Дифференциально-диагностическое значение уровня сывороточного лептина и полиморфизма GLN223ARG гена рецептора лептина при неалкогольной жировой и алкогольной болезнях печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат наук Морозова, Александра Валерьевна

• Морозова, Александра Валерьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Морозова, Александра Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клинический метод

2.2 Антропометрический метод

2.3 Лабораторные методы

2.4 Инструментальный метод

2.5 Методы статистического анализа

Глава 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДУЕМОГО КОНТИНГЕНТА

3.1. Конституционная и функциональная характеристика больных НАЖБП и АБП

3.1.1. Сравнительная оценка больных НАЖБП и АБП на основе биохимических тестов

3.1.2. Конституционные показатели в сравниваемых группах

3.2. Клиническая характеристика обследуемого контингента

3.2.1. Заболевания сердечно-сосудистой и других систем в изученных группах

3.2.2. Сонографические признаки поражения печени у больных НАЖБП АБП, индекс фиброза у пациентов с НАЖБП

Резюме

Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ СОДЕРЖАНИЯ ЛЕПТИНА В

СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЖЕНЩИН С НАЖБП И АБП

4.1. Содержание лептина в сыворотке крови у женщин с НАЖБП и АБП в зависимости от возраста и конституционных показателей

4.2. Содержание лептина в сыворотке крови у женщин в зависимости от показателей липидного обмена

Резюме

Глава 5. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ СОДЕРЖАНИЯ ЛЕПТИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ МУЖЧИН С НАЖБП И АБП

5.1. Содержание лептина в сыворотке крови у мужчин с НАЖБП и АБП в зависимости от возраста и конституционных показателей

5.2. Содержание лептина в сыворотке крови у мужчин в зависимости от показателей липидного обмена

5.3. Содержание лептина в сыворотке крови и концентрация глюкозы венозной крови в изученных группах

Резюме

Глава 6. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПИЧЕСКИХ И АЛЛЕЛЬНЫХ ЧАСТОТ ПОЛИМОРФИЗМА ГЛУТАМИН223АРГИНИН (GLN223ARG) ГЕНА РЕЦЕПТОРА ЛЕПТИНА У БОЛЬНЫХ НАЖБП И АБП

6.1. Частота генотипов полиморфизма 01п223Аг§ гена рецептора лептина у больных НАЖБП и АБП в зависимости от гендерной принадлежности

6.2. Связь содержания лептина в сыворотке крови с генотипами полиморфизма Gln223Arg гена рецептора лептина у пациентов с НАЖБП

и АБП в зависимости от гендерной принадлежности

6.2.1. Связь содержания лептина в сыворотке крови с генотипами полиморфизма Gln223Arg гена рецептора лептина у женщин с НАЖБП и АБП

6.2.2. Связь содержания лептина в сыворотке крови с генотипами полиморфизма Gln223Arg гена рецептора лептина у мужчин с НАЖБП

и АБП

6.3. Соотношение частот генотипов и аллелей полиморфизма Gln223Arg гена LEPR у больных НАЖБП, АБП с индексом массы тела

6.4. Система прогнозирования риска развития НАЖБП

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

АБП

АГ

АД

АлТ

АО

АсТ

ВГН

ГГТ

ДНК

ЖКБ

ИБС

ИМ

ИМТ

ИР

ЛПВП МС

НАЖБП

НАСГ

НГН

НТГ

ОБ

ОНМК

ОНП

ОТ

ОХс

ОШ

ПТИ

ПГТТ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

алкогольная болезнь печени артериальная гипертония артериальное давление аланинаминотрансфераза абдоминальное ожирение аспартатаминотрансфераза верхняя граница нормы гамма-глутамилтрансфераза дезоксирибонуклеиновая кислота желчнокаменная болезнь ишемическая болезнь сердца инфаркт миокарда индекс массы тела инсулинорезистентность липопротеины высокой плотности метаболический синдром неалкогольная жировая болезнь печени неалкогольный стеатогепатит нарушение глюкозы натощак нарушение толерантности к глюкозе общий билирубин

острое нарушение мозгового кровообращения

однонуклеотидная последовательность

окружность талии

общий холестерин

отношение шансов

протромбиновый индекс

постпрандиальный глюзотолерантный тест

СД 2 типа - сахарный диабет 2 типа

СЖК - свободные жирные кислоты

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистая система

ТГ - триглицериды

ХС - ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ХС - ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЦВБ - цереброваскулярная болезнь

ЩФ - щелочная фосфатаза

Gln223Arg - глутамин 223 аргинин

LEPR - рецептор лептина

NAFLD - nonalcoholic fatty liver disease

TGF P-1 - transforming growth factor beta 1 (трансформирующий фактор роста бета-1)

TNFa - tumor necrosis factor alpha (фактор некроза опухолей альфа)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференциально-диагностическое значение уровня сывороточного лептина и полиморфизма GLN223ARG гена рецептора лептина при неалкогольной жировой и алкогольной болезнях печени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает в себя спектр характерных патологических изменений, связанных с накоплением жира в гепатоцитах (стеатоз), с последующей их воспалительной инфильтрацией (стеатогепатит), развитием фиброза с трансформацией в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному у пациентов, не употребляющих алкоголь в токсических дозах (Богомолов П.О., 2006; Герок В., Блюм Х., 2009; Буеверов А.О., 2012; Ивашкин В.Т., 2015; Dam-Larsen S., 2004; Mori Y.T., 2004; Liou I., 2006; Takuma J., 2010; Chagus A. L., 2009; Chalasani N., 2012).

НАЖБП - одно из самых распространенных заболеваний пищеварительного тракта в странах Западной Европы и США, где на ее долю приходится до 69 % хронической патологии печени (Колдвелл С.Г., 2011). В целом распространенность НАЖБП в общей популяции развитых государств составляет около 25 %, среди тучных людей - 57-74 %. НАЖБП - самая частая причина лабораторных признаков цитолиза у взрослого населения (Мухин Н.А., 2010; Ивашкин В.Т. с соавт., 2011; Bellentani S., 2010). В настоящее время НАЖБП представляет собой третье наиболее важное показание для трансплантации печени (Liou I. et al., 2006).

В Российской Федерации в 2014 году проводилось открытое многоцентровое рандомизированное проспективное исследование - наблюдение DIREG 2, координатором которого выступал академик РАН В.Т. Ивашкин. По данным проведенного исследования НАЖБП выявлена у 37,3 % пациентов, среди них стеатоз - у 75,6 %, стеатогепатит - у 24,4 %, цирроз печени обнаружен у 3 % больных. По результатам исследования DIREG 2 наиболее распространенными факторами риска развития НАЖБП оказались дислипидемия, отклонения от нормы общего холестерина (ОХс), абдоминальное ожирение, артериальная гипертония (АГ) (Драпкина О.М., 2014). Рядом авторов НАЖБП рассматривается как компонент метаболического синдрома и ассоциируется с

атеросклерозом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом (СД) 2 типа, желчнокаменной болезнью (ЖКБ) (Звенигородская Л.А., 2009; Ивашкин В.Т., 2011; Колдвелл С.Г., 2011; Бокарев Н.И., 2014; Marchesini G., 2003; Pasumarthy L., 2010; Targher G., 2010; Chen S.H., 2011).

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению этиологии и патогенеза НАЖБП, остаётся ряд проблемных вопросов, связанных, прежде всего, с тем, что клинические проявления на ранней стадии НАЖБП и алкогольной болезни печени (АБП) либо отсутствуют, либо мало специфичны (Жилина А.А., 2012). Дифференциальная диагностика НАЖБП и АБП на начальной стадии вызывает трудности у врачей амбулаторного звена (Ивашкин В.Т., 2015). Известно, что биопсия печени не позволяет провести дифференциальную диагностику алкогольного и неалкогольного стеа-тоза (Меддрей У., 2011). Морфология их очень схожа и для разграничения необходимо учитывать клинико-патогенетические различия (Гудман З.Д., 2011; Малхи Х.Г., 2011). Решение данного вопроса имеет медико-социальное значение, поскольку АБП включает в себя широкий спектр алкогольного поражения печени: от стеатоза (алкогольная жировая дистрофия печени), фиброза, гепатита (острого и хронического) до цирроза печени и гепатоцеллю-лярной карциномы (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Мухин Н.А., 2005; Маев-ская М.В., 2008; Хазанов А.И. с соавт., 2009, Дасарати Ш., 2011). Главным этиологическим фактором цирроза печени в России является алкогольная интоксикация (Калинин А.В., 2001). По данным С.В. Плюснина с соавт. (2015 г.) среди умерших в трудоспособном возрасте от цирроза печени 77 % имели его алкогольную этиологию.

Кроме того, остается неясной причина более тяжелого, по сравнению с мужчинами, течения НАЖБП у женщин, приводящая к развитию цирроза печени. Как в отечественной, так и в зарубежной литературе нами не найдены исследования о связи уровня сывороточного лептина - гормона насыщения -с полиморфизмом гена рецептора Gln223Arg у больных с НАЖБП и АБП, не изучен вопрос об ассоциации уровня лептина сыворотки крови с полимор-

физмом Gln223Arg гена рецептора лептина с конституциональными особенностями, показателями липидного, углеводного обменов у больных НАЖБП и АБП. В то же время, выявление биохимических и генетических факторов риска развития НАЖБП позволит диагностировать заболевание на доклинической стадии, усовершенствовать дифференциальную диагностику с АБП, формировать группы высокого риска НАЖБП с последующим проведением адекватных профилактических мероприятий, направленных на сохранение здоровья и увеличение продолжительности жизни населения (Радченко В.Г., 2011).

Цель исследования. На основании изучения содержания сывороточного лептина и полиморфизма гена рецептора лептина Gln223Arg научно обосновать дополнительные критерии диагностики НАЖБП и АБП.

Задачи исследования:

1. Сравнить антропометрические, метаболические и клинические характеристики больных НАЖБП и АБП и сопутствующую им патологию.

2. Изучить особенности содержания сывороточного лептина у больных НАЖБП и АБП.

3. Сравнить концентрацию лептина в сыворотке крови и частоту полиморфизма Gln223Arg гена рецептора лептина у больных НАЖБП и АБП.

4. Изучить возможность включения показателя уровня лептина и гено-типических вариантов полиморфизма Gln223Arg гена рецептора лептина в факторы риска развития НАЖБП.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ содержания лептина в сыворотке крови больных НАЖБП и АБП показавший в среднем его двукратное превышение у больных НАЖБП по сравнению с больными с АБП.

Впервые изучено распределение генотипических и аллельных частот полиморфизма Gln223Arg гена рецептора лептина у больных НАЖБП и АБП. Показано, что лептинорезистентность у женщин ассоциируется с генотипом

Gln223Gln и аллелем 223Gln, что свидетельствует о риске развития у них НАЖБП. У мужчин лептинорезистентность ассоциируется с гетерозиготным генотипом Gln223Arg.

Впервые произведен расчет по системе прогнозирования развития НАЖБП с учетом содержания сывороточного лептина и вариантов полиморфизма Gln223Arg гена LEPR на основе Байесовского подхода.

Практическая значимость работы

1. Результаты проведенного исследования позволяют включить содержание сывороточного лептина, превышающее его двукратное значение и генотип Gln223Arg гена LEPR у женщин и Gln223Gln - у мужчин в факторы риска развития НАЖБП в молодом возрасте. В группе риска развития НАЖБП осуществлять индивидуальные и групповые консультирования в дошкольных и школьных учреждениях, центрах здоровья по модификации образа жизни.

2. Среди лиц с факторами риска развития НАЖБП проводить профилактические осмотры с целью ранней диагностики доклинической стадии заболевания, способствовать препятствию его прогрессирования, а также снижению риска развития ассоциированных с ней заболеваний.

3. Предложенная система прогнозирования риска развития НАЖБП используется врачами амбулаторной практики с целью дифференциальной диагностики с АБП.

Внедрение результатов исследования

Материалы исследования используются в учебном процессе кафедр терапии, кардиологии и эндокринологии НГИУВ - филиала Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Министерства здравоохранения и лечебно-профилактических учреждениях - МЛПУ ГКБ №1 и ГКБ №2 имени Святого Георгия Победоносца г. Новокузнецка; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний» г. Новокузнецка; «Центра здоровья» на базе поликлиники № 4 МБ ЛПУ ГКБ № 29.

Апробация диссертации состоялась 13.12.2016 г. на Ученом совете по терапии ГБОУ ДПО Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Минзрава России. Основные положения диссертации доложены на III межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 70-летию Кемеровской области (Новокузнецк, 2013 г.), IV научно-практической конференции молодых ученых (Новокузнецк, 2014 г.), VI городской научно-практической конференции «Молодежные исследования и инициативы» (Новокузнецк, 2013 г.); XVII Российском конгрессе «Ге-патология сегодня» (Москва, 2012 г.); Гастросессии-2012 (Санкт-Петербург, 2012 г.); XIX Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2013 г.).

Публикации. По теме работы опубликовано 14 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени доктора и кандидата наук, патент на изобретение «Способ дифференциальной диагностики алкогольной болезни печени» №2530646 от 17 сентября 2013 г.

Личный вклад автора заключается в наборе, осмотре, обследовании больных с НАЖБП, АБП и лиц без патологии печени на базе гастроэнтерологического отделения городской клинической больницы №1, терапевтического отделения городской клинической больницы №2 имени Святого Георгия Победоносца, лечебно-диагностического центра имени Н.Е. Крюкова г. Новокузнецка. Автором заполнялись все индивидуальные карты обследования, были проанализированы амбулаторные карты, выписки из историй болезни; проведен забор образцов крови у больных НАЖБП, АБП и у лиц без патологии печени. Самостоятельно выполнена статистическая обработка всех полученных результатов исследования, проведены их обобщение и интерпретация.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Двукратное превышение уровня лептина в сыворотке крови больных с НАЖБП по сравнению с больными с АБП является дополнительным дифференциально-диагностическим признаком между этими заболеваниями.

2. Гиперлептинемия у больных НАЖБП является ранним диагностическим признаком заболевания и предшествует гипертриглицеридемии.

3. У женщин с НАЖБП гиперлептинемия ассоциируется с гомозиготным генотипом Gln223Gln и аллелем 223Gln полиморфизма Gln223Arg гена рецептора лептина; у мужчин - с гетерозиготным генотипом Gln223Arg.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа содержит 30 таблиц и 13 рисунков. Указатель литературы включает 282 источника (142 отечественных и 140 зарубежных).

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современное представление об эпидемиологии, этиологии и патогенезе НАЖБП

Менее чем за десятилетие НАЖБП трансформировалась из "экзотического" диагноза в весьма часто диагностируемую нозологическую форму, конкурирующую по распространенности в экономически развитых странах с вирусными гепатитами и алкогольной болезнью печени. Ожирение, МС, СД 2 типа - болезни цивилизации - приводят к развитию НАЖБП (2, 23, 38, 54, 200, 264, 266).

Это заболевание, на начальных стадиях «невидимое», может стать находкой при проведении ультразвукового исследования. НАЖБП сопровождается патологией сердечно-сосудистой системы (ССС) и часто играет ключевую роль в ее возникновении и прогрессировании. По результатам исследований была установлена значимость различных анализируемых факторов риска, причем наиболее распространенными факторами в популяции НАЖБП оказались артериальная гипертония (АГ), дислипидемия, отклонение от нормы общего холестерина (ОХс) и абдоминальное ожирение (АО). По каждому фактору риска доля пациентов в популяции НАЖБП была выше, чем доля пациентов с этим же фактором риска во всей популяции пациентов, включенных в анализ. У одного из 6 больных с НАЖБП не удается выявить признаков (критериев) МС (19, 29, 82, 87, 133, 138).

В Российской Федерации частота выявления НАЖБП в 2007 году составила 27 %, а в 2014 году - 37,1 % (прирост 10 %), в результате чего она заняла первое место среди заболеваний печени. Сведения о распространенности НАЖБП в Российской Федерации основаны на ряде популяционных исследований DIREG 1 01909, DIREG 2. В исследование DIREG 1 01909 бы-

ло включено 30754 человека, из них женщины составили 56 %, средний возраст участников исследования 47,8±16,4 года. Согласно полученным данным, распространенность НАЖБП среди лиц, обратившихся за амбулаторной терапевтической помощью, составила 27 %, при этом лишь у 2,9 % пациентов выявлена цирротическая стадия заболевания, у 80,3 % - диагностирован стеа-тоз, у 16,8 % - стеатогепатит. Наиболее распространенными факторами риска развития НАЖБП была дислипидемия (2 типа по Фредриксену) - у 75,9 % пациентов, артериальная гипертензия - у 69,9 % и гиперхолестеринемия - у 68,8 % (40, 41, 57, 58, 121, 136).

Результаты исследований, проведенных в Японии и Италии, продемонстрировали, что распространенность неалкогольной жировой инфильтрации печени среди населения в целом колеблется в диапазоне 358% (средний уровень 23%). Высокая изменчивость полученных результатов, вероятно, обусловлена социально-экономическими различиями между группами изучаемого населения. Наиболее важные факторы риска развития «простой» неалкогольной жировой инфильтрации печени -ожирение и ИР. Тогда как распространенность жировой инфильтрации печени, не связанной с приемом алкоголя, у лиц без факторов риска составляет 16-20%, она достигает 46% среди лиц, употребляющих алкоголь в токсических дозах, 76% - среди лиц с избыточным весом и 95% - среди алкоголиков, страдающих ожирением (158, 164, 168, 213).

НАЖБП является одним из самых распространенных заболеваний пищеварительного тракта в странах Западной Европы и США, где на ее долю приходится до 69 % хронической патологии печени. В целом распространенность НАЖБП в общей популяции развитых государств составляет около 25 %, среди тучных людей 57-74 % (65, 152, 154, 207, 256).

Жировую болезнь печени, не связанную с употреблением алкоголя, начали изучать в XIX веке. Понятие "неалкогольный стеатогепатит" впервые сформулировали J. Ludwig и соавт. в 1980 г., изучая изменения в печени у больных ожирением и сахарным диабетом II типа, без указаний в анамнезе на

прием алкоголя в гепатотоксических дозах (219). В 1988 году Равен в своей Бантинговской лекции впервые предложил термин "синдром Х", в который включил тканевую инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемию, снижение уровня липо-протеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и АГ. В 1990-х годах Генефельд и Леонард предложили термин "метаболический синдром" (МС), получивший в настоящее время наибольшее распространение среди клиницистов (202). Под МС понимают увеличение массы висцерального жира, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемию, которые вызывают нарушения углеводного, липидного, пуринового обменов и АГ (55, 57, 69). Термин НАЖБП (non-alcocholic fatty liver disease, NAFLD) введен в 2000 году и в настоящее время употребляется как общее название различных дисметаболических состояний печени (исключая алкогольную этиологию), в основе которых лежит чрезмерное внутри- и внеклеточное накопление жира (31, 52, 98, 102, 191, 208, 223, 224).

У большинства больных НАЖБП ассоциируется с метаболическим синдромом (МС). Некоторые авторы предлагают считать НАЖБП одной из составляющих МС (47, 55, 56, 69, 75, 83, 104, 106, 128, 168, 170, 172).

Cotrim H.P. с соавторами провели исследование связи НАЖБП с компонентами МС в бразильской популяции. Среди 1280 обследованных, средний возраст которых составил 49,68±13,59 лет, оказалось 53,35% мужчин, у 85% не выявлялись признаки заболевания. Данные исследования выявили дислипидемию у 66,8%, ожирение различной степени - у 44,7%, избыток веса - 44,4%, сахарный диабет 2 типа - 22,7%. Все компоненты МС присутствовали у 41,3%. Повышение АлТ, АсТ и ГГТ отмечены в 55,8 %, 42,2 % и 63,1 % случаев соответственно. По данным биопсии, проводившейся у 437 пациентов, изолированный стеатоз определялся в 42% случаев, стеатогепатит - в 58%, у 27% пациентов - фиброз печени. Цирроз печени по данным гистологического исследования диагностирован у 15,4%, гепатоцеллюлярная карцинома - в 0,7% случаев (145, 146, 161, 185, 213).

По данным De Alwis N.M., при естественном течении НАЖБП среди пациентов со стеатозом у 12-40% возникает НАСГ через 8-13 лет (177). В свою очередь, у 15% больных НАСГ развивается цирроз печени, который ранее расценивали как криптогенный, и печеночно-клеточная недостаточность. У 7 % больных ЦП в течение 10 лет развивается гепатоцеллюлярная карцинома (14, 71, 147, 167, 175, 212, 216, 230, 263).

Примерно у 90 % пациентов с НАЖБП отмечается один и более компонентов МС, а у 1/3 больных присутствуют все признаки МС. Таким образом, дислипидемия выступает в роли этиологического фактора НАЖБП, и сама печень при этом активно участвует в патогенезе атерогенной дислипи-демии. Различные взаимосвязи развития стеатоза/стеатогепатита с проявлениями инсулинорезистентности (ИР) позволяют рассматривать НАЖБП как поражение печени при МС (8, 10, 12, 15, 67, 73, 79, 111).

Также доказана роль СД 2 типа в развитии НАЖБП, который встречается в 22,8% случаев среди пациентов с НАЖБП и служит фактором риска развития этой болезни. Среди пациентов с НАЖБП у 27,8 % имеются заболевания сердечно-сосудистой системы (3, 36, 70, 101, 149, 182, 275, 282).

НАЖБП тесно связана с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) - основной причиной смерти пациентов с СД 2 типа. Исследование, проведенное в ряде стран, показало, что НАЖБП у пациентов СД 2 типа увеличивает риск ССЗ на 53 % независимо от других факторов риска (38, 39, 113, 128, 129, 132, 137, 189, 198, 267).

Частота НАЖБП среди пациентов СД 2 типа по данным различных исследований составляет от 50 до 80 %. При этом пациенты с СД 2 типа имеют более высокий риск развития цирроза печени по сравнению с пациентами без диабета. У пациентов с СД 2 типа и НАЖБП чаще развивается НАСГ. Риск смерти от цирроза печени для пациентов с СД 2 типа и НАЖБП в 22 раза выше по сравнению с 2 - 3 кратным увеличением риска смерти для пациентов с НАЖБП без диабета (3, 85, 110, 112, 150, 177, 235, 255).

Данные ряда исследований свидетельствуют, что НАЖБП не всегда протекает доброкачественно и может быть связана не только с повышенным риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, но и со значительным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, особенно среди пациентов с СД 2 типа, которые определяют продолжительность жизни и являются основной причиной смерти больных с НАЖБП (7, 41, 50, 51, 77, 90, 178, 246, 272).

Многочисленные исследования позволили установить, что клиническими предикторами фиброза и цирроза печени при НАСГ являются возраст старше 45 лет; ИМТ >31,1 у мужчин, и > 32,3 кг/м у женщин; СД 2 типа; артериальная гипертензия; триглицериды > 1,7 ммоль/л. Другие работы свидетельствуют, что увеличение массы тела и фиброз портальных трактов по данным биопсии печени служат значимыми факторами неблагоприятного течения НАЖБП с развитием цирроза печени (50, 71, 179, 182, 217, 242, 272).

До настоящего времени этиология НАЖБП остается в значительной степени неясной, но по всей вероятности является многофакторной. В развитии жировой инфильтрации печени неалкогольного генеза имеют значение экзогенные факторы, гормональные нарушения и генетические факторы (117, 215).

Среди экзогенных факторов решающее значение имеют избыточное питание и недостаточная физическая активность. Они приводят к увеличению массы жировой ткани преимущественно в области внутренних органов, что имеет большее значение, чем увеличение подкожного жирового слоя (88, 204, 237).

В развитии сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения установлена неблагоприятная роль неправильного питания, характеризующегося употреблением избыточного количества продуктов с высоким содержанием жиров и малым овощей и фруктов (6, 48, 96, 157, 276). Однако углеводы в виде простых сахаров и легко гидролизируемых крахмалов в большей степени повышают уровень триглицеридов и способствуют развитию дислипидемии по сравнению со сложными углеводами. Углеводы с высоким гликемическим ин-

дексом служат субстратом для синтеза насыщенных жирных кислот, в основном пальмитиновой кислоты, которая при ИР участвует в формировании ате-рогенных мелких плотных частиц ЛПНП и способствует снижению уровня ЛПВП (15, 17, 116, 125, 144, 265, 270).

Абдоминальный тип ожирения является наиболее характерным атрибутом развития НАЖБП и НАСГ. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более обширную сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Отличием адипоцитов этой локализации является то, что в них активно протекают метаболические процессы. Это обусловлено высокой плотностью Р1-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и малым количеством р2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую - к антилипо-литическому действию инсулина, обусловливают ее высокую восприимчивость к гормональным нарушениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение. В свою очередь, необходимо отметить, что жировая ткань является своеобразным эндокринным органом и секретирует значительное количество гормонов, многие из которых прямо или опосредованно влияют на развитие инсулиновой резистентности (13, 14, 26, 44, 76, 107, 115, 123, 183).

Абдоминальное ожирение (АО) может выступать инициирующим фактором повышенного отложения триглицеридов в гепатоцитах. Жиры сальника и брыжейки легко липолизируются, что приводит к массивному выбросу свободных (неэстерифицированных) жирных кислот (СЖК) в портальную вену. СЖК при их повышенной концентрации в плазме могут легко перемещаться в гепатоциты по типу облегченной диффузии. Избыток СЖК утилизируется гепатоцитами с образованием триглицеридов (ТГ), большая часть которых выделяется в кровь, предварительно связываясь с апопротеинами. Главная функция апопротеинов состоит в том, что они образуют с липидами растворимые комплексы, активизируют ферменты липолиза триглицеридов

крови и образование эфиров холестерина, обеспечивают захват эндотелиаль-ными клетками сосудов липопротеидных частичек с образованием липопро-теинов. Обогащенные триглицеридами (ТГ) липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) в процессе липолиза и при участии белка-переносчика эфиров холестерина преобразуются в мелкие плотные атерогенные липопро-теины низкой плотности (ХС-ЛПНП), что обусловливает формирование ги-перлипидемии IV, IIb или IIa типов (по Фредриксону). Если активность ли-попротеинлипаз невысока, развивается гипертриглицеридемия за счет накопления ХС-ЛПОНП. Таким образом, НАЖБП, являясь следствием висцерального ожирения, сама может приводить к развитию каскада реакций, интенсифицирующих синтез атерогенных фракций липопротеинов (55, 59, 61, 69, 95, 100, 108, 120, 139, 254). В условиях даже транзиторной гипергликемии снижается захват инсулина печенью, что поддерживает гиперинсулинемию, способствует развитию вторичной инсулинорезистентности (ИР) на уровне гепатоцитов. Среди гормональных факторов в развитии жировой инфильтрации печени, не связанной с приемом алкоголя, ведущая роль принадлежит ИР (152, 205, 215, 252, 260, 269). Для феномена ИР характерно снижение чувствительности тканевых рецепторов к эндогенному инсулину, вырабатывающемуся в нормальном или даже повышенном количестве, что приводит к нарушениям метаболизма углеводов, липидов, белков, пуринов. Главное место действия ИР - печень. В ней проявляется основной патологический феномен -увеличение утилизации СЖК как альтернатива глюкозе в цикле Кребса. ИР приводит к компенсаторной гиперинсулинемии, которая, увеличивая липолиз висцерального жира, с высвобождением огромного количества СЖК, и одновременно стимулируя печеночный липогенез, глюконеогенез, снижая скорость митохондриального ß-окисления СЖК, способствует формированию жировой дистрофии гепатоцитов (46, 49, 63, 162, 197, 221, 249, 261).

В основе патогенеза НАЖБП лежит накопление избыточного количества ТГ и других производных холестерина в гепатоцитах вследствие нарушения баланса между синтезом и утилизацией этих органических молекул.

Потенциальные патофизиологические механизмы развития НАЖБП включают в себя следующие процессы: повреждение митохондрий продуктами Р-пероксисомного окисления жирных кислот; повышение синтеза эндогенных жирных кислот или уменьшение высвобождения их из печени и утилизации; нарушение высвобождения ТГ из клеток печени в форме липопротеи-нов низкой плотности (20, 118, 160, 170, 244).

Единого хорошо изученного механизма развития НАЖБП не существует, он является сложным многофакторным процессом. В качестве его главного звена рассматривают ИР и изменение профиля гормонов-регуляторов жирового обмена (лептина, адипонектина и др.) (153). Доказана также роль кишечной микрофлоры, которая опосредованно, вследствие попадания липополисахаридов грамотрицательных бактерий в портальный кровоток активирует через То11-подобные рецепторы 4-ого типа иннатный иммунный ответ и приводит к развитию воспаления и активации продукции фиброзного матрикса (72, 91, 131, 143, 176, 239,277).

Периферическая ИР, прежде всего мышц и белой жировой ткани, сопровождается развитием гипергликемиии и гиперинсулинемии. Гиперинсу-линемия и часто наблюдающаяся при ожирении активация симпато-адрена-ловой системы приводит к усилению липолиза жировой ткани с высвобождением СЖК, в то время как в печени снижается скорость их окисления. Увеличенный приток СЖК к печени и недостаточное их окисление способствуют избыточному накоплению ТГ в гепатоцитах и секреции большого количества ЛПОНП. В условиях увеличенного притока СЖК к печени возрастает роль Р-пероксисомного и О-микросомального окисления, протекающего с участием субъединиц цитохрома Р450 (СУР2Е1, СУР4А), что сопровождается накоплением активных форм кислорода. Роль митохондриального окисления уменьшается, что приводит к дефициту аденозинтрифосфата в клетке. На фоне имеющегося стеатоза это создает предпосылки к активации пере-кисного окисления липидов, следствием чего является накопление высоко-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Морозова, Александра Валерьевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов, А. С. Влияние лептина на регуляцию массы тела / А. С. Аме-тов, Т. Ю. Демидова, А.Л. Целиковская // Consilium Medicum. Сердечная недостаточность. - 2001. - Т. 2, № 3. - С. 309-316.

2. Аметов, А. С. Сахарный диабет 2 типа и неалкогольная жировая болезнь печени: практические рекомендации для эндокринологов // Фарматека.

- 2013. - № 5. - С. 58-67.

3. Аметов, А. С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1032 с.

4. Анисимова, Е. В. Пищевое поведение и уровень лептина при хроническом холецистите на фоне ожирения / Е. В. Анисимова, И. В. Козлова, С. В. Волков // Санкт-Петербург - Гастро-2012: материалы 14-го СлавяноБалтийского научного форума. - Санкт-Петербург, 2012. - С. М3.

5. Ардатская, М. Д. Микробиоценоз кишечника и его роль в развитии и поддержании заболеваний желудочно-кишечного тракта / М. Д. Ардатская // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология. - 2010. - № 313. - С. 68.

6. Багмен, А. .П. Питание и печень. / А. П. Багмен, К. Коренблайтт, С. Клейн // Введение в гепатологию / Юджин Р.Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей, пер. с англ. под ред. В. Т. Ивашкина, А. О. Буеверова, М. В. Маевской. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 551-592.

7. Балаболкин, М. И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. - 2000. - № 6. - С. 29-34.

8. Баллюзек, М. Ф. Роль мелатонина в развитии метаболического синдрома / М. Ф. Баллюзек, Т. Н. Гриненко, Т. В. Квегоная // Клиническая медицина. - 2009. - № 6. - С. 26-31.

9. Баранов, В.С. Геном человека. «Недостающая» наследственность и генетический паспорт / В. С. Баранов // Медицинская генетика. - 2011. - № 2.

- С. 3-10.

10. Бекман, Дж. А. Сахарный диабет, метаболический синдром и атеросклероз сосудов / Дж. А. Бекман., Н. Либби, М. Григер // Болезни сердца по Браунвальду: рук. по сердечно-сосудистой медицине / под ред. П Либби и др.; пер. с англ. под общ. ред. Р. Г. Оганова. - М.: Логосфера, 2013. - Т. 3, Гл. 38-60. - С. 1227-1240.

11. Беляева, О. Д. Метаболический синдром у больных абдоминальным ожирением: клинические и молекулярно-генетические аспекты: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / О. Д. Беляева. - СПб, 2011. - 35 с.

12. Беляков, Н. А. Метаболический синдром у женщин / Н. А. Беляков, Г. Б. Сендова, С. Ю. Чубриева. - Спб.: Издательский дом СпбМАПО, 2005. -440 с.

13. Богомолов, П. О. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит / П. О. Богомолов, Ю. О. Шульпекова // Болезни печени и желчевыводящих путей / В. Т. Ивашкин. -. 2-е изд. - М.: М - Вести, 2005. - С. 205-216.

14. Богомолов, П. О. Многофакторный генез жировой болезни печени / П. О. Богомолов, А. О. Буеверов // Гепатологический форум. - 2006. - № 3. -С. 4-10.

15. Бокарев, И. Н. Метаболический синдром / И. Н. Бокарев // Клин. медицина. - 2014. - № 8. - С. 71-76

16. Бондаренко, В. М. Роль условно-патогенных бактерий при хронических процессах различной локализации / В. М. Бондаренко. - М.: Тверь -Триада, 2011. - С. 88.

17. Бубнова, М. Г. Ожирение: причины и механизмы нарастания массы тела, подходы к коррекции / М. Г. Бубнова // Consilium medicum. - 2005. -Т. 7, № 5. - С. 23-26.

18. Буеверов, А. О. Дифференциальный подход к лечению алкогольных поражений печени / А. О. Буеверов, М. В. Маевская, В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. -№ 5 - С. 4-10.

19. Буеверов, А. О. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатоге-патита: обоснование, эффективность, безопасность / А. О. Буеверов, П. О. Богомолов, М. В. Маевская // Терапевтический архив. - 2007. - № 8. - С. 1-4.

20. Буеверов, А. О. «Цитокиновый» взрыв и прогрессирование стеато-гепатита / А. О. Буеверов, П. О. Богомолов // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2012. - № 5. - С. 12-18.

21. Буеверов, А. О. Многоликий стеатогепатит / А. О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2012. - № 3. - С. 3-9.

22. Буторова, С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С. А. Буторова // Рос. мед. журнал. - 2001. -Т. 2, № 9. - С. 56-61.

23. Воевода, М. И. Высокая распространенность метаболического синдрома у мужчин с коронарным атеросклерозом в Сибири / М. И. Воевода, Ю. М. Речино, А. М. Чернявский // Российский кардиологический журнал. -

2010. - № 1. - С. 65-69.

24. Вопросы стратегии и тактики профилактики донозологических состояний и заболеваний внутренних органов / под ред. Радченко В. Г. - М.,

2011. - С. 8-17.

25. Воробьев, А. А. Сравнительное изучение пристеночной и просвет-ной микрофлоры толстой кишки в эксперименте на мышах / А. А. Воробьев, Ю. В. Несвижский, А. Е. Зуденков // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2001. - № 1. - С. 62-67.

26. Ворохобина, Н. В. Ожирение / Н. В. Ворохобина, Е. А. Волкова // Эндокринология: рук. для врачей в 2 томах / под ред. С. Б.Шустова. - Спб.: Специальная литература. - 2011. - Т. 2. - С. 392-432.

27. Вязьмин, А. М. Смертность от состояний связанных с употреблением алкоголя / А. М. Вязьмин, Э. А. Мордовский, А. Г. Соловьев // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2013. - № 2. -С.13-16.

28. Галимова, С. Ф. Лекарственные поражения печени: Ч.1 / С. Ф. Га-лимов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопрокто-логии. - 2012. - Т. 22, № 3. - С. 38-48.

29. Герок, В. Заболевания печени и желчевыделительной системы / В. Герок, Х. Е. Блюм. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 199 с.

30. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1998. - 459 с.

31. Григорьев, П. Я. Жировой гепатоз (жировая инфильтрация печени): диагностика, лечение, профилактика / П. Я. Григорьев // Болезни органов пищеварения. - 2002. - Т. 4, № 1. - С. 30-31.

32. Гудман, З. Д. Патологическая анатомия печени / З. Д. Гудман, Х. Ф. Махлуф // Введение в гепатологию / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Сор-рел, Уиллис С. Мэддрей, пер. с англ. под ред. В. Т. Ивашкина, А. О. Буеверо-ва, М. В. Маевской. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 381-472.

33. Дасарати, Ш. Алкогольная болезнь печени / Ш. Дасарати, А. Дж. Маккалоу // Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей, пер. с англ. под ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова, М.В. Маевской. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 29-94.

34. Дедов, И. И. Центральные и периферические механизмы регуляции массы тела. Морбидное ожирение / И. И. Дедов, Т. И. Романцева. - М.: Мединформ, 2014. - С. 17-56.

35. Драпкина, О. М, Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома / О. М Драпкина, Д. С. Гацолаева, В. Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. - 2010. - № 2. - С. 72-78.

36. Драпкина, О. М. Сахарный диабет как фактор риска НАЖБП / О. М Драпкина, В. И. Смирин, В. Т. Ивашкин // Врач. - 2010. - № 3. - С. 30-33.

37. Драпкина, О. М. Неалкогольная жировая болезнь печени - современный взгляд на проблему / О. М. Драпкина, В. И Смирин, В. Т. Ивашкин // Лечащий врач. - 2010. - Т. 5, № 5. - С. 57-61.

38. Драпкина, О. М. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистый риск: влияние женского пола / О. М Драпкина, О. Н. Корнеева // Фарматека. - 2010. - № 15. - С. 28-33.

39. Драпкина, О. М. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП -что нового? Эпидемиология НАЖБП в России / О. М Драпкина, В. Т. Ивашкин // Русский медицинский журнал. - 2011. - № 28 - С. 1717-1721.

40. Драпкина, О. М. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения DIREG L01903) / О. М Драпкина,

B. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и коло-проктологии. - 2014. - № 4. - С. 32-38.

41. Жилина, А. А. Клинические особенности неалкогольной жировой болезни печени / А. А. Жилина, Н. В. Ларева, Е. В. Лузина // Санкт Петербург - Гастро-2012: материалы 14-го Международного Славяно-Балтийского научного форума. - СПб, 2012. - С. М32.

42. Жилина, А. А. Сопутствующая патология панкреатобилиарной системы у больных неалкогольной жировой болезнью печени / А. А. Жилина, Н. В. Ларева, Е. В. Лузина // Санкт Петербург - Гастро-2012: материалы 14-го Международного Славяно-Балтийского научного форума. - СПб, 2012. -

C. М32.

43. Журавлева, Л. В. Особенности метаболических нарушений у пациентов с НАЖБП и избыточной массой тела / Л. В. Журавлева, Л. Р. Боброннико-ва, А. К. Журавлева // Санкт Петербург - Гастро-2012: материалы 14-го Международного Славяно-Балтийского научного форума. - СПб, 2012. - С. М 33.

44. Завражных, Л. А. Значение психологических характеристик пациента для эффективного лечения метаболического синдрома / Л. А. Завраж-ных, Е. Н. Смирова // Клиницист. - 2011. - № 3. - С. 49-54.

45. Захарова, И. Н. НАЖБП у детей: современные возможности патогенетической терапии / И. Н. Захарова, Л. А. Звенигородская, С. В. Яблочкова // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. - 2012. - № 2. - С. 32-36.

46. Звенигородская, Л. А. Гиполипидемическая терапия у больных неалкогольной жировой болезнью печени / Л. А. Звенигородская, Е. А. Черна-шова, Т. В. Нилова // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. -2012. - № 2. - С. 22 - 32.

47. Звенигородская, Л. А. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л. А. Звенигородская, Л. В. Лазебник. - М.: Анахарсис, 2009. - 184 с.

48. Звенигородская, Л. А. Типы пищевого поведения и гормоны пищевого поведения у больных с метаболическим синдромом / Л. А. Звенигородская, Т. В. Кучеренко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2007. - № 1. - С. 24-27.

49. Зилбернагль, С. Клиническая патофизиология: атлас / С. Зилбер-нагль, Ф. Ланг; пер. с англ. под ред. П. Ф. Литвицкого. - М.: Практическая медицина, 2015. - 448 с.

50. Ивашкин, В. Т. Неалкогольный стеатогепатит / В. Т. Ивашкин, Ю. О. Шульпекова // Русский медицинский журнал. - 2000. - № 2. - С. 41-45.

51. Ивашкин, В. Т. Факторы риска гепатоцеллюлярной карциномы / В. Т. Ивашкин, М. А. Морозова, М. В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2009. - № 1. - С. 4-15.

52. Ивашкин, В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: рук. для врачей / В. Т. Ивашкин. - 2-е издание. - М.: М-Вести, 2005. - 205 с

53. Ивашкин, В. Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома / В. Т. Ивашкин, А. О. Буеверов, О. М. Драпкина // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. - 2005. -№ 4. - С. 21-24.

54. Ивашкин, В. Т. Диагностика и лечение НАЖБП: методические рекомендации / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина, Ю. О. Шульпекова. - М: М-Вести, 2009. - 20 с.

55. Ивашкин, В. Т. Липотоксичность и другие метаболические нарушения при ожирении / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2010. - Т. 20, № 1. - С. 4-13.

56. Ивашкин, К. В. Адипонектин - важнейшее звено патогенеза и мишень терапевтического воздействия при неалкогольной жировой болезни печени / К. В. Ивашкин, А. О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011. - № 5. - С. 3.

57. Ивашкин, В. Т. Клинические варианты метаболического синдрома /

B. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева. - М.: Мединформ, 2011.- 220 с.

58. Ивашкин, В. Т. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: клинические рекомендации / В. Т. Ивашкин. - М., 2015. - 38 с.

59. Исаков, В. А. Статины и печень: друзья или враги / В. А. Исаков // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. - 2008. - Т. 1, № 5. - С. 372-374.

60. Калинин, А. В. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени / А. В. Калинин // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. - 2001. - № 4. - С. 8-14.

61. Карнейро де Мур, М. Неалкогольный стеатогепатит / М. Карнейро де Мур // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. -2001. - № 3. - С. 12-15.

62. Кибитов, А. Ю. Генетическое единство алкоголизма и опийной наркомании: показатели семейной отягощенности / А. Ю. Кибитов, Н. А. Чу-прова // Вопросы наркологии. - 2012. - № 4. - С. 29-42.

63. Клебанова, Е. М. Значение жировой ткани и ее гормонов в механизмах инсулиновой резистентности и развития сахарного диабета 2-го типа / Е. М. Клебанова, М. И. Балаболкин, В. М. Креминская // Клиническая медицина. - 2007. - Т. 85, № 7. - С. 20-27.

64. Кобалава, Ж. Д. Роль адипонектина в развитии и прогрессирова-нии сердечно-сосудистых заболеваний / Ж. Д. Кобалава, С. В. Виллевальде, Х. В. Инсикокс // Кардиология. - 2009. - № 5. - С. 51-58.

65. Колдвелл, С. Г. Неалкогольная жировая болезнь печени / С. Г. Кол-двелл, А. М. С. Аль-Осайми, К. К. Арго // Алкогольные, генетические и метаболические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис

C. Мэддрей, пер. с англ. под ред. В. Т. Ивашкина, А. О. Буеверова, М. В. Ма-евской. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С.393-475.

66. Колчанов, Н. А. Генные сети / Н. А. Колчанов, Е. А. Ананько, Ф. А. Колпаков // Молекулярная биология. - 2000. - Т. 34, № 4. - С. 533-544.

67. Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома в Российской Федерации: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лечение / Н. М. Ахмеджанов, С. А. Бутрова, И. И. Дедов и др. // Consilium Medicum. - 2010 . - № 5. - С. 5-11.

68. Кошкина, Е. А. Эпидемиология наркологических заболеваний / Е. А. Кошкина, В. В. Киржанова // Наркология: нац. рук. / под ред. Н. Н. Иван-ца, И. П. Анохиной, М. А. Винниковой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. -С.15-31.

69. Кроненеберг, Г. М. Ожирение и нарушение липидного обмена / Г. М. Кроненеберг, Ш. Малмед, К. С. Полонски; под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - М.: РидЭлсивер. - 2010. -264 с.

70. Кроненеберг, Г. М. Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена / Г. М. Кроненеберг, Ш. Малмед, К. С. Полонски; под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - М.: РидЭлсивер, 2010. - 448 с.

71. Кучерявый, Ю. А. Хронический гепатит, цирроз печени и гепато-целлюлярная карцинома - звенья одной цепи / Ю. А. Кучерявый, Н. Ю. Сту-кова, М. Л. Ахтаева // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепато-логии. - 2012. - № 5. - С. 3-11.

72. Кучмин, А. Н. Состояние микробиоценоза кишечника у больных неалкогольной жировой болезнью печени и методы ее коррекции / А. Н. Ку-чмин, В. В. Ревзан, К. Б. Евсиков // Военный медицинский журнал. - 2012. -№ 6. - С. 20-26.

73. Лазебник, Л. Б. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л. Б. Лазебник, Л. А. Звенигородская. - М.: Анахарсис, 2009. - 184 с.

74. Левченко, В. Г. Методика построения экспертных систем поддержки принятия медицинских решений на основе байесовского подхода: метод. рек. / В. Г.Левченко, А. М. Сидоров. - Новокузнецк, 1987. - 32 с.

75. Ливзан, М. А. Гормоны жировой ткани и неалкогольная жировая болезнь печени при метаболическом синдроме / М. А. Ливзан, М. В. Колби-на, И. В. Матошина // Дневник казанской медицинской школы. Гематология.

- 2014. - № 1 (4). - С.45-49.

76. Лобыкина, Е. Н. Комплексный подход в коррекции избыточной массы тела и ожирения / Е. Н. Лобыкина, О. И. Хвостова, В. З. Колтун // Клиническая медицина. - 2005. - № 3. - С. 66-68.

77. Маев, И. В. Роль эссенциальных фософлипидов в лечении неалкогольного стеатогепатита / И. В. Маев // Гастроэнтерология. - 2010. - № 1. -С. 39-43.

78. Маевская, М. В. Алкогольный гепатит тяжелого течения: роль ци-токинов, терапевтические подходы // Consilium medicum. - 2008. - Т. 10, № 8.

- С. 63-67.

79. Маколкин, В. И. Метаболический синдром / В. И. Маколкин. - М.: Мединформ, 2010. - 144 с.

80. Малхиб Х. Механизмы повреждения печени / Х. Малхи, Г. Дж. Горс // Введение в гепатологию./ Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уил-лис С. Мэддрей; пер. с англ. Под ред. В. Т. Ивашкина, А. О. Буеверова, М. В. Маевской - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 473-496.

81. Мамаев, С. Н. Цитокиновая система при неалкогольном стеатогепатите / С. Н. Мамаев, Н. В. Багомедова, П. О. Богомолов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2007. - Т. 17, № 4. - С. 30-35.

82. Мамедов, М. Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома / М. Н. Мамедов. - М.: Мультипринт, 2005. - С. 13-24, 59-65.

83. Мамедов, М. Н. Метаболический синдром в России: распространенность, клинические особенности и лечение / М. Н. Мамедов. - М.: Известия, 2011. - 160 с.

84. Манцорос, Х. С. Современные представления о роли лептина в развитии ожирения и связанных с ним заболеваний человека // Международный журнал медицинской практики. - 2000. - № 9. - С. 57-67.

85. Машарани, У. Гормоны поджелудочной железы и сахарный диабет / У. Машарани, М. С. Джереми // Базисная и клиническая эндокринология: пер. с англ. / Д. Гарднер, Д. Шобек. - М.: БИНОМ, 2010. - С. 255-356.

86. Меддрей, У. Введение к разделу. Алкогольные и лекарственные поражения печени / У. Меддрей // Алкогольные, генетические и метаболические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей, пер. с англ. под ред. В. Т. Ивашкина, А. О. Буеверова, М. В. Маевской - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 22-27.

87. Митрофанова, И. М. Распространенность метаболического синдрома в популяции / И. М. Митрофанова, В. Г. Селятинская, Ю. А. Николаев // Клиническая медицина. - 2012. - № 11. - С. 47-50.

88. Мищенкова, Т. В. Ожирение - новая неинфекционная эпидемия / Т. В. Мищенкова, Л. А. Звенигородская // Вестн. эстетической медицины. -2010. - № 4. - С. 33-39.

89. Моисеев, В. С. Алкоголь и болезни сердца: рук. / В. С. Моисеев, А. А. Шелепин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 168 с.

90. Неалкогольная жировая болезнь печени - клинические и популяцион-ные аспекты // Клинические разборы. Внутренние болезни / под ред. Н. А. Мухина. - М.: Литера, 2010. - Гл. 15. - С. 379-400.

91. Никитин, И. Г. Состояние кишечной микрофлоры у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом / И. Г. Никитин, Г. И. Сторожаков, И. Г. Федоров // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.

- 2002. - № 5. - С. 40-44.

92. Никитюк, Б. А. Интегративная биомедицинская антропология / Б. А. Никитюк, Н. А. Корнетов. - Томск: Из-во Томского университета, 1998.

- С. 151.

93. Николаев, А. Ю. Алкогольная нефропатия / А. Ю. Николаев // Нефрология: нац. рук. / под ред. Н. А.Мухина. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2009. -С. 393-402.

94. Павлов, А. И. Лабораторная диагностика интоксикации алкоголем у лиц с алкогольной болезнью печени / А. И. Павлов, А. И. Хазанов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2010. -№1. - С. 44-51.

95. Патофизиология сердечно-сосудистой системы: пер с англ. / под ред. Л. С. Лилли. - 4-е изд. - М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2015. - 735 с.

96. Петракова, В. Н. Ожирение в детском возрасте / В. Н. Петракова, О. В. Ремизов // Ожирение: этиология , патогенез, клинические аспекты / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - М.: Мединформ, 2006. - С. 315-382.

97. Плюснин, С. В. Алкогольная болезнь печени: первичная и вторичная профилактика / С. В. Плюснин, К. В. Ивашкин, А. Н. Бобров // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2015. -№ 3. - С. 42-48.

98. Подымова, С. Д. Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит (эволюция представлений о клинико-морфологических особенностях, прогнозе, лечении) / С. Д. Подымова // Терапевтический архив. - 2006. - № 4. -С. 32-38.

99. Пол, М. Факторы риска атеротромботических поражений / М. Пол, П. Либби // Болезни сердца по Браунвальду: руководство по сердечно-сосудистой медицине / под ред. П Либби; пер. с англ. под общ. ред. Р. Г. Ога-нова. - М.: Логосфера, 2013. - Т. 3, Гл. 38-60. - С. 1119-1146.

100. Поликарпова, Т. С. Роль генов ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы в патогенезе гепаторенального синдрома на фоне алкогольного цирроза печени / Т. С. Поликарпова, И. В. Мазурчик, И. В. Гармаш // Вопросы наркологии. - 2010. - № 3. - С. 39-48.

101. Полунина, Т. Е. Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста / Т. Е. Полунина, И. В. Маев // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. - 2009. - № 1 . - С. 14-19.

102. Полунина, Т. Е. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром / Т. Е. Полунина // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. - 2012. - № 2. - С. 5-9.

103. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний: рекомендации / науч. ред. Л. М. Александрова, О. П. Грецова, П. В. Ипатов и др.

- М., 2013. - С. 96 - 106.

104. Прохорова, Т. А. Гепатомегалия в практике участкового врача / Т. А. Прохорова, Е. Г. Бурдина, Н. И. Кулакова // Санкт-Петербург - Гастро-2012: материалы 14-го Славяно-Балтийского научного форума. -Санкт-Петербург, 2012. - С. М 74.

105. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. В. Т. Ивашкина.

- М.: Литера, 2003. - 419 с.

106. Рекомендации Всероссийского Общества Кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8 (6) - Прил. 2.

107. Романцева, Т. И. Эндоканнабиноидная система: структура и потенциальные возможности в регуляции массы тела / Т. И. Романцева, И. И. Дедов, И. С. Кузнецов // Ожирение и метаболизм. - 2006. - № 4. - С. 2-11.

108. Рональд, М. Питание и сердечно-сосудистые заболевания / М. Рональд // Болезни сердца по Браунвальду: руководство по сердечно-сосудистой медицине / под ред. П Либби; пер. с англ. под общ. ред. Р. Г. Огаова. -М.: Логосфера, 2013. - Т. 3, Гл. 38-60. - С. 1241-1254.

109. Сагинова, Е. А. Роль лептина адипонектина и маркеров инсулино-резистентности в развитии ранних стадий хронических болезней почек и атеросклероза сонных артерий у больных ожирением / Е. А. Сагинова, М. Г. Галля-мов, М. М. Северова // Терапевтический архив. - 2011. - № 6 - С. 47-53.

110. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения / под ред. И. И. Дедова, В. М. Шестаковой. - М.: Мединформ, 2012. - 480 с.

111. Седлецкий, Ю. И. Метаболический синдром и обоснование его хирургического лечения / Ю. И. Седлицкий // Вестник хирургии. - 2003. -№3. - С. 111-114.

112. Селиванова, А. В. Ожирение и сахарный диабет / А. В. Селиванова, Н. Г. Ракова, М. М. Федорова // Лаборатория. - 2005. - № 1. - С. 12-15.

113. Симоненко, В. Б. Патогенетические аспекты артериальной гипертонии при метаболическом синдроме / В. Б. Симоненко, И. Н. Медведев, В. В. Толмачев // Клиническая медицина. - 2011. - № 1. - С. 49-51.

114. Солнцева, А. В. Эндокринные эффекты жировой ткани / А. В. Солнцева // Мед. новости. -2009. - № 3. - С. 7-11.

115. Сухарева, О. Ю. Метаболический синдром и морбидное ожирение / О. Ю. Сухарева // Морбидное ожирение / под ред. И. И. Дедова. - М.: Мединформ, 2014. - С. 81-110.

116. Титов, В. Н. Лабораторная диагностика липидных нарушений при атеросклерозе / В. Н. Титов // Руководство по атеросклерозу и ишемиче-ской болезни сердца / под ред. Е. И. Чазова, В. В. Кухарчука, С. А. Бойцова.

- М.: Медиа Медика, 2007. - С. 144-158.

117. Титов, В. Н. Современные представления о патогенезе неалкогольной жировой болезни печени и лечебном воздействии. Метаболизм жирных кислот и афизиологичных триглицеридов // Кардиологический вестник.

- 2012. - Т VII (XIX), 2. - С. 74-81.

118. Ткачева, О. Н. Принципы коррекции нарушений липидного обмена у женщин разных возрастных групп / О. Н. Ткачева, Е. А. Прохорович,

A. Ю. Шумбутова // Российский медицинский журнал. - 2008. - № 6. - С. 388.

119. Ткаченко, Е. В. Гастроинтестинальные гормоны в клинической гастроэнтерологии / Е. В. Ткаченко, Г. Г. Варванина // Терапевт. арх. - 2009.

- № 2. - С. 87-90.

120. Тот, К. Нарушение липидного обмена/ К. Ток, П. Питер; под ред.

B. В. Кухарчука. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 272 с.

121. Трухин, Д. И. Неалкогольная жировая болезнь печени в практике врача первого контакта / Д. И. Трухин // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2012. - № 1. - С. 3-9.

122. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. - М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

123. Фулертон-Смит, Дж. Вся правда о еде / Джил Фулертон-Смит; [пер. с англ. Е. Батуро]. - Спб.: Амформа ТИД Амформа. - 2011. - 382 с.

124. Хазанов, А. И. Хроническая интоксикация алкоголем и заболевания печени / А. И. Хазанов, С. В. Плюснин, С. А. Белякин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2009. - № 1. - С. 43-52.

125. Хеллерстайнн, Марк К. Ожирение и избыточный вес. Базисная и клиническая эндокринология: пер. с англ. / Марк К. Хеллерстайнн, Элизабет Дж. Паркс. - М.: БИНОМ, 2010. - С.412-434.

126. Цуканов В. В. Терапия неалкогольной жировой болезни печени. Есть ли место для гепатопротекторов? / В. В. Цуканов, А. В. Васютин, Ю. Л. Тонких, // Фарматека. - 2014. - № 18. - С. 22 - 26.

127. Цуканов В. В. Новые аспекты неалкогольной жировой болезни печени / В. В. Цуканов, Э. В. Каспаров, Ю. Л. Тонких // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2015. - № 4. - С. 34 - 38.

128. Чазова, И. Е. Распространенность факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией / И. Е. Чазова, Ю. В. Жернакова, Е. В. Ощенкова // Кардиология. - 2014. - № 10. - С. 4-12.

129. Чазова, И. Е. Рефрактерная артериальная гипертония: монография / И. Е. Чазова, Н. М. Данилов, А. Ю. Лиговин. - М.: Атмосфера, 2014. - 256 с.

130. Черняк, О. О. Полиморфизм генов аполипопротеина Е и липоро-теинкиназы в оценке эффективности стандартной гипокалорийной диетотерапии у больных ожирением / О. О. Черняк, Т. Б. Сенцова, И. В. Ворожко // Атеросклероз и дислипидемия. - 2015. - № 3. - С. 44-48.

131. Чихаева, Е. Микробиоценоз кишечника при хронических заболеваниях печени: диагностика и лечение / Е. Чихаева, П. Селивестров // Врач. -2011. - № 7. - С. 18-21.

132. Шаринова, Г. Х. Особенности поражений органов-мишеней у больных артериальной гипертонией с наличием и отсутствием метаболического синдрома / Г. Х. Шаринова, М. А. Сандова,Т. В. Балахнова // Терапевтический Архив. - 2009. - № 6. - С. 67-73.

133. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей: практическое руководство / Ш. Шерлок, Дж. Дули; под ред. З. Г. Апросиной, Н. А. Мухина.

- М.: ГЭОТАР-Медиа, 1999. - 864 с.

134. Шестаков, М. Г. Алкоголизм как медико-социальная проблема / М. Г. Шестаков, В. Н. Назаров, Н. С. Магинян // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2009. - № 4. - С. 9-13.

135. Шестакова, М. В. Ренинангиотензиноген-альдостероновая система: эволюция представлений от открытия ренина до наших дней. Перспективы ее терапевтической блокады / М. В. Шестакова // Терапевтический архив.

- 2011. - № 4. - С. 71-77.

136. Шляхто, Е. В. Эпидемиология метаболического синдрома в разных регионах. Зависимость от используемых критериев и прогностическое значение / Е. В. Шляхто, А. О. Конради // Артериальная гипертония. - 2007. -Т.13. - № 2. - С. 95-112.

137. Шляхто, Е. В. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти / Е. В. Шляхто, Г. П. Арутюнов, Е. Н. Беленков // Архив внутренней медицины. - 2013. - № 4 (12.) - 15 с.

138. Штайн, Л. Б. Опыт прогнозирования в медицине с помощью ЭВМ / Л. Б. Штайн; под ред. В. А. Ахутина, В. А. Якубовича - Л.: Изд-во Ленинградского университета, 1987. - 146 с.

139. Шульпекова, Ю. О. Патогенетическое значение липидов при неалкогольной жировой болезни печени / О. Ю. Шульпекова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - № 1. -С. 45-56.

140. Эйрон, Дэвид К. Гипоталамус и гипофиз. Базисная и клиническая эндокринология: пер. с англ. / Дэвид К Эйрон, Джеймс У. Финдлинд, Дж. Блэйк Тиррелл. - М.: БИНОМ, 2010. - С. 132-196.

141. Яковенко, Э. П. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии / Э. П. Яковенко, П. Я. Григорьев, Н. А. Агафонова // Фарматека. -2003. - № 10. - С. 47-52.

142. Яшков, Ю. И. Хирургическое лечение морбидного ожирения / Ю. И. Яшков // Морбидное ожирение / под ред. акад. РАМН И. И. Дедова. -М.: Мединформ, 2014. - С. 315-605.

143. Abenavoli, Z. Role of Adipokines and Cytokines in Nonalcoholic Fatty Liver Diseases / Z. Abenavoli, V. Peta // Rew. Recent. Clin. Trials. - 2014. -Vol. 9 (Suppl 3). - P. 134-40.

144. Adams, L. A. Recent concept in non-alcoholic fatty liver disease / L. A. Adams, P. Angulo // Diabet Med. - 2005. - Vol. 22. - P. 1129-33.

145. Adams, L. A. The nature history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study / L. A. Adams, J. E. Lymp, J. St. Sauver // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129, № 1. - P. 113 - 121.

146. Adams, L. A. The histilosical course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patient with sequential liver biopsies / L. A. Adams, S. Sanderson, K. D. Lindor // J. Hepatol. - 2005. - Vol 42, № 1. - P. 132-138.

147. Adams, L. A. Nonalcoholic steatohepatitis: risk factors and diagnosis / L. A. Adams, A. E. Feldstein // Exp. Ren. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol. 4 (5). - P. 623-633.

148. AGA Technical Review on Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Gas-troenterology. - 2002. - Vol. 123. - P. 1705-1726.

149. Alberti, K. G. Harmoniziny the metabolic syndrome / K. G. Alberti, R. H. Eckel, S. M. Grundy // Circulation. - 2009. - Vol. 120. - P. 1640 - 1645.

150. Angulo, P. Independet predictors of liver fibrosis in patient with nonalcoholic steatohepatitis / P. Angulo, J. C. Keach, K. P. Batts. // Hepatology. -1999. - Vol. 30, № 6. - P. 1356-1362.

151. Angulo, P. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD / P. Angulo, J. M. Hui, F. S. Hould // Hepatology. - 2007. - 45 (4). - P. 846-54.

152. Arias-Loste, M. T. Irisin, a link among fatty liver disease , physical inactivity and insulin resistance / M. T. Arias-Loste, I. Ranchal, M. Romero-Gomez // Int. J. Mol. Sci. - 2014. - Vol. 15, № 12. - P. 23163-78.

153. Arkan, M. C. IKK - beta links if inflammation to obesity induced insulin resistance / M. C. Arkan, A. L. Hevener, F. R. Creten // Nat. Med. - 2005. -Vol. 11, № 2. - P. 191-198.

154. Baldridge, A. D. Idiopathic steatohepatitis in childhood: a multicenter retrospective study / A. D. Baldridge, A. R. Perez-Atayde, F. Graeme-Cook // J. Pe-diatr. - 1995. - Vol. 1278, № 5. - P. 700-704.

155. Barrachina, M. D. Synergistic interaction between leptin and chole-cystokinin term food intake in lean mice / M. D. Barrachina, V. Martinez, L. Wany // Journal List. - 1997. - 94 (14). - P. 10455-10460.

156. Barshop, N .J. Review Article: epidemiology, pathogenesis and potential treatments of paediatric nonalcoholic fatty liver diseases / N. J. Barshop, C. B. Sirlin, J. B. Schwimmer // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 28. - P. 13-24.

157. Bedogni, G. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study / G. Bedogni, L. Miglioli, F. Ma-sutti // Hepatology. - 2005. Vol. 42. - P. 44-52.

158. Bellentani, S. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease / S. Bellentani, F. Scaglioli, M. Marino // Dig Dis. - 2010. - Vol. 28. - P. 155-161.

159. Ben Ali, S. LEPR p.Q223R Polymorphism influences plasma leptin levels and body mass index in Tunisian obese patients / S. Ben Ali, A. Kallel, Y. Sediri // Arch Med Res. - 2009. - Vol. 40, № 3. - P. 186-190.

160. Browning, J. D. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury / J. D. Browning, J. D. Horton // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. -2005. - Vol. 2, № 1. - P. 46-53.

161. Brunt, E. M. Nonalcoholic steatohepatitis / E. M. Brunt // Semin. Liver. Dis. - 2004. - Vol. 24. - P. 3-20.

162. Bugianesi, E. Insulin resistance: A metabolic pathway to chronic liver disease / E. Bugianesi, A. J. Mc Cullough, G. Marchesini // Hepatology. - 2005. -Vol. 45. - P. 987-1000.

163. Calle, E. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults / E. Calle, M. Thun, J. Petrelli // New England Journal of Medicine. -

1999. - Vol. 341 (15). - P. 1097-1105.

164. Caro, J. F. Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance / J. F. Caro, J. W. Kolaczynski // Lancet. - 1996. - Vol. 348. - P. 159-61.

165. Caro, J. F. Leptin: the tale of an obesity gene / J. F. Caro, M. K. Sinha, J. W. Kolaczynski // Diabetes. - 1996. - Nov. 45 (11). - P. 1455-62.

166. Chagnon, Y. C. Associations between the Leptin Receptor Gene and Adiposity in Middle-Aged Caucasian Males from the HERITAGE Family Study / Y. C. Chagnon, J.H. Wilmore, I.B. Borecki // J. Clin. Endocrinol. & Metabol. -

2000.- V. 85, № 1. - P. 29-34.

167. Chagus, A. L. Does hepatocellular carcinoma in non-alcoholic steatohepatitis exist in cirrotic and non-cirrotic patients? / A. L. Chagus, L. O. O. Kikuchi, C. P. M. S. Oliveria // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2009. - Vol. 42 (10). - P. 958-962.

168. Chalasani, N. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology / N. Chalasani, Z. Younossi, J. E. Lavine // Gastroenterology. -2012. - 142 (7). P. 1592-6094.

169. Chen, S. H. Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / S. H. Chen, F. He, H. L. Zhou // Journal of Digestive Diseases. - 2011. - Vol. 12. - P. 125-130.

170. Chiang, J. Y. L. Bile acid metabolism / J. Y. L. Chiang J.Y.L., L. Tia-ngang // J. Lipids. - 2012. - P. 754067.

171. Constantin, A. Leptin G-2548A and leptin receptor Q223R gene polymorphisms are not associated with obesity in Romanian / A. Constantin, G. Cos-tache, A. V. Sima // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - V. 391, № 1. -P. 282-286.

172. Cotrim, H. P. Nonalcoholic fatty liver disease in Brazil. Clinical and histological profile / H. P. Cotrim, E. R. Parise, C. P. Oliveira // Ann Hepatol. -2011. - Jan 3, Vol. 10 (1). - P. 33-37.

173. Cowley, M. A. The distribution and mechanism of action of ghrelin in the CNS demonstrates a novel hypothalamic circuit regulating energy homeostasis / M. A. Cowley, S. Diano // Neuron. - 2003. - Vol. 37. - P. 649-661.

174. Cummings, D. E. Gastrointestinal regulation of food intake / D. E. Cum-mings, J. Overduin // Journal Clinical Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 13-23.

175. Dam-Larsen, S. Long term prognosis of fatty liver risk of chronic liver disease and death / S. Dam-Larsen, M. Franzmann, I. B. Andersen // GUT. - 2004. - Vol. 53, № 5. - P. 750-755.

176. Day, C. P. Steatohepatitis: a tale of two «hits» / C. P. Day, O. F. James // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 114, № 4. - P. 842-845.

177. De Alwis, N. M. Non-alcoholic fatty liver disease: the mist gradually clears / N. M. De Alwis, C. P. Day // J. Hepatol. - 2008. - 48 (1). - P. 104-112.

178. De Marco, R. Cause-specific mortality in type 2 diabetes. The Verona Diabetes Study / R. De Marco // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 756-61.

179. Diehl, A. M. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis / A. M. Diehl // Am. J. Physiol. - 2002. - Vol. 282. - P. 1-5.

180. Diehl, A. M. NASH: bench to bedside - lessons from animal models / A. M. Diehl // Falk Symposium: presentation at the Session 1. - 2006. - P.157.

181. Dixit, V. D. Ghrelin ingibits leptin and activation induced proin-flamatory cytokine expression by human monocytes and T-cells / V. D. Dixit, E. M. Schaffer, R. S. Pyle // Journal Clinical Invest. - 2004. - Vol. 114. - P. 57-66.

182. Dixon, Y. B. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese / Y. B. Dixon, D. S. Bhathal, P. E. O'Brein // Gastroenterology. - 2001. - 121 (1). - P. 91-100.

183. Drucker, D. J. The biology of incretin hormones / D. J. Drucker // Cellular metabolitic. - 2006. - № 3. - P. 153-165.

184. Dunn, W. Suspected nonalcoholic fatty liver disease and mortality risk in a population-based cohort study / W. Dunn, R. Xu, D. L. Wingard // American J. Gastroenterology. - 2008. - Vol. 103. - P. 2263-2271.

185. Ekstedt, M. Long term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes / M. Ekstedt, L. E. Franzen, U. L. Mathiesen // Hepatology. -2006. - Vol. 44. - P. 865-873.

186. Fantussi, G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation / G. Fan-tussi // G. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115, N 5. - P. 911-919.

187. Farooqi, S. I. Leptin: a pivotal regulator of human energy homeostasis / S. I. Farooqi, S. ORahilly // Am. J. Clin. Nutr. - 2009. - Vol. 89. - P. 980-984.

188. Flover, R. J. Prostaglandins, bioassay and inflammation / R. J. Flover // Br. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 147, N 1. - P. 182-192.

189. Ford, E. Prevalence of the Metabolic Syndrome Defined by the International Diabetes Federation Among Adults in the US / E. Ford // Diabetes Care November. - 2005. - Vol. 28, № 11. - P. 2745-2749.

190. Foretz, M. Regulation of hepatic metabolism by AMPK / M. Foretz, B. Viollet // J. Hepatol. - 2011. - Apr., 54 (4). - P. 827-829.

191. Franco-Bourland, R. The liver is the key organ for the development of metabolic syndrome / R. Franco-Bourland, N. Mendez-Sanchez // Annals of Hepatology. - 2011. - Vol. 10, N 2. - P. 216-217.

192. Franzese, A. A. Liver involvement in obese children. Ultrasonography and liver enzyme at diagnosis and during follow up in an Italian population / A. Fran-0zese, P. Vajro, A. Argenzino // Dig. Dis. Sci. - 1997. - Vol. 42, № 7. - P. 1428-1432.

193. Fraser, A. Prevalence of elevated alaninaminotransferase among US adolescents and associated factors: NHANES 1999-2004 /A. Fraser, M. P. Longnecker, D. A. Lawlor // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133, № 6. - P. 1814-1820.

194. Friedman, J. M. Leptin at 14 y of age: an ongoing story / J. M. Friedman // Am. J. Clin. Nutr. - 2009. - Vol. 89. - P. S 973-979.

195. Friedman, J. M. Leptin, leptin receptors, and the control of body weight / J. M. Friedman // Nutr Rev. - 1998. - Feb., 56 (2 Pt 2). - P. s38-46; discussion s54-75.

196. Furusawa, T. The Q223R polymorphism in LEPR is associated with obesity in Pacific Islanders / T. Furusawa, I. Naka, T. Yamauchi // Hum Genet. -2010. - Vol. 127, № 3. - P. 287-294.

197. Gentile, C. The role of fatty acid in the development and progression of nonalcoholic fatty liver disease / C. Gentile, M. Pagliassotti // The Journal of Nutritional Biochemistry. - 2008. - Vol. 19. - P. 567-576.

198. Ghouri, N. Liver enzymes, nonalcoholic fatty liver disease, and incident cardiovascular disease: a narrative review and clinical perspective of prospective data / N. Ghouri, D. Preiss, N. Sattar // Hepatology. - 2010. - Vol. 52. -P. 1156-1161.

199. Gotoda, T. Leptin receptor gene variation and obesity; lack of association in a white British male population / T. Gotoda, B. S. Manning, A. P. Goldstone // Hum. Mol. Genet. - 1997. - Vol. 6. - P. 869-876.

200. Grundy, S. M. Diagnosis and management of the metabolic syndrome / S. M. Grundy, J. I. Cleeman, S. R. Daniels // Circulation. - 2005. - Vol. 112. -P. 2735-2752.

201. Guízar-Mendoza, J. M. Association analysis of the Gln223Arg polymorphism in the human leptin receptor gene, and traits related to obesity in Mexican adolescents / J. M. Guízar-Mendoza, N. Amador-Licona, S. E. Flores-Martínez // J. Hum. Hypertens. -2005. - Vol.19, N 5. - P. 341-346.

202. Hanefeld, M. Das metabolise he Syndrome / M. Hanefeld, W. Leonhardt // Dt. Gesundh.-Wesen. - 1981. -Bd. 36. - S. 545-551.

203. Heo, M. Pooling analysis of genetic data: the association of leptin receptor (LEPR) polymorphisms with variables related to human adiposity / M. Heo, R. L. Leibel, B. B. Boyer // Genetics. - 2001. - Vol. 159 (3). - P. 1163-1178.

204. Hi, F. B. Television watching and other sedentary behaviors in relation to risk of obesity and type 2 diabetes mellitus in women / F. B. Hi, T. Y. Li, G. A. Colditz // JAMA. - 2003. - Vol. 289 (14). - P. 1785-1791.

205. Hojo, M. Pharmacological therapy of nonalcoholic steatohepatitis / M. Hojo, S. Watanabe // Hepatol Res. - 2011. - Mar; 41 (3). - P. 209-216.

206. Jenkins, A. B. Carbohydrate intake and short-term regulation of leptin in humans / A. B. Jenkins, T. P. Markovic, A. Fleury // Diabetologia. - 1997. -Mar; 40 (3). - P. 348-51.

207. Jounossi, Z. M. Review Article Current Management of Nonalcoholic Fatty Liver / Z. M. Jounossi // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 28. - № 1.

- P. 2-12.

208. Kaplan, N. M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension / N. M. Kaplan // Arch. Intern. Med.

- 1989. - Vol. 149. - P. 1514-1520.

209. Karpen, S. J. Nuclear receptors, inflammation and liver deasese / S. J. Karpen, M. Arrese // Clin. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 87, № 4. - P. 473-478.

210. Kimura, Y. Postprandial insulin secretion pattern is associated with histological severity in non-alcoholic fatty liver disease patients without prior known diabetes mellitus / Y. Kimura, H. Hyogo, T. Ishitobi // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2011. - Vol. 26. - P. 517-522.

211. Kinugasa, A. Fatty liver and its fibrous changes found in simple obesity of children / A. Kinugasa, K. Tsunamoto, N. Furukawa // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1984. - Vol. 3. - P. 408-414.

212. Kleiner, D. E. Design and validation of histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease / D. E. Kleiner, E. M. Brunt, M. Van Natta // Hepatology. - 2005. - Vol. 41, № 6. - P. 1313 - 1321.

213. Kojima, H. Cryptogenic cirrhosis in the region where obesity is not prevalent / H. Kojima, S. Sakurai, M. Matsumura // Wld J. Gastroenterol. - 2006. -Vol. 7. - P. 2080-2085.

214. Lam, B. Novel treatment strategies for patients with nonalcoholic fatty liver disease / B. Lam, Z. M. Younossi // Clinical Investigation. - 2011. - Vol. 1. N. 2. - P. 229-239.

215. barter, C. Z. Insulin resistance, adiponectin, cytokines in NASH: which is the best target to treat / C. Z. Larter, G. C. Farrell // Journal Hepatology. -2006. - Vol. 44. - P. 253-261.

216. Liou, I. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis / L. Liou, K. V. Kowdley // Journal Clinical Gastroenterology. - 2006. - Vol. 40, № 1. -P. S11-S16.

217. Loomba, K. Parental obesity and offspring serum alanine and aspartate aminotransferase level: the Framingham heart study / K. Loomba, J. Hwang, C. J. O'Donnell // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134, № 4. - P. 953-959.

218. Lu, H. Polymorphism of human leptin receptor gene is associated with type 2 diabetic patients complicated with non-alcoholic fatty liver disease in China / H. Lu, J. Sun, L. Sun // J Gastroenterol Hepatol. - 2009. - Vol. 2. - P.228-232.

219. Ludwig, J. Nonalcoholic steatohepatitis: Mejo Clinic experience with a hither to unnamed disease / J. Ludwig, T. R. Viggiano, D. B. Mc Gill // Mejo Clinic Proceedings. - 1980. - Vol. 55. - P. 434-38.

220. Maffei, M. Absence of mutations in the human OB gene in obese/diabetic subjects / M. Maffei, M. Stoffel, M. Baron // Diabetes. - 1996. -Vol. 45. - P. 679-82.

221. Manchanayake, J. Postprandial hyperinsulinemia is universal in non-diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease / J. Manchanayake, S. Chit-turi, C. Nolan // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2011. - Vol. 26. -P. 510-516.

222. Manton, N. D. Non-alcoholic steatohepatitis in chidren and adolescents / N. D. Manton, J. Lipsett, D. J. Moore // Med. J. Aust. - 2000. - Vol. 173, № 9. - P. 476-479.

223. Marchesini, G. Nonalcoholic fatty liver diasease: a feature of the metabolic syndrome / G. Marchesini, M. Brizi, G. Bianchi // Diabetes. - 2001. - Vol. 50. - P. 1844-1850.

224. Marchesini, G. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis and the metabolic syndrome / G. Marchesini, E. Bugianesi, G. Forlani // Hepatology. - 2003. -Vol. 37. - P. 917-923.

225. Matson, C. A. Cholecystokinin and leptin act synergitically to reduce body weight / C. A. Matson, D. F. Reid, T. A. Cannon // American Journal of Physiology. - 2000. - Vol. 278. - P. 1275-1278.

226. Matteoni, C. A. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological / C. A. Matteoni, Z. M. Jounossi, T. Gramlich // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 116, № 6. - P. 1413-1419.

227. Matthiessen, J. Prevalence and trends in overweight and obesity among children ahd adolescents in Denmark Scand / J. Matthiessen, M. Velsing Groth, S. Fagt // J Public Health. - 2008. - Vol. 36. - P. 153-160.

228. Miyaki, T. Pitavastatin inhibits hepatic steatosis and fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis model rats / T. Miyaki, S. Nojiri, N. Shinkai // Hepatol Res. - 2011. - Apr; Vol. 41 (4). - P. 375-385.

229. Montague, C. T. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans / C. T. Montague, I. S. Farooqi, J. P. Whitehead // Nature. - 1997. - Vol. 387. - P. 903-908.

230. Mori, Y. T. Hepatocellular carcinoma with nonalcoholic steatohepatitis / Y. T. Mori, I. Sakaida // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 39 (4). - P. 391-396.

231. Namikawa, Ch. Polymorphism of microsomae triglyceride transfer protein gene and managanese superoxide dismutase gene in nonalcoholic steatohepatitis / Ch. Namikawa, Z. Shu Ping, J. R. Vyselaar // Journal Hepatology. -2004. - Vol. 40. - P. 781-786.

232. Nestler, J. E. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome / J. E. Nestler // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358, № 3. - P. 47.

233. Newchwander-Tetri, B. A. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD single topic conference / B. A. Newchwander-Tetri, S. H. Caldwell // Hepatology. - 2003. - Vol. 37. - P. 1202-1219.

234. Ohanessian, J. P. Nocturnal rise of leptin in lean, obese, and non-insulin-dependent diabetes mellitus subjects / J. P. Ohanessian, M. L. Heiman // J Clin Invest. - 1996. - Vol. 97. - P. 1344-1347.

235. Ong, J. P. Increased overall mortality risk in non-alcoholic fatty liver disease / J. P. Ong, A. Pitts, Z. M. Younossi // J. Hepatol. - 2008. -Vol. 49. -P. 608-612

236. Paracchini, V. Genetics of Leptin and Obesity: A HuGE Review / V. Paracchini, P. Pedotti, E. Taioli // Am. J. Epidemiol. - 2005. -Vol. 162, № 2. -Р. 101-114.

237. Pasumarthy, L. Nonalcocholic steatohepatitis: a review of the literature and updates in management / L. Pasumarthy, J. Srour // South Med J. - 2010. - Vol. 103(6). - P. 547-550.

238. Pessayre, D. Non-alcoholic steatohepatitis: potential causes and pathogenic mechanisms / D. Pessayre, A. Mansouri, B. Fromenty // Hepatology 2000: falk symposium 117. - Boston: Kluwer Academic Publishers, 2000. - P.57-76.

239. Peterson, K. E. Increased prevalence of insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease in Asian-Indian men / K. E. Peterson, S. Dufour, J. Feng // Proc. Nate. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103, № 48. - P. 18273-18277.

240. Quinton, N. D. A single nucleotide polymorphism SNP in the leptin receptor is associated with BMI, fat mass and leptin levels in postmenopausal Caucasian women / N. D. Quinton, A. J. Lee, R. J. Ross // Human Genetics. - 2001. -Vol. 108. - P. 233-236.

241. Rashid, M. Nonalcoholic steatohepatitis in children / M. Rashid, E. A. Roberts // Gastroenterol. Nutr. - 2000. - № 1. - P. 48-53.

242. Ratziu, V. Liver fibrosis in overweight patients / V. Ratziu, P. Giral, F. Charlotte // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118 (1). - P. 1117-1123.

243. Reaven, G. M. Role of insulin resistance in human disease / G. M. Reaven // Diabetes. - 1988. - Vol. 37. - P. 1595-1600.

244. Rhee, E. J. Hyperinsulinemia and the development of nonalcoholic Fatty liver disease in nondiabetic adults / E. J. Rhee, W. Y. Lee, Y. K. Cho // Am J Med. - 2011. - Jan; Vol. 124 (1). - P. 69-76.

245. Ritter, R. C. Gastrointestinal mechanisms of satiation for food / R. C. Ritter // Physiology & Behavior. - 2004. - Vol. 84. - P. 249-237.

246. Rosengren, A. Association of psychosocial risk factors with risk factors with risk of acute myocardial infarction in 11119 cases and 13648 controls from 52 countries (The Interheart study): case-control study / A. Rosengren, S. Hauken, S. Ounpuu // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 953-962.

247. Roth, M. J. Common Leptin Receptor Polymorphisms do not Modify the Effect of Alcohol Ingestion on Serum Leptin Levels in a Controlled Feeding and Alcohol Ingestion Study / M. J. Roth, D. N. Paltoo, P. S. Albert // Cancer Epidemiol. Biomarkers. - 2005. -Vol. 14. - P. 1576.

248. Salopuro, T. Genetic variation in leptin receptor gene is associated with type 2 diabetes and body weight: The Finnish Diabetes / T. Salopuro, L. Pulkkinen, J. Lindstrom // Int. J. Obes. - 2005. - Vol. 29. - P. 1245-1251.

249. Sanyal, A. J. Nonalcoholic steatohepatitis association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities / A. J. Sanyal, C. Campbell - Sargeant, F. Mirshani // Gastroenterology. - 2001. Vol. 120, № 5. - P. 1183-1192.

250. Schwimmer, J. B. Influence of gender, race and ethnicity on suspected fatty liver on obese adolescents / J. B. Schwimmer, N. McGreal, R. Deutsch // Pediatrics. - 2005. - Vol. 115, № 5. - P. 561-565.

251. Schwimmer, J. B. Heritability of nonalcoholic fatty liver disease / J. B. Schwimmer, M. A. Celedon, J. E. Lavine // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136, № 5. - P. 1585-1592.

252. Shepherd, P. R. Glucose transporters and insulin action--implications for insulin resistance and diabetes mellitus / P. R. Shepherd, B. B. Kahn // N Engl J Med. - 1999. - Jul 22; Vol. 341(4). - P. 248-257.

253. Shneider, B. L. Controversies in the management of pediatric liver disease: Hepatitis B, C and NAFLD: Summary of a single topic conference / B. L. Shneider, R. Gonzalez-Peralta, E. A. Roberts // Hepatology. - 2006. -Vol. 44. - P. 1344-1354.

254. Simonen, P. Cholesterol synthesis is increased and absorption decreased in non-alcoholic fatty liver disease independent of obesity / P. Simonen, A. Kotronen, M. Hallikainen // J Hepatol. - 2011. - Jan; Vol. 54 (1). - P. 153-159.

255. Smith, B. W. Nonalcoholic fatty liver disease and diabetes mellitus: pathogenesis and treatment / B. W. Smith, L. A. Adams // Nat Rev Endocrinol. -2011. - Vol. 7, N 8. - P. 456-465.

256. Sohrabpour, A. A. Prevalence of Nonalcoholic Steatohepatitis in Iran: A Population based Study / A. A. Sohrabpour, H. Rezvan, S. Amini-Kafiabad // Middle East Journal of Digestive Diseases. - 2010. - Vol.2, N. 1. - P. 14-19.

257. Stefan, N. The Gln223Arg polymorphism of the leptin receptor in Pima Indians: influence on energy expenditure, physical activity and lipid metabolism / N. Stefan, B. Vozarova, A. Del Parigi // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. -2002. - Vol. 26, N 12. - P. 1629-1632.

258. Strader, A. D. Gastrointestinal hormones and food intake / A. D. Strader, S. C. Woods // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - P. 175-191.

259. Stratigopoulos, G. Functional consequences of the human leptin receptor (LEPR) Q223R transversion / G. Stratigopoulos, Ch. A. LeDuc, N. Mat-suoka // Obesity (Silver Spring). - 2009. - V.17, №1. - P. 126-135.

260. Sung, K. C. Interrelationship between Fatty Liver and Insulin Resistance in the Development of Type 2 Diabetes / K. C. Sung, S. H. Kim // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Apr; Vol. 96 (4). - P. 1093-1097.

261. Suzuki, K. Internalization and degradation of fat cell-bound insulin. Separation and partial characterization of subcellular vesicles associated with iodo-insulin / K. Suzuki, T. Kono // J Biol Chem. - 1979. - Oct 10; Vol. 254 (19). -P. 9786-9794.

262. Swellam, M. Association of nonalcoholic fatty liver disease with a single nucleotide polymorphism on the gene encoding leptin receptor / M. Swellam, N. Hamdy // IUBMB Life. - 2012. - Vol.64, № 2. - P.180-186.

263. Takuma, J. Nonalcoholic steatohepatitis associated hepatocellular carcinoma: our case series and literature review / J. Takuma, K. Nouso // WID J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16 (12). - P. 1436-1441.

264. Targher, G. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of future cardiovascular events among type 2 diabetic patients / G. Targher // Diaetes. - 2005. -Vol. 54. - P. 3541-3546.

265. Targher, G. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease / G. Targher, L. Bertoli-ni, R. Padovani // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 1325-1330.

266. Targher, G. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes / G. Targher, L. Bertolini, R. Padovani // Journal of Hepatology. - 2010. - Vol. 53 - P. 713-718.

267. Targher, G. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease / G. Targher, P. D. Day, E. Bonora // N Engl J Med. -2010. -Vol. 363. - P. 1341-1350.

268. Tilg, H. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis / H. Tilg, A. M. Diehl // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343, № 20. - P. 1467-1476.

269. Unger, K. H. Diseases of liporegulation: new perspective on obesity and related disorders / K. H. Unger, L. Orsi // FASEBJ. - 2001. - Vol. 15. - P. 21-312.

270. Unger, K. H. Lipotoxic diseases / K. H. Unger // Ann Rev Med. -2002. - Vol. 53. - P. 36-319.

271. Urso, R. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis / R. Urso // Lancet. - 2002. -Vol. 359. - P. 355-356.

272. Villanova, N. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease / N. Villanova, S. Moscatiello, S. Ramilli // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P. 473-480.

273. Wang, Z. SNPs, protein structure and disease / Z. Wang, J. Moult // Hum. Mut. - 2001. - Vol. 17. - P. 263-270.

274. Wanless, I. R. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: An autopsy study with analysis of risk factors / I. R. Wanless, J. S. Lentz // Hepatology. - 1990. - Vol. 12. - P. 1106-1110.

275. Watanabe, S. Non-alcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma: lessons from hepatocyte - specific phosphatase and homolog (PTEN) deficient mise / S. Watanabe, J. Horie, E. Katuoka // Journal Gastroenterology Hepatol. - 2007. - Vol. 22, Supple 1. - S. 96-100.

276. Wiernsperger, N. Treatment Strategies For Fatty Liver Diseases / N. Wiernsperger // Rew. Recent Clin. Trials. - 2014. - Vol. 9, № 3 - P. 185-194.

277. Wigg, A. J. The role of small intentinal bacterial overgrowth, intestinal permeabicity, endotoxaemia and tumor necrosis factor alpha in the pathogene-sis of non-alcoholic steatohepatitis / A. J. Wigg, T. C. Roberts, R. B. Thomson // Gut. - 2001. - Vol. 48, № 2. - P. 206-211.

278. Willner, I. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: insulin resistance, familial tendency and severity of disease / I. Willner // Am. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96. - P. 2957-296.

279. Woods, A. J. Leptin activation in hypothalamus / A. J. Woods, M. J. Stock // Nature. - 1996. - Vol. 81. - P. 745.

280. Yang, G. P. Meta-analysis on the relationship between leptin receptor Gln223Arg and Pro1019Pro gene polymorphism and obesity in the Chinese population / G. P. Yang, S. H. Peng, S. Y. Zuo // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2011. - Vol. 32, № 10. - P. 1037-1042.

281. Yiannakouris, N. The Q223R polymorphism of the leptin receptor gene is significantly associated with obesity and predicts a small percentage of body weight and body composition variability / N. Yiannakouris, M. Yannakoulia, L. Melistas // JClin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 86 (9). - P. 4434-4439.

282. Yonossi, Z. M. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes / Z. M. Yonossi, T. Gramlich, C. A. Matteoni // Cllin. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 2. - P. 262-265.