Клинико-патогенетическое значение галектина-3 при хроническом гепатите С у больных с нарушениями углеводно-липидного обмена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Ковалева Валерия Александровна

• Ковалева Валерия Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Ковалева Валерия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАЗВИТИЕ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С; НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНО-ЛИПИДНОГО ОБМЕНА; МЕДИАТОР ФИБРОЗА ГАЛЕКТИН-З (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Хронический гепатит С: состояние проблемы

1.2. Нарушения углеводно-липидного обмена как фактор риска развития фиброза печени

1.3. Галектин-3 - медиатор фиброза

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Методы исследования

2.2 Общая характеристика пациентов

Глава 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У

БОЛЬНЫХ С РАЗНОЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ

ЗАБОЛЕВАНИЯ

3.1. Частота изменения биохимических маркеров активности хронического гепатита С у больных с разной продолжительностью

о ]

заболевания

3.2. Вирусологическая характеристика ХГС у больных с разной продолжительностью заболевания

3.3. Выраженность фиброза печени у больных ХГС с разной

продолжительностью заболевания

Глава 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНО-ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

4.1. Частота выявления признаков нарушения углеводно-липидного обмена у больных с разной продолжительностью ХГС и фиброза

печени

4.2. Уровень адипоцитокинов (лептина и адипонектина) в крови больных хроническим гепатитом С с нарушениями углеводно-липидного

обмена..................................................................................... ^

Глава 5. УРОВЕНЬ ГАЛЕКТИНА-3 В КРОВИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

5.1. Содержание галектина-3 в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С с учетом биохимической и вирусологической активности

54

гепатита

5.2. Содержание галектина-3 в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С при разных стадиях фиброза печени

5.3. Содержание галектина-3 в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С с учетом наличия признаков нарушения углеводно-

/Г

липидного обмена

5.4. Связи уровня галектина-3 в крови у больных хроническим гепатитом С со стадией фиброза печени и нарушениями углеводно-липидного

обмена.................................................................................... ^

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJ1T - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГТТП - гамма-глютамилтранспептидаза

ЩК - гепатоцеллюлярная карцинома

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИФА - иммуноферментный анализ

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХГС - хронический гепатит С

HCV -вирус гепатита С

анти- HCV - антитела к вирусу гепатита С

НОМО-ИР - индекс инсулинорезистентности

F о - отсутствие фиброза

F 1 - слабо выраженный фиброз

F 2 - умеренно выраженный фиброз

F з - тяжелый фиброз

F 4 - цирроз

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение галектина-3 при хроническом гепатите С у больных с нарушениями углеводно-липидного обмена»

Актуальность темы исследования

Хронический гепатит С (ХГС) - наиболее часто встречающееся хроническое диффузное заболевание печени. С начала выявления инфекции наблюдалось неуклонное увеличение числа инфицированных в мире от 170 млн. до 200 млн. человек, что подтверждает динамика заболеваемости ХГС в Российской Федерации. В России с 1999 года - года введения обязательной регистрации хронических вирусных гепатитов, заболеваемость ХГС выросла с 12,9 случаев на 100 тысяч населения до 40,9 случаев на 100 тысяч населения в 2009 году (Вирусные гепатиты в Российской Федерации: справочник, 2010). Следует подчеркнуть, что максимальная заболеваемость преимущественно встречается у лиц молодого трудоспособного возраста (Вирусные гепатиты в Российской Федерации: аналитический обзор, 2016).

Значение HCV-инфекции как важнейшей медико-социальной проблемы определяется в первую очередь высоким риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Шахгильдян И.В. и др, 2003; Готье C.B., 2008; Карев В.Е., 2016; Walter SR et al., 2011; Starr SP. et al., 2011; Mutimer DJ. et al., 2012). По данным ВОЗ ежегодно в мире умирают от этих последствий ХГС около 399000 человек (Lozano R. et al., 2012; ВОЗ: информационный бюллетень, апрель 2017).

Бесспорные успехи достигнуты в лечении ХГС в связи с внедрением в клиническую практику новых противовирусных препаратов прямого действия (Горячева Л.Г. и др. 2014; Лобзин Ю.В. и др., 2015; Гусев Д.А. и др., 2016; Жданов К.В., Козлов К.В., 2016), при этом именно своевременно назначенная противовирусная терапия может быть наиболее результативной мерой борьбы с распространением этой инфекции (Cipriano LE., et al., 2012; WHO: Januay 2014; Durham DP., et al., 2016).

Для клинической практики сохраняется актуальность своевременного выявления HCV-инфекции, определение прогноза течения заболевания у каждого пациента, индивидуальный подход к выбору терапевтической тактики.

Своеобразие клинической картины заболевания, а именно длительное торпидное субклиническое течение, служит объективной причиной, затрудняющей ее распознавание и установление истинных сроков инфицирования. (Соринсон С.Н., 1997; Жданов К.В., 2000; Майер К.-П., 2004; Лобзин Ю.В. и др., 2006). Известно, что основа прогрессирования ХГС - это темпы развития и степень выраженности фиброза печени. Нуждаются в дальнейшем изучении механизмы развития фиброза печени, факторы, влияющие на этот процесс.

К известным факторам, влияющим на выраженность фиброза печени при ХГС, относят нарушения углеводно-липидного обмена (Романова М.А. и др., 2010; Антонова Т.В. и др., 2011; Ткаченко Л.И., 2016, 2017; Рекомендации по диагностике и ведению взрослых больных гепатитом С, 2013; Harrison S. А., 2008; Hsu C.S. et al., 2010; Petta S. et al. 2010; EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis С virus infection, 2011).

В свою очередь, хроническая HCV-инфекция способна инициировать нарушение эндокринной активности жировой ткани и, как следствие, приводить к нарушению углеводно-липидного обмена (Tiftikci A. et al., 2009; Kukla М. et al., 2010; Souza A.F. et al., 2011). В связи с этим, интерес представляет анализ таких признаков нарушения углеводно-липидного обмена как абдоминальное ожирение, инсулинорезиетентность, индекс массы тела у больных ХГС на разных сроках его развития и сопоставление клинико-лабораторных характеристик гепатита со степенью развития фиброза печени.

Внимание исследователей, изучающих патогенетические и клинические аспекты патологии, сопровождающейся фиброзом тканей, привлекает гликопротеин галектин-3, который является медиатором фиброза, роста и пролиферации фибробластов различных тканей (Neil С. et al., 2006; de Filippi, 2010). Отчетливая связь между уровнем галектина-3 в крови, выраженностью

фиброза и метаболическим синдромом (нарушениями углеводно-липидного обмена) прослеживается при кардиологической патологии. У больных с фибрилляцией предсердий выявлена связь между уровнем галектина-3 в сыворотке крови и степенью выраженности фиброза миокарда левого предсердия. Обнаружен высокий уровень галектина-3 в сыворотке крови у больных метаболическим синдромом (Драпкина О.М. и др., 2015, Ионин В.А. и ДР, 2016).

При хронических заболеваниях печени есть единичные данные, указывающие на связь между уровнем галектина-3 в крови пациентов с выраженностью фиброза печени при неалкогольной жировой болезни печени и стеатогепатите (Драпкина О.М. 2015; Henderson N.C. et al., 2005; Lacobini С. et al., 2010). При этом получены свидетельства связи уровня галектина-3 в крови с нарушениями углеводно-липидного обмена (Weigert J. et al., 2010). Данные об участии галектина-3 в развитии фиброза печени при ХГС в доступной нам литературе не обнаружены, между тем представляет интерес изучение этого показателя для оценки его значения в развитии фиброза печени у больных ХГС, возможной связи с нарушениями углеводно-липидного обмена.

Степень разработанности темы

Степень выраженности фиброза печени и темпы его прогрессирования при ХГС являются главным вопросом при составлении индивидуального прогноза течения заболевания. Однако этот процесс достаточно сложный и многофакторный. Выделены факторы, которые, по мнению большинства исследователей, оказывают влияние на темпы развития фиброза печени при ХГС. К ним относятся возраст пациента на момент инфицирования, пол, сопутствующие хронические вирусные инфекции (например, ХГВ, ВИЧ-инфекция), интоксикации (наркомания, алкоголизм). Установлено, что у больных ХГС с нарушениями углеводно-липидного обмена чаще регистрируется более выраженный фиброз ткани печени в сравнении с пациентами без этих нарушений. Однако в отношении различных нарушений имеются неоднозначные суждения. Изучаются различные «медиаторы»

фиброза, ведется поиск «индикаторов, маркеров» фиброза, которые могут дополнить представление о патогенезе фиброза печени при ХГС и иметь диагностическое значение. В связи с этим, интерес представляет гликопротеин галектин-3, который признан медиатором фиброза различных тканей, в том числе - печени. В настоящий момент имеются описания связи между уровнем галектина-3 в сыворотке крови пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, стеатогепатитом и выраженностью фиброза печени. Перспективными для практики могут быть препараты с антифибротическим эффектом, разрабатываемые на основе ингибиторов галектина-3. Публикаций о связи уровня галектина-3 и фиброза печени при ХГС в доступной нам литературе не обнаружено.

Цель исследования: оценить уровень галектина-3 в крови больных хроническим гепатитом С в сопоставлении с биохимической активностью гепатита, стадией фиброза печени, с учетом наличия у пациентов инсулинорезистенгности, абдоминального ожирения, избыточной массы тела.

Задачи исследования:

1. Определить биохимическую активность гепатита и стадию фиброза печени у больных ХГС с разной продолжительностью заболевания, в сопоставлении с увеличенным индексом массы тела, наличием инсулинорезистенгности и абдоминального ожирения.

2. Определить уровень галектина-3 в крови у больных ХГС с разными стадиями фиброза печени и разной биохимической активностью гепатита.

3. Сравнить уровень галектина-3 в крови у больных ХГС с наличием инсулинорезистенгности и абдоминального ожирения, повышения индекса массы тела и без признаков нарушения углеводно-липидного обмена.

4. Исследовать корреляционные связи между уровнем галектина-3 и стадиями фиброза печени у больных ХГС с нарушениями углеводно-липидного обмена.

5. Исследовать корреляционные связи между уровнями галектина-3, лептина и адипонектина у больных ХГС на фоне нарушений углеводно-липидного обмена.

Научная новизна исследования:

Впервые установлено повышение уровня галектина-3 в крови у большинства больных ХГС, включая пациентов с отсутствием или минимально выраженным фиброзом печени.

Доказано, что уровень галектина-3 при ХГС существенно выше при продвинутых стадиях фиброза печени (F 3 - F 4 по шкале МЕТА VIR) в сравнении минимальным фиброзом (Fo - Fi).

Впервые показано, что у больных ХГС с продолжительным течением заболевания значительно чаще выявляется абдоминальное ожирение, чем на ранних сроках развития инфекции.

Получены новые данные о значимой связи уровня адипонектина в крови больных ХГС не только с нарушениями углеводно-липидного обмена (индекс массы тела и абдоминальное ожирение), но и с биохимической активностью гепатита (активность AJIT).

Теоретическая и практическая значимость исследования:

Выявлено закономерное повышение уровня галектина-3 в сыворотке крови у больных ХГС независимо от сроков развития заболевания, биохимической активности и вирусологических характеристик. Уровень галектина-3 повышен уже на ранних стадиях формирования фиброза печени, максимально - при тяжелом фиброзе и циррозе печени. Обосновано прогностическое значение повышения уровня галектина-3 в крови больных ХГС для выявления цирротичеекой стадии фиброза печени.

Методом многофакторного анализа установлена достоверная связь между нарушениями углеводно-липидного обмена и фиброзом печени, уровнем галектина-3 в сыворотке крови и фиброзом печени. При этом уровень галектина-3 в крови и наличие нарушений углеводно-липидного обмена

являются независимыми факторами, влияющими на развитие фиброза печени при ХГС.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа является прикладным научным исследованием. Теоретическим базисом данной работы является научно-обоснованные данные о том, что на фоне хронического воспаления в ткани печени развивается ее фиброз, который индуцируется высвобождением во внеклеточный матрикс галектина-3.

Методологическая база настоящей работы включает в себя общенаучные методы (анализ, синтез, моделирование и индукция), частные научные методы (описание, измерение, сравнение), а так же философский уровень (диалектический метод).

Объект исследования: больные хроническим гепатитом С с нарушениями и без нарушения углеводно-липидного обмена.

Предмет исследования: факторы, влияющие на возникновение и прогрессирование фиброза печени

Методы исследования: клинические, биохимические, молекулярно-биологические, иммуноферментные и инструментальные, статистические (параметрические и непараметрические).

Основные положения, выносимые на защиту:

При малосимптомном течении ХГС уже на ранних сроках развития заболевания (при продолжительности до 3-х лет) встречаются признаки нарушения углеводно-липидного обмена (в 18,2% - инсулинорезистентность, в 43,5% - избыточная масса тела). Абдоминальное ожирение выявлено существенно чаще при более продолжительном течении ХГС в сравнении с ранними сроками (до 3-х лет). Признаки абдоминального ожирения в 2 раза чаще встречаются у пациентов с выраженным фиброзом и циррозом печени (Гз - Г4) в сравнении с больными, у которых фиброз отсутствовал или был минимально выражен (ро-О-

При ХГС закономерно повышается в сыворотке крови уровень галектина-3; повышение показателя не связано с биохимическими и вирусологическими показателями активности гепатита, не связано с наличием нарушений углеводно-липидного обмена.

Выдвигается положение о связи уровня галектина-3 в крови больных ХГС с прогрессированием фиброза печени, более высокий показатель регистрируется на поздних стадиях фиброза печени (преимущественно ¥4) по сравнению с начальными стадиями.

Апробация работы:

Результаты диссертационного исследования были доложены на VI международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2015», СПб, 2015; представлены на III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Социально-значимые и особоопасные инфекционные заболевания», 1-4 ноября 2016 г. Сочи, IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием. - М., 27-29 марта 2017 г.

Пути реализации работы:

Результаты исследования используются в работе гепатологического центра СПб ГБУЗ "Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"; СПб ГБУЗ КИБ им. С.П. Боткина (в 5, 24 и 29 отделениях).

Публикации результатов исследования

По теме диссертационной работы опубликовано 5 работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 104 страницах печатного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 18 таблиц и 18 рисунков. Библиографический указатель включает 164 источника отечественной и зарубежной литературы.

Глава 1. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАЗВИТИЕ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С; НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНО-ЛИПИДНОГО ОБМЕНА; МЕДИАТОР ФИБРОЗА ГАЛЕКТИН-3 (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Хронический гепатит С: состояние проблемы

С момента открытия возбудителя вируса гепатита С в 1989 году интенсивно накапливается информация, касающаяся разных аспектов НСУ-инфекции: изучены свойства вируса, разработаны и успешно применяются в практике методы верификации, что позволило объективно оценить распространение этой инфекции. Так, по данным ВОЗ в мире число инфицированных вирусом гепатита С составляет около 200 млн человек. На примере Российской Федерации можно проследить значительное увеличение заболеваемости хроническим гепатитом С за время официальной регистрации этой инфекции. С 1999 года - года введения обязательной регистрации хронических вирусных гепатитов в России, заболеваемость хроническим гепатитом С (ХГС) за 10 лет выросла с 12,9 случая на 100 тысяч населения до 40,9 на 100 тысяч населения в 2009 году (Вирусные гепатиты в Российской Федерации: справочник, 2010) и составила в 2016 году 36,2 случаев на 100 тысяч населения. Это обусловлено не только совершенствованием диагностики, активным выявлением инфицированных в группах повышенного риска заражения, но и неуклонным увеличением заболеваемости и стабильно высоким уровнем инфицирования в условиях отсутствия специфической профилактики. Следует подчеркнуть, что максимальная заболеваемость преимущественно встречается у лиц молодого трудоспособного возраста (Вирусные гепатиты в Российской Федерации: аналитический обзор, 2016).

Определены основные отличительные характеристики инфекционного процесса при гепатите С: отсутствие в большинстве случаев манифестации острой формы, преимущественно хроническое течение с длительным

субклиническим торпидным периодом, высокий риск развития цирроза печени и гепатокарциномы (Соринсон С.Н., 1997; Майер К.-П., 2004; Лобзин Ю.В. и др. 2006; Гусев Д.А., 2006; Ющук Н.Д., Климова Е.А., 2009; Жданов К.В. и др., 2011). Своеобразие клинического течения инфекции позволяет предполагать существенно заниженные показатели ее регистрации. Это связано с преимущественно случайным выявлением инфекции, редким обращением за медицинской помощью, минимальными клиническими проявлениями на протяжении нередко многолетнего инфицирования, что объясняет отсутствие регистрации у значительной доли инфицированных и трудности в определении продолжительности заболевания в момент первичного выявления.

Значение HCV-инфекции для клинической практики определяется, кроме повсеместного распространения, в первую очередь высоким риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Шахгильдян И.В. и др, 2003; Ярошенко Е.Б. и др., 2008; Готье C.B., 2008; Федорченко, C.B., 2010; Карев В.Е., 2016; Jeong S., 2007; Walter SR et al., 2011; Starr SP. et al., 2011; Mutimer DJ. et al., 2012). В то же время, по оценке ВОЗ (2017), результаты моделирования, позволяют предположить, что в 2015 г. в мире произошло 1,75 миллиона случаев инфицирования вирусом гепатита С (23,7 случая инфицирования HCV на 100 000 человек в глобальных масштабах). Инфекция в настоящее время приобрела характер серьезной медико-социальной проблемы. Для клинической практики сохраняется актуальность объективной оценки индивидуального прогноза течения заболевания, уточнения факторов, влияющих на прогрессирование патологического процесса, в частности фиброза печени.

Первичное выявление ХГС чаще всего происходит при серологическом скрининге - выявлении анти-HCV. Традиционно для подтверждения наличия гепатита проводится определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ). Повышение уровня этого показателя в крови свидетельствует о повреждении печеночной ткани, но является неспецифичным маркером цитолиза гепатоцитов. У 30 - 40% больных ХГС не отмечается повышение уровня АЛТ в

крови, однако у четверти из них по данным пункционной биопеии печени регистрируется наличие и прогрессирование фиброзных изменений в печени (Uto H. et al., 2012; Nunnari G. et al., 2013). Таким образом, даже при наличии взаимосвязи между активностью AJIT и выраженностью морфологических изменений в ткани печени (Marcellin Р., 1999; Assy N, Minuk GY, 2000; Shiffman ML et. al., 2000; Herve S, 2001; Yeo AE et. al., 2001), уровень АЛТ не может считаться достоверным показателем активности ХГС. Так же на основании уровня АЛТ невозможно судить о выраженности фиброза печени (Kronenberger В, et. al , 2000; Lock G, et. al., 2000), хотя в некоторых работах (Assy N, Minuk G Y, 2000; Stransky J, et. al., 2000) было отмечено наличие корреляционной связи между активностью ACT (не АЛТ) и выраженностью фиброза печени.

Не смотря на то, что М. Wright и соавт. (2003), а так же ряд других авторов (Tassopoulos N.S et. al., 1998; Seeff LB., 1999; Adinolfi LE. et. al., 2001) отметили влияние генотипа HCV и уровня вирусной нагрузки на выраженность фиброзных изменений в печени, на сегодняшний момент не существует единого мнения о связи тяжести течения ХГС и характеристик вируса (Mondelli MU., Silini Е., 1999; Nagayama К. et. al., 2000; Farci P., Purcell RH., 2000).

Фиброз печени при ХГС индуцирован вирусом гепатита С и развивается вследствие активации звездчатых клеток. Повреждение гепатоцитов приводит к высвобождению во внеклеточный матрикс веществ (протеазы, цитокины, активные формы кислорода), инициирующих механизмы репарации ткани печени. При непродолжительном воздействии повреждающего фактора возможно полное восстановление ткани печени. В случае длительного воздействия нарушается обмен компонентов внеклеточного матрикса, в результате чего в избытке накапливаются фибриллярные белки и формируется фиброз (Северов М. В., 2006). Широко обсуждается обратимость фиброза печени (Северов М. В., 2006; Friedman S. L. 2003; Rust M. et. al., 2010), в клинической практике получены этому доказательства у пациентов с успешным применением противовирусной терапии. Отслеживание динамики фиброза

печени на фоне проводимой противовирусной терапии имеет значение для оценки ее эффективности, определения прогноза у пациентов с ХГС.

«Золотым стандартом» диагностики заболеваний печени уже многие годы остается морфологическое исследование биоптата (биопсия печени) (Исаков В. А., 2008). Но этот метод имеет несколько недостатков. При сравнении результатов исследования биоптата из правой и левой долей печени у каждого третьего пациента с ХГС были обнаружены различия в выраженности фиброза печени. Кроме того, для диагностики морфологических изменений ткани печени большое значение имеют квалификация и опыт морфолога, исследующего образцы. При этом различия в оценке образцов разными морфологами может составлять до 20% (Regev A. et. al., 2002).

На сегодняшний день есть альтернативные биопсии инструментальные и лабораторные методы оценки стадии фиброза печени.

Среди неинвазивных методов исследования наиболее распространена ультразвуковая эластография, основанная на определении упругости ткани печени посредством ультразвуковых волн низкой частоты (Talwalkar J. et. al., 2008). Данный метод считается безопасным, простым в выполнении, может быть использован в амбулаторных условиях у широкого круга пациентов. Эластография обладает достаточно высокой чувствительностью и специфичностью при дифференцировке стадий фиброза печени (70% и 82% соответственно) (Talwalkar J. et. al., 2008; Stebbing J. et. al., 2010). Эластография печени успешно применяется для диагностики фиброза печени при хронических заболеваниях печени, в том числе - хронических вирусных гепатитах (Павлов Ч.С. и др., 2008; Горячева Л.Г. и др., 2009; Морозов C.B. и др., 2010; Селивестрова Т.Р. и др., 2011). Применение эластографии затруднительно или не возможно у пациентов с избыточной массой тела (Castera L. et al., 2005; Gomez-Dominiguez E. et al., 2006).

К неинвазивным методам оценки выраженности фиброза печени так же относят исследование сыворотки крови с определением веществ - маркеров фиброза. На сегодняшний день выделено несколько десятков биохимических

показателей, которые могут быть использованы как маркеры фиброза печени, среди них гиалуроновая кислота, коллагены 4 и 6, матриксные металлопротеиназы и тканевой ингибитор металлопротеиназы 1, альфа-2-макроглобулин, гапгоглобин и др. (Guha I. N et. al., 2008; Poynard T et. al., 2010; Poynard T. et. al., 2011; Valva P.P. et al., 2011). Эти методы обладают рядом преимуществ: отсутствие противопоказаний и осложнений, возможность динамического наблюдения за уровнем показателя. Так же исследование сывороточных маркеров не подвержено ошибкам забора и не зависит от квалификации исследователя (Guha I. N et. al., 2008; Poynard T.et. al., 2011). Хотя определение сывороточных маркеров фиброза ограничивается тем, что большинство из них не специфичны для ткани печени и их уровень может изменяться при наличии сопутствующей патологии. В том числе их концентрация может возрастать при снижении их элиминации ретикулоэндотелиальной системой и почками (Regev A. et. al., 2002; Talwalkar J. et. al., 2008).

К методам неинвазивной диагностики стадии фиброза печени относят Фибротест, который рассчитывается на основании шести непрямых маркеров фиброза (альфа-2-макро глобулина, аполипопротеина А1,

аланинаминотранеферазы (АЛТ), билирубина, гамма-глутаминтранспепгидазы (ГГТП), гаптоглобина в крови). Чувствительность данного метода составляет 64 - 81%, а специфичность 60 - 93% (Ratziu V. et. al., 2006; Yilmaz Y. et. al., 2011; Kim B.K. et al., 2012). Данные нескольких исследований подтверждают диагностическую точность фибротеста у больных ХГС и другими заболеваниями печени (Hirayama С et. al., 1961; Poynard Т. et. al., 2007; Halfon P. et. al., 2008).

1.2. Нарушения углеводно-липидного обмена как фактор риска развития фиброза печени.

Многочисленные крупномасштабные исследования свидетельствуют о большой частоте нарушений углеводно-липидного обмена у больных ХГС. Так, убедительно показана связь HCV-инфекции с сахарным диабетом типа 2.

В ретроспективном когортном исследовании (медицинский университет Арканзаса, обследованы более 8 тыс. человек с анти-HCV в крови и около 15 тыс. человек HCV-негативных) у лиц с наличием анги-HCV и РНК HCV (+) достоверно чаще были выявлены сахарный диабет, артериальная гипертензия, ожирение и хронические заболевания легких (Pothineni NV. et al., 2014). Результаты популяциоиного исследования проведенного в Южной Италии показали связь между HCV-инфекцией и такими признаками нарушения углеводного обмена как сахарный диабет типа 2 и инсулинорезистентность. Причем более высокая частота сахарного диабета типа 2 обнаружена только среди лиц с анти-HCV и повышенной активностью АЛТ (Montenegro L. et al., 2013).

М. Stepanova и соавт. (2012) на основании обследования 39506 человек в период с 1988 по 2008 гг. сделали вывод о том, что наличие HCV-инфекции было независимо связано с повышенным риском развития сахарного диабета и инсулинорезистентноети у населения США. В последнее десятилетие по мнению авторов на эту связь мог повлиять быстрый рост других рисков развития диабета, в частности, ожирения. В другом исследовании, проведенном в США, включавшем 19 741 участников, из которых у 173 лиц (0.88%) определялась РНК HCV в крови и был констатирован ХГС, было показано, что ХГС является независимым предиктором развития метаболических нарушений (инсулинорезистентноети, сахарного диабета типа 2 и артериальной гипертензии) и сердечной недостаточности (Younossi Z.M., et al., 2013). Вместе с тем, в исследовании проведенном также в США на большом

популяционном материале (обследованы 15 128 участников) опровергается связь сахарного диабета и гепатита С (Ruhl С.Е., et al., 2014).

Проведенное в Японии исследование (обследованы 1908 человек) установило, что среди больных ХГС НОМА-индекс значительно выше, чем среди неинфицированных (3,0 и 1,5 соответственно) (Miyajima I. et al., 2013). По результатам обследования 104 пациентов с ХГС выявлены значимые положительные корреляции между стадией фиброза и резистентностью к инсулину (г = 0,297, р = 0,007), а предикторами резистентности к инсулину являются высокие уровни AJIT и стадия фиброза печени (Dókmeci A., et al., 2014).

По мнению С. Y. Dai и соавт. (2015) изменение липидного спектра крови и высокий индекс НОМА-IR, свидетельствующий о инсулинорезистентности, являются независимыми факторами, существенно связанными с хронической HCV-инфекцией. Также было показало, что избыточная масса тела и уровень РНК HCV, являются независимыми факторами, существенно связанными с высокими индексом HOMA-IR.

Показано, что наличие у больного ХГС инсулинорезистентности влияет на прогрессирование заболевания, выявлена прямая корреляционная связь между НОМА-ИР, степенью абдоминального ожирения и выраженностью фиброза печени (Рекомендации по диагностике и ведению взрослых больных гепатитом С, 2013; Ткаченко Л.И., 2016; Harrison S. А., 2008; Hsu C.S. et al., 2010; Petta S. et al. в 2010); EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis С virus infection, 2011).

Есть мнение, что вероятность прогрессирования фиброза печеночной ткани в значительной мере зависит от доли гепатоцитов с жировой дистрофией (Cacoub Р. et. al., 1998; Hourigan LF. et. al.,1999; Hwang SJ.et. al., 2001; Khokhar N. et. al., 2004). Так же в литературе описано развитие стеатоза печени, индуцированного HCV-инфекцией, что способствует более быстрому развитию фиброза и цирроза печени (Ткаченко Л.И., 2016; Serfaty L. et. al., 2001; Leandro G. et al., 2006; Hayman A. V. et al. 2009). По мнению O.M. Драпкиной и соавт.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ковалева Валерия Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антонова Т.В., Романова М.А. Хроническая HCV-инфекция и инсулинорезистентность. // Эфферентная фармакотерпия. - 2011. - №6, С. 66-70.

2. Антонова Т.В., Романова М.А., Сергеева Е.Г. Хронический гепатит С у больных с метаболическим синдромом //Журнал инфектологии.- 2011.-Т.З, №3.- С.91-96

3. Антонова Т.В., Жевнерова Н.С., Романова М.А., Холодная А.Н., Лиознов Д.А. Содержание лептина и адипонектина в крови больных хроническим гепатитом С с нарушениями углеводно-жирового обмена // Журнал инфектологии. - 2014. - Т.6, №3. - С.71 -78.

4. Байжанова Ж. Ж., Игнатова Т. М., Некрасова Т. П. Метаболический синдром и инсулинорезистентность у больных хроническим гепатитом С //Терапевт, архив. - 2010. -№ 10. - С. 51-55.

5. Беляева О.Д., Баженова Е.А., Березина A.B. и др. Уровень адипонектина, показатели липидного и углеводного обменов у пациентов с абдоминальным ожирением //Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 3. - С. 309-314.

6. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 10 выпуск /Под ред. В.И.Покровского, А.А Тотоляна. - СПб.: ФБУН НИИЭИ имени Пастера. - 2016. - 152 с.

7. ВОЗ: информационный бюллетень, апрель 2017 http.//www:who.int/ mediacentre/factsheets/fs 164/ru/

8. Горячева Л.Г., Котив М.Я., Ефремова H.A., Пономарева M.A., Тепа Л.М. Эластография печени в детской практике //Журнал инфектологии. - 2009.-Т. 1, № 2-3. - С.64 - 68

9. Горячева Л.Г., Рогозина Н.В., Грешнякова В.А, Иванова В.В. Перинатальный вирусный гепатит С и возможности его лечения //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2014. - Т. 18, № 3. - С. 4 - 8

10. Готье C.B. Трансплантация печени: современное состояние проблемы // Альманах Института хирургии им. А.В.Вишневского.- 2008.- Т.З, №3.-С.9- 17

11 .Гусев Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях: автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.01.09/ Гусев Денис Александрович. - СПб.- 2006. -46 с.

12. Деева Т. А. Клиническое значение неинвазивных маркеров фиброза у пациентов с метаболическим синдромом: автореферат дисс. ... кандидата медицинских наук: 14.01.04 /Деева Татьяна Андреевна - Москва, 2015.-16-17 с.

13.Драпкина О. М., Корнеева О. Н. Континуум неалкогольной жировой болезни печени: от стеатоза печени до сердечно-сосудистого риска // РФК.- 2016.- №4.- С.424 -429

14. Драпкина О.М., Деева Т.А. Прогностическое значение определения уровня галектина-3 у пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2015. -Т. 14, №5.- С. 40-47.

15.Драпкина О.М., Деева Т.А., Попова И.Р.. Неалкогольная жировая болезнь печени как облигатный признак ожирения // Российские Медицинские Вести. -2012. - Т. 17, № 4. - С.4-10.

16.Жданов К.В. Козлов К.В. Клинические преимущества и экономическая эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С в условиях бюджетного здравоохранения //ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия. - 2016. - Т.8, № 2.- С. 77 - 83

17.Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.00.10/ Жданов Константин Валерьевич- СПб.- 2000. - 44 с.

18.Жданов К.В., Гусев Д.А., Козлов К.В., Сукачев B.C., Шекуров A.B. и др. Взаимосвязь полиморфизмов гена ИЛ-28В, клинико-лабораторных и

вирусологических показателей при хронической HCV-инфекции //Журнал инфектологии. - 2014.- Т.6, № 4. - С. 19 - 26

19.Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Гусев Д.А., Козлов К.В. Вирусные гепатиты. СПб.2011Изд. Фолиант. - С. 304

20.Ионин В. А. Уровни галектина 3, альдостерона и высокочувствительного с-реактивного белка у пациентов с фибрилляцией предсердий и метаболическим синдромом: автореферат дисс. ... кандидата медицинских наук: 14.01.05 /Ионин Валерий Александрович - СПб.,

2015.- 12 с.

21.Ионин В.А., Баранова Е.И. Роль маркеров фиброза в стратификации риска фибрилляции предсердий у пациентов с метаболическим синдромом //Трансляционная медицина. -2016. -Т.3,№3. - С. 17-25.

22.Исаков В. А. Как определять выраженность фиброза печени и зачем? //Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание 2008.-№2. -С. 72-75.

23.Карев В.Е. Клинические и иммуно-морфологические аспекты патогенеза хронической HBV- и HCV-инфекции: автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.01.09, 14.03.02 /Карев Вадим Евгеньевич. - СПб.,

2016. -32 с.

24.Комарова A.B., Русанова М.Г., Кожевникова Г.М. Результаты лечения больных ХГС препаратами прямого противовирусного действия в реальной клинической практике //Материалы IX Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням с международным участием. - Москва, 27-29 марта 2017 г. - С. 130

25.Конькова-Рейдман А.Б., Филатова A.A., Клиценко О.И. Диагностическая значимость инструментальных методов оценки фиброза печени при хронической HCV-инфекции //Материалы IX Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням с международным участием. - Москва, 27-29 марта 2017 г. - С. 134

26.Кучер А.Г., Смирнов А.В., Каюков И.Г., Добронравов В.А., Яковенко А. А. Лептин - новый гормон жировой ткани: значение в развитии ожирения, патологии сердечно-сосудистой системы и почек // Нефрология, - 2005. - Т.9, №1. - С.9-17.

27.Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практическое руководство: Пер. с нем. - 2-е изд., перераб. и доп.- М.: ГОЭТАР-МЕД, 2004. - 720 с.

28.Макашова В.В., Кузнецов С.Д., Омарова Х.Г., Шабалина C.B. Значимость эпидемиологического анамнеза для определения сроков инфицирования гепатитом С //Материалы IX Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням с международным участием. - Москва, 27-29 марта 2017 г. - С. 164- 165

29.Мицура В.М., Воропаев Е.В., Жаворонок C.B. Гепатит С вирусная инфекция (диагностика, структура клинических проявлений и исходов, молекулярно-генетические и иммунные механизмы патогенеза, лечение в современных условиях). - Изд. «Новые знания», 2014.- 302 С.

30. Морозов C.B., ТруфановаЮ.М., Исаков В.А., Каганов B.C. Клиничесое использование эластографии печени для диагностики выраженности фиброза у пациентов с хронически диффузными заболеваниями печени //Вестник РГМУ.- 2010.- № 2.- С. 6 - 11

31.Никитин В.Ю., Сухина И.А., Яременко М.В., Жданов К.В. и др. Влияние факторов метавболического риска на состояние иммунитета больных ХГС при проведении противовирусной терапии //Медицинская иммунологи. - 2017.- Т. 19, № SV. - С. 220

32. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные возможности эластометрии, Фибро- и АктиТеста в диагностике фиброза печени //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Т. 18, № 4. - С. 43-52.

33.Пивовар О.И., Ветошкина В.А., Ветошкин В.А., Ивойлова О.В., Динамика фиброза печени после противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С //Материалы IX Ежегодного Всероссийского

Конгресса по инфекционным болезням с международным участием. -Москва, 27-29 марта 2017 г. - С. 216

34.Рекомендации по диагностике и ведению взрослых больных гепатитом С // РЖГГК. 2013. Т. 23, № 2. - С. 41-70.

35.Романова М.А. Клинико-пато генетическое значение инсулинорезистентности при хроническом гепатите С: автореферат дис. ... кандидата медицинских наук: 14.01.09, 14.01.04/ Романова Мария Александровна. - СПб.- 2011. - 22 с.

36.Романова М.А., Антонова Т.В., Сергеева Е.Г. Показатель индекса НОМА-IR у больных хроническим гепатитом С //Ученые записки СПбГМУ им. академика И.П.Павлова. - 2010. - Том XVII, №4. - С.44-46.

37.Северов М. В. Обратим ли цирроз печени? Клиническая гепатология 2006; 3: 3-9.6

38.Селивестрова Т.Р., Труфанова Ю.М., Морозов C.B., Исаков В.А. Показатели состава тела как факторы прогноза эффективности противовирусной терапии при хроническом гепатите С //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - №01.- С. 54- 58

39.Семенов В.М., Стычневская Е.В., Голубцов В.В. Сравнительная характеристика биохимической и морфологической активности при хронических вирусных гепатитах.//Второй конгресс Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням. - Астана, 12-14 сентября 2012. /Журнал инфектологии. Приложение. - 2012.- Т.4, №3.- С.91

40.Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты /Соринсон С.Н. - СПб.:ТЕЗА. - 1997. -306 с.

41.Таланцева М.С. Кардиоваскулярный и метаболический статус у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С и стеатогепатитом: автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.01.04, 14.01.09/ Таланцева Марина Сергеевна. -СПб.- 2014.-46 с.

42.Ткаченко Л.И. Клинико-патогенетичеекая роль нарушения углеводного и липидного обмена у больных хроническими вирусными гепатитами, прогноз и оптимизация терапии: автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.01.09/Ткаченко Лариса Ивановна. - М. - 2017.-48С.

43.Ткаченко Л.И., Малеев В.В., Цветковская Т.Н. Роль ожирения в развитии метаболических нарушений, прогрессировании фиброза печени и исходов противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С //Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2016.-№1.-С.22-31.

44.Ткаченко Л.И., Малеев В.В. Инсулинорезистентность и хронический гепатит С //Терапевтический архив. - 2016.- Т.88, №11 .-С. 29-36

45.Топильская Н.В., Морозов C.B., Исаков В.А., Труфанова Ю.М., Каганов

B.C. Эффективность эластографии печени в определении стадии фиброза у больных с неалкогольной жировой болезнью печени// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011.- № 06.-

C.26 -31

46.Федорченко, C.B. Хроническая HCV-инфекция: учеб. пособие / C.B. Федорченко. - Киев: Медицина, 2010.-271 с.

47.Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) /И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко.- ГУ ВУНМЦ МЗ РФ. - 2003. - 384 с.

48.Ющук Н.Д., Климова Е.А. Гепатит С /В кн: Инфекционные болезни: национальное руководство /Под ред. Н.Д. Юшука, Ю.Я.Венгерова.- М.-ГОЭТАР-Медиа, 2009.- С.650 - 664

49.Яременко М.В., Жданов К.В., Захаренко С.М., Иванов A.M. и др. Оценка показателей липидного обмена у больных хроническим гепатитом С до и после ПВТ /В кн.: Нерешенные вопросы этиотропной терапии актуальных инфекций. Матер. Всероссийской научно-практ. конф., посвященной 120-летию первой в России кафедры инфекционных

болезней Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.- СПб., 2016. -С. 70

50.Ярошенко, Е.Б. Роль вирусных гепатитов в развитии гепатоцеллюлярной карциномы /Е.Б. Ярошенко, Э.З. Бурневич, Я.Г. Мойсюк // Практическая онкология - 2008. - Т. 9, №4. - С. 189-193.

51.Adinolfi LE, Utili R, Andreana A. et. al. Serum HCV RNA levels correlate with histological liver damage and concur with steatosis in progression of chronic hepatitis С //Dig Dis Sci. - 2001. - Vol.46. - P. 1677-83

52.Assy N, Minuk GY Serum aspartate but not alanine aminotransferase levels help to predict the histological features of chronic hepatitis С viral infections in adults // Am J Gastroenterol. - 2000. - Vol.95.- P. 1545-1550

53.Burt A. D., Ryder S. D., Aithal G. P., Day C. P.,Rosenberg W. M. Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: Validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers //Hepatology. - 2008. -Vol.2. -P. 455-460.

54.Caeoub P., Sbai A., Hausfater P. et. al. Central nervous system involvement in hepatitis С virus infection//Gastroenterol. Clin. Biol.- 1998. - Vol.22. - P.631-633

55.Castera L., Vergnion J., Foucher J. et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis CM Gastroenterology. - 2005. - № 128. - P.343 - 350

56.Choudhury M., Qadri I., Rahman M. et al. Hepatitis С virus (HCV) associated steatosis and increased gluconeogenic gene expression in Huh8 cells: essential role of NS5A and C/EBPa //FASEB J. - 2010. - Vol. 24, № lb. - P. 115.

57.Cipriano LE., Zaric GS., Holodniy M. et al. Cost Effectiveness of Screening Strateqies for Early Identification of HIV and HCV Infection in Injection Drug Users. PLOS ONE 2012

58.Colnot C., Ripoche M. A., Milon G., Montagutelli X., Crocker P. R., Poirier F. Maintenance of granulocyte numbers during acute peritonitis is defective in galectin-3-null mutant mice //Immunology. - 1998. - Vol.94.- P.290-296.

59.Dagher SF, Wang JL, Patterson RJ. Identification of galectin-3 as a factor in pre-mRNA splicing. //Proc Natl Acad Sci USA. - 1995. - Vol.92. - P. 1213-1217.

60.Davis T.M.E., Davis W.A., Jeffrey G. Successful Withdrawal of Insulin Therapy After Post-Treatment Clearance of Hepatitis C Virus in a Man with Type 2 Diabetes //Am. J. Case Rep. - 2017. - Vol.18. - P. 414-417

61.Dókmeci A., Ustündag Y., Hulagu S. et al. The association between insulin resistance and hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C: an observational, multicenter study in Turkey// Turk J Gastroenterol. - 2014. -Vol.25,№5.-P. 546-52.

62.Dumic J, Dabelic S, Flôgel M. Galectin-3: an open-ended story //Biochim Biophys Acta. - 2006. - Vol.1760. -P.616-635

63.Durham DP., Skrip LA., Bruce RD., et al. The Impact of Enhanced Screening and Treatment on Hepatitis C in the United States //Clin Infect Dis/ 2016 Feb 1.-Vol.62. -№3.- P. 298-304

64.EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // Journal of Hepatology. - 2011. - Vol. 55. - P. 245-264

65.Eguchi Y., Mizuta T., Ishibashi E. et al. Hepatitis C virus infection enhances insulin resistance induced by visceral fat accumulation //Liver Int. - 2009. -Vol. 29, №2. -P. 213-220.

66.Elkrief L., Chouinard P., Bendersky N. et al. Diabetes mellitus is an independent prognostic factor for major liver-related outcomes in patients with cirrhosis and chronic hepatitis C // Hepatology. - 2014. - Vol.60, №3. -P.823-31.

67.Fantuzzi G., Mazzone T. Adipose tissue and atherosclerosis: Exploring the connection //Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2007. - Vol.27. P.996-1003.

68.Farci P., Purcell RH. Clinical significance of hepatitis C virus genotypes and quasispecies //Semin Liver Dis.- 2000. - Vol.20. - P. 103-126

69.Fartoux L, Chazouilleres O, Wendum D. Impact of steatosis on progression of fibrosis in patients with mild hepatitis С //Hepatology. - 2005. - Vol.41. P.82-87

70.Friedman S. L. Liver fibrosis - from bench tobedside //J. Hepatol. - 2003. -Vol.38, Suppll.-P. 38-53.

71 .Friedrich-Rust M., Rosenberg W., Parkes J., Herrmann E., Zeuzem S., Sarrazin C. Comparison of ELF, FibroTest and FibroScan fol5 the noninvasive assessment of liver fibrosis. //BMC Gastroenterol. - 2010. - Vol.10.- P 103-105.

72.Fukumori T, Takenaka Y, Yoshii T, Kim HR, Hogan V, Inohara H, Kagawa S, Raz A. CD29 and CD7 mediate galectin-3-induced type II T-cell apoptosis //Cancer Res.- 2003.- Vol.63.- P.8302-8311.

73.Gainsford T, Willson ТА, Metcalf D, Handman E, McFarlane C, Ng A, et al. DJ. Leptin can induce proliferation, differentiation, and functional activation of hemopoietic cells // Proc Natl Acad Sci USA. - 1996. - Vol. 93. - P. 14564-14568.

74.Global policy report on the prevention and control of viral hepatitis in WHO Member States/ Geneva: Word Health Organization; 2013 (http://apps.who.int/iris/bitstream/l 0665/85397/1/9789241564632-end.pdf, accessed 21 Januay 2014)

75.Gomez-Dominiguez E., Mendoza J., Rubio S. et al. Transient elastography: a valid alternative to biopsy in patients with chronic liver disease //Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. - № 24.- P. 513 -518

76.Guha I. N., Parkes J., Roderick P., Chattopadhyay D., Cross R. et al. Leptin-induced adipose apoptosis: Implications for body weight regulation //Kluwer Academic Publishers.- 2003. - Vol. 8. - P.327-335.

77.Guilherme A., Virbasius J.V., Puri V., Czech M.P. Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes //Nat Rev Mol Cell Biol. - 2008. - Vol. 9, №5. - P. 367-377.

78.Halfon P., Munteanu M., Poynard T. FibroTest/ActiTest as a non invasive marker of liver fibrosis. //Gastroenterol. Clin. Biol. - 2008.- Vol.6.- P. 22-39.

79.Harrison S. A. Insulin resistance among patients with chronic hepatitis C: etiology and impact on treatment // Clin Gastroenterol Hepatol. -2008. -Vol.6, №8. - P. 864-876.

80.Hayman A. V. et al. Prevalence and predictors of hepatic steatosis in adults with newly diagnosed chronic liver disease due to hepatitis C //Medicine (Baltimore).- 2009.- Vol.88.- P. 302-306.

81 .Henderson NC, Mackinnon AC, Farnworth SL, Poirier F, Russo FP, Iredale JP, Haslett C, Simpson KJ, Sethi T. Galectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis //Proc Natl Acad Sci USA.- 2006- Vol.103- P.5060-5065.

82.Herve S, Savoye G, Riachi G. et al. Chronic hepatitis C with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity? // Eur J Gastroenterol Hepatol.- 2001 jo - Vol.13.- P.495-500

83.Hirayama C., Yoshikawa T., Tada H. Serumgalactosamine. A diagnostic index of liver fibrosis in liver disease // Lancetio - 1961. - Vol.7176.- P. 532-533.

84.Hourigan LF., Macdonald GA., Purdie D. et. al. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis //Hepatologyio -1999.-Vol.29.-P.1215-1219

85.Hsu C.S., Liu C.H., Liu C.J. Association of metabolic profiles with hepatic fibrosis in chronic hepatitis C patients with genotype 1 or 2 infection //J Gastroenterol Hepatol. - 2010. - Vol. 25, №5 - P. 970-977.

86.Hsu D. K., Dowling C. A., Jeng K. C., Chen J. T., Yang R. Y., Liu F. T. //Int. J. Cancer.- 1999.- Vol.81. - P.519-526.

87.Hsu D.K., Yang R. Y., Pan Z., Yu L., Salomon D.R., Fung-Leung W.P., Liu F.T. //Am. J. Pathol. - 2000. - Vol.156. - P. 1073-1083.

88.Huang Y.W., Yang S.S., Fu S.C. et al. Increased risk of cirrhosis and its decompensation in chronic hepatitis C patients with new-onset diabetes: a nationwide cohort study //Hepatology. - 2014. - Vol.60, №3. - P. 807-14.

89.Hung C.H., Hu T.H., Lee C.M. et al. Amino acid substitutions in the core region associate with insulin resistance in chronic hepatitis CH Intervirology. -2013.-Vol. 56,№3.-P. 166-71.

90.Hung C.H., Lee C.M., Wang J.H. et al. Impact of diabetes mellitus on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients treated with interferon-based antiviral therapy //Int. J. Cancer. - 2011. - Vol.128, №10.-P. 2344-52.

91.Hwang SJ., Luo JC., Chu CW. et. al. «Hepatic steatosis in chronic hepatitis C virus infection: prevalence and clinical correlation» //J. Gastroenterol Hepatol.-2001. -Vol.16.- P. 190-195

92.Iacobini C., Menini S., Ricci C. Fantauzzi C.B., Scipioni A., Salvi L. et al. Galectin-3 ablation protects mice from diet-induced NASH: A major scavenging role for galectin-3 in liver //Journal of Hepatology.- 2011.- Vol.54.-P. 975-983.

93.Jennifer EH et al. Galectin 3 and incident atrial fibrillation in the community //Am. Heart J.- 2014. - Vol.167. -P.729-734.

94.Jeong S., Aikata H., Katamura Y. et al. Low-dose intermittent interferon-alpha therapy for HCV-related liver cirrhosis after curative treatment of hepatocellular carcinoma // World J. Gastroenterol. -2007. - Vol.13 - P. 5188-5195.

95.Jiang JX, Chen X, Hsu DK, Baghy K, Serizawa N, Scott F, Takada Y, Takada Y, Fukada H, Chen J, et al. Galectin-3 modulates phagocytosis-induced stellate cell activation and liver fibrosis in vivo. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012;302:G439-G446.

96.Kasper M., Hughes R. C. Immunocytochemical evidence for a modulation of galectin 3 (Mac-2), a carbohydrate binding protein, in pulmonary fibrosis //J. Pathol. -1996. - Vol.179. -P.309-316.

97.Kawaguchi T., Yoshida T., Harada M. et al. Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of

cytokine signaling 3 //Gastrointestinal, Hepatobiliary and Pancreatic Pathol. -2004.-Vol. 165, №5.-P. 1499-1508.

98. Khattab M.A., Eslam M., Shatat M. Changes in adipocytokines and insulin sensitivity during and after antiviral therapy for hepatitis C genotype 4 // J. Gastrointestin Liver Dis. - 2012. - Vol.21, №1. - P.59-65.

99. Khokhar N., Mushtaq M., Mukhtar AS. et. al. Steatosis and chronic hepatitis C virus infection //J Pak Med Assoc. - 2004 - Vol.54 - P. 110-112

100. Kim B. K., Kim S. U., Kim H. S., Park J. Y., Ahn S. H., Chon C. Y. et al. Prospective validation of FibroTest in comparison with liver stiffness for predicting liver fibrosis in Asian subjects with chronic hepatitis B. //PLoS. One 2012 ;7:e35825

101. K-Kutala B., Bedossa P., Guedj J. et al. Patients with chronic hepatitis C without advanced fibrosis and hepatocellular carcinoma: a retrospective clinical-pathological study //Dig Liver Dis. - 2015. - Vol.47, №4. - P.296-302.

102. Kramer F. Galectin-3: clinical utility and prognostic value in patients with heart failure //Reasearch Reports in Clinical Cardiology. - 2013. - Vol.4.-P.13-12.

103. Kronenberger B, Ruster B, Lee JH. et. al. Hepatocellular proliferation in patients with chronic hepatitis C and persistently normal or abnormal aminotransferase levels //J. Hepatol.- 2000.- Vol.33.- P.640-647

104. Kukla M. Potential role of leptin, adiponectin and three novel adipokines-visfatin, chemerin and vaspin in chronic hepatitis. //Mol Med. -2011. - Vol.17., №11-12. -P.1397-1410.

105. Lai S.W., Chen P.C., Liao K.F. Risk of hepatocellular carcinoma in diabetic patients and risk reduction associated with anti-diabetic therapy: a population-based cohort study// Am J Gastroenterol. - 2012. - Vol.107, №1. -P.46-52.

106. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus //Clin. Microbiol. Infect. -2011. - Vol.17., №2. - P. 107-115.

107. Leandro G., Mangia A., Hui J. et al. Relationship between steatosis, inflammation, and fibrosis in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data // Gastroenterology.- 2006. - Vol.130. - P. 1636-1642.

108. Lee U.E., Friedman S.L. Mechanisms of Hepatic Fibrogenesis //Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 25, №2. - P. 195-206.

109. Lerat H., Imache M.R., Polyte J. et al. Hepatitis C virus induces a prediabetic state by directly impairing hepatic glucose metabolism in mice // J. Biol Chem. - 2017. - Vol. 292, №31. - P. 12860-12873.

110. Lo Iacono O., Venezia G., Petta S. et al. The impact of insulin resistance, serum adipocytokines and visceral obesity on steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis C //Aliment Pharmacol Ther. - 2007. - Vol. 25,№ 10.-P. 1181-1191.

111. Lock G, Knoll A, Hauer S. et. al. «Liver histology in hepatitis C: correlation with different biochemical and virological parameters» Med Klin. -2000. - Vol.15- P.603-607

112. Lozano R., Naghavi M.,Foreman K., et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 //Lanzet. -2012. - Vol.380. - P 2095 - 2128

113. Maeda N, Kawada N, Seki S, Arakawa T, Ikeda K, Iwao H, Okuyama H, Hirabayashi J, Kasai K, Yoshizato K. Stimulation of proliferation of rat hepatic stellate cells by galectin-1 and galectin-3 through different intracellular signaling pathways //J. Biol Chem.- 2003. - Vol.278. -P. 18938-18944.

114. Marcellin P. Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease // J. Hepatol. - 1999. - Vol.31. - P.9-16

115. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al. Homeostasismodel assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting glucose and insulin concentration in man //Diabetologia. - 1985.- V. 28.- P 412 - 419

116. Meissner E.G., Lee Y.J., Osinusi A. Effect of sofosbuvir and ribavirin treatment on peripheral and hepatic lipid metabolism in chronic hepatitis C

virus, genotype 1-infected patients// Hepatology. - 2015. - Vol.61, №3. -P.790-801.

117. Miyajima I., Kawaguchi T., Fukami A. et al. Chronic HCV infection was associated with severe insulin resistance and mild atherosclerosis: a population-based study in an HCV hyperendemic area //J Gastroenterol. -2013. - Vol.48, №1. - P.93-100.

118. Mondelli MU., Silini E. Clinical significance of hepatitis C virus genotypes //J. Hepatol. - 1999. Vol.31, Suppl 1. - P.65-70

119. Montenegro L., De Michina A., Misciagna G. et al. Virus C hepatitis and type 2 diabetes: a cohort study in southern Italy// Am J Gastroenterol. - 2013. - Vol.108, №7.-P.l 108-11.

120. Mutimer DJ. et al. Management of HBV- and HCV-induced end state liver disease //Gut. - 2012. - Vol.61. - P. 59 - 67

121. Nagayama K., Kurosaki M., Enomoto N. et. al. Characteristics of hepatitis C viral genome associated with disease progression //Hepatology. -2000. - Vol. 31. -P.745-750

122. Neil C. Henderson at all. Galeetin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis //Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol.103, №13. -P. 5060-5065.

123. Newlaczyl AU, Yu LG. Galectin-3-a jack-of-all-trades in cance //Cancer Lett.-2011. - Vol.313. - P. 123-128.

124. Nkontchou G., Cosson E., Août M. et al. Impact of metformin on the prognosis of cirrhosis induced by viral hepatitis C in diabetic patients //J. Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol.96, №8. - P. 2601-8.

125. Nunnari G., Pinzone M. R., Cacopardo B. Lack of clinical and histological progression of chronic hepatitis C in individuals with true persistently normal ALT: the result of a 17-year follow-up // J. Viral Hepat. -2013. Apr. - Vol.20, №4. - P. 131-137.

126. Petta S., Amato M., Cabibi D. et al. Visceral adiposity index is associated with histological findings and high viral load in patients with

chronic hepatitis C due to genotype 1 //Hepatology. - 2010. - Vol. 52, № 5. -P.1543-1552.

127. Pol S. Hepatitis C: epidemiology, diagnosis, natural history and therapy //J. Contrib. Nephrol. - 2012. - Vol.176. - P. 1 - 9

128. Pothineni NV., Delongchamp R., Vallurupalli S. et al. Impact of hepatitis C seropositivity on the risk of coronary heart disease events// Am J Cardiol.-2014.-Vol. 114, №12.-P. 1841-5.

129. Poynard T., Morra R., Halfon P., Castera L., Ratziu V. et al. Metaanalyses of FibroTest diagnostic value in chronic liver disease. //BMC Gastroenterol. - 2007. -P. 40

130. Poynard T., Ngo Y., Munteanu M., Thabut D., Massard J., Moussalli J., Varaud A., enhamou Y., Ratziu V. Biomarkers of liver injury for hepatitis clinical trials: a metaanalysis of longitudinal studies. //Antivir. Ther. - 2010. -Vol.4.-P. 617-631.

131. Poynard T., Ngo Y., Munteanu M., Thabut D.,Ratziu V. Noninvasive markers of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B //Curr. Hepat. Rep. - 2011. -Vol.2.-P. 87-97.

132. Ratziu V., Massard J., Charlotte F., Messous D. et al. Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with non(alcoholic fatty liver disease //BMC Gastroenterol. - 2006. - Vol.6. - P. 6-12.

133. Regev A., Berho M., Jeffers L. J., Milikowski C.,Molina E. G., Pyrsopoulos N. T., Feng Z. Z.,Reddy K. R., Schiff E. R. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol.10. -P.2614-2618.

134. Ruhl C.E., Menke A., Cowie C.C., Everhart J.E. Relationship of hepatitis C virus infection with diabetes in the U.S. population //Hepatology. -2014. - Vol.60, №4. - P. 1139-49.

135. Sasaki S., Bao Q., Hughes R. C. Galeetin-3 modulates rat mesangial cell proliferation and matrix synthesis during experimental glomerulonephritis induced by anti-Thyl.l antibodies // J. Pathol. 1999;187:481-489.

136. Scalioni L.P., da Silva A.P., Miguel J.C. et al. Lack of Association between Hepatitis C Virus core Gene Variation 70/9 laa and Insulin Resistance//Int J Mol Sci, - 2017. - Vol. 18, №7- P.1444.

137. Seeff LB. Natural history of hepatitis C //Am J Med. - 1999. -Vol.27. -P.10-15

138. Serfaty L., Andreani T., Giral P., Carbonell N., Chazouilleres O., Poupon R. Hepatitis C virus induced hypobetalipoproteinemia: a possible mechanism for steatosis in chronic hepatitis C //J. Hepatol. - 2001. - Vol.34. P. 428-434.

139. Shiffman ML, Stewart CA, Hofmann CM. et. al. /Chronic infection with hepatitis C virus in patients with elevated or persistently normal serum alanine aminotransferase levels: comparison of hepatic histology and response to interferon therapy // J. Infect Dis. - 2000. - Vol.182. - P. 1595-1601

140. Souza A.F., Pace F.H., Chebli J.M., Ferreira L.E. Insulin resistance in non-diabetic patients with chronic hepatitis C: what does it mean? //Arq Bras Endocrinol Metabol.-2011.-Vol. 55,№6. P. 412-418.

141. Starr SP. et al. Cirrhosis: diagnosis, management and prevention //Am. Fam. Physician.-2011.-Vol.15. - P. 1353 - 1359

142. Stebbing J., Farouk L., Panos G., Anderson M.,Jiao L.R., Mandalia S., Bower M., Gazzard B., Nelson M. A metaanalysis of transient elastography for the detection of hepatic fibrosis //J.Clin. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 3. P. 214-219.

143. Stepanova M., Lam B., Younossi. et al. Association of hepatitis C with insulin resistance and type 2 diabetes in US general population: the impact of the epidemic of obesity //J.Viral Hepat. - 2012. - Vol.19, №5. -P. 341-5.

144. Stepien M., Rosniak-Bak К., Paradowski M. et al. Waist circumference, ghrelin and selected adipose tissue-derived adipokines as predictors of insulin resistance in obese patients: Preliminary results //Med Sci Monit.-2011. -Vol. 17,№ 11.-P 13-18.

145. Stransky J, Stritesky J, Cieslarova B. et. al. AST more than ALT level predict the progression of fibrosis in chronic HCV infection //Vnitr Lek. -2000. - Vol.48. - P.56-59

146. Sumie S., Kawaguchi Т.1., Kawaguchi A. Effect of pioglitazone on outcome following curative treatment for hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis С vims infection: A prospective study // Mol Clin Oncol. -2015.-Vol. 3, №1 - P. 115-120.

147. Talwalkar J., Kurtz D. M., Schoenleber S. J.,West C. P., Montoric V. M. Непрямая эластографпя печени с помощью ультразвука в диагностике фиброза: систематический обзор и метаанализ //Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. - 2008. - № 2. - Р. 76-83.

148. Targher G., Bertolini L., Scala L., Zoppini G., Zenari L., Falezza G. et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely associated with non-alcoholic hepatic steatosis in obese individuals // Clin Endocrinol. - 2004. -Vol.61. -P.700-703.

149. Tassopoulos N.S., Papatheodoridis G.V., Katsoulidou A. et. al. Factors associated with severity and disease progression in chronic hepatitis С //Hepatogastroenterology. - 1998. - Vol.45. - P. 1678-1683

150. Thompson A.J., Patel K., Chuang W.L. et al. Viral clearance is associated with improved insulin resistance in genotype 1 chronic hepatitis С but not genotype 2/3 //Gut. - 2012. - Vol. 61, №1. - P. 128-34.

151. Tiftikci A. Serum levels of adipokines in patients with chronic HCV infection relationship with steatosis and fibrosis. //Arch Med Res. - 2009. -Vol.40.-P. 294-298.

152. Trayhurn P. Adipocyte biology I I Obesity Reviews. - 2007. - Vol.8, №1. - P.41-44.

153. Uto H., Mawatari S., Kumagai K. et al. Clinical features of hepatitis C virus carriers with persistently normal alanine aminotransferase levels // Hepat Mon. - 2012, Feb. - Vol.12, №2.- P. 77-84.

154. Valva P.P. et al. The role of serum biomarkers in predicting fibrosis progression in pediatric and adult hepatitis C virus chronic infection // PLoS One. -2011.- Vol. 6, № 8.- P. 1-10

155. Walter SR. Risk factor for hepatocellular carcinoma in a cohort infected with hepatitis B of C /SR Walter et al. //J. Gastroenterol. Hepatol. -2011. - Vol.26. - P. 1757 - 1764

156. Wang L., Friess H., Zhu Z., Frigeri L., Zimmermann A., Korc M., Berberat P. O., Buchler M. W. Galectin-1 and galectin-3 in chronic pancreatitis. // Lab. Invest. - 2000. - Vol.80. - P. 1233-1241.

157. Weigert J. Neumeier M., Wanninger J., Bauer S., Farkas S., Scherer M.N. et al. Serum Galectin-3 Is Elevated in Obesity and Negatively Correlates with Glycosylated Hemoglobin in Type 2 Diabetes // J. Clin Endocrinol Metab. -2010.-Vol. 95. — P. 1404-1411.

158. Wright M, Goldin R, Fabre A. et. al. Measurement and determinants of the natural history of liver fibrosis in hepatitis C virus infection: a cross sectional and longitudinal study //Gut. - 2003. - Vol.52. - P.574-9

159. Yamazaki K, Kawai A, Kawaguchi M, Hibino Y, Li F, Sasahara M, Tsukada K, Hiraga K. Simultaneous induction of galectin-3 phosphorylated on tyrosine residue, p21(WAFl/Cipl/Sdil), and the proliferating cell nuclear antigen at a distinctive period of repair of hepatocytes injured by CC14. //Biochem Biophys Res Commun. - 2001. - Vol.280. - P. 1077-1084.

160. Yang Ri-Yao, Rabinovich Gabriel A., Liu Fu-Tong Galectins: structure, function and therapeutic potential // Expert Reviews in Molecular Medicine, Published online: 01 June 2008. - V. 10. DOI: http://dx.doi.org/! 0.1017/S14623 99408000719

161. Yang RY, Hsu DK, Liu FT. Expression of galectin-3 modulates T-cell growth and apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93:6737-6742.

162. Yeo AE, Ghany M, Conry-Cantilena C. et. al. Stability of HCV-RNA level and its lack of correlation with disease severity in asymptomatic chronic hepatitis C virus carriers //J. Viral Hepat. - 2001. - Vol.8. - P.256-263

163. Yilmaz Y., Yonal O., Kurt R., Bayrak M., Aktas B.? Ozdogan O. Noninvasive assessment of liver fibrosis with the aspartate transaminase to platelet ratio index (APRI): Usefulness in patients with chronic liver disease: APRI in chronic liver disease // Hepat. Mon. - 2011. - Vol.2. - P. 103-106.

164. Younossi Z.M., Stepanova M.s Nader F. et al. Associations of chronic hepatitis C with metabolic and cardiac outcomes //Aliment Pharmacol Ther. - 2013. - Vol.37, № 6. - P. 647-52.