Clin Invest. 1994. -Vol. 94.-P. 1543-1549.

89. Howard G., O'Leary D.H., Zaccaro D. et al. Insulin sensitivity and atherosclerosis. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators //Circulation. 1996. - Vol. 93, № 10. - P. 1809-1817.

90. Hsu C.S., Liu C.H., Liu C.J. Association of metabolic profiles with hepatic fibrosis in chronic hepatitis C patients with genotype 1 or 2 infection //J Gastroenterol Hepatol. 2010. - Vol. 25, №5 - P. 970-977.

91. Hsu C.S., Liu C.J., Liu C.H. High hepatitis C viral load is associated with insulin resistance in patients with chronic hepatitis C //Liver Int. 2008. -Vol. 28, №2.-P. 271-277.

92. Hu P.F., Zhu Y.W., Zhong W. et al. Inhibition of plasminogen activator inhibitor-1 expression by siRNA in rat hepatic stellate cells //J Gastroenterol Hepatol. 2008.-Vol. 23,№ 12.-P. 1917-1925.

93. Hui J.M., Kench J., Farrell G.C. et al. Genotype-specific mechanisms for hepatic steatosis in chronic hepatitis C infection //J Gastroenterol Hepatol. -2002. -Vol. 17, № 8. P. 873-881.

94. Hui J., Sud A., Farell G. et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C and fibrosis progression //Gastroenterology. 2003. - Vol. 125, № 6.-P. 1695-1704.

95. Ito T., Nemoto M. Uber die Kupfferschen Sternzellen und die Fettspeicherungszellen (fat-storing cells) in der Blutkapillarwand der menschlichen Leber //Okajimas Folia Anat. 1952. - Vol. 24. - P. 243-258.

96. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension //Arch. Intern. Med. 1989. - V.149. -P. 1514-1520.

97. Kern P.A., Ranganathan S., Li C. et al. Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance //Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001. - Vol. 280, № 5. - P. E745-E751.

98. Kern P.A., Saghizadeh M., Ong J.M. et al. The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase //J Clin Invest. 1995. - Vol. 95, № 5. - P. 2111-2119.

99. Kershaw E.E., Flier J.S. Adipose tissue as an endocrine organ //J Clin Endocrinol Metab. 2004. - Vol. 89, № 6. - P. 2548-2556.

100. Kim K.H., Hong S.P., Kim K. HCV core protein induces hepatic lipid accumulation by activating SREBP1 and PPAR gamma //Biochem Biophy Res Commun. 2007. - Vol. 355, № 4. - P. 883-888.

101. King H., Aubert R.E., Herman W.H. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections //Diabetes Care 1998. -Vol. 21, №9.-P. 1414-1431.

102. Klover P.J., Clementi A.H., Mooney R.A. Interleukin-6 depletion selectively improves hepatic insulin action in obesity //Endocrinology. 2005. - Vol. 146, № 8. - P. 3417-3427.

103. Klover P.J., Zimmers T.A., Koniaris L.G., Mooney RA. Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance in mice //Diabetes. 2003. - V. 52. - P. 2784-2789.

104. Khattab M., Emad M., Abdelaleem A. et al. Pioglitazone improves virological response to peginterferon alpha-2b/ribavirin combination therapy in hepatitis C genotype 4 patients with insulin resistance //Liver Int. 2010. -Vol. 30, №3.-P. 447-454.

105. Khattab M., Eslam M., Sharwae M.A. et al. Insulin resistance predicts rapid virologic response to peginterferon/ribavirin combination therapy in hepatitis C genotype 4 patients //Am J Gastroenterol. 2010. - Vol.105, № 9. - P. 1970-1977.

106. Knobler H., Schihmanter R., Zifroni A. Increased risk of type 2 diabetes mellitus in non-cirrhotic patients with hepatitis C //Mayo Clin. Proc. 2000. -Vol. 75, №4.-P. 355-399.

107. Kobayashi Y., Kawaguchi Y., Mizuta T. et al. Metabolic factors are associated with serum alanine aminotransferase levels in patients with chronic hepatitis C //J Gastroenterol. 2011. - Vol. 46, № 4. - P. 529-535.

108. Konrad T., Zeuzem S., Toffolo G. et al. Severity of HCV-induced liver damage alters glucose homeostasis in noncirrhotic patients with chronic HCV infection //Digestion. 2000. - Vol.62. - P. 52-59.

109. Krentz A.J., Nattrass M. Insulin resistance: a multifaceted metabolic syndrome. Insights gained using a low-dose insulin infusion technique //Diabet Med.-1996.-Vol. 13, № 1.-P.30-39.

110. Kumar D., Farrell G.C., Fung C. et al. Hepatitis C virus genotype 3 is cytopathic to hepatocytes: Reversal of hepatic steatosis after sustained therapeutic response //Hepatology. 2002. - Vol.36, №5. - P. 1266-1272.

111. Lagathu C., Bastard J.P., Auclair M. et al. Chronic interleukin-6 (IL-6) treatment increased IL-6 secretion and induced insulin resistance in adipocyte: prevention by rosiglitazone //Biochem Biophys Res Commun. 2003. - Vol. 311, №2.-P. 372-379.

112. Lapinski T.W. The levels of IL-lbeta, IL-4 and IL-6 in the serum and the liver tissue of chronic HCV-infected patients //Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2001. - Vol. 49, № 4. - P. 311 -316.

113. Lecube A., Hernandez C., Genesca J. et al. High prevalence of glucose abnormalities in patients with hepatitis C virus infection: a multivariate analysis considering the liver injury //Diabetes Care. 2004. - Vol. 27, №5. -P.1171-1175.

114. Lecude A., Hernandez C., Genesca J. et al. Proinflammatory cytokines, insulin resistance and insulin secretion in chronic hepatitis C patients: a case-control study //Diabetes Care. 2006. - Vol. 29. - P. 1096-1101.

115. Lee F.Y., Lu R.H., Tsai Y.T. et al. Plasma interleukin-6 levels in patients with cirrhosis. Relationship to endotoxemia, tumor necrosis factor-alpha, and hyperdynamic circulation //Scand J Gastroenterol. -1996. Vol. 31, № 5. - P. 500-505.

116. Lerat H., Honda M., Beard M.R. et al. Steatosis and liver cancer in transgenic mice expressing the structural and nonstructural proteins of hepatitis C virus //Gastroenterology. 2002. - Vol. 122, № 2. - P. 352-365.

117. Lindsay R.S., Funahashi T., Hanson R.L. et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population // Lancet. — 2002. —Vol. 360. —P. 57-58.

118. Lo Iacono O., Venezia G., Petta S. et al. The impact of insulin resistance, serum adipocytokines and visceral obesity on steatosis and fibrosis in patientswith chronic hepatitis C //Aliment Pharmacol Ther. 2007. - Vol. 25, № 10. -P. 1181-1191.

119. Loh K., Fukushima A., Zhang X. Elevated Hypothalamic TCPTP in Obesity Contributes to Cellular Leptin Resistance //Cell Metab. 2011. - Vol. 14, № 5.-P. 684-699.

120. Malaguarnera M., Di Fazio I., Romeo M.A.et al. Elevation of interleukin 6 levels in patients with chronic hepatitis due to hepatitis C virus //J Gastroenterol. 1997. - Vol. 32 - P. 211 -215.

121. Mankouria J., Tedburya P.R, Grettona S. Enhanced hepatitis C virus genome replication and lipid accumulation mediated by inhibition of AMP-activated protein kinase //PNAS. 2010. - Vol. 107, №25 - P. 11549-11554.

122. Marra F., Efsen E., Romanelli R.G. et al. Ligands of peroxisome proliferator-activated receptor gamma modulate profibrogenic and proinflammatory actions in hepatic stellate cells //Gastroenterology. 2000. -Vol. 119, №2.-P. 466-478.

123. Mason A.L., Lau J.Y., Hoang N. et al. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection //Hepatology. 1999. - Vol.29, № 2. - P. 328-333.

124. Mayo M. J. Extrahepatic manifestations of hepatitis C infection //Am. J. Med. Sci. 2003. - Vol. 325. - P. 135-148.

125. McTernan P.G., McTernan C.L., Chetty R. et al. Increased resistin gene and protein expression in human abdominal adipose tissue //J Clin Endocrinol Metab. 2002. - Vol. 87, № 5. - P. 2407.

126. Mehta S. H., Brancati F.L., Sulkowski M.S. et al. Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States //Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 133, № 8. - P. 592-599.

127. Michalopoulos G.K., DeFrances M.C. Liver regeneration //Science. 1997. - Vol. 276, № 5309. - P. 60-66.

128. Mirandola S., Realdon S., Iqbal J. et al. Liver microsomal triglyceride transfer protein is involved in hepatitis C liver steatosis //Gastroenterology. -2006. Vol. 130, № 6. - P. 1661-1669.

129. Miyaaki H., Ichikawa T., Taura N. et al. Predictive value of the fibrosis scores in patients with chronic hepatitis C associated with liver fibrosis and metabolic syndrome//Intern Med.-2011.-Vol.50, № 11.-P. 1137-1141.

130. Miyamoto H., Moriishi K., Moriya K. et al. Involvement of the PA28gamma- dependent pathway in insulin resistance induced by hepatitis C virus core protein //J Virol. 2007. - Vol. 81,№ 4. - P. 1727 1735.

131. Monto A., Alonzo J., Watson J.J. et al. Steatosis in chronic hepatitis C: relative contributions of obesity, diabetes mellitus, and alcohol //Hepatology. -2002. Vol. 36, № 3. - P. 729-736.

132. Moriya K., Yotsuyanagi H., Shintani Y. et al. Hepatitis C virus core protein induces hepatic steatosis in transgenic mice //J Gen Virol. 1997. - Vol. 78, №7.-P. 1527-31.

133. Moucari R, Asselah T., Cazals-Hatem D. et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis //Gastroenterology. 2008. - Vol.134, № 2. - P. 416-423.

134. Murray I., Sniderman A.D., Havel P.J., Cianflone K. Acylation stimulating protein (ASP) deficiency alters postprandial and adipose tissue metabolism in male mice //J Biol Chem. 1999. - Vol. 274, № 51. - P. 36219-36225.

135. Nieto N. Oxidative stress and IL'6 mediate the fibrogenic effects of rodent Kupffer cells in stellate cells //Hepatology. 2006. - Vol. 44, №6. - P. 1487—1501.

136. Ogawa K., Suzuki J.I., Mukai H., Mori M. Sequential changes of extracellular matrix and proliferation of Ito cells with enhanced expression of desmin and actin in focal hepatic injury //Am. J. Pathol. 1986. - Vol. 125. -P. 611-619.

137. Okuda M., Li K., Beard M.R. et al. Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core protein //Gastroenterology. 2002. - Vol. 122, № 2. - P. 366-375.

138. Pallett A.L., Morton N.M., Cawthorne M.A., Emilsson V. Leptin inhibits insulin secretion and reduces insulin mRNA levels in rat isolated pancreatic islets //Biochem Biophys Res Commun.-1997. Vol. 238, № 1. - P. 267-270.

139. Paolisso G., Rizzo M.R, Mazziotti G. et al. Advancing age and insulin resistance: role of plasma tumor necrosis factor-alpha //Am J Physiol. 1998. - Vol. 275 (2 Pt 1). - P. 294-299.

140. Park C.Y, Jun H.J., Wakita T. Hepatitis C virus nonstructural 4B protein modulates sterol regulatory element-binding protein signaling via the AKT pathway //J Biol Chem. 2009. - Vol. 284, № 14. - P. 9237-9246.

141. Patton H.M., Patel K., Behling C. et al. The impact of steatosis on disease progression and early and sustained treatment response in chronic hepatitis C patients //J Hepatol. 2004. - Vol. 40, № 3. - P. 484-490.

142. Pazienza V., Clement S., Pugnale P. et al. The hepatitis C virus core protein of genotypes 3a and lb downregulates insulin receptor substrate 1 through genotype-specific mechanisms //Hepat-2007. Vol. 45, № 5. - P. 1164-1171.

143. Pérsico M., Capasso M., Pérsico E. et al. Suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) expression and hepatitis C virus-related chronic hepatitis: Insulin resistance and response to antiviral therapy //Hepatology. 2007. - Vol. 46, №4.-P. 1009-1015.

144. Petit J.M., Bour J.-B., Galland-Jos C. et al. Risk factors for diabetes mellitus and early insulin resistance in chronic hepatitis C //J. Hepatol. 2001. Vol. -35.-P. 279-283.

145. Petit J.M., Minello A., Jooste V. et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely related to steatosis in hepatitis C virus-infected patients //J Clin Endocrinol Metab. 2005. - Vol. 90, № 4. - P. 2240-2243.

146. Petta S., Amato M., Cabibi D. et al. Visceral adiposity index is associated with histological findings and high viral load in patients with chronic hepatitis C due to genotype 1 //Hepatology. 2010. - Vol. 52, № 5. - P. 1543-1552.

147. Plomgaard P., Bouzakri K., Krogh-Madsen R. et al. Tumor necrosis factor-alpha induces skeletal muscle insulin resistance in healthy human subjects via inhibition of Akt substrate 160 phosphorylation //Diabetes. 2005. - Vol. 54, № 10.-P. 2939-2945.

148. Poynard T., Ratziu V., McHutchison J. et al. Effect of treatment with peginterferon or interferon alfa-2b and ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C //Hepatology. 2003. - Vol. 38, № 1. - P. 75-85.

149. Pradhan A.D., Manson J.E., Rifai N.et al. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus //JAMA. 2001. - Vol. 286. -P. 327 -334.

150. Rafi H., Kabbaj N., Salihoun M. et al. Influence of steatosis on progression of fibrosis and virological response in chronic hepatitis C cases //Arab J Gastroenterol.-2011.-Vol. 12, №3.-P. 136-138.

151. Ratziu V., Munteanu M., Charlotte F. et al. Fibrogenic impact of high serum glucose in chronic hepatitis C //J Hepatol.- 2003.-Vol. 39,№ 6.-P. 1049-1055.

152. Reaven G., Calciano A., Cody R. et al. Carbohydrate intolerance and hyperlipemia in patients with myocardial infarction without known diabetes mellitus //J Clin Endocrinol Metab. 1963. - Vol. 23. - P. 1013-1023.

153. Reaven G.M. Metabolic syndrome: pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease //Circulation. 2002. - Vol. 106, № 3. -P. 286-288.

154. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. -1988.-Vol. 37.-P. 1595-1607.

155. Ribiere C., Jaubert A.M., Gaudiot N. et al. White adipose tissue nitric oxide synthase: a potential source for NO production // Biochem Biophys Res Commun. 1996. - Vol. 222, № 3. - P. 706-712.

156. Roffi L., Redaelli A., Colloredo G. et.al. Outcome of liver disease in a large cohort of histologically proven chronic hepatitis C: influence of HCV genotype //Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001. - Vol. 13, № 5. - P. 501-506.

157. Roll F.J., Friedman S.I. Role of sinusoidal endothelial cells, hepatic stellate cells, Kupffer cells and pit cells in the liver //N. Kaplowitz. Liver and biliary diseases. -2 ed.- 1996.-P. 371-383.

158. Romero-Gomez M., Fernandez-Rodriguez C., Alonso S. et al. Sustained response in chronic hepatitis C reduces the risk to develop impaired fasting glucose and/or diabetes type 2 //J Hepatol.-2006.-Vol. 44 (suppl 2). P. 548A.

159. Romero-Gomez M., Viloria D. M., Andrade R. J. et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients //Gastroenterology. 2005. - Vol. 128, №3. - P. 636-641.

160. Roskams T., Moshage H., De Vos R. et. al. Heparan sulfate proteoglycan expression in normal human liver //Hepatology. 1995. - Vol. 21, № 4. - P. 950-988.

161. Rubbia-Brandt L., Quadri R., Abid K. et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3 //J Hepatology. 2000. - Vol. 33,№ l.-P. 106-115.

162. Rui L., Aguirre V., Kim J.K. et al. Insulin/IGF-1 and TNF-alpha stimulate phosphorylation of IRS-1 at inhibitory Ser307 via distinct pathways //J Clin Invest. 2001.-Vol. 107, №2.-P. 181-189.

163. Ryu J.K., Lee S.B., Hong S.J. et al. Association of chronic hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in Korean patients //Korean J Intern Med. -2001.-Vol. 16, №1.-P. 18-23.

164. Sabile A., Perlemuter G., Bono F. et al. Hepatitis C virus core protein binds to apolipoprotein All and its secretion is modulated by fibrates //Hepatology. -1999. Vol. 30, № 4. - P. 1064-76.

165. Safadi R., Ohta M., Alvarez C.E. et al. Immune stimulation of hepatic fibrogenesis by CD8 cells and attenuation by transgenic interleukin-10 from hepatocytes //Gastroenterology. 2004. - Vol. 127, № 3. - P. 870-882.

166. Sainaghi P.P., Castello L., Bergamasco L. et al. Metabolic characteristics of glucose intolerance: the critical role of obesity //Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008. - Vol. 116, №2. - P. 86-93.

167. Sakai A., Kaneko S., Kobayashi K. Immunoadsorption therapy for HCV infected chimpanzee //Nippon Rinsho.- 2001. Vol. 59, № 7. - P. 1374-1378.

168. Schaffler A, Neumeier M, Herfarth H. et al. Genomic structure of human omentin, a new adipocytokine expressed in omental adipose tissue //Biochim Biophys Acta. 2005. - Vol. 1732, № 1-3. - P. 96-102.

169. Schettler V., Monazahian M., Wieland E. et al. Effect of heparin-induced extracorporeal low-density lipoprotein precipitation (HELP) apheresis on hepatitis C plasma virus load //Ther Apher. 2001.-Vol. 5, № 5.-P.384-386.

170. Schult A., Eriksson H., Wallerstedt S., Kaczynski J. Overweight and hypertriglyceridemia are risk factors for liver cirrhosis in middle-aged Swedish men //Scand J Gastroenterol. 2011. - Vol. 46, № 6. - P. 738-744.

171. Scott L., Friedman. Schiff s disease of the liver. 8-th ed. /Ed. By E.R. Schiff. Chapter 10 (Hepatic fibrosis). - 1999. - P. 371-383.

172. Senn J.J., Klover P.J., Nowak I.A. et al. Suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3), a potential mediator of interleukin-6-dependent insulin resistance in hepatocytes//J Biol Chem. 2003.-Vol. 278, № 16.-P. 13740-13746.

173. Serfaty L., Andreani T., Giral P. et al. Hepatitis C virus induced hypobetalipoproteinemia: a possible mechanism for steatosis in chronic hepatitis C //J Hepatol. 2001. - Vol. 34, № 3. - P. 428-434.

174. Siagris D., Christofidou M., Theocharis G. et al. Serum lipid pattern in chronic hepatitis C: histological and virological correlations //J Viral Hepat. -2006.-Vol. 13, № l.-P. 56-61.

175. Siagris D., Vafíadis G., Michalaki M. et al Serum adiponectin in chronic hepatitis C and B //J Viral Hepat. 2007. - Vol. 14, № 8. - P. 577-583.

176. Simson D. Insulin sensitivity and effects of antihypertensive agents: implication for the treatment of hypertension in the patients with diabetes mellitus //Postgraduate Medical J. 1988. - Vol. 64. - P. 39-47.

177. Simó R., Hernández C., Genescá J. et al. High prevalence of hepatitis C virus infection in diabetic patients //Diabetes Care. 1996. - Vol.19, № 19. -P. 998-1000.

178. Shi S.T., Polyak S.J., Tu H. et al. Hepatitis C virus NS5A colocalizes with the core protein on lipid droplets and interacts with apolipoproteins //Virology. 2002. - Vol. 292, 2. - P. 198-210.

179. Sopasakis V.R., Sandqvist M., Gustafson B. et al. High local concentrations and effects on differentiation implicate interleukin-6 as a paracrine regulator. // Obes. Res. 2004. - V. 12. - P. 454-460.

180. Souza A.F., Pace F.H., Chebli J.M., Ferreira L.E. Insulin resistance in non-diabetic patients with chronic hepatitis C: what does it mean? //Arq Bras Endocrinol Metabol. -2011. Vol. 55, №6. P. 412-418.

181. Speakman JR. Obesity: the integrated roles of environment and genetics //J Nutr. 2004. Vol. 134, Suppl. 8. P. 2090S-2105S.

182. Stepien M., Rosniak-Bak K., Paradowski M. et al. Waist circumference, ghrelin and selected adipose tissue-derived adipokines as predictors of insulin resistance in obese patients: Preliminary results //Med Sci Monit. 2011. -Vol. 17, № ll.-P 13-18.

183. Stern M.P. 'Syndrome X': is it a significant cause of hypertension? Affirmative //Hosp Pract (Off Ed). 1992. - Vol. 27, Suppl. 1. - P. 37-40.

184. Szanto I., Kahn C.R Selective interaction between leptin and insulin signaling pathways in a hepatic cell line //Proc Natl Acad Sci USA. 2000. -Vol. 97, №5. -P. 2355-2360.

185. Tachi Y., Katano Y., Honda T. Impact of amino acid substitutions in the hepatitis C virus genotype lb core region on liver steatosis and hepatic oxidative stress in patients with chronic hepatitis C. //Liver Int. 2010. - Vol. 30, №4.-P. 554-559.

186. Tahrani A., Bowler L., Singh P., Coates P. Resolution of diabetes in type 2 diabetic patient treated with IFN-alpha and ribavirin for hepatitis C //Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006. - Vol. 18, № 3. - P. 291-293.

187. Tarantino G., Conca P., Sorrentino P. et al. Metabolic factors involved in the therapeutic response of patients with hepatitis C virusrelated chronic hepatitis //J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 21, № 8. -P.1266-1268.

188. Thomssen R, Bonk S., Thiele A. Density heterogeneities of hepatitis C virus in human sera due to the binding of beta-lipoproteins and immunoglobulins //Med Microbiol Immunol. 1993. - Vol. 182, № 6. - P. 329-334.

189. Trujillo M.E., Sullivan S., Harten I. et al. Interleukin-6 regulates human adipose tissue lipid metabolism and leptin production in vitro //J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - V. 89. - P. 5577-5582.

190. Tsigos C., Papanicolaou D.A., Kyrou I. et al. Dose-dependent effects of recombinant human interleukin-6 on glucose regulation //J Clin Endocrinol Metab. 1997. - Vol. 82, № 12. - P. 4167-4170.

191. Tsurutani Y., Fujimoto M., Takemoto M. et al. The roles of transforming growth factor-(3 and Smad3 signaling in adipocyte differentiation and obesity //Biochem Biophys Res Commun. 2011. - Vol. 407, № 1. - P. 68-73.

192. Uno T., He J., Usui I. et al. Long-term interleukin-1 alpha treatment inhibits insulin signaling via IL-6 production and SOCS3 expression in 3T3-L1 adipocytes // Horm Metab Res. 2008. - Vol. 40, № 1. - P. 8-12.

193. Vozarova B., Weyer C., Hanson K. et al. Circulating interleukin-6 in relation to adiposity, insulin action, and insulin secretion //Obes Res. 2001. Vol. 9, №7.-P. 414-417.

194. Wake K., Decker K., Kirn A. et al. Cell biology and kinetics of Kupffer cells in the liver//Int. Rev. Cytol. 1989. -Vol. 118.-P. 173-229.

195. Walsh M.J., Vanags D.M., Clouston A.D. et al. Steatosis and liver cell apoptosis in chronic hepatitis C: a mechanism for increased liver injury //Hepatology. 2004.-Vol. 39, №5.-P. 1230-1238.

196. Wang C.S., Wang S.T., Yao W.J. et al. Communitybased study of hepatitis C virus infection and type 2 diabetes: an association affected by age and hepatitis severity status //Am J Epidemiol. 2003. - Vol. 158, № 12. - P. 1154-1160.

197. Wells R.G. The role of matrix stiffness in regulating cell behavior //Hepatology. 2008. - Vol. 47, № 4. - P. 1394-1400.

198. Weltman M.D., Brotodihardjo A., Crewe E.B. et al. Coinfection with hepatitis B and C or B, C and delta viruses results in severe chronic liver disease and responds poorly to interferon-alpha treatment //J Viral Hepat. -1995.-Vol. 2, №1.-P. 39-45.

199. Willner I.R., Waters B., Patil S.R. et al. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: insulin resistance, familial tendency, and severity of disease //Am J Gastroenterol. 2001. - Vol. 96, № 10. - P. 2957-2961.

200. Wisse E. An electron microscopic study of the fenestrated endothelial lining of rat liver sinusoids //J. Ultrastruct. 1970. - Vol. 31. - P. 125-150.

201. Wright M., Goldin R., Fabre A. et al. Measurement and determinants of the natural history of liver fibrosis in hepatitis C virus infection: a cross sectionaland longitudinal study //Gut. 2003. - Vol. 52, № 4. - P. 574-579.

202. Yudkin J.S., Kumari M., Humphries S.E., Mohamed-Ali V. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link? //Atherosclerosis. 2000. - Vol. 148, № 2. - P. 209-214.

203. Zein C.O., Levy C., Basu A. et al. Chronic hepatitis C and type II diabetes mellitus: a prospective cross-sectional study //Am J Gastroenterol. 2005. -Vol. 100, № l.-P. 48-55.

204. Zhang Y., Scarpace P.J. The role of leptin in leptin resistance and obesity //Physiol Behav. 2006. - Vol. 88, № 3. - P. 249-256.I