Клинико-патогенетическое обоснование иммунокорригирующей терапии спленопидом у реконвалесцентов геморрагической лихорадкой с почечным синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Обухова, Елена Владимировна

• Обухова, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Обухова, Елена Владимировна

Глава I Обмр тнтературы

I 1 Виртио'нмнуимогичкпн концепция патогенеза ГЛПС ■ снеге современных представлений

1 2 Кл]|ин№-иччу||ал0ГИчес«|«особ&и1осгя периода реконшлесцениин ГЛПС.23 ] .3, Современные подходы иммунотерапии I ЛИС 2Я

1 4. Опит клинического ПрПЧСНСИНЯ СПЛСНОПИДД - Комплексного ЕШГОХИНОИОГО препарата.—.-— У

Глава 2 Материалы и методы

2.1 Дизайн исследования

2.2 ПрИНЦННЫ форМНрОМНШ И ОбЩПЯ ХарЯКТУрНиИКЛ КОНТНИГСИГЛ 1р)11|| яссхтиш.— . —,.—.

23. Описание общего шина обследования болшых, перенесших ГЛПС

2 4 Методики обнккяинических и «гениальных лябороторно > и не трум сн таль н ых нсследанаинй,-ЛЛ

24 1 Обшекипгнческие методы исследования

2.4.2. СнсиИ-э ! ■•! ил: лабораторные методы исс.цг. ц.иил ш и

2 4 3 Оценка иммунного статуса

2.4 4 Д4тпй»сГ1Гкл ферментурн«. 50 2 5 Схема имчгномолулирующеЯ тершим! спленоиидам у рекоиваяеецситов

ГЛПС—.~~.—

2.6- Статистическая обработка получен пых данных.

2.7 Опта «впииыю-коммнчкюП зффтмяиостн

Глава 3. Рс1>.'и.иты собственного габм функциями почек а период поздней рехон кдоиншцин ГЛПС

3 1 Йинянислччуиомоаулируюшей кршади см кмпшлм ш шшпптх течение периода рсконвалесцсицни ГЛПС-.

32 Характеристика результатов обшиклннических исследований краен и мочи поя мкянМем течения,----~-———.

3.3 Показатели белкового и липидногг обмена и динамике иод влиянием нммупоиодулируюшеЯ терапии ешкмммдюм

3.4 Состояние почечных функций пол влиянием »ечення силеиоиилом 82 Глена 4 Гранин геи.пая оценка функционирования ичмуинаП системы > режоннадесиеитов ГЛПС—-.

4 I Динамическое наблюдение та параметрами клеточного иммунитета у рекоивалсеиещпв ГЛПС"

4 2 Показатели гуморплыюго иммунитета на фане л

4 3 Изменения показателей фл пци той у рекоцаадесцеитоя ГЛПС иод терапии

Глава 5. Расчет зкономпческоя ^ффйстомосщ включения нммуномодулятора с лленолидз и комплексную терапию реконвалесцеи гов ГЛ11С

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое обоснование иммунокорригирующей терапии спленопидом у реконвалесцентов геморрагической лихорадкой с почечным синдромом»

Актуальность проблемы* Гсиорратическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - одно из самых распространенных прнролно-очаговмх заболеваний о западной и центральной Нероне с преобладанием серотнпа вируса - Puumala [5, 6, 22. 56, 166, 177, 216. 217. 23¡. 264), 269, 273]. переносчиками которого являются Грызуны полсемейства Arvicolinae. Mi всех хинтавирусов только Puumala вирус вызывает более легкую форму ГЛПС [160], известную как эпидемическая нефропатия [3, 175, 153, 237, 246,251,254,257, 265,273],

Удмуртия - зидемичиый регион по Puumala инфекции со стабильно -высоким уровнем среднегодовой заболеваемости ГЛПС [НО]. Удмуртскую Республику (УР) наравне Башкортостаном относят к высокоопасной территории - с уровнем заболеваемости от 30 случаев и выше на 100 тысяч населения и с уровнем смертности 0,5% ['23], [|о данным Территориального управления Роспотребналзора по УР за 20002005гг, наиболее неблагоприятными в Удмуртии являются Сюмсннский, Вавожекий и Алнашский районы. Средний возраст больных ГЛПС 36,98 лет. основная часть переболевшего населения относится к по трас »нон группе от 20 до 59 лег, то есть - трудоспособное население [189]. Среди типов заражения вирусом ГЛПС превалирует случайный лесной н садоогород н ы й.

Активация природного очага ГЛПС в Удмуртии происходит с периодическим подъемом заболеваемости через 3-4 года. Ученые, изучавшие многолетнюю динамику заболеваемости ГЛПС за 41 год, связывают это явление с резким повышением численности мышевидных грызунов в природных стациях и активизацией эпизоотического процесса среди них [140]. Заболеваемость ГЛПС наносит значительный жономнческнй ущерб, а связи, с чем разрабатываются программы по ее профилахтн ке[28]

Долговременный прогнет после перенесенной ГЛПС относительно благоприятный. Имеются сообщения о высоком риске развития лрпгриалы-юй гинергеншк почечного генеза [J34, 26ft]. формирование хронического тубулоинтерепшнального нефрита, а также развитие хронического пиелонефрита вследствие присоединения инфекции мочевых путей (186, 241], а также внепочечных патологий [18, 158, 45, 46, 47, 1б0|. А. Л. Боидаренко н соавт. [18] считают, что присутствие остаточных явлений более чем у 80% реконвалссцентов делает необходимым увеличение срока днспанссрнзапни,

В основе патогенеза ГЛПС лежит повреждение микрососулистого русла, и большинство исследователей указывают на важную роль иммунных механизмов в развитии заболевания с доказательством отсутствия прямого цитопатнческопэ действия вируса на клетки [32, 54. 74, 109, 84, 188, 251, 256, 264, 263. 278, 291] Согласно внрусно-иммунологичсской концепции патогенеза ГЛПС течение н исходы болезни определяются взаимодействием двух факторов - вируса и иммунной системы организма, что открывает новые возможности применения противовирусной, иммунокоррнгирующей терапии зтой инфекции

В схемах лечения ГЛПС основное место до настоящего времени отводится патогенетическим методам (И4. 188].так как вирусная природа инфекции определяет сложность разработки средств этиотропной терапии [70,259].

В последние юды, учитывая бурное развитие клинической иммунологии, течение инфекционного процесса стали рассматривать в неразрывной связи с состоянием иммуиной системы и неспеннфнческои резистентности микроорганизма, что позволяет применять в качестве патогенетически обоснованных лекарственных средств имму номодулнруюшис препараты [34, Ï06, 107, 113]

Накоплсн опыт но применения иммуномодулируюшнх препаратов а острый период заболевания [70, 94, 98, 188, 201, 291], Имеются сведения о положительном алия и им терапии 171ПС препаратами интсрферонового ряда (очищенный человеческий лейкоцитарный ИФН-а, внферон. рибавмрнн, рекомбшшншый ИФН-2Ь), индукторов интерферона ими кет l йодантнпнрин), так как ГЛПС имеет вирусную природу, а при вирусных инфекциях нарушается нормальная работа системы интерферона [94, 98, 1S8, 20i. 221. 276]. Широкое применение при ГЛПС нашли и препараты иммуноглобулинов (27.70,95t 114.219, 232. 291).

Практически нет кл н и н ко-им мунол о гн ч с с к их наблюдений по коррекции иммунных нарушений в позднюю реконвалесценцию ГЛПС. li литературе не ветретнлось сообщений о применении у больных ГЛПС комплексных цнтокнновых препаратов- Изучается вопрос, касающийся иммунных нарушении в период рсконвалссиенцнн ГЛПС, вследствие чего возникает необходимость продолжать исследования состояния иммунной системы у реконвалесцентов ГЛПС с предложением эффективных способов иммуномодуляцнн.

Цглыи настоящего исследования является клнннко-патогенетическое обоснование включения в традиционную терапию рекойвалесиен еов ГЛПС нммуномодулятора спленопнла с оценкой социально-экономической )ффек швности препарата.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие зядвчн:

1. Изучить клинические особенности течения ГЛПС а период поздней ре ко м валесие мини в зависимости от наличия иммунной недостаточности.

2. Покачать значимые клинические и лабораторные показатели для диагностики и прогноза течения периода поздней реконвалесценнии ГЛПС.

3. Им явить характер иммунных нарушений у рекоивалесцентов ГЛПС н оценить эффективность включения спленопкда в качестве нммуномодулятора в традиционную терапию.

Выделить критерии назначения сплснонида в период поздней реконвалсснеинин ГЛПС на амбулаторном этапе.

5. Определить социально-экономическую эффективность включения силенопнда в схему традиционного лечения реконвадесиентон ГЛПС за трехлетний период диспансерного наблюдения

6. На основании подученных данных разработать схему диспансерного наблюдения та реконвалесцентамн ГЛПС и обосновать вшченис силенопнда в традиционную терапию на постгоепиталъном этапе реабилитации,

Научная новнши

Впервые изучены особенности клинического течения периода реконналесценцнн ГЛПС а зависимости от наличия или отсутствия иммунной недостаточности на момент выписки к? стационара и в динамике на фоне коррекции спленопнлом

Впервые доказано, что под влиянием силенопнда у реконвадесцентов ГЛПС улучшаются канальцевые функции ночек, функциональное состояние печени. Установлено, что терапия спленопнлом оказывает иммуномодулнрующее влияние ил показатели клеточного, гуморального иммунитета и фагоцитоза.

Впервые патогенетически обосновано включение в традиционную гералию редоквдлешентов ГЛПС нммукомодулятора енлемшндл и доказана социально-экономическая эффективность его применения в течение всего периода диспансеризации

Практическая ишчкиот рйбогы

Практическому злравоохраненню предложен новый метод повышения медицинской и социально-экономической эффективности лечения рекой аалесцентов ГЛГ1С путем нммуномодулнрующей терапии с применением спленопида. ([лзначенне спленопида позволяет корригирован. иммунологические нарушения н канальцевые дисфункции, предупреждая усугубление проявлении вторичной иммунологической недостаточности. Терли« спленопндом улучшает не только клиническую картину периода реконвалесиснцнн, но и функциональное состояние почек, а в отдаленный период снижает социально-экономические потерн в снят с временной утратой трудоспособности по ОРЗ как кос псиного показателя иммунодефицита. На основании полученных результатов разработаны научно обоснованные рекомендации но применению спленопида в традиционной терапии рсконвэлесиентов ГЛПС.

Внслреннс в практику

Методика лечения спленоиндом, как способ иммуномодуляиин рекоивалесцснтов ГЛПС, апробирована на этапе амбулаторного ведения пациентов в условиях диагностического отделения Республиканской клинической инфекционной больницы, в поликлинике МУЗ МСЧ №1. а тераггевтнческих отделениях стационара МУЗ МСЧ №3. Основные положения диссертации используются в учебной Процессе с врачами-курсантами на кафедре врача обшей практики и внутренних болезней факультета повышения квалификации н профессиональной переподготовки ГОУ В ПО «Ижевская государственная медицинская академия». По результатам работы издано информационное письмо «Клиннко-нммунологи ческая 'зффектнвность спленопида у рекоивалсспептон геморрагической лихорадкой с почечным синдромом»

Основные положении, выносимые на защиту

I Клинические проявления периода поздней ре ком вялее цен ин и ГЛПС сня mullí с нарушениями в системе иммунитет и неспе пифической резистентности организма.

2. Включение спленопнда в схему традиционного леченнл реконвдлесцентов ГЛПС является патоreнсткнескм обоснованным, так как окиывает положительное влнякне на течение заболевания, на показатели канал ьцевых функций почек. неспецифического (врожденного) и приобретенного иммунитета,

3. Курсовое лечение спленопидом на фоне традиционной тераннн имеет подтверждение социально-экономической эффективности за трехлетний период диспансерного наблюдения.

4 Сохранение иммунных дисфункций и связанных с ними почечных в период поздней реконвалссцснцин ГЛПС требует активного диспансерного наблюдения за больными с проведением клинике» нммунологнческого мониторинга. Иммуномодулнруюшая терапия спленопидом способствует более быстрой и стойкой положительной динамике клнннко-функцнональных параметров, позволяет контролировать проявления вторичного иммунного дефицита а виде снижения частоты ОРЗ, что оптимизирует медицинскую н трудовую реабилитацию реконвалесценгои ГЛПС.

Апробация работы

Результаты исследования докладывались на конференции, посвященной 65-летню клиники и кафедры факультетской хирургии ИГМА (Ижевск, 2001), межвузовской конференннн молодых учеиых и студентов (Ижевск. 2001), конференции «Цитокины, Воспаление. Иммунитет» (Санкт-Петербург, 2002). XI Российском национальном конгрессе «Человек н лекарство» (Москва, 2004), 4 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эфферентная, иммунокорригируюшая и интенсивная терапия и клинической практике» (Ижепек. 2004), конференции молодых ученых ГОУ ВПО «ИГМА» (Ижевск. 2005), IV съезде аллергологов-иммунологов Урала (Уфа, 2005), II заочной электронной межвузовской научной конференции (Курск. 2005), на врачебных конференциях и семинарах

Публикации

Основное содержание диссергацнн изложено а 18 научных работах.

Объем II стр) т ра paóoi ы

Диссертация изложена на 177 страницах, состоит из введения, пяти глав, -заключения, выводов» практических рекомендаций, списка литературы. Рабой иллюстрирована 29 таблицами, 7 диаграммами. 2 схемами, I клиническим примером Библиография включает 292 источника, из «ик 215 отечественных н 77 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Обухова, Елена Владимировна

Заключение

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом - нриродно-очаговая инфекция, характерная для Удмуртской Республики, которая является эндемичным регионом но Puumata ссрогнпу вируса [37, 69, 110, (44). Высокая заболеваемость, особенно среди трудоспособного населения, и присутствие летальных случаев вследствие заражения, подтверждают существование проблемы первичной профилактики, диагностики н лечения ГЛПС в УР

Затягивание процессов выздоровления больных, сохранение большого разнообразия жалоб после перенесенной инфекции и формирование патологических синдромов, обусловленных итогами взаимодействия вируса и макрооршнкзма, делает актуальным изучение состояния иммунной системы у реконвалесцентов, занимающей ключевое место в патогенезе ыболсвання [262J.

Последствия перенесенной инфекции можно рассматривать в неразрывной связи с работой иммунитета и фагоцитоза. Орнеишруясь на подученные в холе настоящего исследования результаты, а также накопленный в ходе изучения проблемы ГЛПС современный oilыг, предлагаем схему патогенеза резндуальных синдромов в период поздней реконвалесиенцин (схема 1).

В развитии последствий ГЛПС существенную роль играют иммунные нарушения, возникающие в процессе -элиминации вируса из организма и сохранении длительного внутриклеточного перснстировання Дисфункция работы иммунной системы развивается на фоне нарушения пнтоки новой регуляции, приводящей к снижению клеточного и гуморального иммунных ответов. процессов неспеиифн ческой резистентности организма и снижению белков системы комплемента.

Схема 1.

Клмннко-нммунштогическая картина периода реконоялесисншш глпе

Дисбаланс про- н противовоспалительных цитокннов усугубляет иммукорегулкторные нарушения н способствует развитию вторичного иммунодефицита. на фоне которого происходит обострение существующих хронических заболеваний и повышается восприимчивость к острым инфекциям с перенесением ОРЗ и ОРВИ. Поддержание хронического воспаления в организме приводит к генерализованному нарушению микроииркуляпни и прогресснрованню почечных дисфункций с формированием канал ьцевых нарушений н развитием синдрома посдевнрусной астении, Таким образом, сохранение иммунологических изменений на фоне хронического воспалительного процесса и ослабления защитных сил организма, способствуют развитию хронического тубулонитерстициального нефрита, резидуального дисииркуля горного почечного синдрома

Присутствие иммунных изменения в периоде рсконвалесцениин ГЛПС доказано в многочисленных исследованиях и предложены способы коррекции выявляемых нарушений с помощью иммуномодуяяторов-Развитне иммунологической наукн и создание отечественных иммуномодуяяторов раскрывают новые перспективы лечения последствий вирусной инфекции (21, 22. 27. 57. 70. 202] За годы изучения ГЛПС накоплен опыт применения препаратов из разных групп иммуномодуляторов [172]. С пониманием функционирования иммунной системы н участия а регуляции межклеточных медиаторов - цнюкннов, появились новые возможности коррекции иммунных нарушений с помощью интокнновых препаратов. Создание природных иигокиновых коктейлей, типа лейкннферона, супсрлнмфа [78. 79,185, 203) и спленопида позволяет более «тонко» воздействовать на организм при их назначении.

Предпринятое нами исследование ставило целью обосновать применение н комплексной терапии реконвалес центов ГЛПС нммуномодулятора спленопида и предложить эффективную схему его назначения »о время диспансеризации больных. Согласно поставленной

ИМИ были сформулированы задачи, ма решение которых была направлена наша работа.

В исследование было включено 84 реконваяеецента ГЛПС сразу после выписки из инфекционной больницы. Период наблюдения за больными составил I месяц, отдаленные результаты лечения оценивали ежегодно н течение трех лет по частоте ОРЗ, как критерию наличия вторичного иммунодефицита с дел иней шей оценкой экономической эффективности назначения спленоинда в комплексной терапии, Все рекойвалесценты имели серологическое подтверждение диагноза ГЛПС с помощью МФА

Разделение больных на группы мы произвели по откоси тел ь н ому содержанию CD3" лимфоцитов, по дефициту которого мы выявляли иммунную недостаточность, пользуясь методикой В. М. Земскою |49]. До назначения нммуномодулятора больных с иммунной недостаточностью мы поделили на две однородные группы, также поступили и с теми, кто имел нормальные значения Т-лимфоцнтов. Таким образом, получили четыре группы для исследования иммуномодулнрующего влияния спленопида: I группа (п=20) - больные с иммунной недостаточностью, получавшие на фоне традиционной терапии курс спленопида; Л группа (п=21) рекойвадесценты, имеющие сниженные показатели CD3+ лимфоцитов, находящиеся на общепринятом лечении; Ш группа (п=21) - пациенты с нормальным уровнем CD3+ клеток, лечившихся с добавлением спленопида; IV группа (п=22) - больные без иммунодефицита по CD3+ лимфоцитам, находящиеся на общепринятой терапии. Получили, что 41 <48,81%) человек из 84 обследованных имел иммунную недостаточность, а 43 (51.19%) - соответственно, не имели. Такое деление необходимо было для доказательства иммуномодулируюшего влияния спленопида, Для изучения отдельных показателей до начала лечения и выяснения зависимости выявляемых нарушении от иммунодефицита, мы объединяли группы: I и II (п=41) группы и III н IV (п=43) группы.

Клиническая картина больных с иммунной недостаточностью оыичалась достоверно меньшим присутствием никтурнн по жалобам на частые ночные позывы к мочеиспусканию (53.66% - I и II группы, 74,42% -Ш и IV группы, р<0,05), отмечалась тенденция к более редкой частоте мышечных болСЙ (3902% - 1 и И группы, 58,14% - Ш и IV группы, р<0,1). Напротив, общая слабость (95,12% - I н II группы, 90.70% - II н IV группы), сохранение субфебрилитета (34,15% -1 и II группы, 27.91% -III и IV труппы)« боли в поясничной области (58,54% -1 и М группы. 44,19% - III и IV группы) встречались чаще среди реконвадесцентов I и II групп, хотя эти отличия были недостоверными (р<0,05), Подобную ситуацию можно обьмснить тем, 4JU на фоне иммунной недостаточности у больных выражены проявления синдрома послевнрусной астении, тогда как у рсконвалесцентов III и IV групп - проявления болевого синдрома, что предположительно связано с сохранением нормальной болевой рецепции, как охранительного механизма. Такие клинические проявления, как общая слабость, повышенная утомляемость, головные боли, головокружение, нарушение настроения, парестезии С. В, Эшмаков и соавт, связывают с дефицитом магния у реконвалесиентов ГЛПС [205J. П. Г. Лриимовнч и 'Г С- Галушина (2002), изучая синдром хронической усталости, иыдвннули идею, что нерснстепиия вирусной инфекций вызывает дефект в продукции нейротрансмиттеров без выраженных повреждений самих клеток и приводит к дисфункции гипоталамуса, чем объясняется клиника астенических проявлений {202]

На момент выписки из стационара не было бальных с бессимптомным течением, чаще всего (70,00%) встречалось одновременное присутствие у одного больного более 5-6 из 12 изученных

СИМПТОМОВ.

В нашей работе мы доказали, что с уменьшением CD3+ лимфоцигов v рекойвалесиситон ГЛПС возрастает число клинических проявлений, причем мы обнаружили достоверную зависимость иммунной недостаточности от большинства симптомов после вирусной анемии, являющихся своеобразными маркерами иммунного неблагополучия в организме. Отрицательную обратную связь выявили и в отношении положительного симптома сотрясения и мышечных болей.

11осле проведения комплексного лечения больных согласно дифференцировке групп, мы получили ряд положительных изменений н фуп пах с нммунокоррекцней В результате лечения в I и Ш группах произошло достоверное (р<0,05) снижение частоты таких сим ni омов, как обшая слабость {с 95,00% до 40,00% - I группа: с 90.48% до 52,38% - III группа), повышенная утомляемость (с 60.00% до 15,00% - 1 группа; с 66.67% до 28,57% - Ш группа), снижение работоспособности (с 35.00% до 10,00% - I группа; с 38,10% до 23,81% - III группа), сохранение субфебрилитета (с 35,00% до 5,00% - I группа; с 28,57% до 14.29% - III группа), причем наибольшие изменения по частоте симптомов происходили в группе с иммунной недостаточностью. У реконвэдссцентов Г.ТПС II н IV групп достоверной положительной динамики исчезновения клинических симптомов мы не выявили, а такой симптом, как тяжесть в поясничной области, стая даже чаше встречаться на 9,52% - во II группе (85.71%) и на 13.64% - в IV группе (77,27%), Головная боль сохранялась в 5.00% и 14,29%, соответственно в I и III группах, боль в поясничной области в 20,00% и 9,52%, тяжесть в поясничной области - в 20.00% и 57,14%, боль при пальпации почек - в 5,00% и 23,81%.

Максимальное снижение никтурин по жалобам больных па частые ночные мочеиспускания произошло в Ш группе - на 33,33%, несколько менее - в I группе - на 15,00%, практически не менялась ситуация в группах с традиционным лечением

Появление артериальной гнпертензин с одновременным подъемом САД И ДАЛ I степени, являющейся неиммунным фактором, усугубляющим почечные нарушения, наблюдалась в 10,00% случаев в 1 группе, в 14,29% - во 11, в 9,52% - в Ш и в 4.55% - a (V группе. В течение месяца наблюдения достоверных изменений по чистоте синдрома артериальной пшертешин мы не выявили, наметилась лишь отрицательная тенденция повышения САД во II группе с иммунной недостаточностью с параллельным снижением САД в IV группе, что может свидетельствовать о неблагоприятном течении АГ на фоне иммунодефицита. Синдром артериальной гипертензии, впервые возникающий у больных после перенесенной ГЛПС и не регистрируемый ранее (по данным медицинских карт амбулаторного наблюдения), можно связать, как считает М.В, Дударев и соавт [39, 68] с перенесенной вирусной инфекцией Повышенная «прессориая готовность» системы кровообращения > реконвалесиснтов ГЛПС может иметь значение при формировании у них артериальной гипертензии (37], Длительное персистирование почечных дисфункций и формирование после перенесенной ГЛПС артериальной гипертензии является результатом сложных кардиоренальных взаимодействий [37 ,39].

Таким образом, клинические проявления периода рекойвалесценцин в той или иной степени связаны с фоновым присутствием иммунной недостаточности, подтверждением чему является положительная ли нами ка исчезновения большинства изучаемых симптомов, особенно синдрома иослевирусной астении, под влиянием иммуномодулируюшего лечения в сочетании с традиционной терапией

Применение епленопнда оказало влияние не только на клиническую картину, но и на некоторые лабораторные показатели. По результатам общеклнннческнх исследований прослеживается влияние иммуномодулятора на кроветворную систему, После проведенной герапии в I группе количество больных с анемией I степени по уровню гемоглобина и эритроцитов, соответственно, уменьшилось на 5,00% и 5.00%, в III группе - на 5,00% и 9,52%, во II группе - возросло па 7.00% н 9.52%, в IV группе - на 13,64% и не изменилось (27.27%). Данный эффект спленопнла на показатели красной кровн объясняется регуляцией зритрошгтопозза за счет цитокннов, находящихся в составе препарата, в частости IL-2 и 114.

Активность воспалительного процесса подтвердилась выявлением лейкопении, лимфоииюза, а также моноцнтопеиин Под влиянием лечения частота лейкопении снизилась на 10,00% в I группе, на 9,52% - во И группе, возросла на 4,55% * а IV группе и не выявлялась среди больных Ш группы. Уменьшение больных с относительным и абсолютным лнмфоннтозом происходило во всех группах, но достоверно только среди лиц, находящихся на традиционной терапии: на 33,33% (р<0,05) и 33,33% (р<0,05) соответственно - во И группе, на 31,82% (р<0,05) и 40,91% fpO.OI} - в IV группе Сохранение лнмфоцитоза у рекой вал ее пен низ ГЛПС на фоне нммуномодуляцнн связано с влиянием сплснопида на выход лимфоцитов из очагов воспаления, в частности из паренхимы почечной ткани, в системную циркуляцию, чего не происходит во И и IV группах, где, вероятно, продолжает поддерживаться инфильтрация лимфоцитами ннтерстниия почек Частота больных с относительной моноциюненнен закономерно снижалась во всех Группах: на 25.00% - в I группе (р<0,1), на 38.10% - во II группе (р<0,05), на 14,29% - в III группе (р<0,1), на 31,82% -в IV группе (р<0,05), Повышение уровня моноцитов крови во II группе больных с иммунной недостаточностью с 6,63±0,75% до 9,50а 1.00% (р<0,05) свидетельствует о неэффективности острого воспаления, переходящего в хроническое бет полноценной ликвидации вирусного антигена В свою очередь, на фоне терапии спленопндом происходит снижение моноцитов в I и III группах, что косвенно подтверждает завершение воспалительного процесса Продукты активировать ых природным цитокиновым комплексом Т-лнмфоцитов (IL-3. ГМ-КСФ), стимулируют продукцию моноцитов, которые обеспечивают иеспеинфичсскую антибактериальную защиту не только счет фагоцитарной функции, обеспечивающей первую линию защиты от патогенов, но и представления антигена Т-лнмфоцнтам, Пол действием

IL—I и ГМ-КСФ моноциты могут дифференцироваться и и дендритные клетки [174, 175], которые являются акт иными стимуляторами ответа ан in гене нецнфичных Г-клеток и могут быть вовлечены в процессы пагогеиеза при вирусной инфекции [123].

Относительное число эозннофнлов, как считают А, А, tоголяй и И. С Фрейдлнн [174 ,175]+ один из наиболее чувствительных показателей нммунограммы Поддержание уровня зозннофнлов на нормальном уровне во всех группах без тенденции к снижению является прогностически благоприятным, так как часто инфекционные заболевания сопровождаются стойкой зозиноиенней [60]

Больные с иммунной недостаточностью имели самые мижне показатели удельного веса мочи, в мочевом осадке у них чаше выявлялась ленкоцнтурня, микрогематурия- На фоне терапии положительные едннш отмечались в группах с нммуномодулятором, у больных IV группы, для сравнения, исходные параметры достоверно не улучшались, Анализируя показатели утренней наиболее концентрированной мочи, мы получили, что самые низкие показатели удельного веса регистрировались у больных II группы, а самые высокие - IV группы. Под влиянием спленопила число больных с гнпостеиурией уменьшилось до 70,0% в I труппе <р<0,1). до 66,67% - в III группе (р<0,05), оставаясь на высоком уровне во II (85.71%) и IV группах (90,01%). Частота лейкоцитурин снизилась на 15,00% (р>0,05) в I группе, на 9,53% (р<0,5) - во II группе, на 9,52% <р>0.05) и III группе, на 13,64% (р<0,5)- в IV группе. Лейкоцитурия, особенно если выявляются лейкоцитарные цилиндры и/нлн мононуклеары, считают А, Ю. Земченко и Н А Томилина 151], может указывать на развитие тубул о ннтерсш««аль н о го нефрчгга.

Число больных с эритроцнтурней у больных II группы увеличилось на 4.76% н стало достоверно выше, чем в 1 группе (р<0,05), О вовлечение нечецн в патологический процесс свидетельствуют данные биохимическою исследования белкового и липндного обменов.

Исследователи т Китая предполагаю!-, что поражение печени при ГЛПС может бить связано с повышенным уровнем цитокинов и остром периоде, так как онн на шли положительную корреляционную связь между уровнем АлАТ плазмы крови и содержанием следующих, цитокннов: ФИОа. sIL-24, IL-6. IL-4,y-IFN [220],

Сохранение повышенной активности трансами паз часто регистрируется у больных, перенесших среднетяжеяое и тяжелое течение болезни, причем четкой зависимости, как считают О. Г. Мохова и соавт. /93.94J, показателей от тяжести заболевания нет.

У реконвалесцентов без иммунодефицита по CD3' лимфоцитам чаще, чем в группах с иммунной недостаточностью, наблюдалось повышение активноегн АлАТ и щелочной фосфатазы, а также выявлялся более высокий уровень холестерина. У больных с иммунодефицитом выявили высокое содержание трнглнцеридов (34,15%) [7К] Такие показатели, как АсАТ. трнглнцернды. были повышены одинаково у всех реконвалесцептов до лечения. ГннфПротеннсмня, сочетающаяся с лнсиротеннемней, свидетельствует о развитии синдрома мезенхнмального воспаления, а повышение активности ферментов (АлАТ, АсАТ. ЩФ) - о нарушении целостности мембраны гепатоцита, Смена пшопротеннемнн острого периода на гипсрпротсинемию, возможно, происходи! н из-ta резкого повышения белковоеннтетнческой функции печени при отсутствии потерей белка с мочой в рскопвалесненцню,

После лечения происходило во всех группах недостоверное снижение активности АсА'Г, АлАТ, ЩФ, триглицеридов, холестерина Применение спленопида в комплексной терапии оказало наибольшее влияние на реконвалеспеитов II) группы, где произошла коррекция днспротеннемнн (пню-я-!-глобул ннемня, гилер-а-2-глобулиНемия, типер--/-глобулииемня) ta счет нормализации уровня а-1 глобулина, а также отсутствовал роет альбумина. Нарушения клнннко-функцнонального состояния печени у реконвалесиентов ГЛПС сохраняются довольно длительное время. кик считает Т. В- Савельева, также как и нормализация лил «л ною обмена, которая наступает лишь через 6 месяцев после выписки из стационара [144], В нашем исследовании мы не обнаружили достоверных изменении изучаемых параметров а динамике, так как период нашего наблюдения был небольшим - I месяц, что позволило нам только оценить эффект воздействия нммуномодулнруюшей i ерамии спленопндом.

В основе почечных повреждений при ГЛПС лежи! поражение сосудов микроциркуляторного русла. Восстановление разных отделов нефрона происходит по-разному, быстрее всего восстанавливает свою функцию клубочков»Й аппарат, более длительно - капальцевая система, которая значительно повреждается с развитием в остром периоде ГЛПС (»строго тубулоннтерстнциального нефрита (162). Длительно сохраняющиеся жалобы на жажду, сухость во рту, полнурию являются, в известной мерс, клиническими проявлениями синдрома тубудярной недостаточности или синдрома поражения почечных канальцев,

Нарушения функциональною состояния ночек мы выявляли по электролитным изменениям и содержанию мочевой кислоты в крови и мочи, пробе Реберга-Тареева, по подсчету МДН, ФИО, МСЖМ а МОРМ, определяли NAG-ферментурню. Для исключения влияния на экскреиню электролита скорости клубочковой фильтрации рассчитывали экскретнруемую фракцию - как отношение клиренса вещества к КГЖ [117]. Такой комплексный подход позволил более тонко в динамике сравнить влияние спленопида на функции почек по сравнению с традиционным лечением.

До начала лечения у всех реконвдлесиеитов вне зависимости от присутствия иммунодефицита мы выявили достоверное повышение, относительно нормы, клиренса и экскреции калия, натрия, кальция н магния. Наличие нарушений электролитного обмена по содержанию макроэлементов (Na, К, Ca, Mg) в плазме кропи и в моче частая составляющая последствий ГЛГ1С 1163], Причиной канальце вон дисфункции в пернол рсконвалссцснцни ГЛПС, как считает С- J1. Жарскнн (46]. является неполное восстановление клеток канальце вою шн гелия, поврежденного во время болезни. Первично почечные (канальце вые) повреждения являются причиной нарушений ренальною транспорта кальция и фосфора, проявляющихся гиперкальцнурней и гнперфосфатурией при нормальных уровнях паротгормона и кальцитоннна крови (46].

Клегочно-бнохнмичеекнми субстратами субъективного благополучия у наблюдавшихся паи ист о и явились восстановительные процессы минерального обмена, обнаруженные на фоне терапии енленопндом. Положительное влияние спленопида мы выявили только в IIE группе больных, не имеющих изначально дефицита но CD3+ лимфоцитам, что проявлялось снижением экскреции кальция и малшя ¡20(1]

Исследуя уровень мочевой кислоты плазмы крови, повышение которого отражает повреждение эндотелия (2! В, 236], на момент выписки из стационара, в отлитие отданных других авторов (37, Г 45. 146, 206J, мы не обнаружили (р>0,05). По нашим данным получено достоверное низкий уровень мочевой кислоты в моче, собранной за с>ткн (р<0,05), это свидетельствует о нарушении тубулярной секреции мочевой кислоты [145], Нарушение почечной экскреции мочевой кислоты, а именно уменьшение канальцеаон секреции, может быгь связано с повышением канальце вой реабсорбцнн натрия [233, 279]. В канал ьцевой секреции уратов участвуют транспортная система обмена анионов и вольтажчувствнтельныс каналы. И тс. н другие находятся в проксимальном почечном канальце 1277]. Нарушение почечной гемодинамики предшествует нарушению метаболизма мочевой кислоты у пациентов с иефропатией (76, 77, 127]

После оценки комплексного лечения, лолучнлн достоверное повышение содержания мочевой кислоты в суточной моче только у больных Ш группы (р<0,01), не имеющих иммунной медои¡личности. Самые низкие показатели мочевой кислоты мочи были во II группе (р<0.05), у больных I и IV групп значимого повышения мы не наблюдали.

Определение ферментурнн фермента NAG, являющейся маркером повреждения проксимального отдела почечных канальцев, являемся высокочунствигельным и информативным методом исследования Как с читают Л- Н. Делекюрская и соавт. [31). тесты на определение NAG обладают высокой диагностической чувствительностью от 70% до 92% и эффективностью, даже у больных без протекнурни. При повреждении канальцевого эпителия в мочу последовательно выделяются ферменты с различной внутриклеточной локализацией. Вследствие индуцированного усиления процессов эндоцнтоза в клетках эпителия почечных канальцев возрастает функциональная активность лизосом. из которых в мочу может поступать значительное количество фермента NAG (89).

Анализ лнзосомальното фермента NAG в моче после выписки больных из стационара был достоверно выше, чем у здоровых (р<0,001). но по содержанию в группах не отличался (р>0,05У. Комплексное лечение с применением спленопида показало достоверное снижение NAG-ферментурни только в Ш группе (р<0г05), где конечный результат« тем не менее, не пришел к нормальным значениям (р<0,05). Рекойвалесценты ГЛГ1С во II и IV группах после терапии имели незначительное повышение NAG в моче (р>0,05).

Изучение функционального состояния ночек по пробе Ребер га-"Гарсева выявило достоверно повышенный уровень креатиннна сыворотки крови (р<0.01) во всех группа (р>0,05), снижение скорости клубочковой фильтрации (р>0,05>, канальцевой реабсорбцни (р<0,01), а также таких интегральных показателей, характеризующих осморегулирующую функцию почек, как МОКМ и МОРМ. Нарушение концентрационной способности почек, выявляемой по жалобам на сухость ли рту н повышение жажды, сопровождающееся повышением суточного диуреза более 2000мл в 46,34% (1+!! группа) и 65.12% (III+IV группа), более 3000мл - в 9.76% (I+II группа) и 13,95% (III+IV группа), а также низкий удельный вес наиболее концентри рова нн он утренней мочи и снижение реабсорбини по пробе Рсберга-Тареева, является следствием вззонрессинрсэистентности на уровне клеток толстого восходящего отдела петли Генле и собирательных трубок, приводящее снижение эффективности рабшы противоточной системы [143],

Снижение креаткннна сыворотки крови произошло в Ш группе (р<0.|), в других группах снижение было недостоверным н, конечный результат креатининемни у всех больных отличался от нормы (р<0,01 ), Восстановление канольцевой реабсорбини также регистрировалось у больных III группы <р<0,05), в остальных случаях повышение реабсорбини не было достоверным (р>0,05). Состояние осморегулнрующей функции почек по показателям МОРМ и МОКМ за I месяц наблюдения не изменялись (р>0.05).

По результа1ам обследования реконвалесцентов ГИПС получили подтвержден не наличие тубулоингерстициалыюго повреждения почек Па фоне предложенного комплексного лечения с применением нммуномодулятора енленопида, мы увнделн достоверно положительные сдвиги по большинству показателей, характеризующих канальцевые функции почек, среди больных III группы, то есть рекоииалесцентов, нмеюшнх изначально нормальные значения CD3+ лимфоцитов. Меньшее количество позитивных изменений обнаружили в 1 группе с иммунной недоетаючностью- Практически отсутствовало улучшение функций почек в группах, не получавших в комплексной терапии нммуномодулятор. Вываленные изменения позволяют шворшь о нефрипроактивных свойствах спленопида

Нефропротектнвная стратегия. как известно, важнейшая цель современной нефрологии, направленная на торможение прогресс и ровання иефропатнй через воздействие на этиологические и патогенетические механизмы (127). Тубулоинтерсгиннальные изменения более тесно коррелируют со снижением почечной функции, чем степени повреждения клубочков. Центральную роль в развитии тубулонитерстиниалшою воспаления играют эпителиальные клетки проксимальных почечных канальцев, активация которых может быть за счет стимулирующего действия на канал ьиевый эпителий продуцируемых в клубочках в процессе воспаления цитокннов (главным образом, аигнотензнна II, трансформирующего фактора роста р), которые диффундируют в тубулоинтерстнциальное пространство в области рукоятки. Другим путем является воздействие профильтровавшихся из клубочка белков на канальцевые клетки со стороны их апикальной поиерхкоети. Предполагают, что через связи с мсгалнновымн и кубнлиновыми рецепторами на апикальной поверхности эпителиальных клеток проксимальных канальцев происходит эндосмос белков внутрь канал ьневых клеток, усиливается их лизосомальная ферментная переработка и антигенное представление белковых молекул лимфоцитам с активацией Т-хелперов, Становясь мишенью действия цитокннов и других медиаторов воспаления, попадающих в околоканальцеыый капиллярный кровоток, как из системного сосудистого русла, так и со стороны канальцев, эндотелий перитубулярных канальцев сам проецирует факторы, влняюшие на клеточную адгезию, сосудистую проницаемость, пролиферацию фнбробдастов и гладкомышечных клеток. Ключевая роль в сопряжении процессов иммунного воспаления, регуляции внутри почечной гемодинамики и процессов фнброгенеза в почке при нефрите принадлежит АТ-И. который активирует ядерный фактор №кВ н через него широкий снек1р генов-промотеров воспалительных цитокннов. Перспективным направлением нсфропротекиин является ннтнбированнс

МркВ. поскольку именно активация ядерного фактора в тубулярных клетках в результате повреждающего действия протеинурнн ведет к высвобождению хемокиноя - медиаторов нитерстицкального воспаления

Ш:

Тубудотгтерстнннальное повреждение почек имеет иммунную природу, в основе которой лежит три процесса: афферентная фата -распознавание антигенов клетками тубулоннтерстииня; пммунорегуляюриая фаза - множество клеточио-опосредованных н гуморальных реакций, изменяющих силу и качество естественного иммунного ответа и регулируется посредством эндогенных регулягорных 1-клеток. цитокшммн или с помощью антинднатипических антител; третья фаза - зффекторные механизмы, непосредственно отвечающие за 1убулоннтсрстнииальиые повреждения {8!].

Таким образом, с появлением нммуномодулятора спленопида открываются новые возможности коррекции патологии Канальцев у реконвалесцентов ГЛГ1С с помощью комплекса цитокинов (1Ь'1. 1Ь-2.11-3. 11.-4, ]|,-6. 11.-8, ФНО-а, ИФН-у, ГМ-КСФ) содержащихся в препарате в физиологических концентрациях, которые через коррекцию иммунных нарушений, лежащих в основе повреждения почечного ннтерстипня. восстанавливают тубулярные функции почек,

Изучение иммунного статуса у реконвалесцентов ГЛПС выявило большой спектр изменений, подтверждаемый работами многих исследователей [208, 212]. Как известно, снижение функции иммунной системы служит одним из механизмов развития осложнений, затрудняющих лечение больных [194]. В реконвалееценщно нередко развивается тотальный иммунодефицит, пнюкомплсмснтсмня, снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, что предрасполагает к присоединению вюричной инфекции 1132]. Развитие иммунологической недостаточности независимо от причин приводит к повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, высокому риску хроннзаинн процесса, к различного рода осложнениям при инфекционных заболеваниях [16].

Острые инфекционные заболевания являются стресс-факторами для организма и вызывают изменения, аналогичные общему адаптационному синдрому, формирование которого считают Э. Л. Кашуба и еоавт. [671, можно рассматривать как единый механизм нх иммунонаюгенезп. а анализ фазности изменения иммунологических показателен можно использовать для прогноза течения и исхода болезни [7]. Выраженность системного воспаления при Puumata - инфекции по показателям растворимого IL-2-рецегпора, IL-6, IL-8 связана с количеством тромбоцитов и артериальной гнпозентмей, но не с выраженностью повреждения почек J28S}.

Сохранение 1-лнмфоненнн (CD3+, CD4+) после J0 дня заболевания является прогностически неблагоприятным и требует проведения нммунореабилитацин больных [67J.

До лечения относительный уровень CD3+ лимфоцитов был ниже нормы в I u II группах, нормальным - в Ш и IV группах, так как группировка больных осуществлялась по содержанию CD3+ клеток, снижение которых находилось в 16,79*2,87% (I группа) и в 16,00^2,42% (И группа). Анализ интегрального показателя - дейко-Т-клсточного индекса -подтвердил присутствие иммунодефицита I степени у реконвадесцентов ГЛПС I и II групп. Кроме того, мы выявили зависимость степени иммунной недостаточности от содержания CD4+ (r=-0,42, р<0,05), CD8+ <r=-0.4l, р<0.05), СЮ20+ (г=4),27. р<0.05) лимфоцитов, фагоцитарного числа (г=-0.48. р<0,05), адгезии нейтрофилов (г-0,33. р<0>05) CD4+ и CDS+ лимфоциты до лечения были снижены во всех группах, в рез>льтате чего, нммунорстулятррный индекс, определяемый coot ношением CD4+/CD8+, регистрировался достоверно высоким - 3,01=0,24, р<0,05 (I+II группы) и 3,48±0,28, р<0,01 (II1HV группы). Снижение относительного числа CD4+ клеток в циркуляции может свидетельствовать о миграции CD4+ лимфоцитов в область воспаления или повышенное их потребление тубудоннтерстнциальной тканью почек, а также может быть следствием непосредственного токсического действия вируса [212].

Снижение CD8+ активности у рехонаал еецентов ГЛПС привело к 11 вменениям со стороны гуморального иммунного ответа. Доказательством присутствия иммунной недостаточности явилось снижение относительного и абсолютного уровня CD2CH- лимфоцитов, представляющих В-КДетки у всех рсконвалесцентов: [*Н i-руппы —

0.54±0,52% (р<0.01) и (ОД6±0,02х (0^/л). III+IV группы - 12.26±О.50% (р<0,05) и 0,3 1±0,02х itfVn (р<0,01

До начала терапии уровень IgA и IgM находился в пределах нормы (P--0.05), изменения касались IgG, содержание которого было достоверно ниже у больных J+II групп (р<0.01). Недостаточный рост IgG при нормализованных значениях 1уМ свидетельствует о нарушении переключения иммунного ответа с IgM на IgG при зл ими нации вируса из организма Циркулирующие иммунные комплексы были а 3-4 раза были выше нормы у всех рсконвалесцентов (p<0,0t)- Достоверное увеличение ЦИК отражает повышение антигенемнн, процессы деструкции тканей, вероятность ЦИК в формировании иммуноопосредованного воспаления |181|. Отмечая нммунокомплексный механизм поражения сосудов и внутренних органов при ГЛПС, ряд исследователей [¡59, 212] не считают зто заболевание аутоиммунным, так как во всс периоды инфекции независимо от степени тяжести клинических проявлений, отсутствует повышение титра противоночечных антител. Напротив, Е. С Ьфрагова |44| в своем исследовании больше склоняется в пользу аутоиммунного процесса при ГЛПС, так как не было найдено хоре для пин между интенсивностью зарегистрированных изменений иммунного статуса и величиной титров специфических антител к хантавнрусам.

В нашем исследовании у всех больных выявлены нарушения показателей исспспифической резистентности организма, таких как. фагоцитарный индекс» фагоцитарное число, Снижение адгани нейтрофнлов было только у рекойвалесцентов первых двух [руин (р<0,01}. Баланс про- и противовоспалительного интокннов в силономндо может являться одним hi ключевых моментов, определяющих функциональную активность фагоцитарных клеток.

Комплексное лечение реконвалесцснтов ГЛПС с включением сцленолида позволило большинство измененных параметров, характеризующих иммунитет и фагоцитоз, восстановить ло нормы, тем самым реализуя иммуиомодулнруюший эффект препарата,

Под влиянием курса терапии силснопидом произошла достоверная нормализация относительною и абсолютного содержания CD3+ лимфоцитов в I группе. У больных III группы значение Т-лнмфоцнтон поддерживалось на уровне нормы (р>0,05}. Пациенты II группы не имели достоверного повышения CD3+ лимфоцитов (р>0,05), а значения CD3+ клеток у реконвачесцентов IV группы стали достоверно снижаться р<0.01),

Достоверное повышение по относительному содержанию CD-I 4 лимфоцнтов отмечалось только в [ группе (р<0,05), поддержание на прежнем нормальном уровне - в III группе (р>0.05), отсутствие динамики - во II группе (рХ)д)5), а снижение абсолютного (<0д) и о гное и тел ыю jo (р<0,05) числа - в IV группе. Значимые изменения ло содержанию CDfi* лимфоцитов произошли в I группе, где повысился относительный уровень <р<0.05). Достоверное снижение абсолютного числа CDS+ клеток выявили в IV группе (р<0.05). Во [I н Ш труппах достоверных колебаний но CDS+цитотокснческим лимфоцитам не было (р>0,05). Восстановлению до нормы нммунорегуляторного индекса происходило во всех группах, но самый высокий показатель после лечения сохранялся а IV группе без нммуномодулируюшей терапии (4,15±0.49, р>0,05).

По индексу иммунной недостаточности (ИИ) заметно положительное вин анис спленотерапин: в I группе ИН стал равен p<Ü,0ÜI; a во II группе ИН был равен 16,00±2,42%. р>0.05, не достигнув в динамике нулевого значения Нормализации ЛТИ не было в I, 11 и III группах (р>0.05). ЛТИ больных IV группы имел тенденцию к повышению (p<0,í )-В итоге в I группе после лечения осталось 10,00% (р<0,05) больных с иммунной недостаточностью, во 11 группе - 43.33% (р<0,01), в III 12,50% (р<0,01). а IV - 55*56% (р<0.01).

Относительный уровень CD20+ лимфоцитов пришел к норме после лечения в I группе, оставаясь на прежнем но II, III и IV груттпах. Достоверное снижение по абсолютному содержанию В-лимфоиитов произошло только в III группе (р<0.05) и не изменялось у остальных реконналесцеитов (р>0,05). На фоне терапии спленопидом произошла нормализация содержания IgA у больных I н II групп. Ожидаемого повышения IgG мы не регистрировали, но достоверное снижение IgM подтверждалось в I труппе по сравнению со II (р<0,05), оставаясь в пределах нормы n III и IV группах. Снижение ЦИК у всех реконналесцеитов было достоверным (р<0,05), но не восстановилось до нормы (р<0,05). Клиническое выздоровление не сопровождается нормализацией ЦИК [11J,

Применение спленопида привело к повышению низкого фагоцитарного индекса только в III группе, где показатель после лечения не отличался от нормы (p>0t05> не повлияло на больных I группы (р>0.05) Во II и IV группах рост фагоцитарного индекса был недостоверным (р>0,05>. Значимое увеличение фагоцитарного числа в результате лечения ни в одной группе не регнстрировалосб Повышение адгезии нейтрофнлов отмечалось в I (р>0,05) оставалось в пределах нормы в III (р>0,05), не изменялась во II группе, и уменьшилась в IV группе <р>0.05)

Таким образом, нммуномодулирующее влияние спленопида у рекопвалесцентов ГЛПС было доказано в нашем исследовании, а также обосновано его назначение у всех групп больных, как имеющих изначально иммунную недостаточность I степени, так и не имеющих дефицита по СШ+ лимфоцитам, Длительная гнперактивацня иммунной системы в острый период вирусной инфекции приводит к срыву ее функции и формированию стойкой иммунной недостаточности, на фоне которой действие этнотропных препаратов может быть малоэффективным [97, 128, 159), Полому добавление нммуномодулятора а комплексную патогенетическую терапию оправдано,

Установлено, что формирование иммунологических рассгройств является фах-гором усугубления течения различных заболеваний [34], Поэтому устранение иммунных нарушений повышает эффективность оа юного лечения, снижая риск хроннзашги патологического процесса [50], Нарушения иммунного статуса после ГЛПС" могут привести к дальнейшему развитию хронического процесса в ночках и присоединению бактериальной инфекции в мочсвыводящей системе. Однонаправленность сдвигов показателей иммунитета у реконвалесиснтов ГЛПС с развившимися губу.парными дисфункциями позволяет предположить, что данные нарушения, возникшие в острый период, сохраняются и в дальнейшем, и. по-видимому, способствуют развитию хронической патологии почек [147],

Результаты нашей работы демонстрируют положительное влияние комплексной схемы с включением спленопнда у всех реконвалесиентов ГЛПС, так как на фоне такой терапии улучшается клиническая картина заболевания, восстанавливается ряд показателей, характернтуюших канальцевые функции, а также улучшается состояние иммунной системы и фагоцитоза. Поэтому назначение нммуномодулятора спленопнда и период рекониалесцсицин при формировании хронического иифекционно-аоспалн тельного синдрома, является правомерным

Под влиянием спленопнда повышается функциональная активность клеток иммунной системы, от которых в конечном итоге завнет ».шмпнации возбудителя [183].

В нашем исследовании мы применили одно из трех направлений использования шгтокинов - цитокиновую терапию, необходимую для активации защитных реакций организма, нммуномодуляшш и восполнения Недостатка эндогенных нитокннов [157].

Эффекты комбинации природных цитокинов, обусловленные плейотропностъю. каскадностью, синергнчностью и внтагоннстичностью воздействия на клетки-мишени, значительно отличаются от эффектов, вызываемых индивидуальными рскомбинантными пептидами или же их комплексами [121]. Спленопнд - препарат, в котором соотношение цитокинов максимально приближено к физиологическому, также как в другом отечественном иммуномолуляторе супсрлимфе [78, 79. 121]. н содержит достаточно большой набор цитокинов воспаления и первой фазы иммунного ответ, чем объясняется многогранный эффект на весь организм человека. Спленопид действует на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации н иммунном ответе

Отдаленные результаты применения силе поп и да доказали не только его медицинскую, но и экономическую эффективность. В нашем исследовании показано, что эффективность лечения сплеиопидом. оцененная по критерию частоты ОРЗ, максимальная в первый год после иммуномодуляиин, постепенно снижается ко второму и третьему году диспансеризации. Мы доказали необходимость однократного курса герапнн сплеиопидом в первый год после перенесенной ГЛПС у больных с легким течением. Больным со среднетяжелой и тяжелой степенью тяжести ГЛПС рекомендуем проведение гювторных курсов им му и ом о дуля ц и и сплеиопидом на 2-й и 3-й годы диспансерного наблюдения, что позволит контролировать такие проявления вторичного иммунодефицита, как заболеваемость ОРЗ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Обухова, Елена Владимировна, 2006 год

1. Bai, J. The therapeutic effect of purified human eucocytic interferonalpha on hemorrhagic fever with renal syndrome / J. Bai, K, Zhu. G. Zhou H Zhonghua Nei Ke Za Zhi 1997. - P 90.

2. Changes and significance of TNT, sll.-2R. 11,-6, IL-4 and FN-gamtna levels in plasma from the patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / J, M Liu [et a I,. H Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi -2004. Vol 20. №6. - P 744-6

3. Characterization of in vitro and in vivo Antiviral Activity of iactoferrin and Ribavcrin upon Hantavirus f E, Michael lei al,. H J. Vet. Med, Sci -2001 Vol 63. Ш, - P 637-645

4. Cho, H. W. Antibody responses in humans to an inactivated hantavirus vaccine (Hantava*)/ H. W, Cho, С R Howard U Vaccine- 1999, June -P. 2569.

5. Comparison of virulence of various hantaviruses related to hemorrhagic fever with reml syndrome in newborn mouse model / K. Lokugamegc ¿ef al.j // Jpn. J, Vet Res. 2004. February - P. 143.

6. Cytokine gene poivmotphism in human disease / J Bidwelt et all.) // Genes and Immunity, 1999,- Vol, 1.- P 3-19.

7. Differential antiviral response of endothelial «lis after infection with pathogenic and nonpathogenic hantaviruses / A. A- Kraus ct a. J // J. Virol.2004. June. P. 6)43.

8. Differential expression of immunoregulaiory genes in male and female Norway rats following infection with Seoul virus / S, L Klein ei al. it J. Med. Virol, 2004. - Vol, 74, №1 P. 180-90

9. Evaluation of renal tubular functions in convalescent phase of hemorrhagic fever with renal syndrome / G. H. Kim el al,. // Am. J. Nephrol. 1999 P. 709

10. Experiment research on moxibustion Heating infected EHFV rat / Z. Tang |et al. // Zhen Ci Yan Jiu. 1990, - P. 302.

11. Expression and genclic immunization of hantaan virus G(2) recombinant adenovirus / X. A. Wu Jet al.J // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi.2005. VoL 21, „V*4. - P 415-7.

12. Expression of interferon inducible genes following Hantaan virus infection as a mechanism of resistance in A549 cells / J. H. Nam et al,. // Virus Genes, 2003, January. - P, 31

13. Expression of the nucleoprxMein of the Puumala virus from the recombinant Semltki Forest virus replicon: characterization and use as a potential diagnostic tool / A. Billccocq et al.| // Clin. Dtagn. Lab. Immunol. 2003, July - P 658.

14. Genetic susceptibility to severe course of nephropathy epidemica caused by Puumala hantavirus I J. Mustonen Jet at. it Kidney Int. 1996, - P. 217221.

15. Goya Wannnmethec, S. Scrum Uric Acid h Not an Independent Risk Factor for Cotofiiiiy Heart Disease / S. Goya Wannamethee ,' Current Hypertension Reports. 2001 - - .№3, - P. 190-196.

16. Hantaan Vims Infection Causes an Acute Neurological Disease That is Fatal in Adult Laboratory Mice / Dominic Wichmann Jet aLJ // Journal of Virology. 2002. September. - P 8890-889',!.

17. Hantavirus Infection of Dendritic Cells / J. Martin Raftery fcl al. U y Virol. -2002, November P 10724-J 0733.

18. Hemorrhagic fever with renal syndrome. Hubei (China) I D Cizman et aLJ //Proc. Int. Symp. /998.- P. 150

19. Hemorrhagic lever with renal syndrome. Separation of human peripheral blood T and B cells and detection of viral aniiyen I X. S. Gu et at.) // Chin. Med, J (Engl), f990, January, - P 25.

20. Holmes, E Editorial: the kidney and uric acid axeretion in man II E. Holmes. W, Kelley, J Wyngaarden II Kidney Int 1972 - №2, -P, 115-US.

21. Hooper. J. W. I Andes virus DNA vaccine elicits a broadly cross-reactive neutralizing antibody response in nonhuman primates / J- W. Hooper. D, M, Custer, J. Smith , V, Wahr-Jensen // Virology. 2005. - P. 62.

22. Huggins, J. W Ribavirin therapy for Hantaan virus infection in suckling mice / J. W. Huggins. G. R Kim, O M Brand, K T Jr McKee IIJ Infect. Dis 986, Mureh, - P. 489

23. Hukic, M I'Sc renal failure and capillary leak during the acute stage of (Dobrava) DOB and PUU (Puumala) infection f M. Hukic. D. Tulumovic, L. Calkic II Med. Arh. 2005. - Vol. 59. №, - P, 227-30.

24. Human leukocyte antigen-B8'DR3 is a more important risk factor for severe PuujtijIj bantaiirus infecí ion than the iumor necrosis fat for-alpha (-30») G/A poly ntorph ism / S. Make la Jet at J // J. Infect. Dis 2002. September, -P 843,

25. Human recombinant neutrat¡7-ing antibodies against haniaan virus G2 protein / J. Koch |ei al. // Virology. 2003. March. - P. 64-73,

26. Hutchünsoti. I. V. Identification of high and low responder* (o allografts

27. V. Hutchinson, V Pravica, A. Hajecr, P J. Sirvnott 11 Rev. Immunogenics 1999 - Vol. I - P. 323-333

28. Identification of HTNV-NP-specilic T lymphocyte epitopes and analysis of the Cpitope-specific T cell response. M, L W.»ng et al. // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yj Xue Za Zhi. 2005. - Vol. 2 3, №6. ■ p. 704-6.

29. Immune responses to Puumala virus infection and the pathogenesis of nephropathy epidemica M. Terajima ct al . U Microbes Infect 2004, February. P. 238,

30. Immunopathology of hantavirus pulmonary syndrome / F. A. Ennis ct al . U 5th Intern C'onf on Hemorrhagic Fever with Renal Syndrom (HFRS). Hantavirus Pulmonary' syndrome (HPS) and Hantaviruses. Paris. - 2001. -P. II.

31. In vivo characterization of the integrin beia3 as a receptor for Hantaan virus cellular entry i J W, Song (et al. 1/ Exp. Mol. Med. 2005. - Vol. 30, №2,-P. 121-7

32. Increased glomerular permeability in patients with nephropathy epidcmica caused by Puumala hantavirus 11. Ala-Houhala et al.J i I Nephrol. Dial. Transplant 2002. February ■ P 246,

33. Is permanent renal (unction damage possible after hemorrhagic fever with renal syndiome? D. Ledina et al.| 7 Acta Med. Croatica. 2003. -P, 365,

34. Kaiierva. M. Pathogenesis of jroutnaia and oilier hantavirus infections / M Kanerva. J, Mustonen. A Vaheri // Rev Med. Virol. 1998, April. - P. 67-86.

35. Khaiboullma. S. F Hantaviruses: molecular biology, evolution and pathogenesis S, F Khatboullina, S. P Morzunov, S. C. St- Jeor // Curr. Mo. Med. 200S. - Vol.5, №8. - P. 773-90.

36. Khaiboullina. S.F, Hantavirus immunology / S. F. KJtaiboullina. S, C. Sl. Jeor U Viral. Immunol. 2002. - P. 609.

37. Klingstrom. I Delayed vireinia ami antibody responses in Puumala hantavirus challenged passively immunized cvnomolgus macaques / J. Klingstrom, K I. Falk , A. Lundkvist fl Arch, Virol. 2005- - Vol. 150, №l,-P. 79-92,

38. Ler. Z. I lemorrhagic fever with renal syndrome in Bosnia and Herzegovina—history review till 1990 / / Ler, S. Cavaljuga , A. Markotic // Acta Med Croalica 2005 - Vol. 59, №4 - P. 303-6.

39. Long-lived memory T lymphocyte responses after hantavirus infection / H, L. Van Fpps Jet al.J //1. Exp. Med 2002. September. - P. 579

40. Macs. P Hantavirus« immunology, treatment, and prevention tl P, Maes, J. Clement, 1. Gavulovskaya, M Van Ranst /! Viral, Immunol. 2004. -Vol. 17, №4, - P 481-97

41. Mafkoitc, A Immunopathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome and hantavirus pulmonary syndrome ' A, Markotic A' Acta Med Croalica, 2003. - P. 407

42. Pal, F,. Hemorrhagic fever with renal syndrome in the Pomurje region of Slovenia—an 18-year survev t E. Pal. F. Strle, 1 Avstc-Zupanc // Wien Klin. Wochenschr 2005.-Vol 117, A=l 1-12 -P 398-405,

43. Pathogenetic and clinical aspects oi the renal involvement in hemorrhagic fever with renal syndrome / B. Seuergren fci al. U Ren. Fail 1997. January, P. 14,

44. Pathogenic arid nonpathogenic hantaviruses differentially regulate endothelial cell responses Ertka Geimonen Jet al.) H Proc. Natl Acad. Sci USA- 2002, October. - P . 3837-13X42.

45. Pensiero. M, N. Hantaan virus infection of human endothelial cells / M. N. Pensiero. J В Sherefliin, С W Dieffcnbcb, i Hay // J, Vrro? ¡992, October. P 5929-5936.

46. Peritubular capillary changes in alpon syndrome, diabetic glomerulopathy, balkan endemic nephropathy and hemorrhagic Fever with renal syndrome / A. Hvala et al. // Ultrastiuct. Pathol, 2005- Vol, 29. №6. -V. 451-9

47. Primary Humoral Immune Responses to Formalin Inactivated Hemorrhagic Fever With Renal Syndrome Vaccine (Hantavax); Consideration of Active Immunization m South Korea / Young Mo Sohn (et al.| U Yonsei Med, J 2001, June. P. 278-284.

48. Puumala virus in Croatia tn the 2002 HI KS outbreak / L, Cvetko et al.J // J. Med. Virol- 2005. Vol. 77, №2 - P 290-4.

49. Puumala vims infection (nephropathy epidemica) as different diagnosis of acute renal lailure M Stockmann et al.J V Dtsch Med. Wochenschr. -2iW2, March- P 557

50. Renal function and blood pressure live years after Puumala virus-induced nephropathy ! S. Makela el, al,| // Kidney Int. 2000, - Vol. 58, - P 17111718.

51. Ribaverin causes error catastrophe during Hantaan virus replication / E. Wiliam Severson Jet aLJ U Journal of Virology. 2003. ■ №1, - P. 481488«

52. Roch-Ramel. P. Effect of uricosuric and antiuricosuric agents on urate transport in human brush-border membrane vesicles // F Roch-Ramel, B. Guisam J. Diezi // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - №280 - P. 839-845.

53. Role of T lymphocyte subsets in protection and recovery from Hantaan virus infection in mice / H- Asada (ct al,| ' J. Gen, Virol. 1987, July1. P. (961.

54. Ruilope. I M Hyperuricemia and Renal Function / L M Rtiilope. J. Garcia Puig ' Current Hypertension Reports. 200) - №3 - P. 197-202.

55. Schmaljohn, C S- Antigenic subunits of Hantaan virus expressed by baculovirus and vaccinia virus recombinants 1 C. S. Schmaljohn, Y K Chu. A L Schmaljohn. J M DaJrymple til. Virol 1990. July. - P. 3162,

56. Serological surveillance on hemorrhagic fever renal syndrome after vaccination / Z. Y. Gong et al. U Zhonghua l.iu Xing Bing Xue Za Zhi. -2004, May. P 400.

57. Serum albumin level correlates with disease severity in patients with Hemorrhagic l ever with Renal Syndrome 1 V, O. Kim et al,. U J Korean Med. Sci. 2003, October. - P. 696-700

58. Strady. C Hantavirus infections / C Strady, R Jaussaud, (7 Ren v. C Penalba ' Piesse Med 2005 - Vol. 34, ,№5 - P 391-9

59. Sundstrom. J B. Hantavirus infection induces the expression of RANTES and IP-10 without causing increased permeability in human lung microvascular endothelial cells / J. B. Sundstrom // J Virol. 2001 - Vol, 75,№I3-P, 6U70-6085.

60. Takata, A. Systemic inflammation in hemorrhagic fever with renal syndrome correlates with hypotension and thrombocytopenia but not with renal injury / A. Takala, J Lahdevtrta, S, E, Jansson // J. Infect. Dis. 2000. -№181 -P 1964-1970.

61. The in vitro and in vivo protective activity of monoclonal antibodies directed again si Hantaan virus: potential application for immunotherapy andpassive immunization / Z, Xu et al.j // Biochcm. Biophys. Res, Commun. -2002, November P. 552,

62. Urinary excretion of uuerleukin-6 correlates with proteinuria in acute Puumala hantavirus-induced nephritis / S. Makela let at. U Am, J. Kidney Dis -2004. Vol. 43t Jfe5 - P 809-16,

63. Wang, S, /hang, L The pathogenicity of HFRS patient's sort palate mucosa to suckling mice / S. Wang, L. Zhang ft Zhonghua Shi Van He Lin Chuang Bin* Du Xue Za 7hl 1999, March P 80

64. Wei, K. Analysis of HFRS vaccination against hemorrhagic fever with renal syndrome during 1999-2000 in Laiwu City t K Wei. Y. Xie, Z. Yao H Zhonghua Shi Yan lie Lin Chuang Bing Du Xue Za ZhL 2002. Sep;l6(3):283-5

65. Xtong, L. Determination of CD30 expiession on peripheral blood T lymphocyte subsets in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome by FCM i L. Xiong. D Luo, L Zeng. S Li H J Tongji Med. Univ. 2001 -P 240

66. Zheng, F, Immune-mediated tubulomierstiiial injury in hemorrhagic fever with renal syndrome / F Zheng, L. 1-i, Z. Liu t! Zhonghua Yi Xue Za Zhi1996, June,-P 411.