Предикторы эффективности короткого курса комбинированной противовирусной терапии с телапревиром у пациентов с хроническим гепатитом C: генотип 1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Кокина, Ксения Юрьевна

• Кокина, Ксения Юрьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кокина, Ксения Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.............................................................................................5

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................7

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................14

1.1 Современное состояние проблемы хронического гепатита С............................14

1.2 Особенности естественного течения хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С.......................................................................................................16

1.3 Факторы прогрессирования хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С.......................................................................................................................18

1.4 "Лечить или не лечить, вот в чем вопрос"............................................................21

1.4.1 Риск коморбидности у пациентов с хроническим гепатитом С......................22

1.4.2 Прогнозы течения хронического гепатита С и его осложнений.....................23

1.4.3 Возможные методы контроля заболеваемости ВГ С........................................24

1.5 Факторы, влияющие на эффективности "тройной" ПВТ...................................26

1.6 Случаи выздоровления при применении коротких курсов "тройной" ПВТ.....29

1.7 Перспективы короткого курса "тройной" ПВТ....................................................31

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...........................33

2.1 Характеристика исследования...............................................................................34

2.2 Критерии отбора пациентов...................................................................................34

2.3. Требования к данным отобранных историй болезни пациентов......................36

2.4. Критерии эффективности противовирусной терапии........................................37

2.5.1.Оценка показателей клинического анализа крови............................................39

2.5.2 Оценка уровня биохимических показателей сыворотки крови......................39

2.5.3 Оценка уровня тиреоидных гормонов...............................................................39

2.5.4. Антропометрия....................................................................................................40

2.5.5. Инструментальные исследования......................................................................40

2.5.6 Генетические лабораторные исследования.......................................................41

2.5.7 Оценка степени фиброза печени.........................................................................42

2.5.8 Количественное определение HCV RNA в плазме крови методом полимеразной цепной реакции....................................................................................45

2.5 Оценка безопасности лечения................................................................................46

2.6 Статистическая обработка результатов................................................................50

ГЛАВА III. ПРЕДИКТОРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОРОТКОГО КУРСА КОМБИНИРОВАННОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ С ТЕЛАПРЕВИРОМ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С (ГЕНОТИП 1)..................53

3.1 Анамнестические, исходные лабораторно-инструментальные и клинические характеристики пациентов по данным отобранных историй болезни....................53

3.1.1 Профиль сопутствующей патологии пациентов по данным анамнеза и проведенного инструментального обследования..........................................53

3.1.2 Характеристика основного заболевания..............................................56

3.2 Причины отмены противовирусной терапии.......................................................65

3.3 .Оценка значимости влияния лабораторно-морфологических и антропометрических показателей на эффективность короткого курса «тройной» противовирусной терапии............................................................................................69

3.3.1. Вирусная кинетика и ее влияние на частоту достижения УВО.....................72

3.3.2. Влияние стадии фиброза на частоту достижения УВО..................................74

3.3.3. Влияние уровня исходной виремии на частоту достижения УВО................76

3.3.4. Влияние индекса массы тела на эффективность короткого курса «тройной»

ПВТ.................................................................................................................................77

3.3.5. Влияние возраста на эффективность ПВТ........................................................77

3.3.6. Значимость влияния генетических показателей на эффективность короткого курса «тройной» противовирусной терапии..............................................................79

3.3.6.1. Полиморфизм гена IL28b, промежуточная и итоговая эффективность ПВТ .........................................................................................................................................79

3.3.6.2. Мутации генов гемохроматоза и частота достижения УВО.......................80

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.......................82

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..................................................................................91

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕГО РАЗВИТИЯ ТЕМЫ...............................97

ВЫВОДЫ..........................................................................................98

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ....................................................100

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР № 1...............................................................................1061

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР №2.................................................................................106

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................111

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АЧН - абсолютное число нейтрофилов

БВО - быстрый вирусологический ответ

ВГ С - вирус гепатита С

ГГТП - у- глютамилтранспептидаза

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ИГА - индекс гистологической активности

ИЛ28Ь - интерлейкин 28В

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИФ - индекс фиброза

НЯ - нежелательные явления

ОМС - обязательное медицинское страхование

ОТП - ортотопическая трансплантация печени

ПВТ - противовирусная терапия

Пег-ИФН-а - пегилированный интерферон а

ПППД - препараты прямого противовирусного действия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК ВГ С - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С

СД - сахарный диабет

СНЯ - серьезное нежелательное явление

УВО - устойчивый вирусологический ответ

5

ХГ С - хронический гепатит С ЦП - цирроз печени ЩФ - щелочная фосфатаза

HOMA-IR - индекс чувствительности к инсулину (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предикторы эффективности короткого курса комбинированной противовирусной терапии с телапревиром у пациентов с хроническим гепатитом C: генотип 1»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Несмотря на достигнутый прогресс фармакологии в области синтеза препаратов высокоэффективной и безопасной противовирусной терапии, ликвидация хронического гепатита С в глобальном масштабе на сегодняшний день остается весьма актуальной. По данным Всемирной организации здравоохранения, от последствий хронической НСУ-инфекции ежегодно умирает более 350 тысяч человек [1], при этом доля всех случаев цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, как последствий хронического гепатита С, составляет 50% и 25% соответственно [2, 3].

В течение последних лет была разработана группа препаратов прямого противовирусного действия - ингибиторов протеаз: боцепревир, телапревир, ванипревир, фалдапревир и симепревир, которые в комбинации со стандартной терапией помогают достичь значительно более высоких результатов лечения по сравнению со стандартной терапией [4, 5, 6].

Эти препараты позволили рассчитывать на существенное повышение случаев выздоровления и, по мере накопления клинических данных, на сокращение сроков противовирусной терапии в два раза у большинства пациентов [7]. Подобные преимущества частично нивелируются значительным увеличением стоимости лечения и частоты развития нежелательных явлений, что делает необходимым индивидуализацию показаний к «тройной» терапии [8].

Несмотря на перечисленные трудности, важной концепцией современных исследований стал поиск предикторов, позволяющих прогнозировать как высокий уровень устойчивого вирусологического ответа на фоне «тройной» противовирусной терапии, так и дающих возможность сократить курс лечения без рисков потери её эффективности.

С появлением возможности использования высокочувствительной полимеразной цепной реакции в процессе мониторинга эффективности противовирусной терапии, большое внимание исследователей было обращено к

вирусной кинетике, которая оказывается ключевым фактором в определении сроков и исходов лечения. Достижение быстрого вирусологического ответа является показателем, обладающим не только мощной прогностической силой в отношении шансов достижения устойчивого вирусологического ответа вне зависимости от генотипа вируса гепатита С [9], но и основополагающим фактором в определении длительности противовирусной терапии. Вторым, менее значимым фактором в оценке вероятности излечения является стадия фиброза печени. Значимость этого показателя определяется снижением эффективности курса противовирусной терапии по мере прогрессирования заболевания печени [10].

Рост интереса к исследованию генетических аспектов макроорганизма в последнее время позволил идентифицировать полиморфизм единичного нуклеотида интерлейкина 28Ь (1Ь28Ь) как показателя, прогнозирующего исход лечения с использованием интерферонов у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) [11,12,13]. Интерлейкин 28Ь ^12979860 является наиболее изученным аллелем. Наличие генотипа СС интерлейкина 28Ь у пациента с хроническим гепатитом С (генотип 1) определяет высокие шансы на излечение [14].

Вполне объяснимым фактором, определяющим неудачу противовирусного лечения, является низкая приверженность пациента проводимому лечению. Это обусловлено плохой переносимостью комбинированных схем противовирусной терапии с представителями первого поколения препаратов прямого противовирусного действия (телапревир, боцепревир). В клинических исследованиях, развитие побочных эффектов послужило поводом к отмене противовирусного лечения у 14-21% пациентов [15]. В общей клинической практике этот показатель может оказаться еще выше.

Важным аспектом терапевтической эффективности являются социально-экономические факторы, определяющие доступность назначаемого препарата. К сожалению, для многих больных фактор стоимости может иметь решающее значение, а эффективность и переносимость препарата играют второстепенную роль. Кроме того, необходимость оценки финансовой стороны противовирусной

терапии оказывается чуть ли не самой главной задачей при планировании проведения лечебных мероприятий в масштабах учреждения, региона и государства в целом.

Таким образом, эффективность противовирусной терапии напрямую зависит от многих факторов, и их совокупность позволяет определить тот «портрет» пациента, для которого возможно с высокой долей вероятности прогнозировать наилучший результат лечения.

Цель исследования

выявить предикторы высокой эффективности короткого курса комбинированной противовирусной терапии с телапревиром у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1).

Задачи исследования

1. Исследовать спектр и частоту нежелательных явлений, послуживших причиной отмены «тройной» противовирусной терапии с телапревиром у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1).

2. Оценить эффективность короткого курса комбинированной противовирусной терапии с телапревиром у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) с минимальным фиброзом печени.

3. Изучить генетический профиль пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) при выявленной эффективности "тройной" противовирусной терапии с преждевременной отменой.

4. Определить зависимость достижения устойчивого вирусологического ответа от вариантов вирусной кинетики на ранних сроках лечения при проведении "тройной" противовирусной терапии.

5. Выявить факторы, которые оказывают максимальное влияние на эффективность лечения у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) на фоне короткого курса "тройной" противовирусной терапии с телапревиром.

Научная новизна исследования

Впервые описана возможность достижения 100% эффективности лечения при сокращенном курсе "тройной" противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) с минимальным фиброзом печени при соблюдении двух основных факторов: наличии генотипа СС интерлейкина 28В и достижении быстрого вирусологического ответа.

Исследована значимость таких генетических факторов как полиморфизм интерлейкина 28В и гена наследственного гемохроматоза для прогнозирования эффективности короткого курса "тройной" противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) и минимальным фиброзом печени.

Обосновано применение высокочувствительного метода полимеразной цепной реакции при анализе вирусной кинетики в первый месяц лечения для определения шансов на излечение и возможного сокращения сроков "тройной" противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) и минимальным фиброзом печени.

Выявлена прогностическая ценность анализа вирусной нагрузки на 28 сутки лечения и отсутствие потребности в мониторинге вирусной кинетики в более ранние сроки для прогнозирования эффективности короткого курса "тройной" противовирусной терапии с применением телапревира у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) и минимальным фиброзом печени.

Практическая значимость

Внедрение результатов исследования в лечебный процесс позволяет добиться наивысшей эффективности терапии при дифференцированном назначении короткого курса "тройной" противовирусной терапии пациентам с хроническим гепатитом С (генотип 1) на начальной стадии заболевания. Сокращение сроков противовирусного лечения дает возможность увеличить объемы предоставляемой медицинской помощи в масштабах массовой терапии, финансируемой государственными программами. Своевременное назначение

противовирусного лечения, в свою очередь, способствует снижению случаев формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, а также снижает экономические затраты на лечение осложнений, вызванных декомпенсацией функции печени.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Более половины случаев прерывания "тройной" противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) было обусловлено немедицинскими причинами. Лишь у трети пациентов, наблюдались побочные явления, повлекшие досрочное прекращение лечения.

2. Основными факторами, влияющими на результаты короткого курса "тройной" противовирусной терапии с применением телапревира у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 и минимальным фиброзом печени являются особенности вирусной кинетики на ранних сроках противовирусной терапии и генетический профиль ИЛ28Ь.

3. Не выявлено значимого влияния возраста, исходной вирусной нагрузки, индекса массы тела, выраженности гистологических изменений ткани печени, мутации гена гемохроматоза на исходы досрочно прерванного курса противовирусной терапии в «тройном» режиме у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) и минимальным фиброзом печени.

4. Важным предиктором эффективности короткого курса "тройной" противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) остается достижение быстрого вирусологического ответа, зафиксированного высокочувствительным методом полимеразной цепной реакции. Контроль вирусной кинетики на более ранних сроках не показал своей прогностической ценности.

5. Условиями достижения 100% эффективности лечения у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) и минимальным фиброзом печени, несмотря на среднюю продолжительность противовирусной терапии в «тройном» режиме 12 недель (вместо положенных 24 недель), является наличие генотипа СС ИЛ28Ь и достижении быстрого вирусологического ответа, зарегистрированного высокочувствительным методом полимеразной цепной реакции.

Личный вклад соискателя

Соискателем самостоятельно проведен подбор медицинской документации, удовлетворяющей критериям включения/невключения в исследование. Диссертантом проведена систематизация клинических, лабораторных и инструментальных показателей, а также выполнена их дальнейшая статистическая обработка. Личное участие в написании научных работ по теме диссертации составляет 90%.

Степень достоверности

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений, современными методами исследования, которые соответствуют поставленным в работе целям и задачам. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, подкреплены убедительными фактическими данными, наглядно представленными в приведенных таблицах и рисунках. Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных результатов проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.

Апробация работы

Диссертация апробирована на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический

университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и сотрудников ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (07 февраля 2018 года, протокол №10).

Выступления

Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с заболеваниями печени в Московской области в рамках программы ОМС» (г. Москва, 2016 г), на научно-практической конференции, посвященной Международному Дню борьбы с вирусными гепатитами (г. Москва, 2016 г), научно - практической конференции «Лечение хронического гепатита С в Московской области по программе ОМС - новые возможности, новые требования» (г. Москва, 2016 г), II Международном Форуме специалистов "Актуальные вопросы инфекционной патологии юга России" (г.Краснодар, 2017 г).

Печатные работы

Результаты исследования опубликованы в 7 научных работах, в том числе 3-х статьях в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объём и структура диссертации

Структура диссертации изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав, отражающих результаты собственных исследований и их обсуждение, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 225 источников, из них 20 отечественных и 205 зарубежных авторов. Иллюстративный материал содержит 20 таблиц, 17 рисунков и 2 графика.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Современное состояние проблемы хронического гепатита С

Хронический гепатит С (ХГ С) является одной из ведущих медико-социальных и экономических проблем современной медицины. Согласно последним данным Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается более 185 млн. человек, инфицированных вирусом гепатита С (ВГ С), из них 350 тыс. ежегодно умирает от осложнений цирроза печени в исходе хронической НСУ-инфекции [16]. При этом ХГ С является ведущей причиной заболеваемости и смертности от патологии печени в большинстве стран мира [17, 18].

На долю осложнений НСУ-инфекции приходится около четверти всех случаев регистрируемого цирроза печени и пятой части гепатоцеллюлярной карциномы [19]. Эти состояния являются наиболее частым показанием для проведения ортотопической трансплантации печени (ОТП) [20, 21]. Не менее 35% лиц, включенных в лист ожидания ОТП в США, это пациенты с циррозом печени в исходе ХГ С [22].

Общая распространенность носительства антител к ВГ С в Российской Федерации составляет порядка 4%. Среди носителей антител примерно 70% составляют лица с хронической инфекцией ВГ С, что в абсолютном значении превышает 3,5 млн. человек [23, 24]. Ежегодно регистрируется около 50 тыс. новых случаев заболевания [25, 26]. Более того, в результате проведения комплекса многоплановых профилактических мероприятий, в рамках национального приоритетного проекта в сфере здравоохранения, за последние 15 лет наблюдается увеличение заболеваемости ХГ С более чем в 3 раза [27]. Так, по данным Референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора, в 1999 году этот показатель составлял 12,9 на 100 тыс. населения, тогда как к 2014 году достигнут существенный прирост до 39,9 на 100 тыс. [28]. Тем не менее, противовирусную терапию получают не более 5,5 тыс. человек в год [23]. И даже если увеличить объем оказания лекарственной помощи в 10 раз,

14

распространенность заболевания существенно не изменится или даже продолжит неуклонно расти.

Исходя из существующих тенденций эпидемиологического процесса ХГ С, доля пациентов на стадии цирроза печени также может увеличиваться. Вместе с тем, согласно статистическим данным, в 2015 году в РФ число заболевших циррозом печени возросло в 1,5 раза по сравнению с 2010 годом, а частота случаев выявления гепатоцеллюлярной карциномы на фоне вирусных заболеваний печени по сравнению с 2011 годом увеличилась на 23% [25]. Не исключается, что это обусловлено улучшением скрининговых мероприятий по выявлению данных состояний. Тем не менее, лечение на этапе клинических проявлений цирроза печени и его осложнений сопровождается менее благоприятными результатами как в отношении достижения выздоровления, так и дальнейшего прогноза продолжительности жизни пациента [29]. В связи с этим, в настоящее время не утрачивает своей актуальности проведение своевременного этиотропного лечения ХГ С [30].

Определенное влияние на течение и прогноз ВГ С-инфекции в различных странах оказывает его генотипическая структура. К настоящему времени идентифицированы, по меньшей мере, 6 генотипов вируса гепатита С. Доля инфицированных генотипом 1 превалирует во всем мире, с высокой распространенностью в США, странах Европы и Японии, где на долю данного генотипа приходится более 70-75% случаев заражения ВГ С [31].

В Российской Федерации также наблюдается преобладание генотипа 1 - в среднем 52,8% из всех обследованных [25, 32, 33]. По данным лаборатории СПИД и вирусных гепатитов Московского областного научно-исследовательского института им М.Ф. Владимирского среди больных с ХГ С в Московской области за период с 2008 по 2014 год генотип 1 вируса также выявлен более чем в половине случаев - 54% [34]. Повсеместное доминирование данного генотипа вируса среди всей популяции дополняется худшим прогнозом течения заболевания и ответа на

ПВТ по сравнению с другими генотипами, что становится барьером на пути ликвидации заболеваемости и распространенности ХГ С [35].

Социальная значимость ВГ С обусловлена также и тем фактом, что более 60% инфицированных - это лица младше 40 лет [36, 16], не исключено, что столь большая вовлеченность молодой категории населения может стать последствием ранней инвалидизации и преждевременной смерти в трудоспособном возрасте [37]. Тем не менее, у 76% пациентов с генотипом 1 выявлен минимальный фиброз печени [28]. В связи с этим в настоящее время остаются открытыми ряд вопросов, решение которых может повлиять на тактику ведения пациентов с ХГ С. Недостаточно ясны факторы, влияющие как на течение и исход заболевания, так и на результаты ПВТ у данной категории больных.

2.1 Особенности естественного течения хронической инфекции, вызванной

вирусом гепатита С

Несмотря на столь неутешительные эпидемиологические показатели распространенности НСУ-инфекции и его последствий, ХГ С характеризуется медленно прогрессирующим течением и не всегда приводит к фатальным последствиям заболевания. В среднем лишь у 15-20% пациентов, инфицированных ХГ С, в течение 20-30 лет будет наблюдаться формирование ЦП с возможным развитием осложнений [38, 39, 40]. А риск развития ГЦК наиболее высок среди пациентов с ЦП и составляет в среднем 1-5% в год [41].

Однако течение ХГ С в подавляющем большинстве случаев характеризуется отсутствием каких-либо симптомов в течение длительного времени. Нередко, манифестация заболевания происходит с появлением первых признаков декомпенсации цирроза печени. В связи с этим значительная доля первично выявленных случаев ХГ С оказывается результатом лабораторно-диагностических находок. Такая клиническая завуалированность отчасти объясняет сохраняющийся рост числа неблагоприятных исходов HCV-инфекции [42, 43, 44, 45, 46, 47, 48].

Среди популяции инфицированных ВГ С выявлена гетерогенность спектра поражений печени, характеризуемых различной активностью воспаления и выраженностью фиброза печеночной ткани. Если у одних пациентов наблюдается быстрое прогрессирование заболевания, так что, в конечном итоге, развивается цирроз печени и, вместе с ним, осложнения ХГ С, то у других больных этот процесс происходит так медленно, что после десятков лет инфицирования, фиброз ткани печени мало выражен или вообще отсутствует. Эти пациенты вряд ли когда-либо будут испытывать долгосрочные осложнения хронического гепатита С [49, 50]. По этим причинам оценка стадии и скорости прогрессирования фиброза необходимы при определении прогноза для каждого конкретного пациента.

Основным диагностическим методом, позволяющим определить характер локальных изменений печеночной ткани, служит пункционная биопсия печени, признанная «золотым стандартом» [51] С помощью морфологического исследования возможно определение степени выраженности воспалительного процесса и стадии фиброза, которые могут иметь ценную прогностическую значимость в отношении течения заболевания и определения срочности инициирования противовирусного лечения. Так, по данным нескольких исследований, основанных на результатах парных биопсий, проведенных с разницей в 3-5 лет, выявлена зависимость прогрессирования фиброза от степени гистологического воспаления при первичном морфологическом анализе [52, 53, 54, 55, 56]. Хотя в литературе описаны и противоположные результаты, указывающие на отсутствие такой взаимосвязи [54, 58].

Помимо определения стадии заболевания биопсия печени позволяет выявить дополнительные изменения ткани печени, такие как стеатоз и перегрузка железом, которые в свою очередь также могут быть ассоциированы с более быстрым фиброгенезом [59, 60, 61].

Тем не менее, прогностические возможности биопсии печени ограничены. В некоторых случаях это обусловлено малой информативностью полученного гистологического материала, когда длина полученного биоптата составляет менее

20 мм, а количество портальных трактов < 11 [62, 63]. Более того, при проведении одномоментной парной биопсии из правой и левой долей печени у пациентов с ХГ С, выявлено несовпадение по стадии и степени гистологических изменений у 30% обследованных [64]. Таким образом, мы не можем безоговорочно ориентироваться на результаты морфологического исследования, оценивая стадию заболевания и возможный прогноз у конкретного пациента, а также принимая решение о необходимости назначения противовирусного лечения.

3.1 Факторы прогрессирования хронической инфекции, вызванной вирусом

гепатита С

Несмотря на большую вариабельность изменений ткани печени при ХГ С, течение инфекционного процесса при данном заболевании в определенной мере зависит от ряда факторов, ассоциированных как с особенностями вируса, так и организма самого пациента [65, 66, 67].

Возраст инфицирования является важным предиктором прогрессирования фиброза печени [68, 69, 41, 70]. Согласно данным РоупаМ и соавторов, при заражении ВГ С в раннем возрасте, шансы формирования ЦП составляют не более 2%, а у лиц старше 50 лет этот показатель составляет 63% [54]. При этом темпы фиброгенеза у мужчин в 61-70 лет будут в 300 раз интенсивнее, нежели в возрасте 21-40 лет [39, 72], в то время как, риск развития ГЦК возрастает в 15 раз [73, 74]. В настоящее время до конца не изучены механизмы влияния возраста на процесс прогрессирования фиброза. Предполагается, что нарушение иммунного ответа, активация фиброгенеза и снижение темпов фибринолиза являются основными причинами [49].

Прогрессирование ХГ С и формирование ГЦК также ассоциировано с мужским полом [75, 76]. Есть мнение, что это в первую очередь обусловлено протективными свойствами эстрогенов. По результатам мультивариантного анализа, более интенсивные темпы фиброгенеза наблюдались у женщин в постменопаузальном периоде (р = 0,05), а также у нерожавших женщин (р = 0,02).

При этом среди данной категории пациенток уровень индекса гистологической активности по результатам пункционной биопсии был выше, чем у фертильных женщин (р<0,001) [77]. Есть также мнение, что наступление менопаузы сопряжено с ростом метаболических нарушений - увеличением вероятности развития стеатоза гепатоцитов, дислипидемии и формированием инсулинорезистентности [78]. Неоспоримым фактом, доказанным результатами многих ретроспективных исследований, является тесная взаимосвязь между прогрессированием ХГ С и наличием жировой дистрофии гепатоцитов [79, 80], сахарного диабета 2 типа [81, 82], инсулинорезистентности [83, 84].

Определенную роль в развитии фиброза и цирроза печени играют и факторы внешней среды. Одним из наиболее весомых агентов является алкоголь. Лица с ХГ С, которые систематически принимают алкоголь в гепатотоксичных дозах, имеют большую распространенность цирроза печени, чем те, которые потребляют мало или вообще не употребляют алкоголь [85]. А риск ГЦК возрастает в пять раз с ежедневным потреблением 80 г этанола [86]. Это объясняется несколькими механизмами: повышением окислительного стресса, активацией апоптоза и накоплением железа в ткани печени. Известно, что избыточное депонирование железа в печени предопределяет развитие цирроза [87, 88].

В настоящее время большое внимание уделяется изучению коинфекции, что обусловлено распространенностью и сложностью ведения данной группы пациентов. При совместном инфицировании вирусами гепатита С и В повышается риск формирования цирроза и декомпенсации функции печения [89]. Однако существуют исследования, которые не подтверждают эти выводы [90]. Эти расхождения можно объяснить разностью структуры исследований - малый размер выборки, ретроспективный дизайн. С другой стороны, тот факт, что при ко-инфекции возможно доминирование одного вируса и подавление другого может частично объяснить отсутствие разности поражения печени [91]. Тем не менее, бесспорным является факт повышения вероятности канцерогенеза ткани печени при дополнительном инфицировании вирусом гепатит В пациентов с ХГ С [92].

Определенное катализирующее влияние на процесс фиброгенеза может оказывать иммунносупрессивное состояние организма "хозяина". Так при ко-инфекции ВГ С и ВИЧ наблюдается акселерация прогрессирования ХГ С, в то время как, при наличии эффективной антиретровирусной терапии риск развития цирроза печени сопоставим с таковым при моноинфекции ВГ С [93]. Также усиление процессов фиброгенеза печеночной ткани отмечается у пациентов после трансплантации печени, что обусловлено интенсивной иммуносупрессивной терапией [94].

Существует мнение, что значимое влияние на течение ХГ С оказывает вариант генотипа вируса. Ряд авторов утверждает, что пациенты с генотипом 3, в отличие от больных с другими генотипами вируса, имеют относительно более высокие темпы прогрессирования фиброза и риск развития ГЦК [95, 96, 97]. Это объясняется особенностью взаимодействия организма «хозяина» и вирусных белков, которое приводит к избыточному депонированию липидов в гепатоците. При генотипе 3 наблюдается наибольшая распространенность выраженного стеатоза (3 степень по Brunt), что может являться основной причиной ускорения процессов фиброгенеза [98, 99, 100].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кокина, Ксения Юрьевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Marinho RT, Barreira DP. Hepatitis C, stigma and cure.//World J Gastroenterol. -2013. - №19. - P. 6703 - 6709.

2. Li DK., Chung RT. Impact of hepatitis C virus eradication on hepatocellular carcinogenesis.// Cancer. - 2015. - №17. - Р. 2874-2882.

3. Gomez EV, Rodriguez YS, Bertot LC et al. The natural history of HCV-related cirrhosis and its temporal progression across the different clinical stages.// Hepatology International. - 2014. - №8 (4) - Р. 527-539.

4. Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, et al. Responseguided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection.// N Engl J Med. - 2011. №365. - Р. 1014

- 1024.

5. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection.// N Engl J Med. - 2011. - №364. - Р. 2405 - 2416.

6. Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection.// N Engl J Med. - 2011. - №364. - Р. 1195 - 1206.

7. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection.// J Hepatol. - 2014.

8. Poordad F, Dieterich D. Treating hepatitis C: current standard of care and emerging direct-acting antiviral agents.// J Viral Hepat. - 2012. - №19. - Р. 449-464.

9. Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C.// Nat Genet. - 2009. - №41. - Р. 1105-1109.

10. Singal AK, Jampana SC, Anand BS. Peginterferon Alfa-2a Is Superior to Peginterferon Alfa-2b in the Treatment of Naive Patients with Hepatitis C Virus Infection: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials.//Dig Dis Sci. - 2011.

- №56 (8). - Р. 2221 - 2226.

11. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance.//Nature. - 2009. - №461. - P. 399 - 401.

12. Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy.// Nat Genet. - 2009. -№41. - P. 1100 - 1104.

13. Nelson DR, Poordad F, Feld JJ, et al. on behalf of the CONCISE Study Team Efficacy and Tolerability of a 12-Week Telaprevir Regimen in Treatment-Naive and Prior Relapser Patients With Genotype 1 HCV Infection and IL28B CC Genotype: Results of the CONCISE Study EASL. - 2013. - Abstract 881.

14. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus.//Gastroenterology. - 2010. -№139. - P. 120-129.

15. Lanini S, Mammone A, Puro V, et al. Triple therapy for hepatitis C improves viral response but also increases the risk of severe infections and anaemia: a frequentist meta-analysis approach.// New Microbiol. - 2014. - №37. - №263-276.

16. World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection /Edited by B. Smith, Y. Falk-Ytter// WHO. -2014. — P. - 123.

17. Dultz G, Zeuzem S. Hepatitis C Virus: A European Perspective. // Gastroenterol Clin North A. - 2015. - №44 (4). - P. 807-824.

18. Negro F. Epidemiology of hepatitis C in Europe.// Digestive and Liver Disease. -2014. - №46 (5). - P. S157-S220

19. de Martel C, Maucort-Boulch D, Plummer M, Franceschi S. World-wide relative contribution of hepatitis B and C viruses in hepatocellular carcinoma.// Hepatology. - 2015. - №62(4). - P. 1190-1200

20. Martin P., DiMartini A., Feng S., et al. Evaluation for Liver Transplantation in Adults: 2013 Practice Guideline by the AASLD and the American Society of Transplantation.// Hepatology. - 2014. - №59 (3). - P. 1144 - 1165

21. O'Leary Jacqueline G., Lepe R., Davis GL. Indications for Liver Transplantation. // Gastroenterology. - 2008. - №134. - Р. 1764-1776

22. Shire NJ, Sherman KE. Epidemiology of Hepatitis C Virus: A Battle on New Frontiers.//Gastroenterol Clin North Am. - 2015. - №44(4). Р. 699-716

23. Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Комарова С.В. и др. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора//Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - №3 - С. 4-10.

24. Трифонова Г.Ф., Левакова И.А., Болсун Д.Д., Мукомолов С.Л.. Острый и хронический гепатит С в Российской Федерации в 1994-2013 гг.// Инфекция и иммунитет. - 2014 . - Т. 4. - № 3. - с. 267-274.

25. Никитин И.Г., Чуланов В.П., Андреева К.В., Мурашко М.М. Актуальные вопросы организации оказания медицинской помощи пациентам с хроническими вирусными гепатитами.//Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2016 . - №1. - с. 4 - 11.

26. Пименов Н.Н. и др. Актуальность и перспективы внедрения в России единого федерального регистра больных вирусными гепатитами В и С.// Терапевтический архив. - 2013. - №11. - С.4-9.

27. Оценка социально-экономического бремени гепатита С в Российской Федерации/ Ющук Н.Д. и др.// Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. -2013. - №2. - С. 11-33.

28. Чуланов В.П. Вирусные гепатиты как актуальная проблема здравоохранения России. XXXII Научно-практический семинар ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора «Вирусные гепатиты сегодня: новые возможности диагностики и лечения». - М. - 2015. [Электронный ресурс]. - -https://www.cmd-online.ru/seminars/1 -Chulanov.pdf.

29. Simmons B, Saleem J, Heath K, et al. Long-Term Treatment Outcomes of Patients Infected With Hepatitis C Virus: A Systematic Review and Meta-analysis of the Survival Benefit of Achieving a Sustained Virological Response.// Clin Infect Dis. - 2015. - №61(5). - Р. 730-740.

30. Chahal HS, Marseille EA, Tice JA, Pearson SD, Ollendorf DA, Fox RK, Kahn JG. Cost-effectiveness of Early Treatment of Hepatitis C Virus Genotype 1 by Stage of Liver Fibrosis in a US Treatment-Naive Population.// JAMA Intern Med. - 2016. - №176(1). - Р. 65-67.

31. Hnatyszyn HJ. Chronic hepatitis C and genotyping: the clinical significance of determining HCV genotypes.// Antiviral Therapy. - 2005. - №10. - Р. 1-11

32. Богомолов П.О, Буеверов А.О. Эффективность и безопасность комбинированной терапии отечественными противовирусными препаратами (интераль и рибапег) хронического гепатита С.// Фарматека. - 2006. - №5. -С. 28-32.

33. Гепатиты. Рациональная диагностика и терапия/под ред. Михаэля Фукса; пер. с нем. под ред. А.О. Буеверова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 240 с.

34. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В., и соавт. «Фиброз печени у пациентов с хроническим гепатитом в Московской области, инфицированных вирусом 1 генотипа».//Европейская ассоциация гастроэнтерологии, эндоскопии и нутрициологии, Научное общество гастроэнтерологов России, Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии и эндоскопии Департамента здравоохранения г. Москвы. Совместный курс последипломного образования для врачей и молодых специалистов «Заболевания органов пищеварения, ранняя диагностика рака и метаболический синдром»: Сборник тезисов. - Смоленск. - 2012. - C. 11-12.

35. Tapper EB, Afdhal NH. Is 3 the new 1: perspectives on virology, natural history and treatment for hepatitis C genotype 3.// J Viral Hepat. - 2013. - №20. - Р. 669677.

36. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С/ Ющук Н.Д., Ивашкин В.Т. и др.: Метод. рек. - М., 2014. - С. 9-11.

37. Никитин И.Г., Попович Л.Д., Потапчик Е.Г. Экономическое бремя хронического гепатита С в России.// Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2015. - №6. - 5 с.

38. Westbrook RH, Dusheiko G. Natural history of hepatitis C.// J Hepatol. - 2014. -№61(1). - Р. S58-68.

39. Deuffic-Burban, S., Poynard, T., and Valieron, A.J. Quantification of fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C using a Markov model.// J Viral Hepat. - 2002. - № 9. - Р. 114-122.

40. Chen SL , Timothy RM. The Natural History of Hepatitis C Virus (HCV) Infection.// Int J Med Sci. - 2006. - №3. - Р. 47-52.

41. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection.// J Hepatol. - №2011. -№55. - Р. 245-264.

42. McHutchison JG, Bacon BR. Hepatitis C: a 20-year debt comes due.//Am J Manag Care. - 2004. - №10. - 20 р.

43. McHutchison JG, Dev AT. Future trends in managing hepatitis C.//Gastroenterol Clin North Am. - 2004. - №33(1). - Р. S51-S61.

44. Rakela J, Vargas HE. Hepatitis C: magnitude of the problem.//Liver Transpl. -2002. - №8. - Р. S3-S6.

45. Rustgi VK.The epidemiology of hepatitis C infection in the United States.//J Gastroenterol. - 2007. - №42(7). - Р. 513-521.

46. Seeff LB, Hoofnagle JH. National Institutes of Health Consensus Development Conference: management of hepatitis C.// Hepatology. - 2002. - №36. - Р. S1-S2.

47. Seeff LB. Natural history of chronic hepatitis C.// Hepatology. - 2002. - №36. - Р. S35-S46.

48. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. American Association for the Study of Liver Diseases practice guideline: diagnosis, management, and treatment of hepatitis C.// Hepatology. - 2004. - №39. - P. 1147-1171.

49. Marcellin P., Asselah T., Boyer N. Fibrosis and Disease Progression in Hepatitis C.// Hepatology. - 2002. - P. S47- S56.

50. McCaughan GV, George J. Fibrosis progression in chronic hepatitis C virus infection.// Gut. - 2004. - №53. - P. 318-321.

51. Lefkowitch JH. Liver biopsy assessment in chronic hepatitis.// Arch Med Res. -2007. - №38. - P. 634-643.

52. Dienstag JL. The Role of Liver Biopsy in Chronic Hepatitis C. // Hepatology. -2002. - №36. - P. S152-S160.

53. Yano M, Kumada H, Hage M, et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C.// Hepatology. - 1996. - №23. - P. 1334-1340.

54. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C.// Lancet. - 1997. - №349. - P. 825-832.

55. Fontaine H, Nalpas B, Poulet B, et al. Hepatitis activity index is a key factor in determining the natural history of chronic hepatitis C.// Hum Pathol. - 2001. - №32.

- P. 904-909.

56. Boccato S, Pistis R, Noventa F., et al. Fibrosis progression in initially mild chronic hepatitis C.// Journal of Viral Hepatitis. - 2005. - №13. - P. 297-302.

57. Bronowicki JP, Hezode C, Bengtsson L, et al. 100% SVR in Il28b CC Patients Treated with 12 Weeks of Telaprevir, Peginterferon and Ribavirin in the Prove2 Trial.// J Hepatol. - 2012. - №56. - P. 430 - 431.

58. Williams MJ, Lang-Lenton M. Trent HCV Study Group. Progression of initially mild hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C infection.// J Viral Hepat. - 2011. - №18. - P. 17 - 22.

59. Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, et al. Liver biopsy.// Hepatology. - 2009.

- №49. - P. 1017-1044.

60. Gebo KA, Herlong HF, Torbenson MS, et al. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: A systematic review.// Hepatology. - 2002. - №36. - P. S161-172.

61. Cross TJ, Quaglia A, Hughes S, et al. The impact of hepatic steatosis on the natural history of chronic hepatitis C infection.// J Viral Hepat. - 2009. - №16. - P. 492499.

62. Poynard T., Afdhal NH. Perspectives on fibrosis progression in hepatitis C: an a la carte approach to risk factors and staging of fibrosis. // Antiviral therapy. 2010. -№15. - 281 - 291.

63. Regev A, Berho M, Jeffers LJ, et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection.// Am J Gastroenterol. - 2002. - №97. - P. 2614-2618.

64. Skripenova S, Trainer TD, Krawitt EL, Blaszyk H. Variability of grade and stage in simultaneous paired liver biopsies in patients with hepatitis C.// J Clin Pathol. -2007. - №60. - P. 321-324.

65. Wright M, Goldin R, Fabre A, et al. Measurement and determinants of the natural history of liver fibrosis in hepatitis C virus infection: a cross-sectional and longitudinal study.// Gut. - 2003. - № 52. - P. 574-579.

66. Alberti A. What are the comorbidities influencing the management of patients and the response to therapy in chronic hepatitis C.// Liver Int. - 2009. - №29. - P.15-18.

67. Schiff ER. Diagnosing and Treating Hepatitis C Virus Infection.// Am JManag Care. - 2011. - №17. - S108-S115.

68. Porto AF, Tormey L, Lim JK. Management of chronic hepatitis C infection in children.//Curr Opin Pediatr. - 2012. - №24. - P. 113-120.

69. Rerksuppaphol S, Hardikar W, Dore GJ. Long-term outcome of vertically acquired and post-transfusion hepatitis C infection in children.//J Gastroenterol Hepatol. -2004. - №19. - P.1357-1362.

70. Ryder S.D. et al. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study.// Gut. - 2004. - №53. - P. 451 - 455.

71. Feng B, Yang RF, Zhang HY, et al. Early predictive efficacy of core antigen on antiviral outcomes in genotype lhepatitis C virus infected patients.// Braz J Infect Dis. - 2015. - №19. - P. 390 - 398.

72. Massard J, Ratziu V, Thabut D, et al. Natural history and predictors of disease severity in chronic hepatitis C.// J Hepatol. - 2006. - №44. - P. S19-S24.

73. Hamada H, Yatsuhashi H, Yano K, et al. Impact of aging on the development of hepatocellular carcinoma in patients with posttransfusion chronichepatitis C.// Cancer. - 2002. - №95. - P. 331-339.

74. Asahina Y, Tsuchiya K, Tamaki N, et al. Effect of Aging on Risk for Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis C Virus Infection.// Hepatology. -2010. - Vol. 52. - №2. - P. 518-527.

75. El-Serag HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma.//Gastroenterology. - 2012. - №142. - P. 1264-1273.

76. Rüeger S, Bochud PY, Dufour JF, et al. Impact of common risk factors of fibrosis progression in chronic hepatitis C.// Gut. - 2015. - №64. - P. 1605-1615.

77. Di Martino V, Lebray P, Myers RP, et al. Progression of liver fibrosis in women infected with hepatitis C: long-term benefit of estrogen exposure.// Hepatology. -2004. - №40. - P. 1426-1433.

78. Nasta P. "Immune activation, aging and gender" and progression of liver disease.//Acta Biomed. - 2011. - №82. - P. 115-123.

79. Leandro G, Mangia A, Hui J, et al. Relationship between steatosis, inflammation, and fibrosis in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data.// Gastroenterology. - 2006. - №130. - P. 1636-1642.

80. Pekow J. R., Bhan A. K., Zheng H., Chung R. T. Hepatic steatosis is associated with increased frequency of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C-related cirrhosis // Cancer. - 2007. - №109. - P. 2490-2496.

81. Petta S, Cammá C, Di Marco V, et al. Insulin resistance and diabetes increase fibrosis in the liver of patients with genotype 1 HCV infection.// Am J Gastroenterol. - 2008. - №103. - P. 1136-1144.

82. Dyal HK, Aguilar M, Bhuket T, et al. Concurrent Obesity, Diabetes, and Steatosis Increase Risk of Advanced Fibrosis Among HCV Patients: A Systematic Review.// Dig Dis Sci. - 2015. - №60. - P.2813-2824.

83. García-Monzón C, Lo Iacono O, Mayoral R, González-Rodríguez A, Miquilena-Colina ME, et al. Hepatic insulin resistance is associated with increased apoptosis and fibrogenesis in nonalcoholic steatohepatitis and chronic hepatitis C.// J Hepatol. - 2011. - №54. - P. 142-152.

84. Patel S, Jinjuvadia R, Patel R, Liangpunsakul S. Insulin Resistance is Associated With Significant Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis C Patients: A Systemic Review and Meta-Analysis.// J Clin Gastroenterol. - 2016. - №50. - P. 80-84.

85. Mueller S, Millonig G, Seitz HK. Alcoholic liver disease and hepatitis C: A frequently underestimated combination.// World J Gastroenterol. - 2009. -№15. - P. 3462-3471.

86. Morgan TR, Mandayam S, Jamal MM. Alcohol and hepatocellular carcinoma.// Gastroenterology. - 2004. - №127. - P. S87-S96.

87. Souza RM, Freitas LAR, Lyra AC, et al. Effect of iron overload on the severity of liver histologic alterations and on the response to interferon and ribavirin therapy of patients with hepatitis C infection.// Braz J Med Biol Res. - 2006. - №39. - P. 79-83.

88. Diwakaran HH, Befeler AS, Britton RS, et al. Accelerated hepatic fibrosis in patients with combined hereditary hemochromatosis and chronic hepatitis C infection.// J Hepatol. - 2002. - №36. - P. 687 - 691.

89. Liu CJ, Chen PJ. Updates on the treatment and outcomes of dual chronic hepatitis C and B virus infection.// World J Gastroenterol. - 2014. - №20. - P. 2955 - 2961.

90. Mekky MA, Nasr AM, Saleh MA, et al. Virologie and histologic characterisation of dual hepatitis B and C co-infection in Egyptian patients.//Arab J Gastroenterol.

- 2013. - №14. - P. 143-147.

91. Dimitris Konstantinou, Melanie Deutsch. The spectrum of HBV/HCV coinfection: epidemiology, clinical characteristics, viralinteractions and management.// Ann Gastroenterol. - 2015. - №28. - P. 221-228.

92. Cho LY, Yang JJ, Ko KP, et al. Coinfection of hepatitis B and C viruses and risk of hepatocellular carcinoma: systematic review and meta-analysis.//Int J Cancer.

- 2011. - №128. - P. 176 - 184.

93. Li-Ping Deng, Xi-En Gui, Yong-Xi Zhang, et al. Impact of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: A meta-analysis.// World J Gastroenterol. - 2009. - №15. - P. 996-1003.

94. Berenguer M, Schuppan D. Progression of liver fibrosis in post-transplant hepatitis C: mechanisms, assessment and treatment.// J Hepatol. - 2013. - №58. - P. 10281041.

95. Bochud PY, Cai T, Overbeck K et al. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C.// J Hepatol. - 2009. - №51. P. 655-666.

96. Probst A., Dang T., Bochud M., et al. Role of Hepatitis C Virus Genotype 3 in Liver Fibrosis Progression.// J Viral Hepat. - 2011. - №18. - P. 749 - 755.

97. Ampuero J., Romero-Gómez M., Reddy K.R. HCV Genotype 3. The New Treatment Challenge.// Aliment Pharmacol Ther. - 2014. - №39. - P. 686-698.

98. Hui JM, Kench J, Farrell GC, Lin R, et al. Genotype-specific mechanisms for hepatic steatosis in chronic hepatitis C infection.//J Gastroenterol Hepatol. - 2002.

- №17. - P. 873-881.

99. Lonardo A, Adinolfi LE, Restivo L, et al. Pathogenesis and significance of hepatitis C virus steatosis: an update on survival strategy of a successful pathogen.// World J Gastroenterol. - 2014. - №20. - P. 7089 - 7103.

100. Кузьмина О.С., Богомолов П.О., Маев И.В., и соавт. «Хронический гепатит, вызванный вирусом 3-го генотипа: два «лица» одной болезни».// Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологи. - 2012.- №5.-С.26-33.

101. Lopez-Labrador FX, Ampurdanes S, Forns Х., et al. Hepatitis C virus (HCV) genotypes in Spanish patients with HCV infection: relationship between HCV genotype 1b, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. //J of Hepatology. - 1997. -№27. - P. 959 - 965,

102. Lee MH, Yang HI, Lu SN, et al. Hepatitis C virus genotype 1b increases cumulative lifetime risk of hepatocellular carcinoma.// Int J Cancer. - 2014. - №2135. - Р. 11191126.

103. Missiha SB, Ostrowski M, Heathcote EJ. Disease progression in chronic hepatitis C: modifiable and nonmodifiable factors.//Gastroenterology. - 2008. - №134. - Р. 1699 - 1714.

104. Ye-Jiao Wu, Ming-Yi Xu, Lun-Gen Lu. Clinical Advances in Fibrosis Progression of Chronic Hepatitis B and C.// J Clin Transl Hepatol. - 2014. - №2. - Р. 222-227.

105. McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection.//N Engl J Med. - 2009. -№361. - Р. 580-593.

106. Harris RJ, Martin NK, Rand E, et al. New treatments for hepatitis C virus (HCV): scope for preventing liver disease and HCV transmission in England.// J Viral Hepat. - 2016. - №29. - 13 р.

107. Jesudian AB, Jacobson IM. Optimal treatment with telaprevir for chronic HCV infection.// Liver Int. - 2013. - №33. - Р. 3-13.

108. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://hcvguidelines.org/full-report/when-and-whom-initiate-hcv-therapy.

109. Yu JW, Sun LJ, Kang P, et al. Impact of age and sex on virologic responses of peginterferon alfa-2a and ribavirin treatment in chronic hepatitis C.// Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2011. - №50. - P. 1002 - 1007.

110. Minola E, Prati D, Suter F, et al. Age at infection affects the long-term outcome of transfusion-associated chronic hepatitis C.// Blood. - 2002. - № 99. - P. 45884591.

111. Castera, L., Hezode, C., Roudot-Thoraval, F., et al. Worsening of steatosis is an independent factor of fibrosis progression in untreated patients with chronic hepatitis C and paired liver biopsies.// Gut. - 2003. - №52. - P. 288-292.

112. Ratziu V, Munteanu M,Charlotte F, et al. LIDO Study Group. Fibrogenic impact of high serum glucose in chronic hepatitis C.// J Hepatol. - 2003. - №39. - P.1049-1055.

113. Shiffman ML, Benhamou Y. Patients with HCV and F1 and F2 fibrosis stage: treat now or wait?// Liver International. - 2013. - №33. - P. 105-110.

114. Vespasiani-Gentilucci U, Gallo P, De Vincentis A, et al. Hepatitis C virus and metabolic disorder interactions towards liver damage and atherosclerosis.// World J Gastroenterol. - 2014. - №20. - P. 2825-2838.

115. Negro F, Alaei M. Hepatitis C virus and type 2 diabetes.// World J Gastroenterol. - 2009. - №15. - P. 1537-1547.

116. Gill K, Ghazinian H, Manch R, Gish R. Hepatitis C virus as a systemic disease: reaching beyond the liver.// Hepatol Int. - 2016. - №10. - P. 415-423.

117. Mehta SH, Brancati FL, Strathdee SA, et al. Hepatitis C virus infection and incident type 2 diabetes.// Hepatology. - 2003. - №38. - P. 50-56.

118. Vanni E, Abate ML, Gentilcore E, et al. Sites and mechanisms of insulin resistance in nonobese, nondiabetic patients with chronic hepatitis C.// Hepatology. - 2009. -№50. - P. 697 - 706.

119. Milner KL, van der Poorten D, Trenell M, et al. Chronic hepatitis C is associated with peripheral rather than hepatic insulin resistance.// Gastroenterology. - 2010. -№138. - P. 932-941.

120. Petit JM, Bour JB, Galland-Jos C, et al. Risk factors for diabetes mellitus and early insulin resistance in chronic hepatitis C.// J Hepatol. - 2001. - №35. - P. 279-283.

121. Machado MV, Cortez-Pinto H: Insulin Resistance and steatosis in chronic hepatitis C.// Ann. Hepatol. - 2009. - №8. - P. S67-S75.

122. Zein CO, Levy C, Basu A, Zein NN: Chronic hepatitis C and type II diabetes mellitus: a prospective cross-sectional study.// Am J Gastroenterol. - 2005. №100. - P. 48-55.

123. Lonardo A, Adinolfi LE, Petta S, et al. Hepatitis C and diabetes: the inevitable coincidence?// Expert Rev Anti Infect Ther. - 2009. - №7. - P. 293-308.

124. Thuluvath PJ, John PR. Association between hepatitis C, diabetes mellitus, and race. a case-control study.//Am J Gastroenterol. - 2003. - №98. - P. 438-441.

125. Younossi ZM, Stepanova M, Nader F, et al. Associations of chronic hepatitis C with metabolic and cardiac outcomes.//Aliment Pharmacol Ther. - 2013. - №37. -P. 647-652.

126. Wang CS, Wang ST, Yao WJ, et al. Hepatitis C virus infection and the development of type 2 diabetes in a community-based longitudinal study.//Am J Epidemiol. - 2007. - №166. - P. 196-203.

127. White DL, Ratziu V, El-Serag HB. Hepatitis C infection and risk of diabetes: A systematic review and meta-analysis.// J Hepatol. - 2008. - №49. - P. 831-844.

128. Chien CH, Lin CL, Hu CC, et al. Clearance of hepatitis c virus improves insulin resistance during and after peginterferon and ribavirin therapy.// J Interferon Cytokine Res. - 2015. - №35. - P. 981-989.

129. Simó R, Lecube A, Genescá J, et al. Sustained virological response correlates with reduction in the incidence of glucose abnormalities in patients with chronic hepatitis C virus infection.// Diabetes Care. - 2006. - №29. - P. 2462-2466.

130. Davis GL, Alter MJ, El-Serag H, et al. Aging of hepatitis C virus (HCV)-infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression.// Gastroenterology. - 2010. - №138. - P. 513-521.

131. Alvarez KJ , Smaldone A, Larson EL. Burden of Hepatitis C Virus Infection Among Older Adults in Long-Term Care Settings: a Systematic Review of the Literature and Meta-Analysis.//Current Infectious Disease Reports. - 2016. -№18. - 13 р.

132. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update.// Hepatology. - 2009. - .№49 - P. 1335 -1374.

133. Заболеваемость всего населения России в 2013 году. Статистические материалы. - М.: ФГБУ "ЦНИИОИЗ" Минздрава России. - 2014. - 178 с.

134. Martin NK, Vickerman P, Foster GR, et al. Can antiviral therapy for Hepatitis C reduce the prevalence of HCV among injecting drug user populations? A modeling analysis of its prevention utility.// Journal of hepatology. - №54. - Р. 1137-1144.

135. Shen M, Xiao Y, Zhou W, Li Z. Global Dynamics and Applications of an Epidemiological Model for Hepatitis C Virus Transmission in China.// Discrete Dynamics in Nature and Society. - 2015. - 13 р.

136. Martin NK, Thornton A, Hickman M, et al. Can Hepatitis C Virus (HCV) Direct-Acting Antiviral Treatment as Prevention Reverse the HCV Epidemic Among Men Who Have Sex With Men in the United Kingdom?// Epidemiological and Modeling Insights. Clin Infect Dis. - 2016. - №62. - Р. 1072-1080.

137. Martin NK, Vickerman P, Dore GJ, et al. Prioritization of HCV treatment in the direct-acting antiviral era: An economic evaluation.// J Hepatol. - 2016. -№65. -Р. 17-25.

138. Manzano-Robleda Mdel C, Ornelas-Arroyo V, Barrientos-Gutiérrez T, Méndez-Sánchez N, et al. Boceprevir and telaprevir for chronic genotype 1 hepatitis C virus infection. A systematic review and meta-analysis.//Ann Hepatol. - 2015. - №14. -Р. 46-57.

139. Kagawa T, Keeffe EB. Long-term effects of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C.// Hepat Res Treat. - 2010. - vol. 2010. - 9 p.

140. Swain M Shiffman ML et al. Sustained virologic response resulting from treatment with peginterferon alpha-2a alone or in combination with ribavirin is durable and constitutes a cure: an ongoing 5 - year follow-up.// Gastroenterology. - 2007. -№132. - p. 741.

141. Manns M, Marcellin P, Poordad F, de Araujo ES,et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial.// Lancet. - 2014. - №384. - P. 414 - 426.

142. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection.//N Engl J Med. - 2011. - №364. - P. 2405-2416.

143. Cavalcante LN, Lyra AC. Predictive factors associated with hepatitis C antiviral therapy response.// World J Hepatol. - 2015. - №7. - P. 1617-1631.

144. Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR, Fried MW, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.// Lancet. - 2014. - №384. - P. 403-413.

145. Knop V, Teuber G, Klinker H, Möller B, et al. Prediction of minimal residual viremia in HCV type 1 infected patients receiving interferon-based therapy.//Ann Hepatol. - 2013. - №12. - P. 190-198.

146. Hardy J, Singleton A. Genomewide association studies and human disease.// N Engl J Med. - 2009. - №360 - P. 1759-1768.

147. Furusyo N, Ogawa E, Murata M, Toyoda K, et al. Therapeutic drug monitoring of telaprevir in chronic hepatitis C patients receiving telaprevir-based triple therapy is useful for predicting virological response.//J Antimicrob Chemother. - 2014. - №69. - P. 483-490.

148. Asselah T, Marcellin P. Direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: one pill a day for tomorrow.//Liver Int. - 2012. - №32. - P. 88 - 102.

149. McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, et al. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection.//N Engl J Med. - 2009. - №2360. -P. 1827-1838.

150. Liapakis AM, Jacobson I. Telaprevir user's guide.// Liver Int. - 2012. - №32. - P. 17 - 25.

151. Matthews SJ, Lancaster JW. Telaprevir: a hepatitis C NS3/4A protease inhibitor.//Clin Ther. - 2012. - №34. - P. 1857-1882.

152. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases.// Hepatology. - 2011. - №54. - P. 1433-1444.

153. Bronowicki J-P, Hezode C, Bengtsson L, et al. 100% SVR in IL28B SNP rs12979860 C/C patients treated with 12 weeks of telaprevir, peginterferon and ribavirin in the PROVE2 trial.// J Hepatol. - 2012. - №56. - P. S56.

154. Christensen PB, Krarup HB, Laursen AL, Madsen PH, et al. Negative HCV RNA 2 weeks after initiation of treatment predicts sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C.// Scand J Gastroenterol. -

2012. - №47. - P. 1115-1119.

155. McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, Terrault NA, et al. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection.// N Engl J Med. - 2010. - №362. -P.1292-1303.

156. Purohit T, Arevalo LF, Jain AV, McEwan CA, et al. Is Week 1 (W1) and Week 2 (W2) Monitoring Helpful in Patients Treated for Chronic Hepatitis C With Pegylated Interferon, Ribavirin and a Protease Inhibitor.// Gastroenterology. -

2013. - №5. - P. S983-S984.

157. Fried MW. The role of triple therapy in HCV genotype 1-experienced patients.// Liver Int. - 2011. - №31. - P. 58-61.

158. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection.//N Engl J Med. - 2011. - №364. P.1207-1217.

159. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection.// N Engl J Med. - 2011. - №364. - P. 2417-2428.

160. Zeuzem S, Berg T, Gane E, Ferenci P, et al. Simeprevir increases rate of sustained virologic response among treatment-experienced patients with HCV genotype-1 infection: a phase IIb trial.// Gastroenterology. - 2014. - №146. - P.430-441.

161. Asselah T, Bie'che I, Sabbagh A, et al. Gene expression and hepatitis C virus infection.// Gut. - 2009. - №58. - P. 846-858.

162. Yu JW, Sun LJ, Kang P, Yan BZ, Zhao YH. Efficacy and factors influencing treatment with peginterferon alpha-2a and ribavirin in elderly patients with chronic hepatitis C.// Hepatobiliary Pancreat Dis Int. - 2012. - №11. - P. 185-192.

163. Guo X, Zhao Z, Xie J, Cai Q, et al. Prediction of response to pegylated-interferon-a and ribavirin therapy in Chinese patients infected with different hepatitis C virus genotype.// Virol J. - 2012. - №9. - 123 p.

164. Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC, Zeuzem S, et al. Factors that predict response of patients with hepatitis C virus infection to boceprevir.// Gastroenterology. - 2012. - №143. - P. 608-618.

165. Fried MW, Buti M, Dore GJ, Flisiak R, et al. Once-daily simeprevir (TMC435) with pegylated interferon and ribavirin in treatment-naive genotype 1 hepatitis C: the randomized PILLAR study.//Hepatology. - 2013. - №58. - P. 1918-1929.

166. Akuta N, Suzuki F, Hirakawa M, Kawamura Y, et al. Amino acid substitution in hepatitis C virus core region and genetic variation near the interleukin 28B gene predict viral response to telaprevir with peginterferon and ribavirin.// Hepatology. - 2010. - №52. - P. 421-429.

167. Manns MP, Gane E, Rodriguez-Torres M, Stoehr A, et al. Vaniprevir with pegylated interferon alpha-2a and ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C: a randomized phase II study.// Hepatology. - 2012. - №56. P.884-893.

168. Läwitz E, Rodriguez-Torres M, Stoehr A, Gane EJ, et al. A phase 2B study of MK-7009 (vaniprevir) in patients with genotype 1 HCV infection who have failed previous pegylated interferon and ribavirin treatment.//J Hepatol. - 2013. - №59. P. 11-17

169. Thomas DL, Thio CL, Martin MP, Qi Y, et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus.//Nature. - 2009. - №461. - P.798-801

170. Bellanti F, Vendemiale G, Altomare E, Serviddio G. The impact of interferon lambda 3 gene polymorphism on natural course and treatment of hepatitis C.// Clin Dev Immunol. - 2012. - №2012. - p. 9.

171. Jiménez-Sousa MA, Fernández-Rodríguez A, Guzmán-Fulgencio M, García-Álvarez M, Resino S. Meta-analysis: implications of interleukin-28B polymorphisms in spontaneous and treatment-related clearancefor patients with hepatitis C.// BMC Med. - 2013. - №11. - 18 p.

172. D'Ambrosio R, Aghemo A, De Francesco R, Rumi MG, et al. The Association of Il28b Genotype with the Histological Features of Chronic Hepatitis C Is HCV Genotype Dependent.// Int J Mol Sci. - 2014. - №15. - P.7213-7224.

173. Thompson A.J., Clark P.J., Zhu M., Zhu Q., et al. Genome wide-association study identifies IL28B polymorphism to be associated with baseline ALT and hepatic necro-inflammatory activity in chronic hepatitis C patients enrolled in the IDEAL study.//Hepatology. - 2010. - №52. - P. 1220A.

174. Bochud PY, Bibert S, Kutalik Z, Patin E, et al. IL28B alleles associated with poor hepatitis C virus (HCV) clearance protect against inflammation and fibrosis in patients infected with non-1 HCV genotypes.// Hepatology. - 2012. №55. - P. 384-394.

175. Liu CH, Liang CC, Liu CJ, Tseng TC, et al. Interleukin 28B genetic polymorphisms and viral factors help identify HCV genotype-1 patients who benefit from 24-week pegylated interferon plus ribavirin therapy.//Antivir Ther. - 2012. - №17. - P. 477-484.

176. Lim SG. Chronic hepatitis C genotype 1 treatment roadmap for resource constrained settings.// World J Gastroenterol. - 2015. - №21. - Р. 1972-1981.

177. McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, Jacobson IM, et al. PROVE1 Study Team. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection. // N Engl J Med. - 2009. - №360. - Р. 1827-1838.

178. Nelson DR, Poordad F, Feld JJ, Fried MW, et al. Amsterdam: EASL; 2013. High SVR Rates (SVR4) for 12-week Total Telaprevir Combination Therapy in IL28B CC Treatment-naive and Prior Relapsers with G1 Chronic Hepatitis C: CONCISE Interim Analysis [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.natap.org/2013/EASL/EASL_61 .htm.

179. Poynard T, Leroy V, Cohard M et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration.// Hepatology. -1996. - №24. - Р. 778-789.

180. Soriano V, Labarga P, de Mendoza C, Fernández-Montero JV, et al. New hepatitis C therapies for special patient populations.// Expert Opin Pharmacother. - 2016. -№17. - Р. 217-229.

181. Zhang S, Bastian ND, Griffin PM. Cost-effectiveness of sofosbuvir-based treatments for chronic hepatitis C in the US.// BMC Gastroenterol. - 2015. - №15. - Р. 98.

182. Benítez-Gutiérrez L, Barreiro P, Labarga P, de Mendoza C, et al. Prevention and management of treatment failure to new oral hepatitis C drugs.// Expert Opin Pharmacother. - 2016. - №17. - Р. 1215-1223.

183. Yee HF Jr. Treatment of Hepatitis C Virus Infection in Real Life.//JAMA Intern Med. - 2016. - №176. - Р. 73-74.

184. Lieveld FI, van Vlerken LG, Siersema PD, van Erpecum KJ. Patient adherence to antiviral treatment for chronic hepatitis B and C: a systematic review.// Ann Hepatol. - 2013. - №12. - Р. 380-391.

185. Yan Zhu,Song Chen. Antiviral treatment of hepatitis C virus infection and factors affecting efficacy.// World J Gastroenterol. - 2013. - №19. - Р.8963-8973.

186. Sulkowski MS, Shiffman ML, Afdhal NH, et al. HCV treatment-related anemia is associated with higher sustained virologie response rate.//Gastroenterology. -2010. - №139. - Р.1602-1611.

187. Shiffman ML, Salvatori J, Hubbard S, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon, ribavirin, and epoetin alpha.//Hepatology. - 2007. - №46.- Р. 371-379.

188. Poordad FF, Lawitz EJ, Reddy KR, et al. Randomized trial comparing ribavirin dose reduction versus erythropoeitin for anemia management in previously untreated patients with chronic hepatitis C receiving Boceprevir plus Peginterferon/Riba.//J Hepatol. - 2012. - №56. - Р. S455.

189. Sulkowski M, Roberts S, Afdhal N, et al. Ribavirin Dose Modification in Treatment-naive and Previously Treated Patients who Received Telaprevir Combination Treatment: No Impact on Sustained Virologic Response in Phase 3 Studies.// J Hepatol. - 2012. - Vol. 56 (suppl.). - P. 459-460.

190. Reddy K.R., Govindarajan S., Marcellin P., et al. Hepatic steatosis in chronic hepatitis C: baseline host and viral characteristics and influence on response to therapy with peginterferon alpha-2a plus ribavirin.// J viral Hepat. - 2008. -№15(2). - Р.129-136.

191. Takehara T. Simeprevir for the treatment of chronic hepatitis C genotype 1 infection.// Expert Rev Anti Infect Ther. - 2014. - №12(8). - Р. 909-917.

192. Reddy KR, Zeuzem S, Zoulim F, Weiland O, et al. Simeprevir versus telaprevir with peginterferon and ribavirin in previous null or partial responders with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (ATTAIN): a randomised, double-blind, non-inferiority phase 3 trial.// Lancet Infect Dis. - 2015. - №15(1). - Р. 27-35.

193. Barsky AJ, Saintfort R, Rogers MP, Borus JF. Nonspecific medication side effects and the nocebo phenomenon.// JAMA. - 2002. - №287(5). - Р.622-627.

194. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Петраченкова М.Ю., Воронкова Н.В., Коблов С.В., Кокина К.Ю., Безносенко В.Д., Федосова Е.В.

«Эпидемиология гепатита С в Московской области: данные регионального регистра и скрининга на антитела к HCV».// Альманах клинической медицины. - 2016. - №.44 - C. 689-697

195. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis.// J Hepatol. - 2010. - №53(1). - Р.3-22.

196. Castera L., Vergnoiol J., Foucher J., et al. Prospective Comparison of Transient Elastography, Fibrotest, APR1 and Liver Biopsy for the Assessment of Fibrosis in Chronic Hepatitis С.// Gastrienterology. - 2005. - №28. - Р. 343-350

197. Shelley B. Rahn. Liver Biopsy Interpretation in Chronic Hepatitis.// Journal of Insurance Medicine.// J Insur Med. - 2001. - №33. - Р. 110-113

198. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7 .pdf

199. Moirand R. Genetic hemochromatosis and the HFE gene.// Bull Acad Natl Med. -2000. - №184(2). - P. 325-335.

200. Influence of HFE gene polymorphism on the progression and treatment of chronic hepatitis C.// J Viral Hepat. - 2004. - №11(2). - Р. 175-182.

201. Fried MW, Hadziyannis SJ, Shiffman ML, Messinger D, Zeuzem S. Rapid virological response is the most important predictor of sustained virological response across genotypes in patients with chronic hepatitis C virus infection.//J Hepatol. - 2011. - Р. 69-75.

202. Богомолов П.О., Кокина К.Ю., Мациевич М.В., Коблов С.В., Петраченкова М.Ю., Кудрявцева Е.Н. Эффективность 12-недельного курса «тройной» противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом C (генотип 1) с различными вариантами вирусной кинетики.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы Двадцать первой Объединенной Российской Гастроэнтерологической Недели. Приложение №46 - 2015. - №5. - С. 64.

203. Napoli N., Giannelli G., Parisi C.V., Antonaci A., Maddalena G, Antonaci S.Predictive value of early virological response to treatment with different interferon-based regimens plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C.// New Microbiol. - 2005. - №28(1). - P. 13-21.

204. Kim SR, El-Shamy A, Imoto S, Kim KI, et al. Prediction of response to pegylated interferon/ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C genotype 1b and high viral load.//J Gastroenterol. - 2012. - №47(10). - P. 1143-1151.

205. McCarthy J.J., Li J.H., Thomson A, et al. Replicated association between an IL 28B gene variant and a sustained response to pegilated interferon and ribavirin.// Gastroenterology. - 2010. - №138(7). - P. 2307-2314.

206. Vanegas NO, Román JL, Febles MH, Sánchez CG, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus infection. A study of best predictors for response.//Rev Esp Quimioter. - 2011. - №24(4). - P.198-203.

207. Visnjic A, Ostojic Z, Hrstic I, Coric M, Premuzic M. Liver steatosis replaced with non-invasive viral and host parametars can serve as negative predictive model in patients with chronic hepatitis-C.// Coll Antropol. - 2014. - №38(3). - P. 973-978.

208. Popa SG, Mo|a M. Impact of obesity and omega-3 polyunsaturated fatty acids on fibrogenesis and responsiveness to antiviral therapy in chronic hepatitis C.//Rom J Intern Med. - 2007. - №45(2). - P. 165-170.

209. Li SH, Zhao H, Ren YY, Liu YZ, et al. The H63D mutation of the hemochromatosis gene is associated with sustained virological response in chronic hepatitis C patients treated with interferon-based therapy: a meta-analysis.// Tohoku J Exp Med. - 2012. - №226(4). - P. 293-299.

210. Huang CF, Yang JF, Huang JF, Dai CY, et al. Early identification of achieving a sustained virological response in chronic hepatitis C patients without a rapid virological response.//J Gastroenterol Hepatol. - 2010. - №25(4). - P. 758-765.

211. Lapinski TW, Flisiak R. Predictive factors of virological response in chronically HCV infected.// Pol Merkur Lekarski. - 2012. - №33(195). - P. 159-162.

212. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection.// N Engl J Med. - 2002. - №347(13). - Р. 975982.

213. Booth DR, Ahlenstiel G, George J. Pharmacogenomics of hepatitis C infections: Personalizing therapy.//Genome Med. - 2012. - №4(12). - Р. 99.

214. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection.//J Hepatol. - 2014. - №60(2). - №392420.

215. Hauser G, Awad T, Brok J, Thorlund K, et al. Peginterferon plus ribavirin versus interferon plus ribavirin for chronic hepatitis C. Cochrane Database Syst Rev. -2014. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD005441.pub3/epdf/stand ard.

216. Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю. и соавт. Сокращенный курс "тройной" противовирусной терапии с телапревиром: принципы отбора пациентов.//Альманах клинической медицины. - 2015. - №40. - С. 48-57.

217. Chen Y, Xu HX, Wang LJ, Liu XX, Mahato RI, Zhao YR. Metaanalysis: IL28B polymorphisms predict sustained viral response in HCV patients treated with pegylated interferon-a and ribavirin.//Aliment Pharmacol Ther. -2012. - №36(2). - Р. 91-103.

218. Kwo PY. Phase III results in Genotype 1 naïve patients: predictors of response with boceprevir and telaprevir combined with pegylated interferon and ribavirin.// Liver Int. - 2012. - №32 (Suppl 1). - Р. 39-43.

219. Bota S, Sporea I, §irli R, Neghinä AM, et al. Role of interleukin-28B polymorphism as a predictor of sustained virological response in patients with chronic hepatitis C treated with triple therapy: a systematic review and meta-analysis.// Clin Drug Investig. - 2013. - №33(5). - Р. 325-331.

220. Zaman A., Fennerty M.B., Keeffe E.B. Systematic review: peginterferon vs. standard interferon in the treatment of chronic hepatitis C // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - №18. - Р. 661-670.

221. Yu JW, Wang GQ, Sun LJ, Li XG, Li SC. Predictive value of rapid virological response and early virological response on sustained virological response in HCV patients treated with pegylated interferon alpha-2a and ribavirin.//

J Gastroenterol Hepatol. - 2007. - №22(6). - Р. 832-836.

222. Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю., Коблов С.В., Кузьмина О.С., Воронкова Н.В., Безносенко В.Д., Федосова Е.В., Петраченкова М.Ю., Трофимова М.Н., Кудрявцева Е.Н., Кудря О.А.,Гумерова Ю.Ю., Черенкова Е.Н., Королева Г.В., Лебедева О.Н., Купцова Е.С., Долгова М.Б., Буеверов А.О. Эффективность сокращенного курса «тройной» противовирусной терапии с симепревиром хронического гепатита С (генотип 1b) у пациентов с наиболее благоприятным генотипом IL28B.// Альманах клинической медицины. Спецвыпуск 1. - 2016. - № 44. - С. 62.

223. Богомолов П.О., Кокина К.Ю., Мациевич М.В., Кузьмина О.С., Коблов С.В., Воронкова Н.В., Петраченкова М.Ю., Федосова Е.В., Трофимова М.Н., Безносенко В.Д., Кудрявцева Е.Н., Буеверов А.О. Эффективность короткого курса «тройной» противовирусной терапии хронического гепатита C 1-го генотипа у пациентов с различными вариантами полиморфизма гена ^28В.//Альманах клинической медицины. Спецвыпуск 1. - 2016. - №44. - Р. 60.

224. Богомолов П.О., Кокина К.Ю., Мациевич М.В., Коблов С.В., Петраченкова М.Ю., Кудрявцева Е.Н. Эффективность 12-недельного курса «тройной» противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом C (генотип 1) с различными вариантами полиморфизма ИЛ28В.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы Двадцать первой Объединенной Российской Гастроэнтерологической Недели. Приложение №46 - 2015. - №5. - С. 64.

225. Кокина К.Ю., Буеверов А.О., Богомолов П.О., Мациевич М.В. Предикторы эффективности короткого курса интерферонсодержащей терапии с применением препаратов прямого противовирусного действия у пациентов с хроническим гепатитом С генотпом 1.//Терапевтический архив. - 2017. - .№12. - стр. 10-16.